CN100408564C - 治疗hiv的吡唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)吡唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中R1至R4是如说明书所定义的，还涉及它们的制备方法、用于制备它们使用的中间体、含有它们的组合物和这类衍生物的用途。本发明的化合物与逆转录酶结合，是它们的调节剂，尤其是抑制剂。因此，本发明的化合物用于治疗多种疾病，包括牵涉逆转录酶的抑制的那些。有关疾病包括由人免疫缺陷病毒(HIV)和遗传上相关的逆病毒所导致的那些，例如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。

Description

治疗HIV的吡唑衍生物
本发明涉及吡唑衍生物及其制备方法、用于制备它们的中间体、含有它们的组合物和这类衍生物的用途。
本发明的化合物与逆转录酶结合，是该酶的调节剂，尤其是抑制剂。逆转录酶与HIV的传染性生命周期有关系，干扰这种酶的功能的化合物已经在包括AIDS在内的病症治疗中显示出实用性。时常需要提供新的和更好的HIV逆转录酶的调节剂、尤其是抑制剂，因为该病毒能够突变，变得耐受已知调节剂的作用。
本发明的化合物可用于治疗各种疾病，包括逆转录酶的抑制有关的疾病。有关疾病包括由人免疫缺陷病毒(HIV)和遗传上相关的逆病毒所导致的疾病，例如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
欧洲专利申请EP 0 786 455 A1公开了一类咪唑化合物，它们抑制HIV的生长。J.Med.Chem.，2000，43，1034公开了一类N-苯基吡唑，它们充当逆转录酶抑制剂。在美国专利3,303,200中，认为一类N-(羟基乙基)吡唑衍生物具有抗病毒活性。
按照本发明，提供了下式化合物
Figure C0281162500181
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中：
R1是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、苄基、卤素、-CN、-OR7、-CO2R10、-CONR5R10、R8或R9，所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基和苄基任选地被卤素、-CN、-OR10、-S(O)xR10、-CO2R10、-CONR5R10、-OCONR5R10、-NR5CO2R10、-NR10R11、-NR5COR10、-SO2NR5R10、-NR5CONR5R10、-NR5SO2R10或R10取代；
R2是H、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、苯基、苄基、R8或R9，所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基和苄基任选地被卤素、-OR5、-OR12、-CN、-CO2R7、-OCONR5R5、-CONR5R5、-C(＝NR5)NR5OR5、-CONR5NR5R5、-NR6R6、-NR5R12、-NR5COR5、-NR5COR8、-NR5COR12、-NR5CO2R5、-NR5CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-NR5SO2NR5R5、R8或R9取代；
或者R1和R2连在一起代表无支链的C3-C4亚烷基，任选地被氧代取代，任选地其中所述C3-C4亚烷基中的一个亚甲基被氧原子或氮原子代替，所述氮原子任选地被R10取代；
R3是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、苄基、卤素、-CN、-OR7、-SO2R5、-CONR5R5、R8或R9，所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基和苄基任选地被卤素、-CN、-OR5、-CO2R5、-CONR5R5、-OCONR5R5、-NR5CO2R5、-NR6R6、-NR5COR5、-SO2NR5R5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5、R8或R9取代；
R4是苯基、萘基或吡啶基，各自任选地被R8、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤素烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CONR5R5、OR13、SOxR6、O-(C1-C6亚烷基)-CONR5R5、O-(C1-C6亚烷基)-NR5R5或O-(C1-C6亚烷基)-OR6取代；
每个R5独立地是H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，或者当两个R5基团连接在同一氮原子上时，这两个基团与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吗啉基，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吗啉基任选地被C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代；
每个R6独立地是H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
R7是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
R8是五或六元芳族杂环基，含有(i)1至4个氮杂原子，或(ii)1或2个氮杂原子和1个氧或1个硫杂原子，或(iii)1或2个氧或硫杂原子，所述杂环基任选地被卤素、氧代、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6亚烷基)-NR5R5、C1-C6烷基、氟代(C1-C6)烷基或C3-C7环烷基取代；
R9是四至七元饱和或部分不饱和杂环基，含有(i)1或2个氮杂原子，或(ii)1个氮杂原子和1个氧或1个硫杂原子，或(iii)1个氧或硫杂原子，所述杂环基任选地被氧代、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6亚烷基)-OR5或-COR5取代，并且任选地在不与杂原子相邻的碳原子上被卤素、-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-NR5COOR5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5或-CN取代；
R10是H、R8、R9、R13、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或-(C1-C6烷基)-(C3-C7环烷基)，所述C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被-OR5、-OR13、R8、R9、R13或-COR13取代；
R11是H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，所述C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-CONR5R5、R8或R9取代；
R12是C1-C6烷基，被R8、R9、-OR5、-CONR5R5、-NR5COR5或-NR5R5取代；
R13是苯基，任选地被卤素、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6亚烷基)-NR5R5、C1-C6烷基、卤素(C1-C6)烷基或C3-C7环烷基取代；
x是0、1或2；
其条件是(a)当R1和R3都是苯基时，R2不是甲基；和(b)当R1是乙氧基、R3是乙氧羰基时，R2不是苯基。
上述定义中，卤素表示氟、氯、溴或碘。除非另有说明，含有必要数量碳原子的烷基、链烯基、炔基、亚烷基和烷氧基可以是无支链的或支链的。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、1-丁烯-4-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基丙烯-1-基或2-甲基丙烯-3-基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-3-基、1-丁炔-1-基、1-丁炔-3-基、1-丁炔-4-基、2-丁炔-1-基。亚烷基的实例包括亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基、2，2-亚丙基和1，3-亚丙基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。若R1和R2连在一起，它们与它们所连接的吡唑环的氮原子和碳原子一起构成5-或6-元环。若杂环基R8或R9连接在氧、硫或氮杂原子上时，杂环基R8或R9必须是通过环碳原子连接的。进而，若杂环基R9连接在氧、硫或氮杂原子上时，杂环基R9必须是通过不与环杂原子相邻的环碳原子连接的。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。
适合的酸加成盐是从形成无毒盐的酸生成的，实例有盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和扑酸盐。
适合的碱盐是从形成无毒盐的碱生成的，实例有钠、钾、铝、钙、镁、锌和二乙醇胺盐。
关于适合的盐的评述，参见Berge等，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977。
式(I)化合物的药学上可接受的溶剂化物包括其水合物。
在式(I)化合物的范围内还包括其多晶型物。
式(I)化合物可以在其任何官能团上被修饰，以提供其药学上可接受的衍生物。这类衍生物的实例描述在：Drugs of Today，Volume 19，Number 9，1983，pp 499-538；Topics in Chemistry，Chapter 31，pp 306-316；和H.Bundgaard，Elsevier，″Design of Prodrugs″，1985，Chapter 1中(这些文献的公开内容在此引用作为参考)，包括：酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、苷、醚、缩醛和缩酮。
式(I)化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，因此存在两种或多种立体异构型。本发明包括式(I)化合物的各个立体异构体，在适当时还包括其各个互变异构体，和其混合物。
非对映异构体的分离可以通过常规技术实现，例如式(I)化合物或其适合的盐或衍生物的立体异构体混合物的分级结晶、色谱或高效液相色谱(HPLC)。式(I)化合物的各个对映异构体也可以从对应的旋光纯中间体制备，或者通过相应的外消旋体的拆分加以制备，例如使用适合的手性载体进行相应外消旋体的HPLC，或者通过非对映异构体盐的分步结晶加以制备，该盐是通过相应外消旋体与适合的旋光活性酸或碱(酌情)的反应而生成的。
优选地，R1在独立时是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或-OR7，所述C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被卤素、-CN、-OR10、-S(O)xR10、-CO2R10、-CONR5R10、-OCONR5R10、-NR5CO2R10、-NR10R11、-NR5COR10、-SO2NR5R10、-NR5CONR5R10、-NR5SO2R10或R10取代。
