CN100469769C

CN100469769C - 作为逆转录酶抑制剂的苄基-哒嗪酮

Info

Publication number: CN100469769C
Application number: CNB2004800081215A
Authority: CN
Inventors: J·P·杜恩; B·W·迪莫克; T·米尔扎德甘; E·B·肖格伦; S·斯沃洛; Z·K·斯威尼
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG; Roche Palo Alto LLC
Priority date: 2003-03-24
Filing date: 2004-03-17
Publication date: 2009-03-18
Anticipated expiration: 2024-03-17
Also published as: TW200505453A; AU2004224191A1; BRPI0408704A; KR20050119652A; CA2518823A1; CN1764649A; AR043674A1; JP2006521310A; MXPA05010081A; RU2005132630A; US7189718B2; US20040198736A1; JP4485520B2; RU2344128C2; EP1608629A1; WO2004085406A1

Abstract

本发明涉及其中R¹-R⁴、R⁷、R⁸和X¹如发明概述所定义的新颖的式(I)哒嗪酮衍生物及其药学上可接受的盐和溶剂合物、用式(I)化合物抑制或调控人免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶的方法、含有式(I)化合物并混合有至少一种溶剂、载体或赋形剂的药物组合物和制备式(I)化合物的方法。这些化合物可用于治疗HIV和遗传相关病毒在其中有牵连的疾病。

Description

作为逆转录酶抑制剂的苄基-哒嗪酮

本发明涉及抗病毒疗法领域、特别是非核苷逆转录酶抑制剂，用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病。本发明提供新颖的哒嗪酮化合物、包含这些化合物的药物组合物、在单一疗法或联合疗法中采用所述化合物治疗或预防HIV介导疾病的方法。

人免疫缺陷病毒HIV是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病因素，AIDS是一种以免疫***、特别是CD4⁺ T-细胞破坏为特征的疾病，伴有对机会感染的敏感性。HIV感染也与前导性AIDS相关性复征(ARC)有关，ARC是一种以诸如持续性全身性***病、发热和体重减轻等症状为特征的综合征。

与其他逆病毒一样，HIV基因组编码被称为gag和gag-pol的蛋白质前体，它们被病毒蛋白酶加工得到蛋白酶、逆转录酶(RT)、内切核酸酶/整合酶和病毒内核的成熟结构蛋白。对这种加工作用的干预可防止正常感染性病毒的产生。针对通过抑制病毒编码的酶来控制HIV已经付出了巨大的努力。

最近可用的化疗法靶定两种关键的病毒酶：HIV蛋白酶和HIV逆转录酶(J.S.G.Montaner等人，“抗逆转录病毒治疗：目前现状”，Biomed &Pharmacother.1999 53：63-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，“用于治疗人免疫缺陷I型病毒感染的高活性逆转录疗法(HAART)”，Biomed.&Pharmacother.1999 53：73-86；E.De Clercq，“抗HIV化疗新进展”，Curr.Med.Chem.2001 8：1543-1572)。已经鉴别了两大类RTI抑制剂：核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)。

NRTI通常是2’，3’-二脱氧核苷(ddN)类似物，它们必须在与病毒RT作用之前被磷酸化。对应的三磷酸酯充当病毒RT的竞争性抑制剂或替代底物。结合到核酸中后，核苷类似物终止链延长过程。HIV逆转录酶具有DNA编辑能力，这使耐药性毒株能够通过裂解核苷类似物和继续延长过程而克服阻滞作用。目前临床上所用的NRTI包括齐多夫定(AZT)、双脱氧肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和泰诺氟韦tenofovir(PMPA)。

NNRTI首次发现于1989年。NNRTI是变构抑制剂，它们可逆地结合在HIV逆转录酶上的非底物结合位点，由此改变活性位点的形状或者阻滞聚合酶活性(R.W.Buckheit，Jr.，“非核苷逆转录酶抑制剂：治疗HIV感染的新治疗化合物和策略透视”，Expert Opin.Investig.Drugs 2001 10(8)1423-1442；E.De Clercq，“非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)在治疗HIV感染中的作用”，Antiviral Res.1998 38：153-179；G.Moyle，“非核苷逆转录酶抑制剂在抗病毒治疗中的新作用”，Drugs 2001 61(1)：19-26)。尽管在实验室中已经鉴别了三十种以上的NNRTI结构类别，不过只有三种化合物已被许可用于HIV疗法：依非韦伦、奈韦拉平和地拉韦定。尽管最初被视为一类有希望的化合物，不过体外和体内研究快速揭示了NNRTI仅对耐药性HIV毒株和类别特异性毒性的出现产生低级屏障。RT中的仅仅单点突变就常常形成耐药性。

尽管采用NRTI、PI和NNRTI的联合疗法已在很多病案中急剧地降低病毒负载并延缓疾病进展，不过显著的治疗问题仍然存在。鸡尾酒疗法并非对所有患者有效，经常发生潜在严重的副反应，迅速复制中的HIV病毒已经证实善于产生野生型蛋白酶和逆转录酶的耐药性突变体。

仍然需要更安全、具有对抗HIV的野生型和常见耐药性毒株的活性的药物。

苄基-哒嗪酮化合物已被广泛研究作为甲状腺素类似物，它们能够减少血浆胆固醇而无刺激心脏活性(A.H.Underwood等人，“降低血浆胆固醇而不增加心肌活动的甲状腺素模拟物”，Nature 1986 324(6096)：425-429；P.D.Leeson等人，“选择性甲状腺素模拟物，含有3-芳基甲基取代基的节制心脏的甲状腺激素类似物”，J.Med Chem 1989 32(2)：320-326；P.D.Leeson等人，EP 0188351)。WO 9624343(D.J.Dunnington)公开了氧代-哒嗪基甲基取代的酪氨酸是生血性磷酸酶SH2结构域的选择性拮抗剂，这可以使得它们可用于增加红细胞生成和血生成。WO 9702023(D.J.Dunnington)和WO 9702024(D.J.Dunnington)进一步公开了这些化合物是人Stat 6 SH2结构域的特异性抑制剂，可以用于治疗哮喘、过敏性鼻炎和贫血。WO 2001085670(H.Shiohara等人)公开了相关的丙二酰胺衍生物，可用于治疗循环***疾病。EP 810218(D.A.Allen等人)公开了苯甲酰基取代的苄基-哒嗪酮化合物，它们是环加氧酶抑制剂和潜在的抗炎或镇痛化合物。没有参考文献教导过用于HIV感染疗法或者抑制HIV逆转录酶。

本发明涉及式I化合物、借助施用式I化合物而治疗由人免疫缺陷病毒介导的疾病的方法和用于治疗由人免疫缺陷病毒介导的疾病、含有式I化合物的药物组合物，

X¹选自R⁵O、R⁵S(O)_n、R⁵CH₂、R⁵CH₂O、R⁵CH₂S(O)_n、R⁵OCH₂、R⁵S(O)_nCH₂、NR⁵R⁶和C(＝O)R⁵；

R¹和R²是

(i)各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、硝基和氰基；或者

(ii)一起是-CH＝CH-CH＝CH-；或者

(iii)与它们所连接的碳一起构成5-或6-元杂芳环或杂环，具有1或2个杂原子，独立地选自O、S和NH；

R³选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、硝基和氰基；

R⁴选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、硝基和氰基；

R⁵选自烷基、卤代烷基、环烷基、苯基、萘基、吡啶基、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中

所述烷基和所述环烷基可选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基；

所述苯基、所述萘基、所述吡啶基、所述吡啶N-氧化物、所述吲哚、所述吲哚N-氧化物、所述喹啉、所述喹啉N-氧化物、所述嘧啶基、所述吡嗪基和所述吡咯基可选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C_1-6烷基氨基、C_1-6二烷基氨基、氨基酰基、酰基、C_1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、C_1-6N-烷基氨甲酰基、C_1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基；

R⁶是氢、C_1-6烷基或酰基；

R⁷和R⁸是

(i)独立地选自氢、氨基、C_1-6烷基氨基、C_1-6二烷基氨基、氨基-C_1-3烷基、烷基氨基-C_1-3烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3烷基或C_1-6烷基，可选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基和卤素，N-吗啉基；或者

(ii)R⁷和R⁸一起是-(CH₂)₄-；

n是整数0至2；

及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐。

本发明也涉及制备式I化合物的方法，其中X¹是OR⁵或SR⁵，R⁵是可选被取代的芳基、烷基或芳烷基部分，R¹-R⁴、R⁷和R⁸如上所定义。

在本发明的一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，

其中X¹是R⁵O、R⁵S(O)_n、R⁵CH₂、R⁵CH₂O、R⁵CH₂S(O)_n、R⁵OCH₂、R⁵S(O)_nCH₂或NR⁵R⁶；且R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如上所定义。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是R⁵O、R⁵S(O)_n、R⁵CH₂、R⁵CH₂O、R⁵CH₂S(O)_n、R⁵OCH₂、R⁵S(O)_nCH₂或NR⁵R⁶；R⁵选自烷基、卤代烷基、环烷基、苯基、萘基、吡啶基、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中所述烷基和所述环烷基可选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基；所述苯基、所述萘基、所述吡啶基、所述嘧啶基、所述吡嗪基和所述吡咯基可选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、酰基和氰基；R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸如上所定义。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵或SR⁵；R³是氢或氟；R⁴是氢、氯、氟或甲基；R⁵是苯基，可选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氰基和酰基；R⁷和R⁸独立地选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基和C_1-6烷基，可选被羟基、烷氧基、巯基、烷硫基或卤素取代；R¹和R²如上所定义。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵或SR⁵；R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R³是氢或氟；R⁴是氢、氯、氟或甲基；R⁵是苯基，可选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氰基和酰基；R⁷和R⁸独立地选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基和C_1-6烷基，可选被羟基、烷氧基、巯基、烷硫基或卤素取代；R²如上所定义。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵或SR⁵；R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R³是氢或氟；R⁴是氢、氯、氟或甲基；R⁵是被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氰基和酰基；R⁷和R⁸独立地选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基和C_1-6烷基，可选被羟基、烷氧基、巯基、烷硫基或卤素取代；R²如上所定义。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵或SR⁵；R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R³是氢或氟；R⁴是氢、氯、氟或甲基；R⁵是2，5-二取代的苯基，取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氰基和酰基；R⁷和R⁸独立地选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基和C_1-6烷基，可选被羟基、烷氧基、巯基、烷硫基或卤素取代；R²如上所定义。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵或SR⁵；R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R³是氢或氟；R⁴是氢、氯、氟或甲基；R⁵是3，5-二取代的苯基，取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氰基和酰基；R⁷和R⁸独立地选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基和C_1-6烷基，可选被羟基、烷氧基、巯基、烷硫基或卤素取代；R²如上所定义。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵或SR⁵；R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R³是氢或氟；R⁴是氢、氯、氟或甲基；R⁵是2，4-二取代的苯基，取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氰基和酰基；R⁷和R⁸独立地选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基和C_1-6烷基，可选被羟基、烷氧基、巯基、烷硫基或卤素取代；R²如上所定义。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵或SR⁵；R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R³是氢或氟；R⁴是氢、氯、氟或甲基；R⁵是2，6-二取代的苯基，取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氰基和酰基；R⁷和R⁸独立地选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基和C_1-6烷基，可选被羟基、烷氧基、巯基、烷硫基或卤素取代；R²如上所定义。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵或SR⁵；R¹和R²独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、硝基和氰基；R³是氢或氟；R⁴、R⁵、R⁷和R⁸如上所定义。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵；R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R²和R⁴独立地是氢、氯、氟、甲基或乙基；R³是氢或氟；R⁵选自烷基、卤代烷基、环烷基、苯基、萘基、吡啶基、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中所述烷基和所述环烷基可选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基；所述苯基、所述萘基、所述吡啶基、所述嘧啶基、所述吡嗪基和所述吡咯基可选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、酰基和氰基；R⁷是氢、甲基或乙基；R⁸选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C_1-6烷基，可选被羟基、烷氧基、巯基、烷硫基或卤素取代。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵；R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R²和R⁴独立地是氢、氯、氟、甲基或乙基；R³是氢或氟；R⁵是被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、氰基和酰基；R⁷是氢、甲基或乙基；R⁸选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C_1-6烷基，可选被羟基、烷氧基、巯基、烷硫基或卤素取代。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵；R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R²和R⁴独立地是氢、氯、氟、甲基或乙基；R³是氢或氟；R⁵是被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_3-8环烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基和C_1-6卤代烷氧基；R⁷是氢、甲基或乙基；R⁸选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C_1-6烷基，可选被羟基、烷氧基、巯基、烷硫基或卤素取代。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵；R¹是卤素、甲基或乙基；R²和R⁴独立地是卤素、氯、氟、甲基或乙基；R³和R⁷是氢；R⁵是被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R⁸是氢、甲基或乙基。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵；R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R²和R⁴独立地是氢、氯、氟、甲基或乙基；R³是氢或氟；R⁵是2，5-二取代的苯基，取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、氰基和酰基；R⁷是氢、甲基或乙基；R⁸选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C_1-6烷基，可选被羟基、烷氧基、巯基、烷硫基或卤素取代。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵；R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R²和R⁴独立地是氢、氯、氟、甲基或乙基；R³是氢或氟；R⁵是2，5-二取代的苯基，取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_3-8环烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基和C_1-6卤代烷氧基；R⁷是氢、甲基或乙基；R⁸选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C_1-6烷基，可选被羟基、烷氧基、巯基、烷硫基或卤素取代。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵；R¹是卤素、甲基或乙基；R²和R⁴独立地是卤素、氯、氟、甲基或乙基；R³和R⁷是氢；R⁵是2，5-二取代的苯基，取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R⁸是氢、甲基或乙基。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵；R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R²和R⁴独立地是氢、氯、氟、甲基或乙基；R³是氢或氟；R⁵是3，5-二取代的苯基，取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、氰基和酰基；R⁷是氢、甲基或乙基；R⁸选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C_1-6烷基，可选被羟基、烷氧基、巯基、烷硫基或卤素取代。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵；R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R²和R⁴独立地是氢、氯、氟、甲基或乙基；R³是氢或氟；R⁵是3，5-二取代的苯基，取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_3-8环烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基和C_1-6卤代烷氧基；R⁷是氢、甲基或乙基；R⁸选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C_1-6烷基，可选被羟基、烷氧基、巯基、烷硫基或卤素取代。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵；R¹是卤素、甲基或乙基；R²和R⁴独立地是卤素、氯、氟、甲基或乙基；R³和R⁷是氢；R⁵是3，5-二取代的苯基，取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R⁸是氢、甲基或乙基。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式Ia的化合物，其中R¹是氟、氯、溴或甲基；R⁸是氢、甲基或乙基；R⁹是C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_1-6卤代烷基、卤素或氰基。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵；R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R²和R⁴独立地是氢、氯、氟、甲基或乙基；R³是氢或氟；R⁵是2，4-二取代的苯基，取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、氰基和酰基；R⁷是氢、甲基或乙基；R⁸选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C_1-6烷基，可选被羟基、烷氧基、巯基、烷硫基或卤素取代。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵；R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R²和R⁴独立地是氢、氯、氟、甲基或乙基；R³是氢或氟；R⁵是2，4-二取代的苯基，取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_3-8环烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基和C_1-6卤代烷氧基；R⁷是氢、甲基或乙基；R⁸选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C_1-6烷基，可选被羟基、烷氧基、巯基、烷硫基或卤素取代。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵；R¹是卤素、甲基或乙基；R²和R⁴独立地是卤素、氯、氟、甲基或乙基；R³和R⁷是氢；R⁵是2，4-二取代的苯基，取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R⁸是氢、甲基或乙基。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵；R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R²和R⁴独立地是氢、氯、氟、甲基或乙基；R³是氢或氟；R⁵是2，6-二取代的苯基，取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、氰基和酰基；R⁷是氢、甲基或乙基；R⁸选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C_1-6烷基，可选被羟基、烷氧基、巯基、烷硫基或卤素取代。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵；R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R²和R⁴独立地是氢、氯、氟、甲基或乙基；R³是氢或氟；R⁵是2，6-二取代的苯基，取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_3-8环烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基和C_1-6卤代烷氧基；R⁷是氢、甲基或乙基；R⁸选自氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C_1-6烷基，可选被羟基、烷氧基、巯基、烷硫基或卤素取代。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵；R¹是卤素、甲基或乙基；R²和R⁴独立地是卤素、氯、氟、甲基或乙基；R³和R⁷是氢；R⁵是2，6-二取代的苯基，取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；R⁸是氢、甲基或乙基。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵；R¹是卤素、甲基或乙基；R²和R⁴独立地是卤素、氯、氟、甲基或乙基；R³和R⁷是氢；R⁵是2，3，5-三取代的苯基，取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、氰基和酰基；R⁸是氢、甲基或乙基。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵或SR⁵；R³和R⁴是氢、氯、氟或甲基；R⁵是可选被取代的杂芳基，选自吡啶基、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；R¹、R²、R⁷和R⁸如上所定义。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是R⁵O、R⁵S(O)_n、R⁵CH₂、R⁵CH₂O、R⁵CH₂S(O)_n、R⁵OCH₂、R⁵S(O)_nCH₂或NR⁵R⁶；R¹和R²以及它们所连接的原子一起构成稠合的苯基、二氢吡喃、二氢呋喃或呋喃环；R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如上所定义。

在本发明的另一种实施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是R⁵O或R⁵S；R¹和R²以及它们所连接的原子一起构成稠合的苯基、二氢吡喃、二氢呋喃或呋喃环；R³和R⁷是氢；R⁴是氢或氟；R⁸是氢或甲基；R⁵是可选被取代的苯基；R⁷如上所定义。

在本发明的另一种实施方式中，提供了治疗HIV感染、或者预防HIV感染、或者治疗AIDS或ARC的方法，包括对有需要的宿主施用治疗有效量的式I化合物

其中X¹、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如上所定义。及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐。

在本发明的另一种实施方式中，提供了治疗HIV感染、或者预防HIV感染、或者治疗AIDS或ARC的方法，包括对有需要的宿主施用治疗有效量的式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，其中X¹是OR⁵；R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R²和R⁴是氢、氟、氯、甲基或乙基；R³是氢或氟；R⁵是可选被取代的苯基；R⁷是氢、甲基或乙基；R⁸如上所定义。

在本发明的另一种实施方式中，提供了治疗HIV感染、或者预防HIV感染、或者治疗AIDS或ARC的方法，包括对有需要的宿主施用治疗有效量的式Ia化合物，其中R¹选自氟、氯、溴和甲基；R⁸选自氢、甲基和乙基；R⁹选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤素和氰基。

在本发明的另一种实施方式中，提供了治疗HIV感染、或者预防HIV感染、或者治疗AIDS或ARC的方法，包括对有需要的宿主共同施用治疗有效量的式I化合物，其中X¹是OR⁵；R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R²和R⁴是氢、氟、氯、甲基或乙基；R³是氢或氟；R⁵是可选被取代的苯基；R⁷是氢、甲基或乙基；R⁸如上所定义，及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐；和至少一种化合物，选自HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CCR5抑制剂和病毒融合抑制剂。

在本发明的另一种实施方式中，提供了治疗HIV感染、或者预防HIV感染、或者治疗AIDS或ARC的方法，包括对有需要的宿主共同施用治疗有效量的式I化合物，其中X¹是OR⁵；R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；R²和R⁴是氢、氟、氯、甲基或乙基；R³是氢或氟；R⁵是可选被取代的苯基；R⁷是氢、甲基或乙基；R⁸如上所定义，及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐；和至少一种化合物，选自沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、吲哚那韦、安泼那韦、洛匹那韦(lopinavir)和/或逆转录酶抑制剂，所述逆转录酶抑制剂选自齐多夫定、拉米夫定、双脱氧肌苷、扎西他滨、司他夫定、Rescriptor、Sustiva、Viramune、依非韦伦、奈韦拉平和地拉夫定。

在本发明的另一种实施方式中，提供了抑制逆病毒逆转录酶的方法，包括对有需要的宿主施用治疗有效量的式I化合物，其中X¹、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如上所定义，及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐。

在本发明的另一种实施方式中，提供了抑制相对于野生型病毒具有至少一种突变的逆病毒逆转录酶的方法，包括对有需要的宿主施用治疗有效量的式I化合物，其中X¹、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如上所定义，及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐。

在本发明的另一种实施方式中，提供了治疗HIV感染、或者预防HIV感染、或者治疗AIDS或ARC的方法，其中该宿主感染有对依非韦伦、奈韦拉平或地拉韦定敏感性减低的HIV毒株，所述方法包括对有需要的宿主施用治疗有效量的式I化合物，其中X¹、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如上所定义，及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐。

在本发明的另一种实施方式中，提供了药物组合物，包含治疗有效量的式I化合物及其水合物、溶剂合物、包合物和酸加成盐，混合有至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，

其中X¹是R⁵O、R⁵S(O)_n、R⁵CH₂、R⁵CH₂O、R⁵CH₂S(O)_n、R⁵OCH₂、R⁵S(O)_nCH₂或NR⁵R⁶；是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、硝基和氰基；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如上所定义。

在本发明的另一种实施方式中，提供了制备式I化合物的方法，其中X¹是OR⁵或SR⁵；R⁵是可选被取代的芳基、烷基或芳烷基部分，R¹-R⁴、R⁷和R⁸如上所定义，该方法包括下列步骤：(i)偶联式IIa芳基化合物与(A)芳基代硼酸或芳基卤或者(B)醇、烷基卤或芳烷基卤，

其中X⁴是氢、烷氧基羰基或腈，

生成式IIb醚；(ii)如果X⁴是氢，那么将甲基用NBS溴化，将溴化物(X⁴＝Br)用***置换，生成对应的腈(X⁴＝CN)；(iii)将式IIb化合物用碱处理，缩合共轭碱与吡嗪化合物，生成式IIIa化合物；

和(iv)对烷氧基羰基或腈进行酸或碱水解，将所得羧酸去羧基化，用乙酸和盐酸水溶液水解氯吡嗪为式I的哒嗪酮。

在本发明的另一种实施方式中，提供了上述制备式I化合物的方法，其中X⁴是氢、烷氧基羰基或腈，R⁵是可选被取代的芳基，该醚是通过在Cu(II)盐存在下偶联芳基代硼酸与酚IIa而制备。

在本发明的另一种实施方式中，提供了上述制备式I化合物的方法，其中X⁴是氢、烷氧基羰基或腈，R⁵是可选被取代的芳基，该醚是通过在Cu(I)盐存在下偶联芳基卤与酚IIa而制备。