优选地，R1在独立时是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或-OR7，所述C1-C6烷基任选地被卤素、-OR10、-NR10R11、-NR5COR10或R10取代。
优选地，R1在独立时是H、C1-C4烷基、环丙基或-OCH3，所述C1-C4烷基任选地被溴、-OH、-O(C1-C2烷基)、-NR10R11、-NHCOR13或R10取代。
优选地，R1在独立时是H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、环丙基、-OCH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2Br、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHCH2(环丙基)、-CH2NHCH2CH2OCH3、-CH2NHCH2CH2NHCOCH3、-CH2NHCO(4-氰基苯基)、-CH2NHCO(3-氰基苯基)、-CH2NHCH2(4-氰基苯基)、-CH2NHCH2(4-氟苯基)、-CH2NHCH2(4-甲氧基苯基)、-CH2NHCH2(4-氨基磺酰基苯基)、-CH2NHCH2(4-氨基羰基苯基)、-CH2NHCH2(吡啶-3-基)、-CH2N(CH3)(4-氰基苯基甲基)、-CH2N(CH2CH2OH)(4-氰基苯基甲基)、4-甲氧基哌啶-1-基甲基、4-氨基羰基哌啶-1-基甲基、4-甲基碳酰氨基哌啶-1-基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-甲基羰基哌嗪-1-基甲基、4-甲氧基甲基羰基哌嗪-1-基甲基、4-甲氧羰基哌嗪-1-基甲基、4-甲磺酰基哌嗪-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、2-甲基咪唑-1-基甲基、吡唑-1-基甲基或1，2，4-***-1-基甲基。
优选地，R1在独立时是-CH3、-CH2CH3、环丙基、-CH2NHCH2(4-氰基苯基)、-CH2NHCH2(4-氟苯基)、-CH2NHCH2(4-甲氧基苯基)、-CH2NHCH2(4-氨基磺酰基苯基)或-CH2NHCH2(4-氨基羰基苯基)。
优选地，R2在独立时是H、C1-C6烷基、C3-C6链烯基或R9，所述C1-C6烷基任选地被卤素、-OR5、-OR12、-CN、-CO2R7、-OCONR5R5、-CONR5R5、-C(＝NR5)NR5OR5、-CONR5NR5R5、-NR6R6、-NR5R12、-NR5COR5、-NR5COR8、-NR5COR12、-NR5CO2R5、-NR5CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、R8或R9取代。
优选地，R2在独立时是H、C1-C6烷基、C3-C6链烯基或R9，所述C1-C6烷基任选地被卤素、-OR5、-OR12、-CN、-CO2R7、-CONR5R5、-C(＝NR5)NR5OR5、-CONR5NR5R5、-NR6R6、-NR5R12、-NR5COR8、-NR5COR12、-NR5CO2R5、R8或R9取代。
优选地，R2在独立时是H、C1-C3烷基、丙烯基或R9，所述C1-C3烷基任选地被-OH、-OCH3、-OCH2CH2NH2、-CN、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CONH2、-C(＝NH)NHOH、-CONHNH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCOCH3、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2R9、-NHCOR8、-NHCOCH2OCH3、-NHCO2C(CH3)3、R8或R9取代。
优选地，R2在独立时是H、甲基、-CH2CH＝CH2、-CH2CN、-CH2OCH3、-CH3CONH2、-CH2CONHNH2、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2C(＝NH)NHOH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCOCH2OCH3、-CH2CH2NHCO2C(CH3)3、2-(吡啶-2-基碳酰氨基)乙-1-基、2-(吡嗪-2-基碳酰氨基)乙-1-基、-CH2CH2OCH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2NHCH2CH2NHCOCH3、-CH2CH2NHCH2CH2OCH3、-CH2CH(OH)CH3、(3-羟基吡唑-5-基)甲基、2-羟基-1，3，4-噁二唑-5-基甲基、2-氨基-1，3，4-噁二唑-5-基、5-羟基-1，2，4-噁二唑-3-基甲基、6-羟基-2-甲基嘧啶-4-基甲基、6-羟基-2-氨基嘧啶-4-基甲基、2-(吗啉-4-基)乙-1-基、2-(4-甲基羰基哌嗪-1-基)乙-1-基、吗啉-3-基甲基、(2-(四氢呋喃-2-基甲氨基)乙-1-基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基或氮杂环丁烷-3-基。
优选地，R2在独立时是H、-CH2CH2OH或-CH2CH2NH2。
优选地，R1和R2在连在一起时代表无支链的C3-C4亚烷基，任选地被氧代取代，其中所述C3-C4亚烷基中的一个亚甲基被氧原子或氮原子代替，所述氮原子任选地被R10取代。
优选地，R1和R2在连在一起时代表无支链的亚丙基，其中一个亚甲基被氧原子代替，或者代表无支链的亚丁基，其中一个亚甲基被氮原子代替，所述亚丙基和亚丁基任选地被氧代取代，所述氮原子任选地被R10取代。
优选地，R1和R2在连在一起时代表x-OCH2CH2-y、x-CONHCH2CH2-y、x-CH2NHCH2CH2-y、x-CH2N(CH3)CH2CH2-y、x-CH2N(4-氰基苯基甲基)CH2CH2-y或x-CH2N(4-甲氧基苯基甲基)CH2CH2-y，其中“x”代表与吡唑环碳原子的连接点，“y”代表与吡唑环氮原子的连接点。
优选地，R3是H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被卤素、-CN、-OR5、-CO2R5、-CONR5R5、-OCONR5R5、-NR5CO2R5、-NR6R6、-NR5COR5、-SO2NR5R5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5、R8或R9取代。
优选地，R3是H或C1-C6烷基。
优选地，R3是H或C1-C4烷基。
优选地，R3是H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3。
优选地，R3是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或环丙基。
优选地，R4是苯基，任选地被R8、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤素烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基取代。
优选地，R4是苯基，被R8、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤素烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基取代。
优选地，R4是苯基，被卤素、-CN或C1-C6烷基取代。
优选地，R4是苯基，被氟、氯、-CN或甲基取代。
优选地，R4是3-氰基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6二氟苯基、2，3-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氰基苯基、3，5-二甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、2-氯-4-氰基苯基、3-氯-5-氰基苯基、3-氰基-5-甲基苯基或4-氰基-2，6-二甲基苯基。
优选地，R4是3，5-二氰基苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氯-5-氰基苯基或3-氰基-5-甲基苯基。
在替代的一组优选方案中：
优选地，R4是苯基，任选地被R8、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤素烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CONR5R5、OR13、SOxR6、O-(C1-C6亚烷基)-CONR5R5、O-(C1-C6亚烷基)-NR5R5或O-(C1-C6亚烷基)-OR6取代；或萘基。
优选地，R4是苯基，被R8、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤素烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CONR5R5、OR13、SOxR6、O-(C1-C6亚烷基)-CONR5R5、O-(C1-C6亚烷基)-NR5R5或O-(C1-C6亚烷基)-OR6取代。
优选地，R8是吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，各自任选地被卤素、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6亚烷基)-NR5R5、C1-C6烷基、氟代(C1-C6)烷基或C3-C7环烷基取代。
优选地，R8是咪唑基、吡唑基、1，2，4-***基、1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任选地被卤素、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6亚烷基)-NR5R5、C1-C6烷基、氟代(C1-C6)烷基或C3-C7环烷基取代。
优选地，R8是咪唑基、吡唑基、1，2，4-***基、1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任选地被-OR5、-NR5R5或C1-C6烷基取代。
优选地，R8是咪唑基、吡唑基、1，2，4-***基、1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任选地被-OH、-NH2或甲基取代。
优选地，R8是吡唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、1，2，4-***-1-基、3-羟基吡唑-5-基、2-羟基-1，3，4-噁二唑-5-基、2-氨基-1，3，4-噁二唑-5-基、5-羟基-1，2，4-噁二唑-3-基、2-甲基-4-羟基嘧啶-6-基、2-氨基-4-羟基嘧啶-6-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基或吡嗪-2-基。
优选地，R9是氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、氮杂基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烯基、吗啉基、哌嗪基或二氮杂
Figure C0281162500252
基，各自任选地被氧代、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6亚烷基)-OR5或-COR5取代，并且任选地在不与杂原子相邻的碳原子上被卤素、-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-NR5COOR5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5或-CN取代。
优选地，R9是氮杂环丁烷基、哌啶基、四氢呋喃基、哌嗪基或吗啉基，各自任选地被氧代、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6亚烷基)-OR5或-COR5取代，并且任选地在不与杂原子相邻的碳原子上被卤素、-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-NR5COOR5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5或-CN取代。
优选地，R9是氮杂环丁烷基、哌啶基、四氢呋喃基、哌嗪基或吗啉基，各自任选地被C1-C6烷基、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6亚烷基)-OR5或-COR5取代，并且任选地在不与杂原子相邻的碳原子上被-OR5或-NR5COR5取代。
优选地，R9是氮杂环丁烷基、哌啶基、四氢呋喃基、哌嗪基或吗啉基，各自任选地被-CH3、-SO2CH3、-CONH2、-COOCH3、-COCH2OCH3或-COCH3取代，并且任选地在不与杂原子相邻的碳原子上被-OCH3或-NHCOCH3取代。
优选地，R9是4-甲氧基哌啶-1-基、4-氨基羰基哌啶-1-基、4-甲基碳酰氨基哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基羰基哌嗪-1-基、4-甲氧基甲基羰基哌嗪-1-基、4-甲氧羰基哌嗪-1-基、4-甲磺酰基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、四氢呋喃-2-基、吗啉-3-基、氮杂环丁烷-3-基或1-甲基氮杂环丁烷-3-基。
优选地，R10是H、R8、R9、R13、C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)-(C3-C7环烷基)，所述C1-C6烷基任选地被-OR5、-OR13、R8、R9、R13或-COR13取代。
优选地，R10是H、R8、R9、R13、C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)-(C3-C7环烷基)，所述C1-C6烷基任选地被-OR5或R13取代。
优选地，R10是H、R8、R9、R13、-CH3、-CH2CH3或-CH2(环丙基)，所述-CH3和-CH2CH3任选地被-OCH3或R13取代。
优选地，R10是H、R8、R9、R13、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2(环丙基)、4-氰基苯基甲基、4-氟苯基甲基、4-甲氧基苯基甲基、4-氨基磺酰基苯基甲基或4-氨基羰基苯基甲基。
优选地，R11是H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-CONR5R5、R8或R9取代。
优选地，R11是H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被-OR5或-NR5COR5取代。
优选地，R11是H、-CH3或-CH2CH3，所述-CH3和-CH2CH3任选地被-OH或-NHCOCH3取代。
优选地，R11是H、-CH3、-CH2CH2NHCOCH3或-CH2CH2OH。
优选地，R12是C1-C4烷基，被R8、R9、-OR5、-CONR5R5、-NR5COR5或-NR5R5取代。
优选地，R12是C1-C4烷基，被R9、-OR5、-NR5COR5或-NR5R5取代。
优选地，R12是C1-C2烷基，被四氢呋喃基、-OCH3、-NHCOCH3或-NH2取代。
优选地，R12是-CH2CH2NH2、-CH2CH2OCH3、四氢呋喃-2-基甲基、-CH2CH2NHCOCH3或-CH2OCH3。
优选地，R13是苯基，被卤素、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6亚烷基)-NR5R5、C1-C6烷基、卤素(C1-C6)烷基或C3-C7环烷基取代。
优选地，R13是苯基，被卤素、-CN、-CONR5R5、-SO2NR5R5或-OR5取代。
优选地，R13是苯基，被氟、-CN、-CONH2、-SO2NH2或-OCH3取代。
优选地，R13是4-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-氨基羰基苯基或4-氨基磺酰基苯基。
按照本发明优选的化合物包括上面给出的各个取代基优选定义的所有组合。
按照本发明，也优选这样的式(I)化合物
Figure C0281162500271
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中：
R1是H、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-OC3-C7环烷基，所述C1-C6烷基任选地被R15取代；
R2是H、C1-C3烷基、丙烯基或C-连接的R15，所述C1-C3烷基任选地被-OH、-OCH3、-OCH2CH2NH2、-CN、-CO2CH3、-CONH2、-C(＝NH)NH2、-CONHNH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2NHCOCH3、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2R15、-NHCOR15、-NHCOCH2OCH3或R15取代；
R3是C1-C6烷基；
R4是苯基，任选地被卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤素烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基取代；
R15是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基或嘧啶基，各自任选地被-OH、-NH2、氧代、C1-C6烷基或-CO(C1-C6烷基)取代。
按照本发明优选的各个化合物包括下列实施例，特别是实施例117、118、119、120、122、123、124、125、126、127和128，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
所有式(I)化合物都可以通过常规方法制备，例如下列一般方法所述方法，或者实施例部分所述具体方法，或者与之相似的方法。本发明也涵盖任何一种或多种制备式(I)化合物的方法，以及用于其中的任何新颖的中间体的方法。
下列一般方法中，R1、R2、R3和R4是如前面式(I)化合物所定义的，另有说明除外。
除了R1或R3是卤素、-OR7或-CN以外，式(I)化合物可以利用下列反应图解1所示方法制备。
反应图解1中，式(I)化合物可以这样制备，任选地在酸或碱的存在下，碱优选为叔胺碱，例如三乙胺，酸优选为乙酸，使式(II)化合物与式H2NNHR2(V)化合物或其盐或水合物缩合。在典型的方法中，在室温至溶剂回流温度的温度下，将式(II)化合物在适合的溶剂、例如乙醇中的溶液用式(V)化合物或其盐或水合物和，如果使用的话，适当的酸或碱处理。在优选的方法中，将反应混合物在回流下加热。
反应图解1
在该反应中也可以使用式(II)化合物的功能等价物。它们包括式(VI)或(VII)化合物，其中L1和L2分别是适合的离去基团，优选为-N(C1-C6烷基)2，最优选为-N(CH3)2。
Figure C0281162500282
因而，式(I)化合物可以这样制备，任选地在酸或碱的存在下，碱优选为叔胺碱，例如三乙胺，酸优选为乙酸，使式(VI)或(VII)化合物与式(V)化合物或其盐或水合物缩合。在典型的方法中，在室温至溶剂回流温度的温度下，将式(VI)或(VII)化合物在适合的溶剂、例如乙醇中的溶液用式(V)化合物或其盐或水合物和，如果使用的话，适当的酸或碱处理。在优选的方法中，将反应混合物在回流下加热。式(VI)或(VII)化合物特别适合于其中R1或R3分别是H的式(I)化合物的合成。
其中R1是H、L1是二甲氨基的式(VI)化合物可以这样制备，在高温下，优选约100℃，使式(VIII)化合物与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应。其中R1是H、L1是二甲氨基的式(VII)化合物可以这样制备，使式(IX)化合物在相同条件下反应。其中L1或L2是二甲氨基的其他式(VI)或(VII)化合物可以按类似方式制备。
Figure C0281162500291
式(VIII)化合物是商业上可得到的或者可以通过式R3COCH2Br(X)化合物与式R4OH(XI)化合物的反应制备。在典型的方法中，将式(XI)化合物在适合的溶剂、例如丙酮中的溶液用适合的碱、例如碳酸铯和式(X)化合物处理。在优选的方法中，将反应混合物例如在回流下加热。任选地，可以加入亲核催化剂，例如碘化钠或碘化四丁铵。
式(IX)化合物是商业上可得到的或者可以从式R1COCH2Br(XII)化合物和式(XI)化合物按照与从式(X)化合物制备式(VIII)化合物的相同方法制备。
式(II)化合物可以通过式(III)与式(XI)化合物的反应制备。在典型的方法中，将式(III)化合物在适合的溶剂、例如丙酮中的溶液用式(XI)化合物和适合的碱、例如碳酸钾或碳酸铯处理，并且加热，优选地在回流下加热。任选地，可以加入亲核催化剂，例如碘化钠或碘化四丁铵。
式(III)化合物是商业上可得到的或者可以通过式(IV)化合物与氯化试剂的反应制备。在典型的方法中，将冷却的式(IV)化合物在适合的溶剂、例如乙腈中的溶液先用溴化四丁铵和氯代三甲基硅烷处理，再用无水二甲基亚砜处理。在另一种典型的方法中，任选地在适合的溶剂的存在下，例如二氯甲烷，将式(IV)化合物用磺酰氯处理。
其中R1或R3是-OR7的式(I)化合物可以利用下列反应图解2所示方法制备，其中Ra是C1-C6烷基，L3是适合的离去基团，优选为三氟甲磺酸(trifluoromethanesulfonate)。
反应图解2中，其中R1是-OR7的式(I)化合物可以这样制备，在适合的钯催化剂和一氧化碳的存在下，使式(XIII)化合物与式R7OH(XXI)醇反应。在典型的方法中，在一氧化碳气氛下，优选在345kPa压力下，将式(XIII)化合物、适合的钯催化剂，例如1，1’-双(二苯膦基)二茂铁氯化钯(II)、式(XXI)醇和任选的适合的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺的混合物加热，优选至约50℃。
反应图解2
Figure C0281162500311
式(XIII)化合物可以通过式(XV)化合物的衍生作用制备。在其中L3是三氟甲磺酸的情况下，适合的衍生剂是苯基triflamide。在典型的方法中，在L3是三氟甲磺酸时，将式(XV)化合物与适合的碱，优选为三烷基胺，例如三乙胺在适合的溶剂、例如二氯甲烷中的溶液用苯基triflamide处理。
式(XV)化合物可以这样制备，任选地在酸或碱的存在下，碱优选为叔胺碱，例如三乙胺，酸优选为乙酸，使式(XVII)化合物与式(V)化合物或其盐或水合物反应。在典型的方法中，在室温至溶剂回流温度的温度下，将式(XVII)化合物在适合的溶剂、例如乙醇中的溶液用式(V)化合物或其盐或水合物和，如果使用的话，适当的酸或碱处理。在优选的方法中，将反应混合物在回流下加热。