在本发明的另一种实施方式中，提供了上述制备式I化合物的方法，其中X⁴是氢、烷氧基羰基或腈，R⁵是可选被取代的芳基、烷基或芳烷基部分，该醚是通过在碱存在下偶联进一步被吸电子基团取代的芳基卤、可选被取代的烷基卤或可选被取代的芳烷基卤与酚IIa而制备的。

在本发明的另一种实施方式中，提供了上述制备式IIIa化合物的方法，其中该碱是氢化钠，该吡嗪化合物是3，6-二卤代吡嗪或3-卤代-6-烷氧基吡嗪。

在本发明的另一种实施方式中，提供了上述制备式I化合物的方法，其中该酸水解条件包括羧酸和含水氢卤酸。

在本发明的另一种实施方式中，提供了上述制备式I化合物的方法，其中该酸水解条件包括乙酸和含水盐酸。

在本发明的另一种实施方式中，提供了上述制备式I化合物的方法，其中该酸水解条件包括乙酸、乙酸钠和含水盐酸。

在本发明的另一种实施方式中，提供了上述制备式I化合物的方法，其中该烷氧基羰基化合物用碱水解，所述氯吡嗪用乙酸和含水盐酸水解。

本文所用的措辞“一”实体表示一个或多个该实体；例如，化合物表示一个或多个化合物或者至少一个化合物。因此，术语“一”、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可以互换使用。

措辞“如上所定义”表示在发明概述中所提供的第一次定义。

本文所用的术语“可选的”或“可选地”意味着随后描述的事件或环境可以但是不必发生，该说明包括其中该事件或环境发生的情形和其中不发生的情形。例如，“可选被取代的”意味着该部分可以是氢或取代基。

本文所用的术语“C_1-6烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链饱和一价烃残基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基。

本文所用的术语“卤代烷基”表示如上所定义的直链或支链烷基，其中1、2、3个或更多氢原子被卤素取代。实例有1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。

本文所用的术语“C_3-8环烷基”表示含有3至8个碳原子的饱和碳环，也就是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。

本文所用的术语“芳基”表示包含碳和氢原子的单环或多环芳族基团。适合的芳基的实例包括但不限于苯基、甲苯基、茚基和1-或2-萘基，以及苯并稠合的碳环部分，例如5，6，7，8-四氢萘基。芳基可以是未取代的或者被一个或多个适合的取代基取代，这些取代基包括C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、酰基、烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基。

本文所用的“杂芳基”或“杂芳族”表示单环或多环的芳族环，包含至多15个碳原子、氢原子，和一个或多个杂原子，优选1至3个杂原子，独立地选自氮、氧和硫。正如本领域技术人员所熟知的，杂芳基环的芳族特征不如它们的全碳副本。因而，出于本发明的目的，杂芳基仅需具有一定程度的芳族特征即可。杂芳基的说明性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基(pyrimidyl)、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3)-与(1，2，4)-***基、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基和吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物。杂芳基可以是未取代的或者被一个或多个适合的取代基取代，所述取代基选自羟基、氧代、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代基、卤代烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、酰基，另有指示除外。

术语“杂环基”表示一价饱和环状基团，由一个或多个环组成，优选一至两个环，每环三至八个原子，结合有一个或多个环杂原子(选自N、O或S(O)_0-2)，它可以可选地被一个或多个、优选一至三个取代基取代，所述取代基选自羟基、氧代、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代基、卤代烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、酰基，另有指示除外。杂环基团的实例包括但不限于呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基等。杂芳基环中的氮原子可以可选地是N-氧化物。

本文所用的术语“烷氧基”表示-O-烷基，其中烷基如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基，包括它们的异构体。

本文所用的术语“烷硫基”表示-S-烷基，其中烷基如上所定义，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基，包括它们的异构体。

本文所用的术语“卤代烷氧基”表示-O-卤代烷基，其中卤代烷基如上所定义。卤代烷氧基的实例包括但不限于2，2，2-三氟乙氧基、二氟甲氧基和1，1，1，3，3，3-六氟异丙氧基。

本文所用的术语“卤代烷硫基”表示-S-卤代烷基，其中卤代烷基是如上所定义。卤代烷硫基的实例包括但不限于2，2，2-三氟乙硫基。

本文所用的术语“芳氧基”表示O-芳基，其中芳基如上所定义。芳氧基可以是未取代的或者被一个或多个适合的取代基取代。优选地，芳氧基的芳基环是单环，其中该环包含6个碳原子，本文称为“(C₆)芳氧基”。术语“可选被取代的芳氧基”表示芳基可以被一至三个基团取代，取代基选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、酰基、烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基。

本文所用的术语“杂芳氧基”表示O-杂芳基，其中杂芳基如上所定义。杂芳氧基的杂芳基环可以是未取代的或者被一个或多个适合的取代基取代。杂芳基的实例包括但不限于2-吡啶氧基、3-吡咯氧基、3-吡唑氧基、2-咪唑氧基、3-吡嗪氧基和4-嘧啶氧基。

本文所用的术语“酰基”或“烷基羰基”表示式C(＝O)R基团，其中R是氢、含有1至6个碳原子的直链或支链烷基或苯基。

本文所用的术语“烷氧基羰基”表示式C(＝O)OR基团，其中R是如上所述的直链或支链烷基。

本文所用的术语“酰基氨基”表示式-NH-(酰基)基团，其中酰基如本文所定义。

本文所用的术语“芳基代硼酸”表示式ArB(OH)₂基团，其中Ar是如上所述的可选被取代的芳基。

本文所用的术语“亚烷基”表示二价直链或支链饱和烃基团，具有一至六个碳，含端值，另有指示除外。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。

本文所用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”表示基团R’R”-，其中R’是如本文所定义的芳基，R”是如本文所定义的亚烷基，并且芳基烷基通过亚烷基连接。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。

本文所用的术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。相应地，术语“卤代基”的含义涵盖氟代基、氯代基、溴代基和碘代基。术语“氢卤酸”表示由氢和卤素组成的酸。

本文所用的术语“烷基亚磺酰基”表示基团-S(O)R’，其中R’是如本文所定义的烷基。烷基氨基磺酰基的实例包括但不限于甲基亚磺酰基和异丙基亚磺酰基。

本文所用的术语“烷基磺酰基”表示基团-S(O)₂R’，其中R’是如本文所定义的烷基。烷基氨基磺酰基的实例包括但不限于甲基磺酰基和异丙基磺酰基。

本文所用的术语“氨基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别表示-NH₂、-NHR和-NR₂，其中R是如上所定义的烷基。在二烷基部分中与氮连接的两个烷基可以相同或不同。本文所用的术语“氨基烷基”、“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”分别表示NH₂(CH₂)_n-、RHN(CH₂)_n-和R₂N(CH₂)_n-，其中n是1至6，R是如上所定义的烷基。

本文所用的前缀“氨甲酰基”表示基团-CONH₂。前缀“N-烷基氨甲酰基”和“N，N-二烷基氨甲酰基”分别表示基团CONHR’或CONR’R”，其中R’和R”基团独立地是如本文所定义的烷基。

本文所用的术语“共轭碱”表示当酸(这里包括含碳酸)放弃它的质子时所生成的化学品种。

式I化合物表现互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的品种。质子转移互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般存在着平衡，分离个别互变异构体的尝试通常生成其化学与物理性质与化合物混合物一致的混合物。平衡的位置依赖于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮中，例如乙醛，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。常见的质子转移互变异构体包括酮/烯醇(-C(＝O)-CH-

-C(-OH)＝CH-)、酰胺/亚氨酸(-C(＝O)-NH-

-C(-OH)＝N-)和脒(-C(＝NR)-NH-

-C(-NHR)＝N-)互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中特别常见，本发明涵盖化合物的所有互变异构型。

碱性式I化合物可以与无机酸如氢卤酸(例如盐酸和氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸等和有机酸(例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸和对-甲苯磺酸等生成药学上可接受的酸加成盐。

本文所用的术语“溶剂合物”表示这样一种本发明化合物或其盐，它进一步包括借助非共价分子间力键合的化学计算或非化学计算量的溶剂。优选的溶剂是挥发性的、无毒性的和/或以痕量对人施用是可接受的。

本文所用的术语“水合物”表示这样一种本发明化合物或其盐，它进一步包括借助非共价分子间力键合的化学计算或非化学计算量的水。

本文所用的术语“包合物”表示本发明化合物或其盐的晶格形式，它含有将客体分子(例如溶剂或水)捕集在内的空间(例如通道)。

本文所用的术语“野生型”表示这样的HIV病毒毒株，它们具备天然存在于尚未暴露于逆转录酶抑制剂的正常群体中的显性基因型。本文所用的术语“野生型逆转录酶”表示被野生型毒株表达的逆转录酶，它们已被测序和保藏在SwissProt数据库中，入藏号P03366。

本文所用的术语“敏感性减低”表示在相同实验***中，特定病毒分离物的敏感性与由野生型病毒所表现的敏感性相比改变约10倍或以上。

本文所用的术语“核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂”(NRTI)表示抑制HIV-1逆转录酶活性的核苷和核苷酸及其类似物，该酶催化病毒基因组HIV-1RNA向前病毒HIV-1DNA的转化。

典型的适合的NRTI包括齐多夫定(AZT)，可用商品名为RETROVIR；双脱氧肌苷(ddl)，可用商品名为VIDEX；扎西他滨(ddC)，可用商品名为HIVED；司他夫定(d4T)，可用商品商标为ZERIT；拉米夫定(3TC)，可用商品名为EPIVIR；阿波卡韦(1592U89)，公开在WO 96/30025中，可用商品商标为ZIAGEN；阿德福韦二叔戊酰氧甲酯[双(POM)-PMEA]，可用商品名为PREVON；洛布卡韦(BMS-180194)，这是一种公开在EP-0358154和EP-0736533中的核苷逆转录酶抑制剂，由Bristol-Myers Squibb开发；BCH-10652，这是一种由Biochem Pharma开发的逆转录酶抑制剂(BCH-10618与BCH-10619的外消旋混合物形式)；emitricitabine[(-)-FTC]，获得Emory大学的美国专利No.5,814,639许可，由TrianglePharmaceuticals开发；β-L-FD4(也称β-LD4C，名为β-L-2′，3′-二脱氧-5-氟-胞苷)，由Yale大学许可给Vion Pharmaceuticals；DAPD，即嘌呤核苷(-)-β-D-2，6-二氨基-嘌呤二氧戊环，公开在EP-0656778中，被许可给Triangle Pharmaceuticals；和lodenosine(FddA)，即9-(2，3-二脱氧-2-氟-b-D-苏型呋喃戊糖基)腺嘌呤，这是一种酸稳定性嘌呤类逆转录酶抑制剂，由NIH公开，由U.S.Bioscience Inc.开发。

本文所用的术语“非核苷逆转录酶抑制剂”(NNRTI)表示抑制HIV-1逆转录酶活性的非核苷类。

典型的适合的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587)，可用商品名为VIRAMUNE；地拉夫定(BHAP，U-90152)，可用商品名为RESCRIPTOR；依非韦伦(DMP-266)，这是一种苯并噁嗪-2-酮，公开在WO 94/03440中，可用商品名为SUSTIVA；PNU-142721，这是一种呋喃并吡啶-硫代嘧啶酰胺(pyrimide)；AG-1549(以前称Shionogi # S-1153)；5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基碳酸酯，公开在WO96/10019中；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；和(+)-calanolide A(NSC-675451)与B，这是香豆素衍生物，公开在美国专利No.5,489,697中。

本文所用的术语“蛋白酶抑制剂”(PI)表示HIV-1蛋白酶的抑制剂，该酶是将病毒聚蛋白前体(例如病毒GAG和GAG Pol聚蛋白)蛋白裂解为见于感染性HIV-1中的个别功能性蛋白质所需的酶。HIV蛋白酶抑制剂包括具有拟肽结构、高分子量(7600道尔顿)和实质性肽特征的化合物，例如CRIXIVAN，以及非肽蛋白酶抑制剂，例如VIRACEPT。

典型的适合的PI包括沙奎那韦，可用商品有商标名为INVIRASE的硬胶囊和商标名为FORTOVASE的软胶囊；利托那韦(ABT-538)，可用商品名为NORVIR；吲哚那韦(MK-639)，可用商品名为CRIXIVAN；奈非那韦(AG-1343)，可用商品名为VIRACEPT；安泼那韦(141W94)，商品名AGENERASE，这是一种非肽蛋白酶抑制剂；lasinavir(BMS-234475；原本由Novartis，Basel，瑞士发现(CGP-61755)；DMP-450，这是一种环状脲，由Dupont发现；BMS-2322623，这是一种氮杂肽，由Bristol-Myers Squibb开发，为第2代HIV-1 PI；ABT-378；AG-1549，这是一种口服有活性的咪唑氨基甲酸酯。

其他抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、pentafuside和Yissum Project No.11607。羟基脲(Droxia)是一种核糖核苷三磷酸还原酶抑制剂，该酶参与T-细胞的活化。羟基脲显示对双脱氧肌苷的活性具有协同作用，已与司他夫定一起研究。IL-2公开在Ajinomoto EP-0142268、TakedaEP-0176299和Chiron美国专利No.RE33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585和4,949,314中，可用商品名为PROLEUKIN(aldesleukin，阿地白介素)，为冻干粉剂，用水重构和稀释后供静脉内(IV)输注和皮下(sc)施用；剂量为约1至约20百万IU/天，优选sc；剂量为约15百万IU/天，更优选sc。IL-12公开在WO 96/25171中，可用剂量为约0.5微克/kg/天至约10徽克/kg/天，优选sc。Pentafuside(DP-178，T-20)是一种36个氨基酸的合成肽，公开在美国专利No.5,464,933中，可用商品名为FUZEON；Pentafuside通过抑制HIV-1与靶膜融合而发挥作用。Pentafuside(3-100mg/天)的给药是与依非韦伦和两种PI一起连续sc输注或注射给对三联疗法不应的HIV-1阳性患者；优选使用100mg/天。YissumProject No.11607是一种基于HIV-Vif蛋白的合成蛋白质。利巴韦林、即1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-***-3-)甲酰胺，描述在美国专利No.4,211,771中。

本文所用的术语“抗HIV-1疗法”表示任何发现可用于治疗人HIV-1感染的抗HIV-1药，单独或者作为多药联合疗法的一部分，尤其是HAART三联和四联疗法。典型的适合的已知抗HIV-1疗法包括但不限于多药联合疗法，例如(i)至少三种抗HIV-1药，选自两种NRTI、一种PI、第二种PI和一种NNRTI；和(ii)至少两种抗HIV-1药，选自NNRTI和PI。典型的适合的HAART多药联合疗法包括：(a)三联疗法，例如两种NRTI和一种PI；或者(b)两种NRTI和一种NNRTI；和(c)四联疗法，例如两种NRTI、一种PI和第二种PI或一种NNRTI。在未试验过的患者的治疗中，优选用三联疗法开始抗HIV-1治疗；两种NRTI和一种PI的使用是优选的，除非存在对PI的不耐性。药物顺应性是必不可少的。应当每3-6个月监测CD4⁺和HIV-1-RNA血浆水平。如果病毒负载呈稳定水平，可以加入第四种药物，例如一种PI或一种NNRTI。

缩写

在本申请全文中使用下列缩写，它们具有下列含义：

AIBN 偶氮-双-异丁腈

atm 大气压

BBN或9-BBN 9-硼杂二环[3.3.1]壬烷

Boc 叔丁氧羰基

BOC₂O 二碳酸二叔丁酯或boc酸酐

Bn 苄基

cbz或Z 苄氧羰基

DABCO 二氮杂二环辛烷

DAST 二乙氨基三氟化硫

DCE 1，2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DEAD 偶氮二甲酸二乙酯

DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯

DIBAL-H 二异丁基氢化铝

DMA N，N-二甲基乙酰胺

DMAP 4-N，N-二甲氨基吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

dppf 1，1’-双(二苯膦基)二茂铁

EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

EtOAc 乙酸乙酯

Et₂O 二***

Et 乙基

EtOH 乙醇

LAH 氢化铝锂

LiHMDS 六甲基二硅胺烷锂(lithium hexamethyldisilazane)

h 小时

HOAc 乙酸

i-Pr 异丙基

m 分钟

Me 甲基

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

MTBE 甲基叔丁基醚

NBS N-溴琥珀酰亚胺

NMP N-甲基吡咯烷酮

PCC 氯铬酸吡啶鎓

PDC 重铬酸吡啶鎓

psi 磅每平方英寸

pyr 吡啶

rt或RT 室温

TEA或Et₃N 三乙胺

Tf 三氟甲磺酸基CF₃SO₂-

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱

TMHD 2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮

TsOH 对-甲苯磺酸一水合物

化合物实施例

在表I、II和III中提供本发明范围内代表性化合物的实施例。表I描绘这样的新化合物，其中X¹是OR⁵，R⁵是由本发明所涵盖的可选被取代的芳基或杂芳基。表II描绘这样的新化合物，其中X¹不是OR⁵，R⁵是由本发明所涵盖的可选被取代的芳基或杂芳基。表III描绘COX-2抑制剂，其中X¹是-C(＝O)-，现已意外地发现它们抑制RT(EP 810218；D.A.Allen等人)。提供这些实施例和制备例使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被解释为限制本发明范围，而仅仅是其说明和代表。

一般而言，用在本申请中的命名法基于AUTONOM^TMv.4.0，这是一种Beilstein Institute计算机***，供IUPAC***命名的生成。表I含有(3-苯氧基苄基)哒嗪酮的代表性实例。本申请对表中化合物的称谓用表格编号继之以短线和化合物编号表示(例如I-100)。

本发明化合物的制备

本发明化合物可以借助下文所示说明性合成反应流程所描绘的多种方法加以制备。用于制备这些化合物的原料和试剂一般可从供应商获得，例如Aldrich Chemical Co.，或者按照参考文献所述工艺借助本领域技术人员已知的方法制备，例如Fieser and Fieser′s Reagentsfor Organic Synthesis；Wiley & Sons：纽约，1-21卷；R.C.LaRock，Comprehensive OrganicTransformations，第2版Wiley-VCH，纽约1999；Comprehensive OrganicSynthesis，B.Trost和I.Fleming(Eds.)1-9卷Pergamon，Oxford，1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxford 1984，1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxford 1996，1-11卷；和Organic Reactions，Wiley & Sons：纽约，1991，1-40卷。下列合成反应流程和实施例仅仅说明一些能够合成本发明化合物的方法，这些合成反应流程可以进行各种变化，且这些变化可为已参照本申请所含有的公开内容的本领域技术人员所想到。

如果需要，可以利用常规技术分离和纯化合成反应流程的原料和中间体，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。可以利用常规手段鉴别这类物质，包括物理常数和光谱数据。

除非有相反指示，本文所述反应优选在惰性气氛下、在大气压下进行，反应温度范围从约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、最优选和适宜地在约室温(或环境温度)下，例如约20℃。而且，反应条件是示范性的，替代条件也是熟知的。下列实施例中的反应顺序并不表示限制如权利要求书所述的发明范围。

本发明的杂环化合物是借助两步过程制备的(流程1)，包括构造适当取代的芳基环2，随后引入杂环生成3。尽管各步可以以任意顺序完成，不过杂环一般在完成芳基环的修饰之后被引入。取代的间-羟基苯基乙酸烷基酯1a或间-羟基苯基乙腈1b衍生物是适宜的原料。它们经常是商业上可获得的或者容易从商业上可获得的前体制备。作为替代选择，芳基环可以被甲基1c或羧酸酯1d取代基取代，随后转化为1b(例如参见流程4和5)。本领域技术人员也将领会到，在引入杂环之后可以改变取代基。

流程1

1a：R＝CH₂CO₂Et 2a：R＝CO₂Et 3

1b：R＝CH₂CN 2b：R＝CN

1c：R＝Me

1d：R＝CO₂Et

苯基乙酸和苯基乙腈前体的制备(流程1；1)

3-羟基-4-甲基苯基乙酸乙酯(5a)是从3-甲氧基-4-羟基苯基乙酸乙酯制备的，如流程2所示。将酚转化为三氟甲磺酸酯4b，再用Me₂Zn、DIBAL-H和PdCl₂(dppf)置换(E.-i.Negishi in Metal-catalyzed Cross-CouplingReactions，F.Diederich和P.J.Stang(eds.)，Wiley-VCH，Mannheim 1998，第1章；E.Erdik，Tetrahedron 1992 48：9577-9648)，得到4c。三溴化硼去甲基化，得到5a。3-羟基-4-乙基苯基乙酸乙酯5b是借助4d的Friedel-Crafts酰化作用制备，得到4-乙酰基-3-甲氧基苯基乙酸乙酯(4e)。酮用三乙基硅烷和TFA还原，生成对应的4-乙基取代的衍生物4f，将其用BBr₃去甲基化，得到5b。3-羟基-4-异丙基苯基乙酸乙酯(5c)是借助4e的Wittig烯化作用和随后2-丙烯基取代基的催化氢化作用制备，得到4h。用三溴化硼去甲基化，生成5c。

流程2

(a)(CF₃SO₂)₂O，Pyr，CH₂Cl₂；(b)ZnMe₂，PdCl₂(dppf)，DIBAL-H，0°toΔ；(c)BBr₃，CH₂Cl₂，-78℃；(d)MeCOCl，SnCl₄，CH₂Cl₂；(e)Et₃SiH，TFA；(f)MePPh3+Cl-，n-BuLi，THF；(e)H₂，Pd/C，EtOH

3，4-二甲基-5-羟基苯基乙酸乙酯(8)是借助6a的甲酰化作用和所得羧酸6b的酯化作用制备，生成3-甲酰基-4-羟基-5-甲氧基苯基乙酸乙酯(7a)。醛的还原作用和所得苄醇的氢解作用得到7b。第二甲基取代基如下引入：将7b用三氟甲磺酸酐处理，得到7c，再用Me₂Zn、PdCl₂(dppf)和DIBAL-H置换(见上)，生成7d。三溴化硼介导的去甲基化作用得到8(流程3)。

(a)六亚甲基四胺，TFA；(b)EtOH，H₂SO₄；(c)H₂，Pd/C，HOAc；(d)Tf₂O，pyr，CH₂Cl₂；(e)Me₂Zn，PdCl₂(prof)，DIBAL-H；(f)BBr₃，CH₂Cl₂，-78℃

4-氯-3-羟基苯基乙酸乙酯(10)是从4-氯-3-甲氧基甲苯制备，先后经过自由基溴化作用(9b)、溴原子与氰化物的亲核置换(9c)和腈的两步水解，先得到盐酸脒9d，随后得到乙酯9e。如前所述，三溴化硼介导的去甲基化作用得到10(流程4)。

流程4

(a)NBS，过氧化苯甲酰，CCl₄；(b)NaCN，90％EtOH；(c)HCl，EtOH，Et₂O；(d)H₂O，40℃；(e)BBr₃，CH₂Cl₂，-78℃

6-甲基衍生物是从3-羟基-2-甲基苯甲酸(11)制备，将其氯化(NaOCl/NaOH)，再酯化，得到13。乙酸铜介导的苯代硼酸偶联(见下)得到二芳基醚14。先后经过还原作用、甲磺酰化作用和氰化物置换作用引入腈，得到17。在甲磺酰化反应期间，甲磺酸酯经历氯化物的原位置换作用。

(a)NaOH，NaOCl，H₂O；(b)H₂SO₄，MeOH；(c)苯代硼酸，Cu(OAc)₂，TEA，分子筛，CH₂Cl₂；(d)DIBAL-H；(e)MsCl，TEA；(f)NaCN，EtOH

6-氟-与6-氯-衍生物分别可从6-氯-2-氟-3-甲基苯酚(18)和3-溴-2，4-二氯甲苯(19)获得(流程6)。碱-催化的18与对-氟硝基苯的反应得到二芳基醚20。转化硝基取代基为对应的胺，继之以重氮化作用和还原作用，生成4-氯-2-氟-3-苯氧基甲苯(22)。本领域技术人员将领会到，氨基取代的芳基的可获得性提供了利用Sandmeyer反应将氨基取代基用多种其他取代基代替的可能性。氯化铜介导的19的偶联(见下)得到对应的2，4-二氯-3-苯氧基甲苯(23)。24和25中的乙腈侧链的修饰借助苄型溴化作用和置换作用完成。

流程6

(a)K₂CO₃；(b)SnCl₂；(c)(i)NaNO₂，HOAc，HCl，H₂O(ii)FeSO₄·7H₂O，DMF；(d)(i)NBS，过氧化苯甲酰，CCl₄(ii)NaCN，EtOH；(f)Cs₂CO₃，CuCl，NMP.