式(XVII)化合物可以通过式(XIX)与式(XI)化合物的反应制备。在典型的方法中，将式(XIX)化合物在适合的溶剂、例如丙酮中的溶液用式(XI)化合物和适合的碱、例如碳酸钾或碳酸铯处理，并且加热，优选地在回流下加热。任选地，可以加入亲核催化剂，例如碘化钠或碘化四丁铵。
反应图解2中，其中R3是-OR7的式(I)化合物可以从式(XX)化合物按与下述相同方法制备，也就是从式(XIX)化合物制备其中R1是-OR7的式(I)化合物的方法，如上所述，细节上作必要的修改。
式(XIX)和(XX)氯代酮基酯是商业上可得到的或者可以通过对应酮基酯的氯化作用制备，例如使用磺酰氯。
另一方面，其中R1或R3是-OR7的式(I)化合物可以这样制备，在脱水条件下，例如利用Mitsunobu反应，分别使式(XV)或(XVI)化合物与式(XXI)化合物反应。在典型的方法中，将式(XV)或(XVI)化合物在适合的溶剂、例如四氢呋喃中的溶液用偶氮二羧酸二乙酯、三苯膦和式(XXI)化合物处理。
其中R1或R3是卤素的式(I)化合物可以分别通过式(XV)化合物或式(XVI)化合物与适合的卤化剂的反应制备。在典型的方法中，任选地在适合的溶剂，例如二甲基甲酰胺的存在下，将式(XV)或(XVI)化合物用POCl3处理，分别得到其中R1或R3是氯的式(I)化合物。
本领域技术人员所将领会到的是，在很多情况下，式(I)化合物通过官能团转化可以转化为其他式(I)化合物。例如：
(a)其中R2是H的式(I)化合物通过与适当的烷基化剂的反应可以转化为其中R2是可选被取代的C1-C6烷基的式(I)化合物。在典型的方法中，将其中R2是H的式(I)化合物在适合的溶剂、例如乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用烷基溴和碱，例如乙醇钠或氢化钠处理，并且在室温至溶剂回流温度的温度下加热。优选的组合是以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，以氢化钠为碱，以室温为反应温度。具体烷基化剂的实例包括溴乙腈、4-氯乙酰乙酸乙酯、溴乙酸甲酯和盐酸氯乙胺。下列实施例阐述了其他具体烷基化剂的使用；
(b)其中R1、R2或R3含有酯官能度的式(I)化合物可以被适合的还原剂，例如氢化锂铝还原，得到其中R1、R2或R3含有羟基的对应式(I)化合物。在典型的方法中，将其中R1、R2或R3含有酯基的式(I)化合物在适合的溶剂、例如二***中的溶液用氢化锂铝处理，优选地冷却至-78℃至0℃的温度；
(c)其中R1、R2或R3被式R6杂环取代的式(I)化合物可以通过技术人员熟知的标准杂环生成反应制备(例如参见Advanced Organic Chemistry，3rdEdition，Gerry March或Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky，C.W.Rees，E.F.V.Scriven，Volumes 1-11)。例如，其中R2是(2-氨基-6-羟基嘧啶-4-基)甲基的式(I)化合物可以通过其中R2是H的式(I)化合物先后与氯乙酰乙酸酯和盐酸胍的反应制备。下列实施例阐述了这种和其他相似的杂环生成反应；
(d)其中R1或R3是-CO2R5，其中R5不是H的式(I)化合物通过水解可以转化为其中R1或R3分别是-CO2H的式(I)化合物。通常，反应将是这样进行的，在适合的溶剂中，例如含水乙醇或含水1，4-二噁烷，在碱，例如氢氧化钠的存在下。这样一种酸通过与氨和适合的偶联剂的反应可以转化为伯酰胺，所述偶联剂例如碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺。这样一种伯酰胺然后通过用适合的脱水剂、例如磷酰氯脱水，可以转化为腈。
(e)使用适合的卤化剂，其中R1或R2是C1-C6烷基的式(I)化合物通过卤化可以转化为其中R1或R3分别是卤素(例如溴代)取代的C1-C6烷基的式(I)化合物。反应在溶剂，例如卤素烷(例如二氯甲烷)的存在下，在环境温度下方便地进行。适合的卤化剂包括卤素(例如溴)或N-卤素琥珀酰亚胺(例如N-溴琥珀酰亚胺)。
含有-OH、-NH-或-NH2的式(I)化合物可以分别通过带有-OP1、-NP1-或-NHP1的对应化合物的去保护制备，其中P1是适合的保护基团。适合的保护基团的实例对技术人员而言将是显而易见的(例如参见′Protecting groups inOrganic Synthesis(第二版)，Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，1991，John Wiley and Sons)。这类带有-OP1、-NP1-或-NHP1的化合物可以利用上述方法制备，细节上作必要的修改。
式(IV)、(V)和(XXI)化合物是商业上可得到的或者容易通过本领域技术人员熟知的方法制备。
式(I)化合物可以单独给药，但是一般将与适合的药物赋形剂、稀释剂或载体混合给药，根据预期给药途径和标准药学实践加以选择。
例如，式(I)化合物可以被口服、***或舌下给药，剂型为片剂、胶囊剂、多粒子剂、凝胶剂、膜剂、卵状体剂、酏剂、溶液或悬浮液，其中可以含有矫味剂或着色剂，用于立即、延迟、改性、持续、脉冲或控制释放的应用。式(I)化合物也可以以快速分散或快速分解的剂型给药，或者以高能分散体或包衣粒子的形式给药。根据需要，适合的式(I)化合物的制剂可以根据需要是包衣或未包衣的形式。
这类固体药物组合物、例如片剂可以含有赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸和淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)；崩解剂，例如淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐；和造粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和***胶。另外，可以包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油山萮酸酯和滑石。
一般实例
片剂通常可以含有0.01mg至500mg活性化合物，而片剂填充重量可以从50mg至1000mg。10mg片剂的实例如下所述：
成分                              ％w/w
式(I)化合物或盐                   10.000*
乳糖                              64.125
淀粉                              21.375
交联羧甲基纤维素钠                3.000
硬脂酸镁                          1.500
*根据药物活性调整剂量。
片剂是通过标准方法制造的，例如直接压制或者湿法或干法造粒。片芯可以包以适当的包衣。
也可以采用相似类型的固体组合物作为明胶或HPMC胶囊剂中的填充剂。在这一点上优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、奶糖或高分子量聚乙二醇。关于水悬浮液和/或酏剂，式(I)化合物可以与各种甜味剂或矫味剂、着色物或染剂混合，还有乳化剂和/或悬浮剂，以及稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇和甘油，及其组合。
式(I)化合物也可以通过肠胃外给药，例如静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下，或者它们可以通过注射或无针注射技术给药。关于这类肠胃外给药，它们最好使用无菌水溶液的形式，其中可以含有其他物质，例如足够的盐或葡萄糖，使溶液与血液等渗。如果必要的话，水溶液应当被适当缓冲(优选地至pH 3-9)。通过本领域技术人员熟知的标准药学技术，容易实现适合的肠胃外制剂在无菌条件下的制备。
关于对人类患者口服和肠胃外给药，式(I)化合物的每日剂量水平通常将从0.01至30mg/kg，优选从0.01至5mg/kg(分单次或多次给药)。
因而，式(I)化合物的片剂或胶囊剂可以含有1至500mg活性化合物，每次给以一粒或两粒或多粒，视情况而定。无论如何，医师将决定最适合于任何个别患者的实际剂量，它将因特定患者的年龄、体重和反应而异。上述剂量是典型的平均剂量。当然可以存在个别情形，其中更高或更低的剂量范围也是有价值的，这也在本发明的范围内。技术人员将领会到，在某些病症的治疗中，可以根据需要或计算值：采取式(I)化合物的单一剂量。
式(I)化合物可以鼻内给药或者通过吸入给药，适宜以干粉吸入剂或气雾剂的形式从加压容器、泵、喷雾器或雾化器中传送出来，用或者不用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃，例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227EA[商标])，二氧化碳或其他适合的气体。在加压气雾剂的情况下，借助计量传送的阀门可以确定剂量单位。加压容器、泵、喷雾器或雾化器可以含有活性化合物的溶液或悬浮液，例如使用乙醇与推进剂的混合物作为溶剂，其中可以另外含有润滑剂，例如脱水山梨醇三油酸酯。用在吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以被配制成含有式(I)化合物与适合的粉末基质、例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
另一方面，式(I)化合物可以以栓剂或***栓剂的形式给药，或者它可以以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或撒布粉剂的形式局部用药。式(1)化合物还可以被经皮或透皮给药，例如利用皮肤贴剂。它们还可以通过肺或直肠途径给药。
它们也可以通过眼部途径给药。关于眼用，本发明化合物可以被配制成在等渗的、pH调节的、无菌盐水中的微粉化悬浮液或者优选在等渗的、pH调节的、无菌盐水中的溶液，任选地与防腐剂，例如苯扎氯铵组合。作为替代选择，它们可以被配制成软膏剂，例如使用凡士林。
关于皮肤局部用药，式(I)化合物可以被配制成适合的软膏剂，其中含有悬浮或溶解在下列一种或多种的混合物中的活性化合物：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为选择，它可以被配制成适合的洗剂或霜剂，悬浮或溶解在下列一种或多种的混合物中：矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
式(I)化合物也可以与环糊精结合使用。已知环糊精与药物分子形成包埋和非包埋的复合体。药物-环糊精复合体的形成可以改进药物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或稳定性。药物-环糊精复合体一般可用于大多数剂型和给药途径。作为与药物直接复合的替代选择，环糊精可以用作辅助性添加剂，例如载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-与γ-环糊精是最常用的，适合的实例描述在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
将被领会到的是，所有对治疗的称谓包括治愈、减轻和预防性处置。
口服给药是优选的。
在本发明的范围内包括这样的实施方式，包含本发明化合物与其他一种或多种治疗剂的共同给药，和含有本发明化合物与其他一种或多种治疗剂的组合物。这样一种组合疗法尤其可用于HIV和相关逆病毒感染的预防和/或治疗，这些病毒可以迅速进化为耐受任何单一疗法的毒株。作为替代选择，可能需要其他治疗剂来治疗由用本发明化合物治疗的疾病所导致的或者伴有的疾病和病症。例如，在HIV或相关逆病毒感染的治疗中，可能需要另外治疗机会感染、肿瘤和作为所治疗患者缺乏免疫力的状态的结果而存在的其他病症。
本发明优选的组合包括用如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和下列药物同时或先后治疗：
(a)一种或多种逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿波卡韦和阿德福韦；
(b)一种或多种非核苷类逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平、地拉韦定和依非韦伦；
(c)一种或多种HIV蛋白酶抑制剂，例如因旦尼韦、利托那韦、沙喹那韦和依非韦伦；
(d)一种或多种CCR5拮抗剂，例如TAK-779；
(e)一种或多种CXCR4拮抗剂，例如AMD-3100；
(f)一种或多种整合酶抑制剂；
(g)一种或多种病毒融合抑制剂，例如T-20；
(h)一种或多种研究药物，例如trizivir、KNI-272、安泼那韦、GW-33908、FTC、PMPA、S-1153、MKC-442、MSC-204、MSH-372、DMP450、PNU-140690、ABT-378、KNI-764、DPC-083、TMC-120或TMC-125；或
(i)一种或多种抗真菌或抗细菌剂，例如氟康唑。
利用下列测定法可以测量本发明化合物作为逆转录酶抑制剂和HIV感染治疗剂的活性。
A.抑制HIV-1逆转录酶
本发明化合物的逆转录酶活性可以如下测定。使用通过在大肠杆菌中表达所得纯化的重组HIV-1逆转录酶(RT，EC，2.7.7.49)，建立96孔平板测定***，利用Poly(rA)-oligo(dT)逆转录酶[3H]-SPA酶测定***(AmershamNK9020)或[3H]-flashplate酶测定***(NEN-SMP 103)测定大量样本，并遵照厂商的建议。将化合物溶于100％DMSO，用适当的缓冲液稀释至最终DMSO浓度为5％。抑制活性以相对于DMSO对照的抑制百分率表示。化合物抑制逆转录酶达50％的浓度被表示为化合物的IC50。实施例7、20和51化合物在按照上述方法试验时，分别具有39000、3200和248纳摩尔的IC50值。
B.抗人免疫缺陷病毒(HIV-1)细胞培养测定法
通过下列方法测定所选择的本发明实施例的抗HIV活性。
1)在补充有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中培养SupT1细胞，分离之，以便它们在使用当天处于生长期。
2)将化合物溶于100％DMSO，用上述培养基稀释至预定浓度，以20μl等分试样分配到96孔微量滴定板内(DMSO最终浓度为0.1％)。
3)为了准备被感染的细胞，向106个细胞中加入100μl RF病毒(TCID50，107/ml)，在37℃下培育1小时。然后将细胞用PBS洗涤两次，再次悬浮在培养基中，密度为2.2×105细胞/ml。将180μl这些被感染的细胞转移至含有化合物的96孔平板小孔内。
4)将平板在37℃CO2恒温箱内培养4天。遵照厂商的建议测量细胞存活率(
Figure C0281162500381
AQueous Non-Radioactive Assay-Promega(cat no：G5430))。化合物抑制病毒的细胞毒性作用达50％的浓度被表示为EC50。
因此，本发明提供：
(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物；
(ii)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物的制备方法；
(iii)药物组合物，包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；
(iv)用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物；
(v)用作逆转录酶抑制剂或调节剂的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物；
(vi)用于治疗HIV或遗传上相关的逆病毒的感染或所致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物；
(vii)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物在药物制造中的用途，该药物具有逆转录酶抑制或调制活性；
(viii)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物在药物制造中的用途，该药物用于治疗HIV或遗传上相关的逆病毒的感染或所致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)；
(ix)利用逆转录病毒抑制剂或调节剂治疗哺乳动物、包括人类的方法，包括用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物；
(x)治疗哺乳动物、包括人类HIV或遗传上相关的逆病毒的感染或所致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的方法，包括用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物；
(xi)本发明公开的一些新颖的中间体。
下列实施例说明式(I)化合物的制备。用于其中的某些中间体的合成描述在实施例后面的制备例部分中。
1H核磁共振(NMR)波谱在所有情况下都与所提出的结构一致。特征性化学位移(δ)以从四甲基硅烷向低磁场移动信号的百万分之几表示，利用常规的缩写表示主要的峰：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。使用下列缩写：HRMS，高分辨率质谱；HPLC，高效液相色谱；nOe，核欧沃豪斯效应；m.p.，熔点；CDCl3，氘代氯仿；D6-DMSO，氘代二甲基亚砜；CD3OD，氘代甲醇。在使用薄层色谱(TLC)时，它表示硅胶TLC，使用硅胶60F254板，Rf是TLC板上化合物行进的距离除以前方溶剂行进的距离。
实施例1
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]乙醇
Figure C0281162500391
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备例1的β-二酮(75mg，0.287mmol)的乙醇(2.9ml)溶液加入2-羟基乙基肼(21.5μl，0.316mmol)，将所得橙色溶液在回流下加热18小时。冷却后，在减压下浓缩混合物。将残余物溶于二氯甲烷(20ml)，用2M盐酸(10ml)和盐水(10ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到粘性橙色的油。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(10∶1，体积比)再用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(32mg)，为白色粉末，m.p.114-115℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.08(s，3H)，2.10(s，3H)，3.30(t，1H)，4.06(m，4H)，6.79(s，2H)，7.01(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]301。
微量分析：实测值：C，51.76；H，4.64；N，9.20。C13H14Cl2N2O2计算值：C，51.85；H，4.69；N，9.30％。
实施例2
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备例2的氯酮(500mg，3.07mmol)的丙酮(15ml)溶液先后加入3，5-二氯苯酚(501mg，3.07mmol)、碳酸钾(467mg，3.38mmol)和碘化钠(461mg，3.07mmol)，形成橙色/红色悬浮液。将混合物在回流下加热221/2小时，形成黄色悬浮液。冷却后，混合物用水(10ml)稀释，在通风橱内在减压下除去丙酮(注意：可能残留催泪成分)。将残余物用2M盐酸稀释，用二氯甲烷萃取(1×20ml，2×10ml)。合并有机层，用盐水(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到粗的4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-庚二酮，为橙色的油(777mg)。将一部分粗的4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-庚二酮(250mg，约0.865mmol)溶于乙醇(8.6ml)，用2-羟基乙基肼(65μl，0.951mmol)处理。将所得溶液在回流下加热16小时，形成红色溶液。冷却后，在减压下浓缩混合物，将残余物溶于二氯甲烷(20ml)。将所得溶液用2M盐酸(10ml)、1N氢氧化钠溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到橙色的油(102mg)。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷(5∶95体积比)洗脱，得到标题化合物(23mg)，为橙色的油，放置后固化为蜡状固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝108(t，3H)，1.12(t，3H)，2.38(q，2H)，2.48(q，2H)，3.69(br.s，1H)，4.02(m，4H)，6.76(s，2H)，6.97(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]329。
实施例3
4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑
Figure C0281162500411
将制备例2的氯酮(5g，30.8mmol)、3，5-二氯苯酚(5g，30.8mmol)、碳酸铯(10g，30.8mmol)与丙酮(40ml)的混合物在回流下加热18小时。冷却后，过滤除去固体，用二氯甲烷(100ml)洗涤。合并滤液，在减压下浓缩。将粗产物溶于乙醇(20ml)，加入水合肼(1.5ml，30.8mmol)，将混合物在60℃和氮气氛下加热30分钟。冷却后，在减压下浓缩混合物，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用***∶戊烷(1∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(5.5g)，为黄色的油，放置后固化为黄色固体，m.p.114-115℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.15(6H，t)，2.48(4H，q)，6.78(2H，s)，6.95(1H，s)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]285。
微量分析：实测值：C，54.93；H，5.05；N，9.94。C13H14Cl2N2O计算值：C，54.75；H，4.95；N，9.82％.