苯并呋喃31和二氢苯并呋喃29衍生物(流程7)是从二氢苯并呋喃(26)制备。用氯草酸乙酯酰化，生成α-酮基酯27，在Wolff-Kischner条件下将其还原为对应的苯基乙酸衍生物28a。借助Wilgerodt反应制备29也已有报道(J.Dunn等人，J.Med Chem 1986 29：2326)。用乙酰氯进行Freidel-Crafts酰化，得到乙酰基衍生物28b，在Baeyer-Villiger条件下将其转化为乙酸酯28c，随后水解为29。对应的苯并呋喃类似物是借助苄型溴化作用和伴随的去卤化氢作用制备，得到31。

流程7

(a)ClC(＝O)CO₂Et，AlCl₃，溶剂；(b)NH₂NH₂，KOH，乙二醇；(c)CH₃COCl，AlCl₃，溶剂；(d)H₂O₂，溶剂；(e)水解条件；(f)NBS；(g)NaHCO₃，H₂O，EtOH.

芳基醚中间体的制备(流程1；2；X＝O或S)

二芳基醚的制备已有评述(J.S.Sawyer，“二芳基醚合成进展”，Tetrahedron 2000 56：5045-5065)。本文所需二芳基醚借助三种不同方法制备(流程8)：(i)Cu(OAc)₂催化的取代的苯代硼酸与酚的缩合作用(D.A.Evans等人，“铜催化芳基硼酸芳化苯酚而合成二芳基醚，甲状腺素的便捷合成法”，Tetrahedron Lett，1998 39：2937-2940和D.M.T.Chan等人，“使用苯代硼酸和醋酸铜的新的N-和O-芳基化法”，Tetrahedron Lett 1998 39：2933-2936)；流程1条件(a)、(b)、(e)、(f)、(i)；(ii)用Cu(I)盐进行Ullmann二芳基醚合成法变体(J.-F.Marcoux等人，“一种通用铜催化二芳基醚合成法”，J.Am.Chem.Soc.1997 119：10539-540；E.Buck等人，“Ullmann二芳基醚合成：2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮加速反应”，Org.Lett.2002 4(9)：1623-1626)；条件(c)，(d)和(h)；或者亲核芳族置换反应(Sawyer supra5047-5059页)；流程1条件(g)和(j)。采用钯-催化的偶联工艺的替代方法也已有报道(G.Mann等人，“涉及未活化芳基卤的钯催化偶联：空间诱导还原消除以形成二芳基醚的C-O键”，J.Am.Chem.Soc.，1999 121：3224-3225)。所述从适当的酚32a-e制备芳基醚33a-g、从34a和34b制备35a-d例证了这些转化作用。本领域技术人员将领会到，最佳工艺将因取代基在芳基环上的属性和位置而异。

流程8

32a：R＝CN，R¹＝Me，R²＝H 33a：R＝CN，R¹＝Me，R²＝R⁴＝H，R³＝Br (a)

32b：R＝CO₂Et，R¹＝Me，R²＝H 33b：R＝CO₂Et，R¹＝Me，R²＝R⁴＝H，R³＝Cl (b)

32c：R＝CO₂Et，R¹＝Et，R²＝H 33c：R＝CO₂Et，R¹＝Me，R²＝R³＝H，R⁴＝F (c)

32d：R＝CO₂Et，R¹＝i-Pr，R²＝H 33d：R＝CO₂Et，R¹＝Et，R²＝R⁴＝H，R³＝Cl (d)

32e：R＝CO₂Et，R¹＝R²＝Me 33e：R＝CO₂Et，R¹＝Et，R²＝R³＝H，R⁴＝Cl (e)

33f：R＝CO₂Et，R¹＝i-Pr，R²＝R³＝H，R⁴＝Cl (f)

33g：R＝CO₂Et，R¹＝R²＝Me，R³＝H，R⁴＝Cl (f)

(a)2-溴苯代硼酸，Cu(OAc)₂，吡啶，分子筛，CH₂Cl₂；(b)2-氯苯代硼酸，Cu(OAc)₂，吡啶，分子筛，CH₂Cl₂；(c)间-氟溴苯，CuCl Cs₂CO₃，TMHD，NMP；(d)2-碘氯苯；CuCl Cs₂CO₃，TMHD，NMP；(e)3-氯苯代硼酸；Cu(OAc)₂，TEA，

分子筛，CH₂Cl₂；(f)3-氯苯代硼酸，Cu(OAc)₂，TEA，

分子筛，CH₂Cl₂。

34a：R＝CO₂Et，R¹＝Cl 35a：R＝CO₂Et，R¹＝Cl，R²＝R⁴＝H，R³＝F，R⁵＝CN (g)

34b：R＝H，R¹＝Cl 35b：R＝CO₂Et，R¹＝R²＝R⁵＝Cl，R³＝R⁴＝H (h)

35c：R＝CO₂Et，R¹＝Cl，R²＝R³＝R⁵＝H，R⁴＝Br (i)

35d：R＝H，R¹＝Cl，R³＝Br，R⁵＝F，R²＝R⁴＝H (j)

(g)3，5-二氟苄腈，K₂CO₃，NMP，120℃；(h)2，5-二氯溴苯，CuCl，Cs₂CO₃，TMHP，NMP 120℃；(i)4-溴苯代硼酸，Cu(OAc)₂，TEA，

分子筛，CH₂Cl₂；(j)3，5-二溴氟苯，Cs₂CO₃，TMHD，NMP。

取代的间-甲酚衍生物也是利用这些工艺偶联的适合底物。引入间位取代基之后，中间体可以借助溴化作用和氰化物置换作用转化为对应的苯基乙腈衍生物(流程9)。

流程9

具有稠合芳基、杂芳基或杂环的化合物偶联生成二芳基醚、烷基芳基醚或芳基芳烷基醚可以借助相同的工艺进行。芳氧基苯并呋喃乙酸烷基酯和芳氧基二氢苯并呋喃乙酸烷基酯衍生物的制备例证在流程10中。烷氧基苯并呋喃借助醇与羟基苯并呋喃乙酸的Mitsunobu偶联作用制备。

流程10

(a)3，5-二氯苯代硼酸，Cu(OAc)₂，TEA，分子筛，CH₂Cl₂；(b)3，5-二甲基苯代硼酸，Cu(OAc)₂，TEA，分子筛，CH₂Cl₂；(c)Me₂CHCH₂OH，DIAD，PPh3。

烷基芳基醚和芳烷基芳基醚是利用Mitsunobu条件制备的(流程11；O.Mitsunobu，Synthesis 1981 1-28)。作为替代选择，烷基和芳烷基醚可以经由经典的Williamson醚合成制备(J.March，Advanced Organic Chemistry；第4版；Wiley & Sons：纽约，1992；386-87)或者利用钯-催化的偶联制备(M.Palucki等人，“钯催化的分子间碳-氧键形成：一种新的芳基醚合成法”，J.Am.Chem.Soc.1997 119：3395-96)。

流程11

(a)n-C₄H₉OH，(b)3-戊醇，(c)m-Cl-C₆H₄CH₂OH

二苯基胺中间体的制备(流程1；X＝NR ⁶ )

本发明范围内的二苯基胺化合物可以借助钯-催化的偶联反应制备，如Hartwig所述(“过渡金属催化芳基卤和三氟甲磺酸酯合成芳基胺和芳基醚：范围和机理”，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1998 37：2046-67)。

二苯基甲烷中间体的制备(流程1；2；X＝CH ₂ 或C＝O)

本发明的二苯基甲烷化合物可以借助对应的苯甲酰基衍生物42的还原作用制备。尽管反应适宜用三乙基硅烷和三氟乙酸进行，不过多种其他实现这种转化作用的工艺也是本领域所熟知的。

必需的苯甲酰基衍生物的制备已经描述在美国专利No.5,886,178(D.A.Allen等人)中。苯甲酰基取代的苯并呋喃衍生物的合成也已报道在美国专利No.4,780,480(J.P.Dunn)和科技文献(J.P.Dunn等人，“具有镇痛和抗炎作用的7-芳酰基苯并呋喃-5-基乙酸和7-芳酰基苯并噻吩-5-基乙酸”，J.Med.Chem.1986 29：2326)中。这些参考文献完整结合在此作为参考。

哒嗪酮环的引入(流程1；3)

哒嗪酮的引入是借助碱-催化的适当取代的苯基乙酸酯43b或苯基乙腈43a与3，6-二氯吡嗪的缩合作用完成(流程12)。缩合作用用NaH和DMF高效完成。将腈44a在酸性条件下用含水盐酸和乙酸水解，导致水解作用、去羧基化作用和伴随的吡嗪水解作用，生成哒嗪酮45a。44b在碱性条件下的皂化作用导致水解作用、酸化作用和羧酸的去羧基化作用，生成氯哒嗪44c，再将其暴露于乙酸钠和乙酸或者更有力的乙酸、水和盐酸，转化为哒嗪酮45a。

流程12

(a)3，6-二氯吡嗪，NaH，DMF；(b)HOAc，HCl，H₂O；(c)LiOH，MeOH，H₂O；(d)NaOAc，HOAc

尽管所例证的条件采用3，6-二氯吡嗪，不过在本发明化合物的制备中也可以采用其他吡嗪衍生物，例如3-烷氧基-6-卤代哒嗪(T.L.Drapier和T.R.Bailey，J.Org.Chem.1995 60(3)：748-50；Druey等人，Helv.Chim.Acta 1954 37：121)。也可以采用取代的3，6-二氯吡嗪衍生物。5-乙基-、5-异丙基-与5-羟甲基-1，4-二氯吡嗪已有制备(J.G.Samaritoni，Org.Prep.&Procedures Int.1988 20(2)：117-121)。(3，6-二氯-哒嗪-4-基)-二甲基-胺可以借助文献方法制备(Tsujimoto等人，Chem.Pharm.Bull.1979 27：1169；Fenton等人，J.Chem.Soc.C，1971 1536)。(3，6-二氯-哒嗪-4-基)-甲基-胺如实施例22所述制备。4-(3，6-二氯-哒嗪-4-基)-吗啉借助Fentont等人的方法制备(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1972 2323)。尽管吡嗪偶联适宜用苯基乙酸和苯基乙腈衍生物完成，不过也可以使用其他碳亲核试剂。例如，将芳族甲基取代基用强碱去质子化，例如n-BuLi或二异丙氨基锂，得到苄型有机金属中间体ArO-C₆H₄)CH₂ ^-M⁺，后者可以与亲电试剂反应(例如参见R.B.Bates等人，J.Org.Chem.1989 54：311-17)。卤代甲基醚ArO-C₆H₄CH₂X的金属转移作用(March，supra 454-456和920-931)提供了制备能够与3，6-二氯吡嗪或等价物反应的苄型有机金属中间体的替代方法。

流程13

作为替代选择，利用氟代硝基苯化合物经历亲核亲电取代的倾向，可以在最终的芳族取代基修饰之前引入哒嗪酮。因而，2，3，4-三氟苯可以与酚盐反应，导致3-氟基团的置换，得到二芳基醚160。108侧链的去质子化作用和与160的反应导致4-氟基团的置换，得到161b，后者可以如前所述皂化和去羧基化，得到161b。剩余硝基基团允许方便地引入多种取代基。卤素可以借助经典的还原、重氮化和置换序列的变体被引入(即Sandmeyer反应)。尽管该反应在流程13中是用氯化物取代基例证的，不过显然也能以相似方式引入其他卤素。进而，本领域技术人员将立即认识到，161e是钯-催化反应的通用底物，允许向芳族环4-位引入多种其他官能团.步骤的顺序可以改变，以加入乙酸侧链，能够用于借助3，6-吡嗪的烷基化作用引入哒嗪酮。将2，3，4-三氟硝基苯用丙二酸甲基叔丁基酯烷基化，得到163a，后者可以水解和去羧基化，得到163b。用酚盐烷基化，得到162b。作为替代选择，二芳基醚160可以用丙二酸酯置换，得到162a，后者可以以类似方式水解和去羧基化。

剂量和给药

本发明化合物可以被配制在多种口服给药剂型和载体中。口服给药可以是片剂、包衣片、糖衣丸、硬与软明胶胶囊剂、溶液、乳剂、糖浆剂或悬液的形式。本发明化合物在通过其他给药途径给药时也是有效的，尤其包括连续的(静脉内滴剂)局部肠胃外、肌内、静脉内、皮下、透皮(可以包括渗透增强剂、***、鼻、吸入和栓剂给药。优选的给药方式一般是口服，采用适宜的每日服药方案，这可以根据病患的程度和患者对活性成分的反应加以调节。

本发明的一种或多种化合物以及它们药学上可用的盐和一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起可以被制成药物组合物和单元剂型。药物组合物和单元剂型可以包含常规比例的常规成分，任选含有附加的活性化合物或成分，单元剂型可以含有任意与所要采用的每日剂量范围相称的适合有效量的活性成分。药物组合物可以采用固体如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉剂、缓释制剂；或者液体如溶液、悬液、乳液、酏剂或填充胶囊剂，供口用；或者栓剂形式，供直肠或***给药；或者无菌可注射溶液形式，供肠胃外使用。典型的制备物将含有约5％至约95％一种或多种活性化合物(w/w)。术语“制备物”或“剂型”打算包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域技术人员将领会到，活性成分可以存在于不同的制备物中，这依赖于靶器官或组织和所需的剂量与药动学参数。

本文所用的术语“赋形剂”表示可用于制备药物组合物的化合物，一般是安全、无毒的、在生物学或其他方面均不是不可取的，包括在兽医用途以及人类药用上可接受的赋形剂。本文所用的术语“赋形剂”包括一种和一种以上的这类赋形剂。

固体形式制备物包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种这样的物质，它们也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉剂中，载体一般是微细粉碎的固体，它是与微细粉碎的活性组分的混合物。在片剂中，一般将活性组分与具有必要粘合能力的载体按适合比例混合，再压制成所需的形状和大小。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。固体形式的制备物除了活性组分以外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

液体制剂也适合于口服给药，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水悬液。它们包括固体形式的制备物，在使用前不久转化为液体形式。乳液可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或***胶。水溶液可以如下制备，将活性组分溶于水，加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。水悬液可以如下制备，将微细粉碎的活性组分分散在含有粘性材料的水中，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他熟知的悬浮剂。

本发明化合物可以配制成供肠胃外给药(例如借助注射，例如快速浓注或连续输注)，可以以单位剂量形式呈放在安瓿、预填充注射器、小体积输注器或其中加入有防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采取这样的形式，例如在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳液，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)，可以含有配制剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。作为替代选择，活性成分可以是粉末的形式，借助无菌固体的无菌分离或溶液冷冻干燥而得，在使用前用适合的载体、例如无菌、无热原的水重构。

本发明化合物可以被配制成供表皮局部给药的软膏剂、霜剂或洗剂或者透皮贴剂。软膏剂和霜剂例如可以用水性或油性基质配制，其中加入适合的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，一般还将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于口内局部给药的制剂包括锭剂，其在经过矫味的基质中包含活性成分，基质通常为蔗糖和***胶或黄蓍胶；软锭剂(pastille)，其在惰性基质中包含活性成分，基质例如明胶和甘油或者蔗糖和***胶；和漱口剂，其在适合的液体载体中包含活性成分。

本发明化合物可以被配制成栓剂给药。首先熔化低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，再例如通过搅拌将活性组分均匀分散其中。然后将熔化了的均匀混合物倒入适宜大小的模具内，冷却，固化。

本发明化合物可以被配制供***给药。子宫托、***塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂除了活性成分以外还含有载体，例如本领域已知适合的那些。

本发明化合物可以被配制供鼻给药。借助常规手段，例如滴管、吸移管或喷雾器，将溶液或悬液直接施用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量的形式。在滴管或吸移管的情况下，由患者给以适当的、预定体积的溶液或悬液实现给药。在喷雾器的情况下，例如可以借助计量雾化喷雾泵实现给药。

本发明化合物可以被配制成气雾剂给药，特别是对呼吸道、包括鼻内给药。化合物一般将具有较小的粒径，例如五(5)微米或以下的数量级。这样一种粒径可以借助本领域已知的手段获得，例如借助微粉化作用。在加压包装中提供活性成分，其中含有适合的推进剂，例如含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷，或者二氧化碳或其他适合的气体。气雾剂还可以适宜地含有表面活性剂，例如卵磷脂。借助计量阀可以控制药物的剂量。作为替代选择，可以以干粉的形式提供活性成分，例如化合物在适合粉末基质中的混合物，基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以是单元剂量形式，例如明胶或泡眼包装的胶囊或药筒，从中可以借助吸入器将粉末给药。

在需要时，制剂可以制成包有肠溶衣，适合于活性成分的持续或控制释放给药。例如，本发明化合物可以被配制在透皮或皮下药物递送装置中。当化合物的持续释放是必要的，并且当患者对治疗方案的顺应性是决定性时，这些递送***是有利的。透皮递送***中的化合物经常附着于皮肤粘合性固体载体。有关化合物还能够与渗透增强剂组合，例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)。借助手术或注射将缓释递送***皮下***至皮下层。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜内，例如硅酮橡胶，或生物可降解性聚合物，例如聚乳酸。

适合的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂描述于“Remington：制药科学和实践”，1995，E.W.Martin编辑，Mack出版公司，19版，Easton，Pennsylvania。制剂领域技术人员可以在说明书的教导范围内修改制剂，以提供大量制剂用于特定的给药途径，而不使本发明组合物不稳定或者有损它们的治疗活性。

为赋予在水或其他载体中的更大溶解性而对本发明化合物的修饰例如可以容易地借助微小的修饰(成盐、酯化等)来完成，这些完全在本领域的普通技能范围内。同样完全在本领域普通技能范围内的是修改特定化合物的给药途径和剂量方案，目的是控制本发明化合物的药动学以在患者中达到最大有益效果。

本文所用的术语“治疗有效量”表示减少个体疾病症状所需的量。剂量将在每一特定情况中根据个体需要加以调节。剂量可以大不相同，这依赖于大量因素，例如所要治疗的疾病的严重性、患者的年龄与一般键康条件、用于治疗患者的其他药物疗法、给药的途径与方式和所涉及医务人员的偏爱与经验。就口服给药而言，约0.01至约100mg/kg体重每天的每日剂量应当适合于单一疗法和/或联合疗法。优选的每日剂量约0.1至约500mg/kg体重、更优选0.1至约100mg/kg体重、最优选1.0至约10mg/kg体重每天。因而，就70kg人给药而言，剂量范围将是约7mg至0.7g每天。每日剂量可以作为单一剂量或者分多次剂量给药，通常每天1至5次。一般而言，治疗开始于较小剂量，低于化合物的最佳剂量。然后以小增量增加剂量，直至达到对个别患者的最佳效果。普通技术人员在治疗本文所述疾病时无需额外的实验并且依赖于个人的知识、经验与本申请的公开内容，将能够确定本发明化合物就既定疾病和患者的治疗有效量。

在本发明的实施方式中，活性化合物或盐可以与另一种抗病毒剂联合给药，例如核苷逆转录酶抑制剂、另一种非核苷逆转录酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂。当活性化合物或者其衍生物或盐与另一种抗病毒剂联合给药时，活性可以增加超过母体化合物。当治疗是联合疗法时，这类给药可以相对于核苷衍生物给药而言是并行或相继的。本文所用的“并行给药”因而包括各药物在相同时间或不同时间给药。两种或多种药物在相同时间给药可以借助含有两种或多种活性成分的单一制剂或者两种或多种含有单一活性成分的剂型基本上同时给药来实现。

将被理解的是本文对治疗的称谓延及预防以及已有病症的治疗，对动物的治疗包括对人类以及其他动物的治疗。此外，本文所用的治疗HIV感染也包括治疗或预防与HIV感染有关或由其介导的疾病或病症或者其临床症状。

药物制备物优选地是单元剂型。在这类剂型中，制备物被细分为单元剂量，其中含有适量活性组分。单元剂型可以是包装好的制备物，该包装含有离散量的制备物，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。而且，单元剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适量的任意这些带包装形式。

在实施例46中给出的药物组合物使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅仅是其说明和代表。

式I化合物可以借助有机化学领域已知的各种方法加以制备。合成原料容易从商业来源获得或是已知的，或者本身可以借助本领域已知的技术制备。给出的下列实施例(见下)使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅仅是其说明和代表。