实施例4
[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙腈
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑(3g，10.5mmol，实施例3)的无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液加入氢化钠(60％油分散体，470mg，11.8mmol)。将混合物搅拌5分钟，在此期间有氢放出，然后加入溴乙腈(0.81ml，11.6mmol)。黄色溶液变为深褐色，有沉淀生成。进一步加入无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，以帮助溶解，45分钟后，加入水(1ml)猝灭反应混合物。使混合物在水(150ml)与二***(2×150ml)之间分配。合并有机层，用水(50ml)和盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(3.2g)，为黄色粉末，m.p.70-72℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.14(6H，m)，2.38(2H，q)，2.56(2H，q)，4.92(2H，s)，6.75(2H，s)，7.00(1H，s)。
微量分析：实测值：C，55.43；H，4.69；N，12.71。C15H15Cl2N3O计算值：C，55.57；H，4.60；N，12.96％。
实施例5
5-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-3-醇
Figure C0281162500421
在氮气氛下，将制备例3的酯(120mg，0.29mmol)、水合肼(16mg，0.29mmol)与乙醇(5ml)的混合物在60℃下搅拌和加热2小时。冷却后，在减压下浓缩混合物，将所得白色固体在乙酸乙酯中搅拌，然后过滤收集，得到标题化合物，为白色固体，m.p.142-144℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.89(3H，t).0.99(3H，t)，2.26(2H，q)，2.45(2H，q)，5.01(2H，s)，5.19(1H，s)，6.88(2H，s)，7.21(1H，s)。
LRMS(电喷雾)：m/z[M-H+]379。
微量分析：实测值：C，55.39；H，4.72；N，14.69。C17H18Cl2N4O2计算值：C，53.56；H，4.76；N，14.69％。
实施例6
6-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-甲基-4(3H)嘧啶酮
Figure C0281162500431
在氮气氛下，将制备例3酯(140mg，0.34mmol)、盐酸乙脒(95mg，1.0mmol)、乙醇钠(68mg，1.0mmol)与乙醇(5ml)的混合物在70℃下搅拌和加热1小时。冷却后，在减压下浓缩混合物。将所得油溶于二氯甲烷(50ml)，用水(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物，为白色泡沫状物(100mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.10(3H，t)，1.19(3H，t)，2.48(7H，m)，5.08(2H，s)，5.72(1H，s)，6.82(2H，s)，7.03(1H，s)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]407。
实施例7
2-氨基-6-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-4(3H)嘧啶酮
Figure C0281162500432
在氮气氛下，将制备例3酯(150mg，0.365mmol)、盐酸胍(104mg，1.08mmol)与乙醇钠(73mg，1.08mmol)在乙醇(5ml)中的混合物在70℃下搅拌和加热3小时。冷却后，在减压下浓缩混合物，将所得油溶于二氯甲烷(50ml)，用水(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1体积比)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(30mg)，m.p.238-240℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.91(3H，t)，0.99(3H，t)，2.29(2H，q)，2.44(2H，q)，4.75(1H，s)，4.81(2H，s)，6.58(2H，br.s)，6.87(2H，s)，7.22(1H，s)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]408。
实施例8
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]-N-羟基乙脒(ethanimidamide)
Figure C0281162500441
向实施例4腈(1g，3.1mmol)在甲醇(25ml)与水(10ml)的混合物中的悬浮液加入盐酸羟胺(1.1g，15.8mmol)和碳酸钾(2.1g，15.2mmol)，然后在回流下加热3天。冷却后，混合物用二氯甲烷萃取(2×250ml)，合并有机层，用盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到产物，为白色固体(1.1g)，m.p.128-130℃。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.10(6H，m)，2.40(2H，q)，2.60(2H，q)，4.65(2H，s)，6.90(2H，s)，7.10(1H，s)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]357。
实施例9
[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酸甲基酯
Figure C0281162500451
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的实施例3吡唑(2.6g，9.12mmol)的无水N，N’-二甲基甲酰胺(25ml)溶液加入溴乙酸甲酯(984μl，10mmol)，再加入氢化钠(60％油分散体，801mg，20.1mmol)。在0℃下搅拌1小时后，加入冰水(100ml)，混合物用***萃取(3×50ml)。合并醚层，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经过快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(20∶80体积比)洗脱，得到标题化合物(780mg)，为黄色的油，放置后部分结晶。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(6H，m)，2.44(4H，m)，3.78(3H，s)，4.80(2H，s)，6.69(2H，s)，6.99(1H，s)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]357。
实施例10
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
Figure C0281162500452
在室温下，向搅拌着的制备例4酸(125mg，0.36mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液加入1，1’-羰基二咪唑(71mg，0.44mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。加入浓氨水(d＝0.880g/cm3，约0.1ml，约1.8mmol)，继续搅拌10分钟。在减压下除去溶剂，使残余物在水(10ml)与乙酸乙酯(10ml)之间分配。在减压下浓缩有机层，残余物经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体(60mg)，m.p.164-166℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.15(6H，m)，2.50(4H，m)，4.70(2H，s)，5.50(1H，br.s)，6.21(1H，br.s)，6.78(2H，s)，7.04(1H，s)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]342。
实施例11
2-[4-(3，5-二氯苯氧基-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酰肼
Figure C0281162500461
向实施例9酯(780mg，2.18mmol)的乙醇(25ml)溶液加入水合肼(520μl，10.9mmol)，将所得混合物在回流下加热18小时。冷却后，过滤收集沉淀，用***(50ml)洗涤，得到标题化合物(550mg)，为白色固体，m.p.＞250℃。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.10(6H，m)，2.39(2H，q)，2.55(2H，q)，4.72(2H，s)，6.93(2H，s)，7.09(1H，s)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]357。
实施例12
5-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure C0281162500462
将搅拌着的实施例11酰肼(275mg，0.77mmol)与1，1’-羰基二咪唑(187mg，1.16mmol)的二噁烷(50ml)溶液在回流下加热18小时。冷却后，在减压下浓缩混合物，将残余物溶于二氯甲烷(50ml)，用水(25ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)洗脱，得到标题化合物(112mg)，为白色固体，m.p.138-142℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(6H，m)，2.40(2H，q)，2.55(2H，q)，5.07(2H，s)，6.76(2H，s)，6.98(1H，s)，10.45(1H，br.s)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]383。
实施例13
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺
Figure C0281162500471
将实施例3吡唑(390mg，1.37mmol)与盐酸氯乙胺(238mg，2.05mmol)的混合物在150℃下搅拌和加热24小时。冷却后，使混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)与二氯甲烷(2×50ml)之间分配。合并有机层，用盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。所得褐色的油经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10体积比)洗脱，得到标题化合物(244mg)，为褐色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.09(6H，m)，2.41(2H，q)，2.52(2H，q)，3.18(2H，t)，4.02(2H，t)，6.78(2H，s)，6.99(1H，s)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]330。
微量分析：实测值：C，52.28；H，5.70；N，11.75。C15H19Cl2N3O.H2O计算值：C，52.03；H，6.11；N，12.14％.
实施例14
3-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-醇
Figure C0281162500481
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的实施例8偕氨肟(500mg，1.39mmol)的吡啶(8ml)溶液加入氯甲酸乙酯(0.30ml，3.08mmol)，将所得溶液搅拌10分钟。在减压下浓缩混合物，将残余物溶于水(4ml)、四氢呋喃(4ml)与1M氢氧化钠水溶液(2ml)的混合物。将混合物在回流下加热1小时，冷却至室温，再搅拌2天。将所得溶液用2M盐酸水溶液(20ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到黄色的油。油经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(50∶50体积比)洗脱，得到白色固体。将该固体溶于四氢呋喃(1ml)与1M氢氧化钠水溶液(10ml)的混合物，然后在回流下加热24小时。将所得溶液用2M盐酸(20ml)稀释，用二氯甲烷萃取(2×50ml)。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到标题化合物(113mg)，为白色固体，m.p.94-96℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.14(m，6H)，2.56(m，4H)，5.06(s，2H)，6.75(s，2H)，7.03(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[M-(H+)]381。
实施例15
5-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-胺
Figure C0281162500491
在室温和氮气氛下，向搅拌着的实施例11酰肼(150mg，0.420mmol)的乙醇(30ml)溶液加入溴化氰(49mg，0.462mmol)，将所得溶液加热回流达2.5小时。冷却后，在减压下浓缩混合物，得到褐色的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶1.75∶0.25体积比)洗脱，得到标题化合物(71mg)，为白色粉末，m.p.226-228℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.00(m，6H)，2.29(m，2H)，2.55(m，2H)，5.34(s，2H)，6.90(s，2H)，7.07(s，2H)，7.24(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]382。
微量分析：实测值：C，49.82；H，4.52；N，17.81。C16H17Cl2N5O2.0.25H2O计算值：C，49.69；H，4.56；N，18.11％。
实施例16
N-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-甲氧基乙酰胺
Figure C0281162500492
在室温下，向搅拌着的甲氧基乙酸(14.2μl，0.178mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入实施例13吡唑(53mg，0.161mmol)、1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(34mg，0.178mmol)与4-(二甲氨基)吡啶(22mg，0.178mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。将反应物搅拌12小时，然后在氮气流下浓缩，得到黄色固体。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2体积比)洗脱，得到标题化合物(54mg)，为褐色固体，75-76℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.08(t，3H)，1.18(t，3H)，2.42(q，2H)，2.52(q，2H)，3.39(s，3H)，3.75(m，2H)，3.90(s，2H)，4.13(t，2H)，6.79(s，2H)，6.99(s，1H)，7.21(br s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]400；[M-(H+)]398。
微量分析：实测值：C，54.09；H，5.79；N，10.39。C18H23Cl2N3O3计算值：C，54.01；H，5.79；N，10.50％。
实施例17和18
通过与实施例16相似的方法，使用适当的酸原料和实施例13吡唑，制备下列通式实施例化合物，列在下表中：
Figure C0281162500501
Figure C0281162500511
实施例19
3-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑4-基]氧基}苄腈
Figure C0281162500521