实施例1

4-氯-3-甲氧基苯基乙酸乙酯

步骤1

将4-氯-3-甲氧基甲苯(9a；0.5g；3.2mmol)、NBS(0.57g；3.2mmol)与过氧化苯甲酰(0.031g；0.13mmol)的32mL DCE溶液在回流下加热3h。将反应混合物冷却，用CH₂Cl₂稀释，用水和盐水洗涤。将有机萃取液干燥，过滤，蒸发，得到溴甲基化合物9b，无需进一步纯化即可使用。

步骤2

将28g(0.166mmol)来自前步的9b、NaCN(28g；0.58mmol；3.5当量)和500mL90％EtOH水溶液在室温下搅拌过夜。使粗残余物在EtOAc/水(各359mL)之间分配，用盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发。经过硅胶色谱处理，用梯度(100％己烷→90:10己烷:EtOAc)洗脱，得到21g9c。

步骤3

将气态HCl缓慢通入冷却的4-氯-3-甲氧基乙腈(9b)的甲苯(10mL)、***(10mL)与EtOH(1mL)溶液中达约10分钟。将反应物密封，在-30℃下贮存一周。TLC不能检测到任何剩余的原料。蒸发溶剂，将黄色固体与Et₂O搅拌，过滤，用Et₂O洗涤，在真空烘箱中干燥，得到0.57g(90％)4-氯-3-甲氧基苯基甲基亚氨酸乙酯(9d)。

步骤4

将0.57g9d的10mL H₂O溶液在40℃下加热3h。将反应物冷却至室温用EtOAc萃取。将反应物干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发，所得产物9e无需进一步纯化即可使用。

实施例2

6-[3-(2-氯-苯氧基)-4-甲基苄基]-2H-哒嗪-3-酮

步骤1

向N₂气氛下冷却的4-羟基-3-甲氧基苯基乙酸乙酯(4a；13.7g；65.2mmol)的260mL CH₂Cl₂溶液滴加三氟甲磺酸酐(16mL；97.9mmol)，继之以滴加吡啶(8.9mL，8.8mmol)。将反应物在冰水浴中搅拌3h。将溶液转移至分液漏斗，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，得到21g(90％)4b。

步骤2

向在冰水浴中冷却的3-甲氧基-4-三氟甲磺酰氧基苯基乙酸乙酯(4b)的4mL THF溶液缓慢加入Pd(dppf)Cl₂(0.024g；0.029mmol)与DIBAL-H(6mL；0.058mmol；1.0M PhMe溶液)在少量THF中的溶液，继之以二甲基锌(0.29mL；0.58mmol；2.0M PhMe溶液)。加入完成后，除去冰浴，将反应物加温至室温，然后加热至回流达1h。将反应物小心地用少量水猝灭，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc充分洗涤固体。合并有机萃取液，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，蒸发溶剂，得到0.240g(85％)3-甲氧基-4-甲基苯基乙酸乙酯(4c)。

步骤3

向冷却至-78℃的4c(2.2g；8.0mmol)的250mL CH₂Cl₂溶液经由注射器滴加BBr₃(9.8mL；0.104mol)。在-78℃下1h后，将反应物在冰水浴中搅拌4h。将反应混合物重新冷却至-78℃，用NaHCO₃水溶液猝灭反应，然后加温至室温，有机相用水、饱和NaHCO₃和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)，蒸发溶剂，得到1.4g3-羟基-4-甲基苯基乙酸乙酯(5a)。

步骤4

向5a(4.8g；25mmol)、2-氯苯代硼酸(7.8g；50mmol)、Cu(OAc)₂(5g；27.5mmol)、粉状

分子筛(15g)的250mL CH₂Cl₂悬液。4天后根据TLC原料仍然存在，加入5.0g所述硼酸。将反应物再搅拌一天，使悬液过滤通过硅藻土垫和硅胶。用CH₂Cl₂充分洗涤固体。合并滤液，先后用2N HCl(2 x 25mL)、NaHCO₃(25mL)、水和盐水洗涤。将萃取液干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶色谱纯化，用25％EtOAc:己烷洗脱，得到2.2g(28％)33b。

步骤5

向33b(0.7g；7.2mmol)、3，6-二氯吡嗪(2.1g；14.4mmol)的72mL无水DMF冰***液分批加入NaH(0.4g；15.2mmol；矿物油中60％)。将反应物在0℃下搅拌15分钟，加温至室温过夜。将反应混合物倒入100mL含有约1g NaHSO₄的H₂O中。用EtOAc洗涤有机相，合并有机萃取液，用5％LiCl洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发。产物经过硅胶色谱纯化，用20％EtOAc:己烷洗脱，得到0.72g(37％)57。

步骤6

将0.72g(2.6mmol)57、HOAc(3.5mL)、HCl(7mL)与H₂O(3.5mL)的混合物在回流下加热6h，冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取。合并萃取液，先后用水、饱和NaHCO₃和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化。所洗脱的产物仍然含有3-氯哒嗪，将其溶于HOAc(20mL)和NaOAc(0.2g)，重新分离，得到0.4g(50％)58，为白色固体，m.p.116-118℃。

实施例3

[3-(2-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酸乙酯

步骤1

在室温下，向搅拌着的3-甲氧基苯基乙酸乙酯(16.0g；82.38mmol)的CH₂Cl₂(200mL)溶液滴加AcCl(9.88mL；138.9mmol)，继之以氯化锡(16.9mL；169mmol；1.0M CH₂Cl₂溶液)。将反应混合物在室温下搅拌6h，倒入冰水混合物中。用EtOAc萃取水相，合并萃取液，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，在真空中除去溶剂。粗产物4e经过硅胶色谱纯化，用CH₂Cl₂:EtOAc(20:1)洗脱，得到13.96g(69.5％)白色固体。

步骤2

向冷却至0℃的4e(19g；80.42mmol)的200mL TFA溶液加入过量Et₃SiH，将反应物加温至室温达3h。在真空中除去过量TFA，使残余物在水与CH₂Cl₂之间分配。粗产物经过硅胶色谱纯化，用CH₂Cl₂:己烷(3:1)洗脱，得到3.0g(16％)4f。

步骤3

将4-乙基-3-甲氧基苯基乙酸乙酯(4f；3.0g；13.50mmol)的CH₂Cl₂(80mL)溶液冷却至-78℃，历经30分钟加入BBr₃溶液(5.10mL；53.94mmol；1.0M CH₂Cl₂溶液)。在-78℃下1h后，将反应物加温至室温，搅拌12h。将反应物在冰水浴中冷却，用20mL水猝灭反应。将水相用CH₂Cl₂:EtOAc(4：1v/v)萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶色谱纯化，用CH₂Cl₂:EtOAc梯度(100:1→100:4)洗脱，得到5b(2.0g；71％)。m.s.209.2(M+H)⁺。

步骤4

将4-乙基-3-羟基苯基乙酸乙酯(5b，0.20g；0.96mmol)、2-碘氯苯(0.18mL；1.44mmol)、Cs₂CO₃(0.469g；1.44mmol)、TMHD(0.020mL；0.096mmol)的NMP(15mL)溶液用氮气流脱气15分钟。加入氯化亚铜(0.48g；4.8mmol)，将溶液脱气。将反应混合物加热至120℃达11h，然后冷却至室温。使悬液通过硅藻土垫过滤，用EtOAc充分洗涤固体。合并滤液，用2N HCl洗涤，干燥(Na₂SO₄)，蒸发溶剂。产物经过硅胶色谱纯化，用EtOAc:己烷(1:10)洗脱，得到0.31g(39％)33d。

实施例4

6-[3-(3-氯-苯氧基)-4-异丙基-苄基]-2H-哒嗪-3-酮

步骤1

向冷却至-40℃的PPh₃CH₃ ⁺Br^-(36.29g；101.6mmol)的THF(150mL)悬液滴加n-BuLi(40.6mL；1.6M己烷溶液)，将所得溶液加温至-10℃达10分钟，再重新冷却至-40℃。向所得溶液一次性加入4-乙酰基-3-甲氧基苯基乙酸乙酯(参见实施例4；步骤1)，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，加温至室温，搅拌另外2h。将反应混合物用己烷稀释，通过硅藻土垫过滤，用己烷:Et₂O(5：1v/v；60mL)洗涤固体。合并有机层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，得到黄色的油。产物经过硅胶色谱纯化，用CH₂Cl₂:己烷(1:1→2:1)洗脱，得到9.1g4g。

步骤2

将4g(9.0g；38.41mmol)、5％Pd/C(380mg)的50mL HOAc与50mLEtOH悬液在氢气氛(50psi)下摇动7h。使混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤过滤后的催化剂。在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于MTBE，小心地用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤。将所得溶液干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，得到4-异丙基-3-甲氧基苯基乙酸乙酯(4h；9.0g)，为黄色的油。

步骤3

将4h(3.38g；14.30mmol)的CH₂Cl₂(150mL)溶液冷却至-78℃，历经30分钟滴加BBr₃(5.41mL；57.22mmol)的130mL CH₂Cl₂溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，加温至室温达4h，重新冷却至-78℃，小心地用饱和NaHCO₃(80mL)猝灭。将水层用CH₂Cl₂(1 x 100mL)、EtOAc(50mL)萃取，合并水层，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，蒸发，得到浅褐色油。该酚经过硅胶色谱纯化，用CH₂Cl₂:己烷(3:1)→CH₂Cl₂→CH₂Cl₂:EtOAc(100:4)洗脱，得到4-异丙基-3-羟基苯基乙酸乙酯(5c；3.0g；94％)。

步骤4

向5c(1.0g；4.5mmol)、3-氯苯代硼酸(0.844g；5.4mmol)、乙酸铜(0.899g；4.95mmol)、

分子筛(5.0g)的CH₂Cl₂(50mL)溶液加入TEA(3.14mL；22.53mmol)，将反应物搅拌3天。使反应混合物通过硅藻土垫过滤。除去含有分子筛的顶层，与CH₂Cl₂搅拌，重新过滤。合并有机滤液，用2N HCl、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发.粗产物经过硅胶色谱处理，用己烷/EtOAc梯度(90％己烷/EtOAc)洗脱，得到33f(1.0g，66％)。

步骤5

向33f(1.0g；3.00mmol)、3，6-二氯吡嗪(0.895g；7.50mmol)的15mL无水DMF冰***液分批加入0.300g NaH(7.50mmol；油中60％)。将反应物加温至环境温度，搅拌6h。将反应物倒在冰、水与硫酸氢钠的混合物上。用EtOAc充分萃取混合物，合并萃取液，用水和盐水洗涤6次。将萃取液干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发，残余物经过硅胶色谱处理，用己烷:EtOAc梯度(15:1→8:1)洗脱，得到0.80g 59(纯度约80％)。

步骤6

将0.64g(1.44mmol)59、HOAc(12mL)、HCl(24mL)与H₂O(12mL)的混合物在回流下加热16h，冷却至室温，用EtOAc萃取。合并萃取液，用H₂O洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空中浓缩，得到褐色固体。粗产物经过硅胶色谱纯化，用CH₂Cl₂:EtOAc梯度(15:1→8:1)洗脱，得到0.10g(20％)60。

实施例5

4-甲基-3-(3-氟苯氧基)苯基乙酸乙酯

在N₂气氛下，向搅拌着的32b(0.80g；4.12mmol)的7mL NMP溶液加入1-溴-3-氟苯(0.69mL；6.18mmol)、TMHD(0.086mL；0.41mmol)、Cs₂CO₃(2.68g；8.24mmol)和Cu(I)Cl(0.204g；2.06mmol)。将反应物加热至120℃达3小时。将反应混合物冷却至环境温度，用2N HCl与EtOAc的混合物猝灭.用EtOAc萃取水层三次，合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发至干.粗产物经过硅胶色谱处理，用己烷:Et₂O(9:1)洗脱，得到33c(0.60g；50％)。

实施例6

6-[3-(3-氯-苯氧基)-4，5-二甲基-苄基]-2H-哒嗪-3-酮

步骤1

将4-羟基-3-甲氧基苯基乙酸(6a；1.0g；5.49mmol)、六亚甲基四胺(0.808g；5.76mmol)与TFA(7mL)的混合物在90℃下搅拌和加热4h。将反应物冷却，在真空中除去过量TFA，向残余物加入35mL冰水。将所得暗褐色溶液在室下搅拌20分钟。用Et₂O(40mL)萃取水溶液，将萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，得到0.70g6b(61％；m.s.(M+H)⁺＝211.13；mw＝210)。

步骤2

向6b(4.0g；19.03mmol)的EtOH(80mL)溶液加入浓H₂SO₄(1mL)。将反应物在回流下加热6h。在真空中除去大约80％的EtOH，使残余物在EtOAc/H₂O(1:1)之间分配，将有机相残余物用10％NaHCO₃、水(100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，得到褐色的油7a(88％；m.s.(M+H)⁺＝239.19；mw＝238.3)。

步骤3

将7a(3.70g；15.53mmol)、5％Pd/C(0.350g)、HOAc(45mL)的混合物在H₂气氛(40psi)下摇动8h。TLC显示有产物和对应的苄醇。加入另外25mL HOAc中的300mg Pd/C，继续氢化另外8h。加入第二部分15mLHOAc中的0.15g Pd/C，继续反应另外12h。将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土垫过滤。用EtOAc洗涤催化剂，合并有机萃取液，干燥(Na₂SO₄)，蒸发。产物经过硅胶色谱纯化，用CH₂Cl₂:己烷(4:1)洗脱，得到2.64g7b(75.8％)。

步骤4

向冷却至0℃的7b(5.87g；26.175mmol)的CH₂Cl₂溶液加入吡啶(3.60mL；44.51mmol)，随之历经约20分钟滴加三氟甲磺酸酐(6.605mL；39.26mmol)。将反应物在0℃下搅拌3.5h。将反应混合物用稀HCl和半饱和的NaHCO₃萃取，干燥(Na₂SO₄)，蒸发，得到9.41g7c，为褐色的油(100％)。

步骤5

向冷却至0℃的PdCl₂(dppf)(0.650g；0.785mmol)的THF(40mL)悬液滴加DIBAL-H溶液(1.0M PhMe溶液；1.57mL；1.57mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌5分钟，加入7c的5mL THF溶液，继之以Me₂Zn(23mL；46.0mmol；1.0M PhMe溶液)。将混合物在0℃下搅拌5分钟，在回流下加热2.5h，然后冷却至室温达30分钟。将反应物倒入稀HCl中，用EtOAc萃取(2 x 100mL)，干燥(Na₂SO₄)，蒸发。粗产物经过硅胶色谱纯化，用CH₂Cl₂:己烷(1:2→1:1→2:1v/v)洗脱，得到5.1g(87.6％)8。

步骤6

将3，4-二甲基-5-甲氧基苯基乙酸乙酯(8；0.560g；2.519mmol)的CH₂Cl₂(40mL)溶液冷却至-78℃，历经10分钟滴加BBr₃溶液(10.1mL；10.1mmol；1.0M CH₂Cl₂溶液)。在-78℃下1h后，将反应物加温至室温，搅拌12h。将反应物在冰水浴中冷却，用15mL冰/水猝灭反应。将水相用CH₂Cl₂:EtOAc(3：1v/v)萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，得到8(0.52g；99％；m.s.209.21(M+H)⁺)。

步骤7

向3，4-二甲基-5-羟基苯基乙酸乙酯(8，1.0g；4.8mmol)、3-氯-苯代硼酸(0.901g；5.762mmnol)、Cu(OAc)₂(0.959g；5.28mmol)、粉碎的分子筛(5g)的40mL CH₂Cl₂悬液。40h后根据TLC显示原料仍然存在，再加入0.35g所述硼酸。将反应物搅拌另外72h。使反应混合物通过硅藻土垫和硅胶过滤。用CH₂Cl₂充分洗涤固体。合并滤液，先后用2N HCl(2 x 25mL)、NaHCO₃(25mL)、水和盐水洗涤。将萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶色谱纯化，用EtOAc:己烷(1:15→1:10)洗脱，得到33e(1.0g；65％；m.s.(M+H)⁺＝319.34，mw＝318)。

步骤8

向在冰水浴中冷却的1.0g33e(3.14mmol)、0.935g(6.276mmol)3，6-二氯吡嗪的10mL无水DMF溶液分批加入0.313g NaH(7.825mmol；油中含60％)。将反应物在0℃下搅拌5分钟，然后加温至环境温度，搅拌14小时。将反应物倒在冰、水与硫酸氢钠的混合物上。用EtOAc充分萃取混合物，合并萃取液，用5％LiCl、水和盐水洗涤。将萃取液干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发，残余物经过硅胶色谱处理，用己烷:EtOAc(10:1→8:1)洗脱，得到1.0g(73.9％)61：m.s.(M+H)⁺＝431.29。

步骤9

将1.0g(2.318mmol)61、HOAc(12mL)、HCl(24mL)与H₂O(12mL)的混合物在回流下加热16h，冷却至室温，用EtOAc萃取。合并萃取液，用H₂O洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空中浓缩，得到褐色固体。粗产物经过硅胶色谱纯化，用CH₂Cl₂:EtOAc梯度(8:1)洗脱，得到0.150g(18％)62，为褐色固体：m.s.(M+H)⁺＝341.27；mw＝340.8。

实施例7

(4-氯-2-甲基-3-苯氧基-苯基)-乙腈

步骤1

向在冰水浴中冷却的3-羟基-2-甲基苯甲酸(11；22.8g；0.15mol)的水(300mL)悬液加入3M NaOH，调节pH至约10(约60mL)。历经约30分钟滴加NaOCl(208mL；5.35％水溶液；0.15mol)，同时保持温度在2-6℃之间。加入完成后，一次性加入90mL 3M HCl。收集所得沉淀，在烧结玻璃滤器上干燥。使粗产物从Et₂O:己烷(约3:1)中重结晶，得到黄色固体12(12.24g；44％)。

步骤2

将12(12.24g；65.6mmol)、浓H₂SO₄(3.85mL)的MeOH(200mL)溶液在室温下搅拌过夜，然后加热至回流达6h。将溶液冷却，浓缩至原始体积的大约10％，将残余物重新溶于EtOAc。将有机相用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶色谱纯化，用EtOAc:己烷梯度(1:9→4:6)洗脱。合并各部分，蒸发，得到13(8.32g；63.2％)。

步骤3

向4-氯-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(13；1.0g；4.98mmol)、苯代硼酸(1.52g；12.5mmol)、乙酸铜(1.00g；5.48mmol)、

分子筛(1g)的CH₂Cl₂(25mL)溶液加入TEA(3.47mL；24.9mmol)，将反应物搅拌过夜。TLC仍然检测到原料，再加入0.62g苯代硼酸，搅拌另外24h。使反应混合物通过硅藻土垫过滤。用CHCl₃洗涤含有分子筛的顶层。合并有机滤液，蒸发。粗产物经过硅胶色谱处理，用己烷/EtOAc梯度(100:0→85:15)洗脱，得到14(0.82g；60％)。

步骤4

向在冰水浴中冷却的4-氯-2-甲基-3-苯氧基苯甲酸甲酯(14；0.780g；2.81mmol)的PhMe(20mL)溶液滴加DIBAL-H(7.41mL；7.41mmol；1.0MPhMe溶液)。先后加入MeOH、H₂O和浓HCl猝灭反应。用Et₂O萃取有机相。合并有机萃取液，用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，得到15，为无色的油，无需进一步纯化即可用于下一步。

步骤5

向15(0.736g；2.96mmol)溶于吡啶(10mL)中的溶液历经5分钟滴加甲磺酰氯(0.252μL；5.92mmol)。30分钟后还存在少量原料，再加入25μL甲磺酰氯。使反应物在Et₂O与5％HCl之间分配。将有机相用5％HCl、水、饱和NaHCO₃和盐水洗涤两次。将有机萃取液干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶色谱处理，用10％EtOAc:己烷洗脱，得到苄基氯16(0.220g)，为无色的油。

步骤6

将苄基氯16(0.220g；0.82mmol)溶于EtOH(1mL)、KCN(0.107g；1.64mmol)和1mL水。将混合物加热至回流，加入CH₃CN(0.3mL)，生成均匀的溶液，回流过夜。在真空中浓缩反应混合物并在水与CH₂Cl₂之间分配。将有机相用盐水洗涤两次，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发，得到17(0.210g)，纯度足以供进一步加工。

实施例8

4-氯-3-(3-氰基-5-氟苯氧基)苯基乙酸乙酯

向4-氯-3-羟基苯基乙酸乙酯(34a；1.4g；6.5mmol)的NMP(13mL)溶液加入碳酸钾(2.7g；19.6mmol)和1.2g 3，5-二氟苄腈(1.2g；8.5mmol)。将反应混合物加热至120℃，用TLC监测。3.5h后，再加入0.9gK₂CO₃，在5.5h时加入另外0.9g K₂CO₃和0.3g 3，5-二氟苄腈。加热8h后，将反应物冷却至室温，使反应混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc充分洗涤固体滤饼。将滤液用2份2N HCl、1N NaOH、水和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发，得到1.3g醚35a。

实施例9

4-氯-3-(2，5-二氯苯氧基)苯基乙酸乙酯

将4-氯-3-羟基苯基乙酸乙酯(34a；2.0g；9.3mmol)、2，5-二氯-溴苯、Cs₂CO₃(6.0g；18.6mmol)、TMHD(0.38mL；1.9mmol)的NMP(15mL)溶液用氮气流脱气15m。加入氯化亚铜(0.5g；4.7mmol)，将溶液再次脱气。将反应混合物加热至120℃达18h，然后冷却至室温。使悬液通过硅藻土垫过滤，用EtOAc充分洗涤固体。合并滤液，用2N HCl洗涤，干燥(Na₂SO₄)，蒸发溶剂。产物经过硅胶色谱纯化，用EtOAc:己烷(1:10)洗脱，得到35b(0.554g；16％)。

实施例10

4-氯-3-(4-溴苯氧基)甲苯

向2-氯-4-甲基苯酚(36；3.0g；21mmol)、4-溴苯代硼酸(5.0g；24mmol)、乙酸铜(4.2g；23.1mmol)、

分子筛的CH₂Cl₂(210mL)溶液加入TEA(9.8mL；70mmol)，将反应物搅拌3天。使反应混合物通过硅藻土垫过滤。除去含有分子筛的顶层，与CH₂Cl₂搅拌，重新过滤。合并有机滤液，用2N HCl、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发.粗产物经过硅胶色谱处理，用己烷/EtOAc梯度(100:0→90:10)洗脱，得到37a。