将制备例2氯酮(243mg，1.50mmol)、3-氰基苯酚(155mg，1.50mmol)、碳酸铯(488mg，1.50mmol)与丙酮(10ml)的混合物在回流下加热2小时。冷却后，过滤除去固体，在减压下浓缩滤液，得到褐色的油。将该油溶于乙醇(10ml)，加入羟乙基肼(114mg，1.50mmol)，将混合物在60℃下加热18小时。冷却后，在减压下浓缩混合物。将残余物的二氯甲烷(10ml)溶液用2M盐酸水溶液(5ml)和水(5ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到黄色的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(80mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(m，6H)，2.40(q，2H)，2.50(q，2H)，3.68(br s，1H)，4.07(m，4H)，7.12(s，1H)，7.14(d，1H)，7.28(d，2H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]286；[MNa+]308。
实施例20至38
通过与实施例19相似的方法，使用适当的苯酚和制备例2氯酮，制备下列通式实施例化合物，列在下表中：
Figure C0281162500541
Figure C0281162500551
Figure C0281162500561
实施例39
4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑
Figure C0281162500581
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的实施例34-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑(200mg，0.701mmol)与甲氧基乙基溴(117mg，0.850mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液加入氢化钠(60％油分散体，34mg，0.850mmol)。将混合物在0℃下搅拌45分钟，在此期间有氢放出，黄色溶液变为深褐色。加入水(5ml)猝灭反应混合物，在减压下浓缩混合物。将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到褐色的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶二***(80∶20体积比)洗脱，得到标题化合物(140mg)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.09-1.15(m，6H)，2.41-2.49(q，2H)，2.51-2.57(q，2H)，3.34(s，3H)，3.74-3.78(t，2H)，4.15-4.17(t，2H)，6.81(s，2H)，7.01(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]343。
微量分析：实测值：C，56.25；H，5.94；N，7.95。C16H20Cl2N2O2计算值：C，55.99；H，5.87；N，8.16％。
实施例40和41
通过与实施例39相似的方法，使用适当的卤化物和实施例3吡唑，制备下列通式实施例化合物，列在下表中：
Figure C0281162500582
Figure C0281162500591
实施例42
4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑
Figure C0281162500601
将制备例6烯胺(2.88g，10.0mmol)与水合肼(0.49ml，10.0mmol)的乙醇(10ml)溶液在回流下加热12小时。冷却后，再加入水合肼(0.49ml，10.0mmol)，将反应物在回流下加热3小时。冷却后，在减压下浓缩混合物，残余物经过快速硅胶柱色谱纯化，用环己烷∶乙酸乙酯(80∶20体积比)、再用环己烷∶乙酸乙酯(60∶40体积比)洗脱，得到标题化合物(620mg)，为黄色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.23(t，3H)，2.66(q，2H)，6.87(s，2H)，7.02(s，1H)，7.40(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]257；[M-(H+)]255。
实施例43
4-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}吗啉
Figure C0281162500602
在室温下，向搅拌着的实施例64吡唑(3.00g，9.23mmol)与高碘酸钠(4.93g，23.1mmol)的丙酮(90ml)与水(30ml)溶液滴加四氧化锇(1.00ml 2.5％v/v叔丁醇溶液)。5分钟后有白色沉淀生成，将悬浮液再搅拌3小时。过滤除去固体，在减压下浓缩滤液。使残余物在乙酸乙酯(300ml)与水(100ml)之间分配，分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到中间体醛。将醛的试样(100mg，0.305mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入吗啉(30mg，0.344mmol)和冰乙酸(17.1μl，0.305mmol)。在室温下搅拌5分钟后，一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(95mg，0.451mmol)，将反应物搅拌1小时。此后将所得混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，在水(30ml)与二氯甲烷(20ml)之间分配。将有机相用2M氢氧化钠水溶液(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(125mg)，为无色的油。
1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ＝1.06(m，6H)，2.12(m，8H)，2.75(t，2H)，3.64(m，4H)，4.04(t，2H)，6.73(s，2H)，6.95(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]398。
微量分析：实测值：C，57.18；H，6.31；N，10.36。C19H25Cl2N3O2计算值：C，57.29；H，6.33；N，10.55％。
实施例44至49
通过与实施例43相似的方法，使用适当的胺原料和实施例64吡唑，制备下列通式实施例化合物，列在下表中：
Figure C0281162500611
Figure C0281162500621
Figure C0281162500631
实施例50
3-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}吗啉
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的制备例11甲磺酸酯(273mg，0.925mmol)与实施例3吡唑(220mg，0.772mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液加入氢化钠(60％油分散体，37mg，0.925mmol)。将混合物在50℃下加热3小时，在此期间黄色溶液变为深褐色。加入水(5ml)猝灭反应混合物，在减压下浓缩混合物。将残余物的乙酸乙酯(20ml)溶液用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到褐色的油。将该油溶于二氯甲烷(3ml)，加入三氟乙酸(1ml)，将反应物在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(10ml)，用1M盐酸水溶液洗涤(2×5ml)。合并水相，用固体碳酸钠中和，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(3mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.15(m，6H)，2.41(q，2H)，2.51(q，2H)，2.89(m，2H)，3.30(m，2H)，3 58(m，1H)，3.78(m，2H)，3.87(d，2H)，6.88(s，2H)，7.00(1H，s)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]384。
实施例51
1-(3-氮杂环丁烷基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑
Figure C0281162500651
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的实施例3吡唑(200mg，0.702mmol)与甲磺酸1-二苯甲基-3-氮杂环丁基酯(222mg，0.702mmol)(参见J.Org.Chem.，1972，37，3953)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入氢化钠(60％油分散体，30mg，0.750mmol)。将混合物在50℃下加热4小时，然后冷却至室温。加入水(30ml)猝灭反应混合物，含水混合物用***萃取(2×50ml)。合并有机相，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到褐色的油。油经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到中间体(60mg)，为黄色的油。将该油溶于二氯甲烷(5ml)，在室温和氮气氛下加入氯甲酸1-氯乙基酯(20μl，0.182mmol)。将混合物在回流下加热4小时，冷却至室温，在减压下浓缩，得到黄色的油。将该油溶于甲醇(5ml)，将所得溶液在回流下加热1小时，冷却至室温，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(17mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.08(t，3H)，1.16(t，3H)，2.48(m，4H)，3.87(t，2H)，4.40(t，2H)，5.07(q，1H)，6.79(s，2H)，7.01(m，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]340。
实施例52
7-(3，5-二氯苯氧基)-6-乙基-2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑
将制备例15三氟甲磺酸酯(282mg，0.500mmol)、三丁基乙烯基锡(175μl，0.600mmol)、二亚苄基丙酮钯(23mg，0.025mmol)、三苯胂(12mg，0.040mmol)和氯化锂(64mg，1.50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中、在80℃和氮气氛下加热12小时。将反应物冷却至室温，在水(20ml)与乙酸乙酯(20ml)之间分配。将有机层用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(90∶10体积比)洗脱，得到标题化合物(34mg)，为无色的油。
1H MR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.16(t，3H)，2.45(q，2H)，4.29(t，2H)，5.03(t，2H)，6.89(s，2H)，7.02(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]299。
实施例53
4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二甲基-1H-吡唑
Figure C0281162500661
将3-氯-2，4-戊二酮(5.00g，37.0mmol)、3，5-二氯苯酚(6.03g，37.0mmol)、碳酸铯(12.0g，37.0mmol)与丙酮(40ml)的混合物在回流下加热18小时。冷却后，过滤除去固体，在减压下浓缩滤液。将中间体溶于乙醇(30ml)，加入水合肼(1.85g，37.0mmol)，将混合物在60℃下加热30分钟。冷却后，在减压下浓缩混合物，残余物经过快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(30∶70体积比)洗脱，得到标题化合物(3.00g)，为黄色的油，放置后固化得到黄色固体，m.p.85-87℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.14(s，6H)，5.24(br s，1H)，6.81(s，2H)，7.02(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]257。
微量分析：实测值：C，49.58；H，4.06；N，11.05。C11H10Cl2N2O.0.4H2O计算值：C，49.98；H，4.12；N，10.60％。
实施例54
1-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]-2-丙醇
在室温下，向搅拌着的实施例64吡唑(3.00g，9.23mmol)与高碘酸钠(4.93g，23.1mmol)的丙酮(90ml)与水(30ml)溶液滴加四氧化锇(1.00ml 2.5％v/v叔丁醇溶液)。5分钟后有白色沉淀生成，将悬浮液搅拌另外3小时。过滤除去固体，在减压下浓缩滤液。使残余物在乙酸乙酯(300ml)与水(100ml)之间分配，分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到中间体醛。将该醛的试样(250mg，0.765mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，贮存在氮气氛下。在单独的烧瓶内，在室温和氮气氛下向搅拌着的溴化甲基镁(0.51ml 3M ***溶液，1.53mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液加入无水三氯化铈(377mg，1.53mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，滴加醛的四氢呋喃溶液。将混合物搅拌12小时，然后在室温下用1M乙酸水溶液猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(70∶30体积比)洗脱，得到标题化合物(30mg)，为无色的油。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.05(t，3H)，1.10(t，3H)，1.21(d，2H)，2.40(q，2H)，2.47(q，2H)，3.79(dd，1H)，3.97(dd，1H)，4.24(s，1H)，6.76(s，2H)，6.98(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]343。
实施例55
2-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙氧基}乙胺
Figure C0281162500681
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的实施例2吡唑(100mg，0.303mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液加入氢化钠(60％油分散体，24mg，0.600mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，加入2-氯乙基胺盐酸盐(53mg，0.455mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，再加入氢化钠(60％油分散体，24mg，0.600mmol)和2-氯乙基胺盐酸盐(53mg，0.455mmol)，将反应混合物搅拌1小时。加入水(5ml)猝灭反应，用***(10ml)萃取。有机层用2M盐酸水溶液(30ml)洗涤。将酸用固体碳酸钠中和，用***萃取(3×20ml)。合并醚层，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4.1体积比)洗脱，得到标题化合物(21mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.19(m，6H)，2.42(q，2H)，2.58(q，2H)，2.80(t，2H)，3.38(t，2H)，3.81(t，2H)，4.18(t，2H)，6.78(s，2H)，7.02(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]372。
实施例56
4-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}吗啉
Figure C0281162500682