实施例11

4-氯-3-苯氧基甲苯

向苯代硼酸(1.9g；15.8mmol)溶于CH₂Cl₂(250mL)中的溶液加入2-氯-5-甲基苯酚(36；2.5g；17.5mmol)、乙酸铜(3.5g；19.3mmol)、TEA(12.3mL；87.7mmol)和12.5g

分子筛。将反应物搅拌24h，加入另外的苯代硼酸等分试样(2.4g，19.3mmol)，继续搅拌另外48h。使反应混合物通过硅藻土床过滤，用CH₂Cl₂充分洗涤所过滤的固体。合并有机萃取液，用2N HCl、H₂O、饱和NaHCO₃、H₂O和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶色谱纯化，用己烷:EtOAc(9:1)洗脱，得到37b(1.6g；47.1％)，为澄清的油。

实施例12

4-氯-2-氟-3-苯氧基甲苯

步骤1

将4-氯-2-氟-3-羟基甲苯(18；0.161g；1.0mmol；N.Imazaki等人，WO2002100833)、对-氟硝基苯(0.141g；1.0mmol)、K₂CO₃(0.276g；2mmol)的DMF(4mL)溶液在N₂气氛下加热至回流达4h。将反应物冷却至室温，倒入水中，搅拌若干分钟。用CH₂Cl₂萃取水溶液两次，合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发，得到20。

步骤2

将20(1.58g；5.3mmol)、氯化亚锡二水合物(6.0g；26.6mmol)的EtOH(5mL)溶液加热至70℃，搅拌过夜。向反应混合物加入少量冰，用10％Na₂CO₃调至碱性。用EtOAc(5mL)萃取水相，生成乳液。加入约7mL乙二胺，以螯合剩余的锡，生成蓝色水溶液。将EtOAc相用水和盐水洗涤，干燥(NaHCO₃)，过滤，蒸发，得到1.35g 21，直接进行下一步。

步骤3

将21(0.830g，3.3mmol)溶于HOAc(2.25mL)，加入到冰水(7.5mL)与HCl(1.2mL)的溶液中。历经10-15分钟加入NaNO₂(0.254g；5.6mmol)的H₂O(1.5mL)溶液。将所得溶液搅拌若干分钟，然后历经15分钟滴加到FeSO₄.7H₂O(0.917g；3.3mmol)的DMF(10.5mL)悬液中。将反应物搅拌0.5h，加入己烷:EtOAc的混合物(1:1；30mL)。将有机相用水洗涤三次，干燥(MgSO₄)，过滤，在真空中浓缩。暗色的油经过硅胶色谱纯化，用EtOAc：己烷梯度(0:100→20:80)洗脱，得到22，为澄清的油(0.450g；58％)。

实施例13

[3-(3-溴-5-氟-苯氧基)-4-氯-苯基]-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-乙腈(64a)和6-[3-(3-溴-5-氟-苯氧基)-4-氯-苄基]-2H-哒嗪-3-酮(64b)

步骤1

将碳酸铯(11.4g；8.79mmol)加入到2-氯-5-甲基苯酚(18；2.5g；17.53mmol)的NMP(16mL)溶液中。将所得浆液脱气，对烧瓶交替进行吹扫和重新充氮。先后加入1，3-二溴-氟苯(3.54g；28.13mmol)、TMHD(0.92mL；0.81g；4.41mmol)和Cu(I)Cl(0.87g；8.79mmol)，将反应混合物加热至110℃达6h。将反应混合物冷却至环境温度，通过硅藻土床过滤，用EtOAc充分洗涤滤饼。将滤液先后用稀HCl、稀NaOH、水和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发。残余物经过硅胶色谱处理，用己烷:Et₂O洗脱，得到1.8g(32％)37c，为无色的油。

步骤2

将37c(1.8g；5.704mmol)、NBS(1.066g；5.989mmol)、过氧化苯甲酰(0.069g；0.28mmol)与CCl₄(20mL)的混合物加热至90℃达2.5h。将反应混合物冷却至室温，倒入100mL H₂O中。将混合物用CH₂Cl₂萃取(2 x80mL)，干燥(Na₂SO₄)，蒸发，得到63a(2.25g)，为无色的油。

步骤3

将63a(2.25g；5.704mmol)、NaCN(0.839g；17.12mmol)的20mL 90％含水EtOH溶液在室温下搅拌24h。蒸发溶剂，使残余物在EtOAc(100mL)和H₂O(100mL)之间分配。将EtOAc相用H₂O和饱和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(Na₂SO₄)，蒸发。粗产物经过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度(10:1→6:1)洗脱，得到1.10g(56.6％)63b，为无色的油。

步骤4

向冷却至0℃的1.00g 63b(1.0g；2.936mmol)、3，6-二氯哒嗪(0.96g；6.5mmol)与16mL DMF的混合物分批加入0.30g NaH(7.5mmol；矿物油中0％)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，加温至室温达12h。将反应物倒入10％NaHSO₄水溶液中，用EtOAc萃取(2 x 120mL)。合并有机萃取液，用H₂O洗涤六次，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度(15:1→8:1)洗脱，得到63c，为橙色的油(0.93g；70％)。

步骤5

将0.93g 63c、HOAc(10mL)、HC1(20mL)与H₂O(10mL)的混合物在回流下加热8h，冷却至室温，用EtOAc萃取。合并萃取液，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化，用CH₂Cl₂:EtOAc梯度(8:1→4:1)洗脱，得到40.56g(67％)64a，为白色固体。

实施例14

6-[3-氯-苯氧基)-4-乙基-苄基]-2H-哒嗪-3-酮

步骤1

向4-乙基-3-羟基苯基乙酸乙酯(4f；1.0g；4.81mmol)、3-氯苯代硼酸(1.56g；10.1mmol)、乙酸铜(0.96g；5.29mmol)、

分子筛(5g)的CH₂Cl₂(48mL)溶液加入TEA(3.34mL；24.05mmol)，将反应物搅拌4天。使反应混合物通过硅藻土垫过滤。除去含有分子筛的顶层，与CH₂Cl₂搅拌，重新过滤。合并有机滤液，用2N HCl、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶色谱处理，用己烷/EtOAc(90％己烷/EtOAc)洗脱，得到33e(0.38g；25％)。

步骤2

向在冰水浴中冷却的0.34g(1.07mmol)33e、3，6-二氯吡嗪(0.30g；2.03mmol)的15mL无水DMF溶液分批加入0.107g NaH(2.6mmol；油中60％)。将反应物加温至环境温度2h。将反应物倒在冰、水与10％硫酸氢钠的混合物中。用EtOAc充分萃取混合物，合并萃取液，用水洗涤六次，然后用盐水洗涤。将萃取液干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发，残余物经过硅胶色谱处理，用己烷:EtOAc(85:15)洗脱，得到65a(0.40g；87％)。

步骤3

将65a(0.55g；1.27mmol)、HOAc(3mL)、HC1(6mL)与H₂O(3mL)的混合物在回流下加热3h，冷却至室温，用EtOAc萃取三次。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化，用CH₂Cl₂:EtOAc梯度(7:3→3:7)洗脱，得到65b(0.28g)。

步骤4

将65b(0.35g；0.97mmol)、HOAc(8mL)与NaOAc(110mg)的混合物在回流下加热2h，冷却至室温，用EtOAc萃取三次。合并萃取液，用稀NaHCO₃和盐水洗涤三次，干燥(MgSO₄)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化，用己烷:EtOAc梯度(6:4)洗脱，得到66(0.0511g)。

实施例15

6-(3-丁氧基-4-氯-苄基)-2H-哒嗪-3-酮

步骤1

将4-氯-3-羟基苯基乙酸乙酯(10；0.5g；2.33mmol)、正丁醇(0.43mL；4.66mmol)和PPh₃(0.92g；3.5mmol)溶于THF(8mL)，在冰浴中冷却.向冷却了的溶液滴加DIAD，然后将反应混合物在N₂气氛下加温至室温达30分钟。蒸发THF，使粘性黄色的油吸附到硅胶上，用己烷:EtOAc梯度(9:1→8:2)洗脱，得到41a(0.472g；75％)。

步骤2

向在冰水浴中冷却的41a(0.472g；1.75mmol)、3，6-二氯吡嗪(0.7g；3.28mmol)的8mL无水DMF溶液分批加入0.160g NaH(4.1mmol；油中60％)。将反应物加温至环境温度，搅拌过夜。将反应物倒在冰、水与硫酸氢钠的混合物上。用EtOAc充分萃取混合物，合并萃取液，用水(六次)和盐水洗涤。将萃取液干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发，残余物经过硅胶色谱处理，用己烷:EtOAc(8:2)洗脱，得到67(0.463g)。

步骤3

将67(0.465g)、HOAc(5mL)、HC1(10mL)与H₂O(50mL)的混合物在回流下加热1h，冷却至室温，用EtOAc萃取。合并萃取液，用H₂O洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化，用CH₂Cl₂:EtOAc梯度(7:3→3:7)洗脱，得到68(0.28g)。

实施例16

[4-氯-3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-苯基]-(6-氯-5-甲基-哒嗪-3-基)-乙酸乙酯

向在冰水浴中冷却的69(3.9g)、0.7g 3，6-二氯-4-甲基吡嗪的40mL无水DMF溶液分批加入0.33g NaH(油中60％)。将反应物加温至环境温度，搅拌1小时。将反应物倒在冰、水与硫酸氢钠的混合物上。用EtOAc充分萃取混合物，合并萃取液，用5％LiCl、水(六次)和盐水洗涤。将萃取液干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发，残余物经过硅胶色谱处理，用己烷:EtOAc(7:3)洗脱，得到70(0.65g)。如实施例18步骤2所述进行水解，得到哒嗪酮。

实施例17

6-[4-氯-3-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-2H-哒嗪-3-酮

步骤1

向71(1.2g；3.02mmol)的MeOH(5mL)与水(1.5mL)溶液加入LiOH.H₂O(0.178g；4.23mmol)，搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，用2N HCl、水和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，得到72，无需额外的纯化即可用于下一步。

步骤2

向来自前步的粗72(0.80g)的HOAc(15mL)溶液加入NaOAc(0.40g)，将反应物加热至回流达1h.将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，蒸发。粗产物经过硅胶色谱纯化，用己烷:EtOAc梯度(7:3→6:4)洗脱，得到哒嗪酮73(0.350g)。

实施例18

3-氯-5-[2-氯-5-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈

步骤1

在氮气氛下，向74(1.30g；3.712mmol)、5-甲基-1，4-二氯吡嗪(1.21g；7.42mmol)的冰冷DMF(16mL)溶液一次性加入NaH(0.297g；7.43mmol；矿物油中60％)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加温至室温，搅拌6h。将混合物用75mL EtOAc稀释，倒入约100mL含有少量NaHSO₄的冰水中。分离水层，用50mL EtOAc洗涤。合并有机相，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发。残余物经过硅胶色谱纯化，用己烷:EtOAc梯度(12:1→8:1)洗脱，得到85，为黄色的油，部分固化(350mg；20％)。在洗脱主要产物之后，分离少量异构体化合物。

步骤2

将85、LiOH(1.47mL；0.734mmol；0.5M MeOH/H₂O溶液)与脱气的MeOH/H₂O(4：1v/v；8mL)的混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温和N₂气氛下搅拌12h。将反应混合物小心地用1N HCl酸化，在25mL EtOAc与50mL水之间分配。将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发。将粗残余物溶于18mL HOAc和900mg NaOAc，在N₂气氛下回流3h。将反应混合物冷却，用50mL EtOAc稀释，倒入H₂O中。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，粗产物经过硅胶色谱纯化，用CH₂Cl₂/EtOAc洗脱，得到黄色固体86(0.120g；42％)。

实施例19

6-[3-溴-苯氧基)-4-氯-苄基]-2H-哒嗪-3-酮

步骤1

向烧瓶中装入3-羟基-4-甲基苯基乙腈(32a；0.92g；6.2mmol)、Cu(OAc)₂(1.3g；6.9mmol)、3-溴苯代硼酸(1.1g；5.5mmol)和粉状

分子筛，加入CH₂Cl₂(62mL)，继之以吡啶(2.5mL；31mmol)。将反应物在室温下搅拌3天。使悬液通过硅藻土床/硅胶过滤，用CH₂Cl₂洗涤固体。合并滤液，先后用2N HCl(2 x 25mL)、NaHCO₃(25mL)、水和盐水洗涤。将萃取液干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发。粗产物76的纯度足以用于下一步。

步骤2

向冰冷的76(0.8028g；3.6mmol)、3，6-二氯吡嗪(0.54g；3.6mmol)的17mL无水DMF溶液分批加入NaH(0.3g；7.6mmol；矿物油中60％)。将反应物在室温下搅拌2h，倒入75mL含有约1g NaHSO₄的H₂O中。用EtOAc充分萃取水溶液，合并EtOAc萃取液，用水洗涤六次，然后用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发。腈77经过硅胶色谱纯化，用25％EtOAc：己烷洗脱。

步骤3

将77(1.0g；2.4mmol)、HOAc(4mL)、HCl(8mL)和H₂O(4mL)的溶液在100℃下加热12h。将反应混合物冷却，用EtOAc稀释，用水洗涤三次，用盐水洗涤一次。将有机相干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶色谱纯化，用EtOAc:己烷梯度(25:75→75:25)洗脱，得到78(62mg)。

实施例20

3-[2-氟-5-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈

步骤1

向2-氟-4-甲基苯酚(79；3.0g；24mmol)、3-溴苯代硼酸(5.3g；24mmol)、乙酸铜(4.8g；23.1mmol)、

分子筛(15g)的CH₂Cl₂(240mL)溶液加入TEA(17mL；120mmol)，将反应物搅拌4天。过滤分子筛，用CH₂Cl₂充分洗涤。合并有机滤液，用2NHCl、盐水、2N NaOH、水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶色谱处理，用己烷:EtOAc(90％己烷:EtOAc)洗脱，得到80(5.7g；估计纯度72％)。

步骤2

将80(4.1g；14.6mmol)、NBS(2.6g；14.6m mol)、AIBN(0.25g；1.50mmol)的146mL CCl₄溶液在回流下加热5.0h，冷却至室温，使所沉淀的琥珀酰亚胺通过硅藻土垫过滤。蒸发滤液，粗产物81a的纯度足以用于下一步。

将来自前步的粗溴甲基化合物81a溶于73mL90％ EtOH水溶液，加入2.5g NaCN(49.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使固体产物通过硅藻土垫过滤，蒸发滤液。粗产物经过硅胶色谱纯化，用20％ EtOAc：己烷洗脱，得到腈81b(2.4g；54％)。

步骤3

向冰冷的81b(2.4g；7.4mmol)、3，6-二氯吡嗪(2.2g；14.4mmol)的74mL无水DMF溶液分批加入NaH(0.62g；15.5mmol；矿物油60％)。将反应物在0℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌2h，倒入75mL含有约1g NaHSO₄的H₂O中。用EtOAc充分萃取水溶液，合并EtOAc萃取液，用水洗涤六次，用5％LiCl洗涤一次，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发。产物经过硅胶色谱纯化，得到82(29g；94％)。

步骤4

将82(0.209g；2.6mmol)、HOAc(10mL)、HC1(20mL)与H₂O(10mL)的混合物在回流下加热过夜，冷却至室温，用水和EtOAc稀释。用EtOAc洗涤水相，合并萃取液，先后用水和饱和NaHCO₃洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，得到83(2.0g；77％)。

步骤5

将83(0.750g；0.20mmol)的CH₃CN(10mL)溶液用N₂气流脱气10m，加入Zn(CN)₂(0.14g；1.2mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.35g；030mmol)和CuI(0.039g；0.2mmol)。将反应混合物加热至120℃达12h，冷却至rt，用EtOAc稀释。使所得悬液通过硅藻土床过滤，用EtOAc洗涤固体，合并有机滤液，蒸发。粗产物经过硅胶色谱纯化，得到腈84(0.060g)。

实施例21

6-[4-氯-3-(3-氯-苯氧基)-苄基]-4-甲氨基-2H-哒嗪-3-酮(92)和6-[4-氯-3-(3-氯-苯氧基)-苄基]-5-甲氨基-2H-哒嗪-3-酮(93)

步骤1

将对-甲氧基苄基甲胺(1.11g；7.34mmol)的EtOH(10mL)溶液加入到3，4，6-三氯吡嗪(1.28g；6.99mmol)、TEA(0.983mL；6.99mmol)的无水EtOH(20mL)溶液中，将反应物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，使残余物在EtOAc与H₂O之间分配。分离各相，用EtOAc洗涤水相，合并EtOAc溶液，用水和盐水洗涤。将溶液干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发。产物经过硅胶色谱纯化，用EtOAc:己烷混合物(5:95→30:70)洗脱，得到89，为白色固体(1.3g；62％)。

步骤2和步骤3

如实施例14步骤4所述进行89与[4-氯-3-(3-氯-苯氧基)-苯基]-乙酸乙酯的缩合，得到90a和91a，随后如实施例18步骤1所述进行皂化和去羧基化步骤，得到90b和91b。产物是异构体的混合物。借助硅胶色谱分离异构体，用EtOAc:己烷梯度(10:90→50:50)洗脱。先洗脱的异构体是90b。

步骤4

将90b、NaOAc(0.25g)的HOAc(5mL)溶液加热8h。将溶液冷却，在真空中除去溶剂。使残余物在EtOAc与H₂O之间分配。分离各相，用EtOAc洗涤H₂O相。合并有机层，用盐水洗涤，干燥，蒸发。残余物经过硅胶色谱纯化，用MeOH:CH₂Cl₂梯度(1:99→10:90)洗脱，得到16mg 93。

按照相同方式制备其他异构体，不过产物经过硅胶色谱纯化，用EtOAc：己烷梯度(30:70→70:30)洗脱，得到64mg 92。

步骤2-4的总收率为28％。

实施例22

(7-羟基-苯并呋喃-5-基)-乙酸乙酯

步骤1

向28a(5.0g；24.2mmol)的无水CH₂Cl₂(75mL)溶液先后加入乙酰氯(2.42mL；33.9mmol)和SnCl₄(5.39mL；46.1mmol；1M CH₂Cl₂溶液)。将反应物在室温下搅拌50分钟，倒入冰与2N HCl(200mL)的混合物中。分离有机相，用约50mL CH₂Cl₂稀释，用水(100mL)洗涤三次，用盐水(100mL)洗涤一次。将有机相干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发，得到28b(6.0g)，其中含有约10％的28a。粗产物无需进一步纯化即可使用。

步骤2

在氮气氛下，向冰冷的28b(6.01g；24.2mmol)的CH₂Cl₂(100mL)溶液先后加入MCPBA(11.9g；48.4mmol)的CH₂Cl₂(12mL)溶液，继之以TFA(2.14mL；27.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入5％Na₂SO₃水溶液(150mL)，同时搅拌。在加入完成后将混合物搅拌5分钟，过滤所沉淀的间-氯苯甲酸。用CH₂Cl₂洗涤固体，合并滤液，用10％NaOH(2 x 250mL)、2N HCl(200mL)、水和盐水洗涤。将所得溶液干燥(MgSO₄)，通过硅藻土垫过滤，在真空中浓缩，得到28c(4.1g)。

步骤3

向二氢呋喃衍生物28c(14.6g；0.0553mol)的CCl₄(500mL)溶液加入NBS(10.3g；0.0580mol)和AIBN(1.4g)。将反应物在氮气氛下加热至回流达30分钟。将反应物冷却，过滤固体琥珀酰亚胺，将有机相用0.5M NaHSO₄(150mL)和盐水洗涤。将产物干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，得到15.2g黄色糖浆。粗产物经过硅胶色谱纯化，用EtOAc:己烷梯度(3:97→10:90)洗脱，得到10.3g(78.1％)30。

步骤4

将30(10.3g；39.3mmol)、EtOH(250mL)和饱和NaHCO₃(100mL)溶液加热至回流达1h。将反应混合物冷却至室温，在真空中除去EtOH。向残余水溶液加入冰，将反应物小心地用2N HCl酸化至约pH2。用EtOAc萃取所得混合物(2 x 300mL)，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，得到褐色的油(8.8g)。粗产物经过硅胶柱处理，用15％ EtOAc：己烷洗脱，得到31(5.44g；62.9％)，为白色固体。

实施例23

6-(3-苄基-4-氯-苄基)-2H-哒嗪-3-酮

步骤1

向冰冷的94a(4.0g；23.44mmol)的CH₂Cl₂(60mL)溶液加入草酰氯(10.26mL；0.117mol)和一滴DMF。将反应混合物加温至室温，搅拌过夜。在真空中除去挥发性溶剂，通过三次加入CH₂Cl₂(30mL)和重新蒸发溶剂除去草酰氯，得到94b(4.4g)，为黄色的油，直接用于步骤2。

步骤2

将来自步骤1的酰氯94b(4.4g；23.27mmol)溶于苯(80mL)，将溶液冷却至0℃。向溶液分批加入固体AlCl₃，在加入完全后将反应物加温至室温，搅拌2天。将反应混合物倒入含有少量浓HCl的冰中，用CH₂Cl₂萃取水性混合物，先后用水、2N HCl和盐水洗涤。将所得溶液干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发，得到橙色的油，经过硅胶色谱纯化，用EtOAc:己烷(1:20)洗脱，得到3.46g(64％)95a，为橙色的油。

步骤3

将95a(3.46g；0.15mol)、NBS(2.67g；0.015mol)、AIBN(0.27g；0.0015mol)的60mL CCl₄(60mL)溶液在回流下加热过夜。将反应物冷却至室温，过滤。将滤液用50mL CH₂Cl₂稀释，用H₂O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶色谱纯化，用EtOAc：己烷(1:20)洗脱，得到1.23g(29％)95b，为油。

步骤4

将95b(1.23g；3.98mmol)、NaCN(0.293g；5.97mmol)的8mL DMSO溶液在室温下搅拌2天。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，得到95c(0.93g)，纯度足以进行下一步。

步骤5

向冰冷的95c(0.930g；3.63mmol)、3，6-二氯吡嗪(1.08g；7.266mmol)的8mL无水DMF溶液分批加入NaH(0.303g；9.082mmol；矿物油中含60％)。将反应物在0℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌24h，倒入冰冷的144mL含有约9g NaHSO₄的H₂O溶液中。用EtOAc(50mL)萃取三次水溶液。合并萃取液，用水洗涤三次，用盐水洗涤两次，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，得到2.48g褐色的油，经过硅胶色谱处理，用EtOAc:己烷(3:1)洗脱，得到96(0.744g；56％)。

步骤6

将96(0.744g；2.02mmol)、HOAc(8mL)、HCl(16mL)与H₂O(8mL)的混合物在回流下加热14h，冷却至室温，在水与EtOAc之间分配。用EtOAc萃取三次水相，合并萃取液，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，得到97(0.356g；55％)。

步骤7

向冰冷的97(0.529g；1.633mmol)的TFA(8mL)溶液加入三乙基硅烷(0.8mL；4.898mmol)，将所得混合物在0℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌过夜。在真空中除去TFA，将残余物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发.粗产物经过硅胶色谱纯化，用CH₂Cl₂:EtOAc(2:1→1:1)洗脱，得到98(0.250g；49％)，为黄色的油。将产物保持在35℃真空烘箱中供最后干燥。

实施例24

[3-(6-甲基-4-氰基-吡啶-2-基氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯(99)

步骤1

在氮气下，向100mL圆底烧瓶中装入2，6-二氯-4-氰基吡啶(2.50g，14.45mmol)、(4-氯-3-羟基-苯基)-乙酸乙酯(3.10g，14.45mmol)和无水K₂CO₃(2.10g，15.20mmol)。经由注射器加入DMA(50mL)，将不均匀混合物加热至100℃达2h。将溶液冷却至室温，倒入2M NH₄Cl(150mL)中，用EtOAc萃取(3 x 50mL)。合并有机相，用盐水(50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，蒸发挥发性产物。粗产物经过快速色谱纯化(SiO₂，0％至35％ EtOAc/己烷)，得到2.30g 100(45％收率)。

步骤2

向冷却至0℃的、搅拌着的100(2.12g，6.05mmol)、二氯双(三苯膦)钯(II)(425mg，0.61mmol)和2-二甲氨基乙醇(122μL，1.21mmol)的溶液加入二甲基锌(6.05mL 2.0M甲苯溶液，12.10mmol)。将混合物加温至室温，加热至85℃达1.5h，然后冷却至室温。然后将该溶液缓慢加入到冷却至0℃的2M NH₄Cl(100mL)中。用EtOAc萃取所得混合物(3 x 50mL)，合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，蒸发。粗油经过快速色谱纯化(SiO₂，0％至20％ EtOAc/己烷)，得到1.25g(62％)[3-(6-氯-4-氰基-吡啶-2-基氧基)-4-乙基-苯基]-乙酸乙酯(99)，为油，该油缓慢结晶。

利用实施例14步骤2-4所述工艺完成哒嗪酮环的引入和酯的皂化和去羧基化。

实施例25

[3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-2-基氧基)-4-乙基-苯基]-乙酸乙酯(101)

步骤1

将2-氯-4-甲基吡啶(5.00g，39.2mmol)、MCPBA(9.02g；测定纯度75％，39.2mmol)的氯仿(80mL)溶液加热至回流达5h。将反应混合物冷却至室温，蒸发大约20mL溶剂(没有加热)。过滤除去从溶液中沉淀出来的苯甲酸。将剩余滤液用饱和K₂CO₃水溶液(50mL)、1M NaOH(50mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，剩余产物经过硅胶快速色谱纯化(0％至5％MeOH/CHCl₃)，得到3.60g 102(64％)。

步骤2

向50mL圆底烧瓶中装入2-氯-4-甲基吡啶-N-氧化物，缓慢加入20mLPOCl₃(注意！)。发生突然的放热(应当向POCl₃缓慢加入N-氧化物).向褐色反应混合物加入另外10mL POCl₃，将溶液加热至95℃达5h。将反应混合物冷却至室温，蒸发挥发性物质。将剩余混合物缓慢加入到饱和NaHCO₃水溶液(150mL)中，用EtOAc萃取(3 x 50mL)。合并有机部分，用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥。蒸发溶剂，剩余褐色固体经过硅胶快速色谱纯化(0％至7％EtOAc/己烷)，得到1.56g 103(43％)。

步骤3

将2，6-二氯-4-甲基吡啶(1.04g，6.42mmol)、(4-氯-3-羟基-苯基)-乙酸乙酯(1.38g，6.42mmol)与无水Cs₂CO₃(2.20g，6.74mmol)的DMA(15mL)溶液在氮气下加热至120℃达15h。将溶液冷却至室温，倒入饱和NH₄Cl水溶液(50mL)中。用1:1EtOAc/己烷萃取所得混合物(3 x 50mL)。合并有机部分，用水(3 x 30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水MgSO₄干燥。蒸发挥发性物质，剩余的油经过硅胶快速色谱纯化(0％至10％EtOAc/己烷)，得到975mg 104(45％)。

步骤4

将104(1.01g，2.97mmol)、氰化锌(209mg，1.78mmol)、锌粉(116mg，1.78mmol)、双(二苯膦基)二茂铁(329mg，0.59mmol)、Pd(dba)₂-CHCl₃(307mg，0.30mmol)在DMA(7mL)中的混合物在氮气下加热至120℃达4h。将混合物冷却至室温，用1:1 EtOAc/己烷(150mL)稀释。将该溶液用饱和NH₄Cl水溶液(2 x 25mL)、水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，剩余物质经过硅胶快速色谱纯化(0％至25％EtOAc/己烷，得到730mg101(74％)。

实施例26

4-(6-氯-3-乙氧羰基甲基-2-氟-苯氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯

步骤1

在氮气氛下，将固体叔丁醇钠(400mg，4.16mmol)加入到7-羟基吲哚(610mg，4.58mmol)的THF(5mL)溶液中，将混合物搅拌10分钟。经由注射器向酚盐溶液加入2，3-二氟-4-硝基苯基乙酸乙酯溶液(1.02g，4.16mmol，5mL无水THF溶液)。将所得紫色混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入H₂O(30mL)与盐水(30mL)的混合物中。用2:1EtOAc/己烷萃取混合物(3 x40mL)，合并有机层，用H₂O(3 x 30mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，剩余物质经过硅胶快速色谱纯化(0％至40％EtOAc/己烷)，得到106，收率82％。

步骤2

在氮气氛下，将叔丁氧羰基酸酐(533mg，2.44mmol)加入到106(878mg，2.44mmol)的无水THF(12mL)溶液中。将溶液冷却至0℃，加入4-二甲氨基吡啶(30mg，0.24mmol)。0.5h后，将溶液加温至室温，搅拌另外2h。将混合物倒入H₂O(25mL)中，用EtOAc萃取(3 x 30mL)。合并有机部分，用盐水(20mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥.蒸发挥发性物质，剩余的油经过硅胶快速色谱纯化(0％至25％EtOAc/己烷)，得到560mg(50％)被保护的吲哚107和260mg所回收的原料(30％)。

步骤3

将被保护的吲哚107(790mg，1.72mmol)、5％披钯碳(79mg)和EtOH(15mL)加入到厚壁瓶中。将瓶子排空，用50psi H₂气加压。4h后，释放压力，使混合物通过硅藻土过滤。蒸发EtOH，剩余的油经过硅胶快速色谱纯化(0％至25％EtOAc/己烷)，得到105a 609mg(83％)。

如实施例27步骤3所述，用CuCl₂和亚硝酸叔丁酯进行胺105a向对应氯化物105b的转化(关于从芳基胺到芳基氯与芳基溴的一步制备，参见Doyle等人，J.Org.Chem.1977 42：2426)。利用实施例14步骤2-4所述工艺完成哒嗪酮环的引入和酯的皂化和去羧基化。在哒嗪水解期间Boc保护基团的去保护自发进行。

实施例27

6-[4-氯-2-氟-3-(1H-吲哚-7-基氧基)-苄基]-4-甲基-2H-哒嗪-3-酮(I-235)

步骤1

在氮气氛下，将固体叔丁醇钠加入到冰冷的4-羟基吲哚(1.23g，9.24mmol；Synthetic Communications 2003 33：507)的无水THF(145mL)溶液中。将混合物搅拌10分钟，滴加2，3，4-三氟硝基苯(1.06mL，9.24mmol)。将褐色溶液搅拌2h，然后加入到饱和NH₄Cl水溶液(150mL)中。用EtOAc萃取水层(3 x 100mL)，合并有机部分，用H₂O(100mL)、盐水(75mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，剩余的油经过硅胶快速色谱纯化(0％至30％EtOAc/己烷)，得到2.26g 109(84％)。

步骤2

将苯磺酰氯(1.05mL，8.18mmol)、粉状NaOH(4g)和Bu₄NHSO₄(400mg)先后加入到109(2.26g，7.79mmol)的无水CH₂Cl₂(25mL)溶液中。将混合物搅拌3h，然后通过硅藻土过滤。将滤液用H₂O(25mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，使剩余物质从EtOAc中重结晶。不纯的滤液经过硅胶柱色谱纯化(25％至40％EtOAc/己烷)，与所结晶的物质合并，得到2.08g 110(62％)。

步骤3

在0℃氮气下，将六甲基二硅胺烷钠溶液(15.5mL1M THF溶液，15.5mmol)缓慢加入到110(2.08g，4.83mmol)与108(1.14g，5.07mmol)的无水THF(25mL)溶液中。将反应混合物搅拌3h，然后加入到饱和NH₄Cl水溶液(200mL)中。用EtOAc萃取水性混合物(3 x 70mL)。合并有机部分，然后用盐水(50mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，得到红色的油，将其溶于乙酸(100mL)，加热至回流达5h。除去溶剂，将剩余产物溶于EtOAc(100mL)。将有机层用H₂O(40mL)、盐水(25mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，粗产物经过硅胶快速色谱纯化(20％至100％EtOAc/己烷)，得到111a(1.79g，69％)，为固体，仅微溶于EtOAc。

步骤4

将哒嗪酮111a(1.79g，3.36mmol)、Fe粉(845mg，15.12mmol)与NH₄Cl(809mg，15.12mmol)在EtOH(60mL)与H₂O(15mL)中的混合物加热至回流达3h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤。用EtOAc(150mL)洗涤滤饼，合并有机部分，用盐水(75mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，得到油。将油溶于CH₂Cl₂(100mL)，将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，得到111b(1.50g；88％理论值)。

步骤5

在氮气氛下，将苯胺111b(700mg，1.39mmol)和CuCl₂(381mg，2.77mmol)悬浮在无水CH₃CN(14mL)中。滴加亚硝酸叔丁酯(0.33mL，2.77mmol)，将反应混合物加温至60℃达1h。将溶液冷却至室温，加入5％HCl水溶液(20mL)。分离各层，用EtOAc萃取水层(3 x 30mL)。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，剩余固体经过硅胶快速色谱纯化(20％至100％ EtOAc/己烷)，得到500mg固体。在氮气下将该固体溶于无水THF(10mL)，滴加TBAF(5.73mL1.0M溶液，5.73mmol)。将溶液加热至回流达1h，然后冷却至室温。用饱和NaHCO₃水溶液猝灭混合物，用CH₂Cl₂萃取水溶液(3 x 30mL)。合并有机部分，用H₂O(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，剩余固体经过反复硅胶快速色谱纯化(1％至3％MeOH/CH₂Cl₂)，得到I-235(135mg；25％理论值)。

实施例28

[4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯

2，3-二氟-4-硝基苯基乙酸乙酯的合成

向氮气氛下冷却至0℃的丙二酸叔丁基酯乙酯(Alfa Aesar)(31.2g，166mmol)的NMP(300mL)冰***液加入NaH(60％油分散系，13.1g，218mmol)，同时保持温度低于20℃。加入完成后，使溶液熟化20分钟。向该溶液滴加2，3，4-三氟硝基苯(Oakwood Products Inc.)(26.6g，163mmol)的NMP(50mL)溶液，同时保持温度低于20℃(高度放热)。加入完成后，使反应物在室温下熟化2小时。将溶液加入到NH₄Cl水溶液(1.5L)中，用乙酸乙酯萃取(3 x 200mL)，用水(400mL)洗涤5次，干燥(MgSO₄)，蒸发。粗产物无需进一步纯化即可使用。

将取代的丙二酸酯溶于二氯甲烷(400mL)，加入TFA(100mL)，将该溶液在40℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，蒸发溶剂。将粗产物溶于EtOAc(400mL)，先后用NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，蒸发。剩余的油经过硅胶快速色谱纯化(5％EtOAc/己烷)，得到产物，为金色的油(11.9g)(30％)，静置后结晶。

步骤1

在氮气氛下，将固体叔丁醇钠(1.32g，13.71mmol)分三批加入到3-氰基-5-甲基苯酚(2.01g，15.08mmol，如WO 2002085860所述制备)的无水THF(50mL)溶液中。将所得不均匀溶液在室温下搅拌15分钟，然后冷却至0℃。历经1h滴加2，3-二氟-4-硝基苯基乙酸乙酯(3.36g，13.71mmol)的THF溶液。将紫色混合物加温至室温，搅拌16h，然后加入到饱和NH₄CI水溶液(150mL)中。用***萃取混合物(3 x 100mL)，合并有机层，用盐水洗涤(1 x100mL)，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，剩余的油经过硅胶快速色谱纯化(0％至50％EtOAc/己烷)，得到4.28g 112a(90％)。

步骤2

将112a(4.28g，12.31mmol)、Fe粉(2.89g，51.69mmol)与NH₄Cl(2.76g，51.69mmol)在EtOH(40mL)与H₂O(40mL)中的混合物加热至回流达3h。将溶液冷却至室温，通过硅藻土过滤。用EtOAc(200mL)洗涤滤饼，分离水层和有机层，用盐水洗涤有机层(2 x 60mL)。将溶液经无水MgSO₄干燥，蒸发，得到3.81g(100％)苯胺112b。

步骤3

将112b(3.81g，12.28mmol)的无水CH₃CN(40mL)溶液在氮气氛下缓慢加入到已在氮气氛下制成且加温至60℃的CuCl₂(2.48g，18.42mmol)与亚硝酸叔丁酯(2.63mL，22.10mmol)的混合物中。将反应混合物在60℃下保持1h，然后在室温下熟化另外2h。将溶液冷却至0℃，加入5％HCl水溶液(80mL)。用1:1EtOAc/己烷萃取混合物(3 x 75mL)，合并有机层，用盐水(75mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，蒸发。剩余的油经过硅胶快速色谱纯化(0％至30％EtOAc/己烷)，得到2.20g(52％)112c。

利用实施例14步骤2-4所述工艺，完成哒嗪酮环的引入和酯的皂化与去羧基化。

实施例29

步骤1

在0℃下，将氯甲基甲基醚(1.45mL，19.13mmol)滴加到3，5-二溴苯酚(4.38g，17.39mmol)与二异丙基乙胺(3.63mL，20.90mmol)的CH₂Cl₂(40mL)溶液中。将混合物加温至室温，搅拌16h，加入到H₂O(50mL)中。分离各层，用CH₂Cl₂萃取水性部分(2 x 50mL)。合并有机部分，用盐水(25mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，蒸发溶剂，得到5.20g(100％)1，3-二溴-5-甲氧基甲氧基-苯(113a)。

步骤2

在氮气氛下，将n-BuLi(8.34mL 1.6M Et₂O溶液，13.34mmol)滴加到冷却至-78℃的1，3-二溴-5-甲氧基甲氧基-苯(3.59g，12.13mmol)的无水Et₂O(40mL)溶液中。将溶液在-78℃下熟化45分钟，加入无水DMF(1.03mL，13.34mmol)，将反应混合物缓慢加温至室温。将混合物倒入H₂O(50mL)中，用Et₂O萃取水相(2 x 75mL)。合并有机部分，用盐水(50mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，剩余的油经过硅胶快速色谱纯化(0％至10％EtOAc/己烷)，得到2.18g(74％)3-溴-5-甲氧基甲氧基-苯甲醛(113b)。

步骤3

将n-BuLi溶液(5.65mL1.6M Et₂O溶液，9.04mmol)滴加到冷却至0℃的甲基三苯基溴化鏻(3.23g，9.05mmol)的THF(15mL)溶液中。将所得黄色溶液搅拌30分钟，冷却至-78℃，滴加3-溴-5-甲氧基甲氧基-苯甲醛(1.58g，6.46mmol)的无水THF(15mL)溶液。将混合物缓慢加温至室温，搅拌16h，然后加入到饱和NaHCO₃水溶液(60mL)中。分离各层，用Et₂O萃取水层(2 x 50mL)。合并有机层，用盐水(30mL)洗涤，用无水MgSO₄干燥.蒸发挥发性物质，剩余的油经过硅胶快速色谱纯化(0％至3％ EtOAc/己烷)，得到600mg(76％)1-溴-3-甲氧基甲氧基-5-乙烯基-苯(113c)。

步骤4

在氮下，向无水CH₂Cl₂(10mL)加入ZnEt₂(12.34mL 1.0M庚烷溶液，12.34mmol)。将溶液冷却至0℃，非常缓慢地加入三氟乙酸(0.95mL，12.34mmol)的无水CH₂Cl₂(4mL)溶液。将反应混合物搅拌20分钟后，加入CH₂I₂(0.99mL，12.34mmol)的CH₂Cl₂(4mL)溶液。搅拌另外20分钟后，加入1-溴-3-甲氧基甲氧基-5-乙烯基-苯(1.20g，4.94mmol)的CH₂Cl₂(6mL)溶液，将反应物加温至室温。1.5h后，用饱和NH₄Cl水溶液(30mL)和己烷(50mL)猝灭反应，分离各层。用Et₂O萃取水层(2 x 40mL)，合并有机层，用H₂O(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水MgSO₄干燥.蒸发溶剂，剩余的油经过硅胶快速色谱部分纯化(0％至5％ EtOAc/己烷)。将经过部分纯化的物质置于i-PrOH(10mL)中，加入2mL 1.0 MHCl。将混合物在50℃下熟化14h，冷却至室温，加入到H₂O(25mL)中。用Et₂O萃取水性混合物(3 x 40mL)，合并有机层，用盐水(30mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，剩余的油经过硅胶快速色谱纯化(0％至10％ EtOAc/己烷)，得到325mg(31％)3-溴-5-环丙基-苯酚(114)。

如实施例28所述使酚113c和114与2，3-二氟-4-硝基苯基乙酸乙酯缩合。如实施例20步骤5所述，借助钯催化的Zn(CN)₂置换作用，完成溴代基团被氰基基团的取代。

实施例30

[4-氯-3-(3-氰基-5-乙烯基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯

步骤1

在氮下，将1，3-二溴-5-甲氧基苯(15g，56.40mmol)的无水Et₂O(200mL)溶液冷却至-78℃。滴加n-BuLi(38.80mL 1.6M Et₂O溶液，62.00mmol)，将溶液在-78℃下熟化45分钟。向所得不均匀混合物加入无水DMF(4.78mL，62.00mmol)，将溶液缓慢加温至室温。将混合物倒入H₂O(200mL)中，用Et₂O萃取水相(3 x 125mL)。合并有机部分，用盐水(100mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，得到11.70g(96％)3-溴-5-甲氧基苯甲醛(115)。

步骤2

将3-溴-5-甲氧基苯甲醛(4.02g，18.7mmol)与盐酸羟胺(6.50g，93.5mmol)的吡啶(50mL)与EtOH(50mL)溶液加热至65℃达16h。除去溶剂，使剩余物质在1:1EtOAc/己烷(150mL)与H₂O(75mL)之间分配。用盐水(60mL)洗涤有机层，蒸发溶剂。将剩余的油溶于无水二噁烷(50mL)，加入三氟乙酸酐(5.1mL，37.4mmol)和吡啶(9.07mL，112.2mmol)。将混合物加热至60℃达3h，然后冷却至室温。加入CHCl₃(100mL)，将有机层用H₂O(2 x 50mL)、5％HCl水溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水MgSO₄干燥。除去溶剂，得到白色固体。将该固体置于150mL烧瓶中，用氮冲洗。加入三甲基吡啶(40mL)和LiI(7.92g，59.10mmol)，将混合物加热至180℃达5h。将反应混合物冷却至室温，在H₂O(400mL)与EtOAc(100mL)之间分配。分离各层，将水层用10％HCl水溶液酸化，用2:1EtOAc/己烷萃取(3 x 125mL)。合并有机层，用H₂O(100mL)、10％HCl水溶液(2 x 50mL)、盐水(75mL)洗涤，用无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，所得固体经过硅胶快速色谱纯化(10％至40％EtOAc/己烷)，得到3.40g(92％)3-溴-5-羟基苄腈(116)。

步骤3

在氮气下，将固体叔丁醇钠(1.67g，16.50mmol)分三批加入到3-溴-5-羟基苄腈(3.27g，16.50mmol)的无水THF(40mL)溶液中。将所得不均匀溶液在室温下熟化15分钟。将溶液冷却至0℃，历经30分钟滴加酯(4.04g，13.71mmol)的溶液。将紫色混合物加温至室温，搅拌16h，然后加入到饱和NH₄Cl水溶液(100mL)中。用***萃取混合物(3 x 100mL)，合并有机层，用盐水洗涤(1 x 100mL)，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，使剩余固体从1:1EtOAc/己烷中结晶纯化，得到4.34g(62％)[3-(3-溴·5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-硝基-苯基]-乙酸乙酯(117a)。

步骤4

将酯(117a，4.34g，10.26mmol)、Fe粉(2.40g，43.07mmol)与NH₄Cl(2.30g，43.07mmol)的EtOH(80mL)与H₂O(40mL)溶液加热至回流达2h。将溶液冷却至室温，通过硅藻土过滤。用EtOAc(200mL)洗涤滤饼，分离水层和有机层，用盐水洗涤有机层(2 x 60mL)。将溶液用无水MgSO₄干燥，蒸发，得到3.98g(98％)[4-氨基-3-(3-溴-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(117b)。

步骤5

在氮气下，将苯胺117b(3.98g，10.10mmol)溶于无水CH₃CN(35mL)。然后将该溶液滴加到已在氮下制成且加温至60℃的CuCl₂(2.72g，20.20mmol)与亚硝酸叔丁酯(2.40mL，20.20mmol)的混合物中。保持反应温度在60℃达2h，然后冷却至0℃。加入5％HCl水溶液(80mL)，用1：1EtOAc/己烷萃取混合物(3 x 75mL)。合并有机层，用盐水(75mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，蒸发。剩余的油经过硅胶快速色谱纯化(0％至30％EtOAc/己烷)，得到2.67g(64％)[4-氯-3-(3-溴-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(117c)。

步骤6

向2-颈烧瓶安装回流冷凝器，装入117c(1.14g，2.78mmol)和四(三苯膦)钯(308mg，0.28mmol)。加入无水甲苯(15mL)和三丁基乙烯基锡(0.85mL，2.91mmol)，将反应物在氮气下加热至回流达16h。将溶液冷却至室温，加入EtOAc(50mL)。将混合物用H₂O(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，所得油经过硅胶快速色谱纯化(0％至25％EtOAc/己烷)，得到770mg(78％)[4-氯-3-(3-氰基-5-乙烯基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(118)。

利用实施例14步骤2-4所述工艺，完成向118引入哒嗪酮环和酯的皂化与去羧基化。利用适当的三丁基锡衍生物，如步骤6所述完成其他烷基、链烯基或炔基的引入。

实施例31

3-[6-氯-2-氟-3-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-乙基-苄腈

向圆底烧瓶中装入I-240(100mg，0.26mmol)和5％披钯碳(20mg)，加入EtOAc(5mL)。将烧瓶抽空，回填以H₂(气囊压力)，将溶液搅拌3h。将溶液通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)洗涤滤饼。除去溶剂，得到90mg(90％)3-[6-氯-2-氟-3-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-乙基-苄腈(1-239)。

实施例32

步骤1

在-78℃氮气下，将BBr₃溶液(29.1mL1.0M CH₂Cl₂溶液，29.1mmol)缓慢加入到119(2.5g，11.62mmol)的无水CH₂Cl₂(25mL)溶液中。将橙色溶液加温至室温，搅拌2h，倒在冰上。用CH₂Cl₂(100mL)萃取混合物，将有机层用H₂O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。蒸发溶剂，剩余的油经过硅胶快速色谱纯化(0％至20％ EtOAc/己烷)，得到所需的酚.在氩下，向该酚的吡啶(10mL)溶液缓慢加入乙酸酐(0.6mL，6.33mmol)。2h后，除去挥发性物质，得到3-溴-5-甲酰基-苯基乙酸酯(120，1.02g，40％)。

步骤2

在

瓶中，在氮气下，将二乙氨基三氟化硫(1.02mL，7.69mmol)加入到3-溴-5-甲酰基-苯基乙酸酯(120，1.1g，4.52mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液中。加入EtOH(0.013mL，0.23mmol)，将混合物搅拌16h。然后将反应混合物缓慢加入到饱和NaHCO₃水溶液中。冒泡结束后，加入CH₂Cl₂(50mL)，分离各层。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水MgSO₄干燥。除去溶剂，得到黄色的油，将其置于THF(15mL)与H₂O(4mL)的混合物中。加入LiOH一水合物(474mg，11.3mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将溶液滴加到5％HCl水溶液(50mL)中，用EtOAc萃取混合物(3 x 30mL)。合并有机部分，用盐水(30mL)洗涤，用无水MgSO₄干燥。蒸发挥发性物质，得到油，经过硅胶快速色谱纯化(0％至25％ EtOAc/己烷)，得到800mg(79％)3-溴-5-二氟甲基苯酚(121)。

如实施例28步骤1所述，使酚121与2，3-二氟-4-硝基-苯基乙酸乙酯缩合。如实施例28步骤2和3所述，进行硝基的还原和重氮化并用氯化物置换重氮鎓盐，得到122。

步骤3

在氮气下，将122(757mg，1.73mmol)、Pd[P(Ph)₃]₄(0)(300mg，0.26mmol)与氰化锌(122mg，1.04mmol)的DMF(8mL)溶液加热至80℃达4h。将反应混合物冷却至室温，加入到2M NH₄OH水溶液中.用1:1EtOAc/己烷萃取溶液(3 x 30mL)，合并有机部分，用H₂O洗涤(3 x 20mL)，经无水MgSO₄干燥。蒸发溶剂，剩余的油经过硅胶快速色谱纯化(0％至25％EtOAc/已烷，得到580mg(87％)[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(123)。

实施例33

6-[3-(2-氯-苯氧基)-4-三氟甲基-苄基]-2H-哒嗪-3-酮

步骤1

向圆底烧瓶中装入氢化钠(254mg，6.35mmol；矿物油中含60％)和2-氯苯酚(658μL，6.35mmol)的20mL NMP溶液。搅拌30m后，加入3-氟-4-三氟甲基苄腈的5mL NMP溶液，将反应物在120℃下加热17h。将反应混合物冷却，在二氯甲烷与水之间分配。用DCM萃取两次水相，合并有机相，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶快速色谱纯化(EtOAc:己烷1:30)，得到1.64g 3-(2-氯苯氧基)-4-三氟甲基苄腈(124a)。

步骤2

向3-(2-氯苯氧基)-4-三氟甲基苄腈(124a，1.64g，5.51mmol)的MeOH(25mL)溶液加入NaOH(450mg)的水(5mL)溶液。将反应混合物在回流下加热16h。将混合物冷却至室温，在水与EtOAc之间分配。除去EtOAc，将水相用1N HCl酸化，用EtOAc(25mL)萃取三次。合并有机萃取液，先后用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，蒸发，得到白色固体，用己烷洗涤，干燥，得到1.44g羧酸124b。

步骤3

向冰冷的124b(1.44g，4.55mmol)的无水THF(25mL)溶液滴加BH₃-THF(31.8mL 1.0M THF溶液)，然后将溶液在回流下加热1.5h。将反应物冷却至室温，非常缓慢地加入甲醇。将反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO₃和水洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶快速色谱纯化(EtOAc:己烷1:4)，得到1.23g 124c。

步骤4

将醇124c(1.37g，4.53mmol)溶于25mL THF，先后加入CBr₄(3.09g，9.05mmol)和三苯膦(2.37g，9.05mmol)。30分钟后，将反应物用30mL EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶快速色谱纯化(己烷)，得到1.69g 124d。

步骤5

向124d(1.69g，4.62mL)的25mL EtOH溶液加入KCN(793mg，16.2mmol)的3mL水溶液。将反应混合物在室温下搅拌6h，在真空中除去挥发性溶剂。使粗产物在EtOAc与饱和NaHCO₃水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶快速色谱纯化，得到腈124e(790mg)。

步骤6

将124e(0.790g，2.53mmol)、48％HBr(4mL)的冰乙酸(4mL)溶液在110℃下加热4h。将反应物冷却，用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次。在真空中蒸发有机相，将所得油溶于10mL EtOH，加入1mL浓H₂SO₄，将所得溶液在75℃下加热15h。将反应混合物冷却，在水与Et₂O之间分配。将Et₂O层先后用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发，得到124f(578mg，1.61mmol)。

步骤7

向124f(250mg，0.7mmol)与3，6-二氯哒嗪(261mg，1.4mmol)的10mLDMF溶液加入NaH(56mg，1.4mmol，矿物油中含60％)。将反应混合物搅拌1h。如实施例18步骤1和2所述进行处理，得到125a，随后转化为哒嗪酮。

实施例34

3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-4-硝基-苯甲酸甲基酯

步骤1

向氩气氛下冰冷的2-氯-5-氰基苯酚(7.36g，48.10mmol)的无水THF(100mL)溶液历经30分钟加入叔丁醇钾(52.92mL 1M THF溶液，52.92mmol)，同时搅拌。然后除去冷却浴，将所得混合物在室温下搅拌40分钟。将反应混合物冷却至0℃。然后历经20分钟在0℃下向酚钾加入2，4-二氟硝基苯(8.41g，52.92mmol)的THF(10mL)溶液。然后将所得黄色浆液在50℃下加热16h。将最终的反应混合物倒入冰水(500mL)中，用EtOAc萃取混合物(4 x 100mL)。将有机层用水(100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，经过硅胶快速色谱纯化(己烷:EtOAc 9:1)，得到127(13.3g；94.6％理论值)，为淡黄色油。

步骤2

向0℃氩气氛下充分搅拌着的丙二酸叔丁基酯甲基酯(8.18g，46.98mmol)的无水NMP(120mL)溶液历经40分钟小心地加入NaH(3.76g，94mmol；矿物油中含60％)。然后将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，历经1.5h滴加127(12.5g，42.71mmol)的无水NMP(50mL)溶液，同时搅拌，并且在氩气氛下保持温度在0℃。除去冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌2.5h。将反应混合物倒入10％ NaHSO₄(400mL)中，用EtOAc萃取混合物(4 x 200mL)。合并有机层，用水(3 x 100mL)和盐水(1 x 100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)。过滤MgSO₄后，在真空中蒸发溶剂，得到128，为黄色残余物。

步骤3

将粗产物溶于DCM(30mL)，加入TFA(80mL)，同时搅拌。将所得混合物回流2小时。在真空中除去TFA和DCM，将残余物与水(100mL)混合。将混合物用10％NaHCO₃调节pH在7与8之间，用EtOAc萃取所得混合物(4 x 100mL)。合并有机层，用水洗涤(2 x 100mL)，干燥(MgSO₄)，经过硅胶快速色谱纯化(己烷:EtOAc 3:1)，得到12.42g(84.3％)3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-4-硝基-苯甲酸甲基酯(129)，为黄色的油。

实施例35

步骤1

向250mL圆底烧瓶中装入3，5-二氯苄腈(130a，7.31g；34.90mmol)，保持在氩气氛下，加入DMF(70mL)。将烧瓶冷却至0℃，间隔15分钟分两批加入粉状甲醇钠(1.88g；34.90mmol)。将均匀混合物加温至室温，搅拌24h。将溶液冷却至0℃，经由加液漏斗滴加10％ HCl水溶液(20mL)，然后将反应物加温至室温。用EtOAc萃取混合物，合并萃取液，先后用水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空中除去挥发性溶剂。使所得固体从己烷中重结晶，得到3-氯-5-甲氧基苄腈(130b，4.2g；72％)。

步骤2

向250mL圆底烧瓶中装入3-氯-5-甲氧基苄腈(4.2g；25.05mmol)，加入2，4，6-三甲基吡啶(60mL)。将混合物在氩气氛下搅拌，直至溶液为均匀。加入无水碘化锂(10.06g；75.18mmol)，将混合物加热至175℃达3h。将反应混合物冷却至室温，在10％HCl与EtOAc之间分配。将EtOAc相先后用10％ HCl和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空中蒸发，得到油，从己烷中结晶，得到3-氯-5-羟基苄腈(130c，3.5g，91％理论值)。

步骤3

向保持在氩气氛下的冰冷的3-氯-5-羟基苄腈(130c，3.5g；22.80mmol)的无水THF(50mL)溶液间隔15分钟分两批加入叔丁醇钠(2.2g；22.80mmol)。搅拌反应混合物，直至混合物为均匀。向冰冷的溶液历经30分钟滴加2，3，4-三氟硝基苯(4.0g；22.80mmol)。将反应物在0℃下搅拌3h，然后加温至室温。将反应物冷却至0℃，经由加液漏斗加入10％HCl猝灭。用EtOAc萃取所得混合物，合并有机相，先后用10％HCl和盐水洗涤。将EtOAc层干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空中除去挥发性溶剂，得到黄色的油，将其从己烷中结晶，得到131(6.3g，89％理论值)。

步骤4

向保持在氩气氛下的冰冷的丙二酸叔丁基酯乙酯(3.8g；20.28mmol)的无水NMP溶液历经45分钟间隔加入NaH(1.2g，48.67mmol，矿物油中含60％)。将反应物搅拌另外30分钟，然后滴加131(6.3g，20.28mmol)，将所得溶液搅拌4h。将反应混合物冷却至0℃，滴加饱和NaHSO₄溶液猝灭。用EtOAc萃取混合物，合并有机萃取液，先后用水和盐水洗涤。将EtOAc溶液干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空中除去挥发性溶剂，得到132，为紫色的油，无需进一步纯化即可使用。

步骤5

将来自前步的粗混合酯132(8.9g；18.60mmol)溶于DCM(100mL)，加入50mL TFA，将溶液加热至60℃达24h。将反应混合物冷却至0℃，向搅拌着的反应混合物滴加饱和NaHCO₃。将所得溶液用EtOAc萃取，先后用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空中除去挥发性溶剂。使所得暗色的油从己烷中重结晶，得到133a(6.5g，92％理论值)。

步骤6

向133a(6.5g；17.20mmol)的无水EtOH(100mL)溶液加入NH₄Cl(1.84g，34.39mmol)的水(20mL)溶液。将所得混合物在60℃下加热，直至反应物为均匀。然后加入Fe(0)(1.44g，25.80mmol)，将混合物在60℃下剧烈搅拌6h。当还原完全时，将热反应混合物通过硅藻土垫过滤，随后用热EtOAc洗涤。将所得滤液冷却，用EtOAc萃取，合并萃取液，先后用水和盐水洗涤。将EtOAc萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空中除去挥发性溶剂，得到淡橙色油，从己烷中重结晶，得到133b(5.0g，83％理论值)。

5-溴取代基的引入

向150mL三颈圆底烧瓶中装入MeCN(50mL)、CuBr(2.8g，12.61mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.4g，13.76mmol)，脱气，保持在Ar气氛下，加热至70℃。向混合物滴加133b(4.0g，11.47mmol)的MeCN(20mL)溶液。将反应混合物在70℃下搅拌4h，然后冷却至0℃.加入10％HCl(30mL)猝灭反应，用EtOAc萃取。合并萃取液，先后用10％HCl和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空中除去挥发性溶剂，得到黑色的油，该油经过硅胶快速色谱纯化(己烷:EtOAc 95:5)，得到133c(2.5g，52.8％理论值)。

5-甲基取代基的引入

向经过脱气的冰冷的Pd(dppf)Cl₂(0.09g，0.121mmol)的THF(15mL)溶液加入DIBAL-H(0.012mmol；1M甲苯溶液)。将反应混合物加温至室温。加入133b(1.0g，2.42mmol)的溶液，继之以二甲基锌(1M THF溶液，4.240mmol)。将反应物加热至65℃达4h，冷却至室温，用NH₄Cl水溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取，先后用NH₄Cl和盐水洗涤。将EtOAc萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空中除去挥发性溶剂，得到暗褐色油，经过硅胶快速色谱纯化(己烷:EtOAc 95:5)，得到133d(0.50g，59％理论值)。

5-乙基取代基的引入

除了用二乙基锌代替二甲基锌以外，按照相同的工艺制备133e。产物经过硅胶快速色谱纯化(己烷:EtOAc 95:5)，得到133e(0.65g，74％理论值)。

实施例36

(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-乙酸叔丁基酯(108)

利用以前文献所述工艺，经由Wittig反应，从柠康酐合成亚烷基内酯(Massy-Westropp，R.A.和Price，M.F.，Aust.J.Chem.1980，33，333-341)。向内酯(9.02g，42.9mmol)的100mL乙醇溶液加入4.5mL(144mmol)水合肼。将反应混合物回流6h，冷却，浓缩。粗反应混合物连续从己烷中结晶，得到108，为澄清的结晶性固体(8.02g，83％)：mp＝113.0-113.9℃，ms：[M+H]⁺＝225。

实施例37

6-[3-(5-溴-1-氧基-吡啶-3-基氧基)-4-氯-2-氟-苄基]-4-甲基-2H-哒嗪-3-酮

步骤1

将3，5-二溴吡啶(134a，20g，84.4mmol)的DMF(200mL)溶液在室温氮气氛下搅拌，然后缓慢加入21.3mL甲醇钠(25wt％甲醇溶液，92.8mmol)。将反应混合物在70℃N₂下搅拌过夜。将反应物冷却至室温，用水(200mL)猝灭，用Et₂O萃取(2 x 200mL)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，在真空中浓缩。粗制3-溴-5-甲氧基吡啶(134b，14.8g，93％理论值)为无色的油，该油经过硅胶快速色谱纯化(EtOAc:己烷1:10)。

步骤2

将3-溴-5-甲氧基-吡啶(134b，18.8g，0.1mol)、HBr(80mL，48％)的冰乙酸(60mL)溶液在120℃下搅拌过夜。缓慢加入氢溴酸(60mL，48％)以代替所蒸发的溶剂，在120℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰中。加入6N NaOH调节pH至约6，然后用EtOAc萃取(2 x 200mL)。将有机层经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩。将粗产物在CH₂Cl₂(150mL)中搅拌，过滤所得沉淀。用CH₂Cl₂洗涤产物，得到3-溴-5-羟基吡啶(134c，15.2g，87.4％理论值)，为白色固体。

步骤3

将3-溴-5-羟基吡啶(134c，7.4g，42.5mmol)的无水THF(40mL)溶液在0℃ Ar气氛下搅拌，缓慢加入叔丁醇钾(46.8mL，1M THF溶液)。在0℃下1h后，非常缓慢地加入2，3，4-三氟硝基苯(7.91g，44.6mmol)的15mL THF溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h，用水(80mL)猝灭，用EtOAc萃取(2 x 80mL)。合并有机萃取液，干燥(MgSO₄)，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶快速色谱纯化(EtOAc:己烷1:15)，得到135(11g，78％)，为浅橙色油。

步骤4

将(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-乙酸叔丁基酯(108，7.1g，31.7mmol)与135(11g，33.3mmol)在无水THF(30mL)中的混合物在-78℃Ar气氛下搅拌，非常缓慢地加入110.8mL LiHMDS(1.0M THF溶液).将反应物在冷却浴(干冰/IPA)中搅拌3h，然后在冰浴中搅拌2h。将反应物用NaHSO₄.H₂O溶液(5wt％)猝灭，用EtOAc萃取(2 x 100mL)。合并有机萃取液，干燥(MgSO₄)，在真空中浓缩。借助硅胶快速色谱分离产物(EtOAc：己烷1:2至2:1)，得到136a，为黄色固体(10.2g，60％收率)。

步骤5

将136a(10.2g，19.1mmol)的HOAc(120mL)溶液在氮气氛下加热至回流过夜。将其冷却至室温，在真空中蒸发HOAc。加入饱和NaHCO₃溶液(70mL)，用EtOAc萃取水性混合物(2 x 80mL)。合并有机部分，干燥(MgSO₄)，在真空中浓缩。借助硅胶快速色谱分离粗产物(EtOAc:己烷1:2至2:1)，得到136b，为浅黄色固体(4.6g，55.3％理论值)：ms(M+H)⁺＝436。

步骤6

将136a原料(1.8g，4.4mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.16g，5.3mmol)与4-二甲氨基吡啶(0.2g)的无水THF(30mL)溶液保持在Ar气氛下，在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水猝灭，用EtOAc萃取(2 x 30mL)。合并有机部分，干燥(MgSO₄)，在真空中浓缩。借助硅胶快速色谱分离产物(1:10至2:1EtOAc:己烷)，得到137a，为白色固体化合物(0.85g；38％理论值)。

步骤7

如实施例35步骤6所述进行还原。从137a(4g，9.19mmol)得到1.8g(4.44mmol)137b，为灰白色固体(48.3％收率)。

步骤8

如实施例26步骤3所述进行硝基的还原和重氮化并用氯化物置换重氮鎓盐。用三氟乙酸和DME除去Boc基团。从0.85g(1.69mmol)137a得到290mg芳基氯(49.9％两步理论值)，为白色固体：mp 184.9-188℃，ms[M+H]⁺＝424。

步骤9

将吡啶(0.2g，0.47mmol)与MCPBA(0.09g，0.52mmol)的无水氯仿(10mL)溶液在回流下加热6小时.将反应混合物冷却至室温，用0.05NNaOH(5mL)稀释，用氯仿萃取(2 x 10mL)。合并有机部分，干燥(MgSO₄)，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶快速色谱纯化(MeOH:CH₂Cl₂0.1至1:10)，得到6-[3-(5-溴-1-氧基-吡啶-3-基氧基)-4-氯-2-氟-苄基]-4-甲基-2H-哒嗪-3-酮(I-257，60mg；32％理论值)，为白色固体：mp 197.9-198.9℃，ms(M+H)⁺＝440。

实施例38

[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯

将4-氯-3-(3，5-二溴-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酸乙酯(138，41.45g，88.8mmol)、氰化锌(12.5g，106mmol)、Pd(PPh₃)₄(0)(10.26g，8.88mmol)与无水DMF(500mL)的混合物在室内真空下抽空，用氩吹扫三次。将混合物在80℃氩气氛下搅拌。4h后，将混合物冷却至室温，通过硅胶垫过滤。用1:1EtOAc-己烷萃取滤液(3 x 200mL)。合并有机相，先后用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)。产物(37.4g)经过500g硅胶快速色谱纯化(EtOAc-己烷1:10至2:10)。使所得物质从异丙醇中重结晶，得到139(28.3g，89％理论值)。

实施例39

2-(3-氰基-苯氧基)-3-氟-4-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苄腈

将哒嗪酮140(100mg，0.24mmol)、ZnCl₂(22mg，0.19mmol)和Pd(PPh₃)₄(62mg，0.05mmol)合并在干燥的圆底烧瓶中，用氩吹扫大气氧，随后装入无水DMF(2.7mL)。将混合物加热至80℃，搅拌2h。将混合物冷却至室温，用1:1EtOAc/己烷(50mL)稀释，用水洗涤(4 x 50mL)。将有机相干燥(MgSO₄)，在真空中浓缩。粗油经过硅胶快速色谱(5％甲醇/二氯甲烷)、继之以制备型HPLC纯化，得到141(36mg，39％)，为白色固体。

实施例40

6-[4-氯-5-(3-氯-苯氧基)-2-氟-苄基]-2H-哒嗪-3-酮(144a)和6-[4-氯-5-(3-氯-苯氧基)-2-氟-苄基]-4-甲基-2H-哒嗪-3-酮(144b)

步骤1

在配有隔板的烧瓶中，在N₂气氛下制备冰冷却的(2.2g，54.9mmol，矿物油中含60％)的无水DMF(60mL)浆液。历经10分钟借助注射器滴加丙二酸二乙酯(4.2mL，27.5mmol)，继续在0℃下搅拌另外30分钟。然后历经20分钟滴加三氟硝基苯(Aldrich，3.0mL，26.2mmol)，将混合物贮存在-6℃下达16h。将混合物用水稀释，用EtOAc与己烷的3:2混合物萃取。将有机萃取液用H₂O洗涤，干燥(Na₂SO₄)，蒸发溶剂，得到粗产物，该粗产物经过硅胶快速色谱纯化(丙酮:己烷1:10)，得到丙二酸二乙酯加合物(7.9g，95％理论值)，为黄色的油。将取代的丙二酸酯(7.8g，24.6mM)与冰乙酸(80mL)和HC1(6N，80mL)的混合物在120℃氮气下加热2.5h，然后冷却，搅拌16h。蒸发除去大部分溶剂，然后向残余物加入水，产生沉淀。在冰中冷却浆液，过滤收集沉淀，进一步用水洗涤，在真空下干燥，得到2，5-二氟-4-硝基苯基乙酸(4.37g，82％理论值)，为淡黄色固体。

向羧酸(4.26g，19.6mM)的无水EtOH(40mL)溶液加入浓H₂SO₄(4mL)，将混合物在回流下加热5h。然后将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，得到酯142，为油(4.75g，98.5％理论值)，放置后结晶。

步骤2

向N₂下冰冷却的3-氯苯酚(2.8mL，26.5mM)的无水THF(25mL)溶液加入叔丁醇钾溶液(1M THF溶液，5.2mL，5.2mM)。在0℃下搅拌30分钟后，历经3分钟滴加142(1.23g，5.0mM)的THF(5mL)溶液。然后将混合物在回流下加热1h，然后反应完全。使反应混合物在EtOAc与NH₄Cl水溶液之间分配，将EtOAc相干燥，粗产物经过硅胶快速色谱纯化(5％EtOAc-35％己烷-60％甲苯)，得到143a(1.28g，72％理论值)，为黄色的油。

步骤3

向143a(945mg，2.67mM)的无水EtOH(50mL)溶液加入氯化铵(850mg，16nM)、铁粉(900mg，16nM)和水(20mL)，将混合物剧烈搅拌，同时在80℃下加热8h。将混合物冷却，通过硅藻土过滤，用EtOH洗涤滤饼，然后蒸发除去大部分溶剂。将残余物用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)。蒸发有机溶液，得到粗产物，经过硅胶快速色谱纯化(8％EtOAc-25％二氯甲烷-67％己烷)，得到143b(776mg，90％理论值)，为紫色的油。

步骤4

向143b(776mg，2.41mmol)的无水MeCN(18mL)溶液加入CuCl₂(390mg，2.89mmol)，继之以亚硝酸叔丁酯(0.35mL，2.65mM)。将混合物在氩气氛下搅拌2.5h，然后在-6℃下贮存16h。将混合物用EtOAc稀释，先后用稀HCl水溶液(两次)和水洗涤，干燥(Na₂SO₄)。蒸发溶剂，粗产物经过硅胶快速色谱纯化(EtOAc:己烷7:93)，得到143c(530mg，64％理论值)，为无色的油。

利用实施例2步骤5和6的工艺，制备哒嗪酮144a，为无定形泡沫：ms[M+H]⁺＝365：C₁₇H₁₁Cl₁₂FN₂O₂分析计算值：C，55.91；H，3.04；N，7.67；实测值：C，55.67；H，3.06；N，7.63。利用实施例16的工艺，制备哒嗪酮144b，为无定形泡沫：ms[M+H]⁺＝379：C₁₇H₁₁Cl₁₂FN₂O₂分析计算值。

实施例41

6-[4-氯-3-(2-硝基-苯氧基)-苄基]-2H-哒嗪-3-酮

步骤1

向0℃下的4-氯-3-羟基苯基乙酸乙酯(145a，12.66g；59.0mmol)、N，N-二异丙基乙胺(12.3mL；70.8mmol)的CH₂Cl₂(170mL)溶液滴加MEMC1(7.4mL；64.9mmol)。将反应混合物加温至室温，搅拌过夜。将反应物倒入H₂O中，用CH₂Cl₂萃取。合并有机萃取液，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，得到145b(13.5g；76％)。

步骤2

将145b(10.00g；33.0mmol)与3，6-二氯哒嗪(10.33g；69.4mmol)的DMF(100mL)溶液脱气，将烧瓶交替吹扫并用重填充以N₂。在0℃下分批加入NaH(3.3g，82.6mmol；矿物油中含60％)，将反应物加温至室温，搅拌1.5h。将反应物倒入10％NaHSO₄水溶液中，用EtOAc萃取。合并有机萃取液，用H₂O和盐水洗涤六次，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶快速色谱纯化(己烷/EtOAc 85:15至75:25)，得到146(9.3g，68％)。

步骤3

将146(9.27g；22.3mmol)的THF(70mL)与H₂O(18mL)溶液脱气，将烧瓶交替吹扫并用重填充以N₂。加入LiOH(1.07g；44.6mmol)。将红-橙色反应混合物搅拌3h，然后用HCl(10％)酸化至pH2。用CH₂Cl₂萃取三次水溶液，合并萃取液，用H₂O和盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发，得到147a(7.6g，99％)。

步骤4

向147a(7.58g；22.1mmol)的MeOH(180mL)溶液加入NaOMe(5.97g；110.5mmol)，将溶液在N₂气氛下加热至回流达3h。浓缩反应混合物，加入CH₂Cl₂。将混合物用H₂O(3x)和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。粗产物然后经过硅胶快速色谱纯化(己烷:EtOAc 90:10至60:40)，得到147b(7.1g，95％)。

步骤5

将147b(7.10g；21mmol)、15.9mL 10％HCl与MeOH(80mL)的混合物在50℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，加入饱和NaHCO₃。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，浓缩，得到148(5.20g，99％)。

步骤6

向148(0.20g；0.8mmol)、K₂CO₃(0.33g；2.4mmol)的DMF(2mL)溶液加入2-氟硝基苯(0.11ml；1.04mmol)，将反应混合物加热至40℃过夜。将反应物冷却至室温，加入10％ NaHSO₄。用EtOAc萃取水相。合并有机萃取液，用H₂O和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发。粗产物经过硅胶快速色谱纯化(己烷/EtOAc 90:10至60:40)，得到149(0.285g，96％)。

步骤7

将HBr(1mL)与CH₃COOH(1mL)的混合物加入到1g 149(0.140g；0.376mmol)中。将反应混合物在100℃下加热3h，然后冷却至室温，用EtOAc萃取。将有机层用H₂O和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，得到150(0.125g，93％)。

实施例42

N-{2-[2-氯-5-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苯基}-甲磺酰胺(152a)和N-{2-[2-氯-5-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酰胺(152b)

如实施例43步骤3所述进行151a硝基的还原，得到151b。利用标准方案用甲磺酰氯/TEA或乙酰基/TEA处理151b，进行芳基胺的磺酰化和乙酰化，分别得到151c和151d。

向151c(0.115g；0.274mmol)的三甲基吡啶(2mL)溶液加入LiI(0.110g；0.822mmol)。将混合物在180℃下加热1h，然后冷却至室温。将反应混合物用10％HCl稀释，用EtOAc萃取。将有机萃取液用H₂O和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，得到152a(0.062g，56％)。

在相似条件下将乙酰胺151d去甲基化，得到152b。

实施例43

3-[2-氯-5-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-4-甲磺酰基-苄腈(155)

步骤1

向4-溴-2-氟苯酚(5.73ml；52.4mmol)的DMF(100mL)溶液加入DABCO(11.75g；104.7mmol)和N，N-二甲基硫代氨甲酰氯(9.71g；78.5mmol)。将反应混合物在75℃下加热1h。将反应物冷却至室温，加入H₂O。过滤悬液，将固体用H₂O洗涤，干燥，用于步骤2。

步骤2

在N₂气氛下，将153b的环丁砜溶液在220℃下加热14h。在高真空下除去溶剂，产物经过硅胶快速色谱纯化，得到153c(4.90g，步骤1和2收率34％)。

步骤3

向153c(4.88g；17.5mmol)的MeOH(50mL)溶液加入NaOH(1.40g，35.1mmol，14mL H₂O溶液)。将反应混合物在N₂气氛下加热至回流达5h。将反应物冷却至室温，加入10％ NaHSO₄水溶液。用EtOAc萃取水溶液，合并有机萃取液，用H₂O和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发，得到153d(3.34g，92％)。

步骤4

向153d(0.90g；4.3mmol)、K₂CO₃(1.50g；10.9mmol)的NMP(10mL)溶液加入MeI(0.54ml；8.7mmol)。将反应物在85℃油浴中加热1h，然后冷却至室温。加入饱和NaHCO₃溶液，将混合物用EtOAc萃取，用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，得到153e(0.95g，99％)。

将硫代甲基醚用MCPBA(工艺)氧化为对应的砜152f。如实施例20步骤5所述，借助钯催化的Zn(CN)₂置换作用，完成溴代基团被氰基基团的取代。如实施例44所述实现溴化物被Zn(CN)₂置换。如实施例30步骤2所述用氯化锂和三甲基吡啶去甲基化。

利用一系列始于2-氟苯酚的相似反应制备6-[4-氯-3-(2-甲磺酰基-苯氧基)-苄基]-2H-哒嗪-3-酮。

实施例44

6-[3-(3-溴-苯亚磺酰基)-4-氯-苄基]-2H-哒嗪-3-酮(157a)；6-[3-(3-溴-苯亚磺酰基)-4-氯-苄基]-2H-哒嗪-3-酮(157b)；6-[3-(3-溴-苯磺酰基)-4-氯-苄基]-2H-哒嗪-3-酮(157c)

步骤1

在氮气氛下，向间-氟-对-硝基甲苯(4.1g，26.4mmol)与K₂CO₃(11g，79.5mmol)的无水DMF(75mL)悬液一次性加入对-溴苯硫酚(5g，26.4mmol)。将悬液在160℃下加热至回流达4h，然后冷却至室温。然后将混合物通过硅胶过滤。浓缩滤液，经过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷10％至50％)，得到156a(6.8g，79％)，为橙色的油。

步骤2

向圆底烧瓶中装入156a(6.8g，20.97mmol)和SnCl₂.2H₂O(18.93g，83.9mmol)。将混合物悬浮在EtOH(50mL)中，在70℃下回流4.5h。将悬液冷却至室温，用2M NaOH调节pH至pH8。向其中加入乙酸乙酯(100mL)，将混合物通过硅藻土过滤。将滤液用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)。在真空中蒸发溶剂，得到156b(5.6g，90％)，为橙色的油，无需进一步纯化即可使用。

步骤3

向干燥的圆底烧瓶中装入CuCl₂(1.65g，12.2mmol)，用氮吹扫，加入MeCN(25mL)。将悬液加热至65℃。向悬液加入亚硝酸叔丁酯(1.82mL，15.3mmol)，将溶液搅拌5分钟，历经15分钟滴加156b(3g，10.2mmol)的MeCN(15mL)溶液。将反应物搅拌另外75分钟，然后在冰浴中冷却。将反应混合物用5％HCl(10mL)稀释，搅拌几分钟，然后用乙酸乙酯萃取(3 x50mL)。合并有机萃取液，先后用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)。粗产物经过硅胶快速色谱纯化(己烷)，得到。

6-[3-(3-溴-苯亚磺酰基)-4-氯-苄基]-2H-哒嗪-3-酮的制备

将157a(55mg，0.135mmol)、MCPBA(32mg，0.18mmol)的无水二氯甲烷溶液在室温氮下搅拌24h。将反应物用EtOAc稀释，先后用饱和亚硫酸氢钠、1M NaOH(aq.10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥。粗产物经过制备型TLC纯化(SiO₂，乙酸乙酯)，得到157b(29mg，57％)。

6-[3-(3-溴-苯磺酰基)-4-氯-苄基]-2H-哒嗪-3-酮(157c)的制备

将157a(55mg，0.135mmol)、MCPBA(64mg，0.37mmol)的无水二氯甲烷溶液在室温氮下搅拌24h.将反应物用EtOAc稀释，先后用饱和亚硫酸氢钠、1M NaOH(10mL水溶液)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥。粗产物经过制备型TLC纯化(SiO₂，乙酸乙酯)，得到157c(34mg，64％)。

实施例45

HIV逆转录酶测定：抑制剂IC₅₀的测定

使用纯化重组酶和poly(rA)/oligo(dT)₁₆模板-引物，在96孔MilliporeMultiScreen MADVNOB50平板中进行HIV-1RT测定，总体积为50μL。测定成分为50mM Tris/HCl、50mM NaCl、1mM EDTA、6mM MgCl₂、5μM dTTP、0.15μCi[³H]dTTP、5μg/ml poly(rA)(预先与2.5μg/mloligo(dT)₁₆退火)和在最终浓度10％DMSO中一定范围浓度的抑制剂。加入4nM HIV-1 RT引发反应，在37℃下培育30分钟后，加入50μl冰冷的20％ TCA终止反应，在4℃下沉淀30分钟。向平板施加真空收集沉淀，先后用3 x 200μl 10％ TCA和2 x 200μl 70％乙醇洗涤。最后，将平板干燥，每孔加入25μl闪烁液后在Packard TopCounter中计数放射性。将抑制％对log₁₀抑制剂浓度作图，计算IC₅₀。

实施例46

药物组合物

口服给药组合物

将各成分混合，分装到胶囊中，每粒含约100mg；一粒胶囊接近全天剂量。

口服给药组合物

将各成分合并，用溶剂如甲醇制粒。然后将制剂干燥，用适当的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。

口服给药组合物

将各成分混合，制成供口服给药的悬液。

肠胃外制剂(IV)

将活性成分溶于一部分注射用水。然后加入足量氯化钠，同时搅拌，使溶液等渗。向溶液加入其余注射用水补足重量，通过0.2微米滤膜过滤，在无菌条件下包装。

栓剂

在蒸汽浴上将各成分熔化在一起并混合，倒入含有2.5g总重量的模具中。

局部制剂

将除水以外的所有成分合并，加热至约60℃，同时搅拌。然后加入足量约60℃的水，同时剧烈搅拌，使各成分乳化，然后加入适量水至约100g。

鼻喷雾剂

将若干含有约0.025-0.5％活性化合物的水悬液制成鼻喷雾剂。制剂可选地含有非活性成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸调节pH。鼻喷雾剂可以经由鼻喷雾计量泵递送，通常每按动一次递送约50-100微升制剂。典型的剂量方案是每4-12小时喷2-4次。

上文说明或下列权利要求或附图中所公开的特征以它们的具体方式或实施所公开的功能的手段或者达到所公开的结果的方法或过程表示，可以单独或者以这类特征的任意组合用于实现本发明的多种方式。

出于清楚和理解的目的，已经借助说明和实例详细描述了上述发明。将为本领域技术人员所显而易见的是，在所附权利要求的范围内可以进行改变和调整。因此，可以理解的是上述说明是说明性的而非限制性的。发明的范围因此应当不取决于上述说明，而取决于下列所附权利要求，以及满足这些权利要求的等价方式的完整范围。

本申请所引用的所有专利、专利申请和出版物完整结合在此作为参考，与每一个别的专利、专利申请或出版物被个别提到是等同效果的。

Claims

1、式I的化合物或其酸加成盐

其中：

当R⁵为烷基时，X¹选自R⁵O和R⁵S；

当R⁵为非烷基时，X¹选自R⁵O、R⁵S(O)_n、R⁵CH₂、R⁵CH₂O和R⁵CH₂S(O)_n；

R¹和R²是

(i)各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、硝基和氰基；或者

(ii)一起是-CH＝CH-CH＝CH-；或者

(iii)与它们所连接的碳一起构成5-或6-元杂芳族环或杂环，具有1或2个杂原子，独立地选自O和S；

R³选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷硫基、卤素和氰基；

R⁴选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素和氰基；

R⁵选自低级烷基、卤代低级烷基、苯基、萘基、吡啶基、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中

所述低级烷基可选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、卤素、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、氨基低级烷基和低级烷基氨基低级烷基；且

所述苯基、所述萘基、所述吡啶基、所述吡啶N-氧化物、所述吲哚、所述吲哚N-氧化物、所述喹啉、所述喹啉N-氧化物、所述嘧啶基、所述吡嗪基和所述吡咯基可选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C_1-6烷基氨基、C_1-6二烷基氨基、氨基酰基、酰基、C_1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、C_1-6N-烷基氨甲酰基、C_1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基，其中所述酰基表示式C(＝O)R基团，其中R是氢、具有1至6个碳原子的直链或支链烷基或苯基；

R⁷和R⁸是

(i)独立地选自氢、氨基、C_1-6烷基氨基、C_1-6二烷基氨基、氨基-C_1-3烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3烷基或C_1-6烷基，可选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基和卤素，N-吗啉基；或者

(ii)R⁷和R⁸一起是-(CH₂)₄-；

n是整数0至2，

条件是：所述化合物不为3-(3-甲氧基苄基)-1，6-二氢-6-哒嗪酮，

所述低级烷基或低级烷氧基和低级烷硫基中的低级烷基结构部分选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基。

2、根据权利要求1的化合物，其中：

R⁵选自低级烷基、卤代低级烷基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中

所述苯基、所述萘基、所述吡啶基、所述嘧啶基、所述吡嗪基和所述吡咯基可选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6磺酰基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、氰基和酰基，其中所述酰基表示式C(＝O)R基团，其中R是氢、含有1至6个碳原子的直链或支链烷基或苯基。

3、根据权利要求2的化合物，其中：

X¹是OR⁵或SR⁵；

R³是氢或氟；

R⁴选自氢、氯、氟和甲基；

R⁵是可选被取代的苯基；且

R⁷和R⁸选自氢、氨基、C_1-6烷基氨基、C_1-6二烷基氨基、氨基-C_1-3烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3烷基，和C_1-6烷基，可选被羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、卤素取代。

4、根据权利要求3的化合物，其中R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素。

5、根据权利要求4的化合物，其中R⁵是单取代的苯基。

6、根据权利要求4的化合物，其中R⁵是2，5-二取代的苯基。

7、根据权利要求4的化合物，其中R⁵是3，5-二取代的苯基。

8、根据权利要求4的化合物，其中R⁵是2，4-二取代的苯基。

9、根据权利要求4的化合物，其中R⁵是2，6-二取代的苯基。

10、根据权利要求2的化合物，其中：

X¹是-OR⁵或-SR⁵；

R¹和R²独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、硝基和氰基；且

R³是氢或氟。

11、根据权利要求10的化合物，其中：

X¹是OR⁵；

R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；

R²和R⁴是氢、氟、氯、甲基或乙基；

R³是氢或氟；

R⁷是氢、甲基或乙基；

R⁸选自氢、氨基、C_1-6烷基氨基、C_1-6二烷基氨基、氨基-C_1-3烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3烷基和C_1-6烷基，可选被羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、卤素取代。

12、根据权利要求11的化合物，其中R⁵是单取代的苯基。

13、根据权利要求12的化合物，其中R⁵是单取代的苯基，该取代基选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_3-8环烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基和C_1-6卤代烷氧基。

14、根据权利要求13的化合物，其中R¹选自卤素、甲基、乙基，R³和R⁷是氢，R⁵是单取代的苯基，该取代基选自卤素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，R⁸选自氢、甲基和乙基。

15、根据权利要求11的化合物，其中R⁵是2，5-二取代的苯基。

16、根据权利要求15的化合物，其中R⁵是2，5-二取代的苯基，该取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_3-8环烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基和C_1-6卤代烷氧基。

17、根据权利要求16的化合物，其中R¹选自卤素、甲基、乙基，R³和R⁷是氢，R⁵是2，5-二取代的苯基，该取代基选自卤素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，R⁸选自氢、甲基和乙基。

18、根据权利要求11的化合物，其中R⁵是3，5-二取代的苯基。

19、根据权利要求18的化合物，其中R⁵是3，5-二取代的苯基，该取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_3-8环烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基和C_1-6卤代烷氧基。

20、根据权利要求19的化合物，其中R¹选自卤素、甲基、乙基，R³和R⁷是氢，R⁵是3，5-二取代的苯基，该取代基选自卤素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，R⁸选自氢、甲基和乙基。

21、根据权利要求20的化合物，具有式Ia，

其中：

R¹选自氟、氯、溴和甲基；

R⁸选自氢、甲基和乙基；

R⁹选自C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_1-6卤代烷基、卤素和氰基。

22、根据权利要求11的化合物，其中R⁵是2，4-二取代的苯基。

23、根据权利要求22的化合物，其中R⁵是2，4-二取代的苯基，该取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_3-8环烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基和C_1-6卤代烷氧基。

24、根据权利要求23的化合物，其中R¹选自卤素、甲基、乙基，R³和R⁷是氢，R⁵是2，4-二取代的苯基，该取代基选自卤素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，R⁸选自氢、甲基和乙基。

25、根据权利要求11的化合物，其中R⁵是2，6-二取代的苯基。

26、根据权利要求25的化合物，其中R⁵是2，6-二取代的苯基，该取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6链烯基、C_3-8环烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基和C_1-6卤代烷氧基。

27、根据权利要求26的化合物，其中R¹选自卤素、甲基、乙基，R³和R⁷是氢，R⁵是2，6-二取代的苯基，该取代基选自卤素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，R⁸选自氢、甲基和乙基。

28、根据权利要求11的化合物，其中R⁵是2，3，5-三取代的苯基。

29、根据权利要求1的化合物，其中：

X¹是OR⁵或SR⁵；

R³和R⁴选自氢、氯、氟和甲基；

R⁵是可选被取代的吡啶基、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基。

30、根据权利要求1的化合物，其中R¹和R²与它们所连接的碳原子一起构成苯基、二氢吡喃、二氢呋喃或呋喃环。

31、根据权利要求1的化合物，其中：

X¹是OR⁵或SR⁵；

R³和R⁷是氢；

R⁴是氢或氟；

R⁸是氢或甲基；且

R⁵是可选被取代的苯基。

32、根据权利要求1的式I化合物或其酸加成盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗HIV感染或者预防HIV感染或者治疗AIDS或ARC。

33、根据权利要求32的用途，其中式I化合物中

X¹是OR⁵；

R¹是甲基、乙基、三氟甲基或卤素；

R²和R⁴独立地是氢、氟、氯、甲基或乙基；

R³是氢或氟；且

R⁵是可选被取代的苯基；

R⁷是氢、甲基或乙基。

34、根据权利要求33的用途，其中式I化合物为式Ia化合物：

R¹选自氟、氯、溴和甲基；

R⁸选自氢、甲基和乙基；

R⁹选自C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_1-6卤代烷基、卤素和氰基。

35、根据权利要求1的化合物或其酸加成盐在制备用于抑制逆病毒逆转录酶的药物中的用途。

36、根据权利要求35的用途，其中宿主感染有HIV毒株，该HIV毒株表达与野生型病毒相比具有至少一种突变的逆转录酶。

37、根据权利要求32的用途，其中宿主感染有对依非韦伦、奈韦拉平或地拉夫定的敏感性减低的HIV毒株。

38、药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1-31任一项的式I化合物或其酸加成盐，并混合有至少一种药学上可接受的载体或稀释剂，按照单或多剂量方案施用以治疗由人免疫缺陷病毒介导的疾病时足以抑制HIV。