在室温下，向搅拌着的制备例8溴化物(200mg，0.531mmol)的异丙醇(4ml)溶液一次性加入吗啉(140μl，1.59mmol)。将混合物在50℃下加热1小时，冷却至室温，在减压下浓缩，得到黄色的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(60mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.13(s，3H)，2.42(m，4H)，3.38(s，2H)，3.64(m，4H)，6.79(s，2H)，7.02(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]342。
实施例57
4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-5-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吡唑
Figure C0281162500691
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的2-甲基咪唑(65mg，0.800mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入氢化钠(60％油分散体，32mg，0.800mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后加入制备例8溴化物(100mg，0.261mmol)，将反应物在室温下搅拌1小时。加入1M氢氧化钠水溶液(5ml)猝灭反应混合物，在减压下浓缩混合物。将残余物的乙酸乙酯(20ml)溶液用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到褐色的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4.5∶0.5体积比)洗脱，得到标题化合物(10mg)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.14(s，3H)，2.35(s，3H)，4.89(s，2H)，6.68(s，2H)，6.78(s，1H)，6.82(s，1H)，7.03(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]337。
实施例58
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基]乙醇
Figure C0281162500701
将制备例15三氟甲磺酸酯(282mg，0.500mmol)溶于甲醇(3ml)，在室温下一次性加入1，1’-双(二苯膦基)二茂铁氯化钯(II)(18mg，0.025mmol)。将混合物在50℃一氧化碳气氛(345kPa，50psi)下加热10小时。将反应物冷却至室温，在减压下浓缩，得到褐色的油。将该油溶于四氢呋喃(0.5ml)、冰乙酸(1.0ml)与水(0.5ml)的混合物，在室温下搅拌12小时。在氮气流下除去溶剂，得到黄色的油，粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙腈(95∶5体积比)，再用二氯甲烷∶乙腈(90∶10体积比)洗脱，得到标题化合物(6mg)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.13(t，3H)，2.41(q，2H)，3.44(br s，1H)，3.94(s，3H)，4.23(m，4H)，6.87(s，2H)，7.09(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]331。
实施例59
1-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-1H-1，2，4-***
Figure C0281162500702
将制备例8溴化物(100mg，0.264mmol)、1，2，4-***(92mg，1.32mmol)与碳酸钠(140mg，1.32mmol)在甲苯(5ml)中的悬浮液在100℃下加热12小时。将该悬浮液冷却至室温，加入1M氢氧化钠水溶液(5ml)。混合物用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到澄清的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4.5∶0.5体积比)洗脱，得到标题化合物(62mg)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.16(s，3H)，5.25(s，2H)，6.70(s，2H)，7.04(s，1H)，7.89(s，1H)，8.04(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]324。
实施例60
3-[(3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈
Figure C0281162500711
向搅拌着的制备例9二酮(771mg，3.14mmol)的乙醇(16ml)溶液加入水合肼(153μl，3.14mmol)，将所得溶液在回流下加热12小时。冷却后，在减压下浓缩混合物，残余物经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(75∶25体积比)洗脱，得到标题化合物(712mg)，为黄色固体，m.p.81-84℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.15(t，6H)，2.47(q，4H)，7.11(m，2H)，7.24(d，1H)，7.35(t，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]242。
微量分析：实测值：C，69.03；H，6.43；N，17.20。C14H15N3O3.0.13H2O计算值：C，69.02；H，6.31；N，17.25％。
实施例61
3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈
Figure C0281162500712
将实施例60吡唑(200mg，0.829mmol)和2-氯乙基胺盐酸盐(144mg，1.24mmol)在150℃下加热为熔化物达17小时。冷却后，将固体溶于饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)，用二氯甲烷萃取(2×10ml)。合并有机相，用2M盐酸水溶液(20ml)洗涤，将含水层用固体碳酸钠中和，用二氯甲烷萃取(3×10ml)。合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到橙色胶状物。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)、再用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶9∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(124mg)，为淡黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.11(m，6H)，2.41(q，2H)，2.52(q，2H)，3.18(t，2H)，4.04(t，2H)，7.15(m，2H)，7.29(d，1H)，7.38(t，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]285。
实施例62
2-[4-(3-氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
Figure C0281162500721
在室温下，在小瓶内，向实施例63酯(75mg，0.229mmol)加入氨在甲醇中的饱和溶液(2.3ml)，然后将小瓶密封，在75℃下加热17小时。冷却至室温后，在减压下浓缩混合物，得到奶油状固体。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷、再用二氯甲烷∶甲醇(99∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(49mg)，为白色固体，m.p.159-160℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(t，3H)，1.17(t，3H)，2.44(q，2H)，2.53(q，2H)，4.69(s，2H)，5.44(br s，1H)，6.22(br s，1H)，7.14(m，2H)，7.31(d，1H)，7.40(t，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]299。
微量分析：实测值：C，64.20；H，6.12；N，18.79。C16H18N4O2计算值：C，64.41；H，6.08；N，18.78％。
实施例63
[4-(3-氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙基酯
Figure C0281162500731
向搅拌着的制备例9β-二酮(140mg，0.571mmol)与三乙胺(88μl，0.628mmol)的乙醇(1.0ml)溶液加入肼基乙酸乙酯(88mg，0.571mmol)的乙醇(2.0ml)溶液，将所得溶液在回流下加热18小时。冷却后，在减压下浓缩混合物，使残余物在二氯甲烷(20ml)与水(10ml)之间分配。分离有机层，用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(75∶25体积比)、再用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(131mg)，为黄色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.08(m，6H)，1.25(t，3H)，2.40(m，4H)，4.20(q，2H)，4.77(s，2H)，7.12(m，2H)，7.23(d，1H)，7.34(t，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]328。
实施例64
1-烯丙基-4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的烯丙基溴(1.70ml，19.2mmol)与实施例3吡唑(5.00g，17.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液加入氢化钠(60％油分散体，770mg，19.2mmol)。使反应物温热至室温，搅拌1小时。加入水(100ml)猝灭反应混合物，水相用***萃取(2×50ml)。合并有机相，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到褐色的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(80∶20体积比)洗脱，得到标题化合物(5.00g)，为黄色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.11(m，6H)，2.46(m，4H)，4.65(d，2H)，5.04(d，1H)，5.22(d，1H)，5.99(m，1H)，6.79(s，2H)，6.99(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]325。
实施例65
N-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-N-(4-甲氧基苄基)胺
Figure C0281162500741
在室温下，向搅拌着的制备例8溴化物(100mg，0.265mmol)的异丙醇(2ml)溶液一次性加入4-甲氧基苄基胺(0.104ml，0.800mmol)。将混合物在50℃下加热1小时，冷却至室温，在减压下浓缩，得到黄色的油。将该油用二***(20ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)和水(5ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(50mg)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.13(s，3H)，3.68(s，2H)，3.71(s，2H)，3.80(s，3H)，6.83(m，4H)，7.03(s，1H)，7.17(m，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]392。
实施例66至75
通过与实施例65相似的方法，使用适当的胺原料和制备例8溴化物，制备下列通式实施例化合物，列在下表中：
Figure C0281162500751
Figure C0281162500761
Figure C0281162500771
实施例76
3-氯-5-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈
Figure C0281162500781
向搅拌着的制备例16β-二酮(5.50g，21.9mmol)的冰乙酸(22ml)溶液加入水合肼(1.10ml，21.9mmol)，将所得溶液在室温下搅拌14小时。在减压下浓缩混合物，残余物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷、再用二氯甲烷∶乙酸乙酯(85∶15体积比)洗脱，得到标题化合物(4.80g)，为黄色固体，m.p.136-140℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.09(s，6H)，7.02(m，1H)，7.10(m，1H)，7.25(m，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]248。
微量分析：实测值C，57.91；H，4.03；N，16.79。C12H10N3OCl计算值：C，58.19；H，4.07；N，16.97％。
实施例77
3-{[5-(氨基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯苄腈
Figure C0281162500782
在0℃下，向氨在异丙醇中的饱和溶液(50ml)加入制备例18溴化物(300mg，0.800mmol)。将反应物搅拌2小时，缓慢温热至室温。在减压下浓缩混合物，将所得黄色的油溶于二氯甲烷(50ml)。将二氯甲烷溶液用1M碳酸钠水溶液(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物(220mg)，为白色泡沫状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.14(s，3H)，3.79(s，2H)，7.08(1H，s)，7.16(1H，s)，7.31(1H，s)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]263。
实施例78
3-氯-5-{[3-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈
Figure C0281162500791
在室温下，向搅拌着的制备例18溴化物(500mg，1.40mmol)的异丙醇(20ml)溶液一次性加入1-哌嗪羧酸叔丁酯(1.17g，6.30mmol)。将混合物在60℃下搅拌1小时。冷却至室温，在减压下浓缩，得到黄色的油。将油溶于二氯甲烷(100ml)，将所得溶液用1M碳酸钠水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到黄色泡沫状物。将泡沫状物溶于二氯甲烷(100ml)，将所得溶液冷却至0℃，加入三氟乙酸(2ml)。使反应物温热至室温，搅拌24小时。将混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用1M碳酸钠水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶9∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(400mg)，为白色泡沫状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.14(s，3H)，2.40(m，4H)，2.83(m，4H)，3.38(s，2H)，7.09(s，1H)，7.16(s，1H)，7.30(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]332。
实施例79
3-氯-5-[(5-{[(4-氰基苄基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈
Figure C0281162500801
将4-氰基苯甲醛(60mg，0.460mmol)、实施例77胺(120mg，0.460mmol)、硫酸镁(500mg)与二氯甲烷(5ml)的混合物在室温和氮气氛下搅拌3天。在减压下浓缩混合物，粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用甲醇∶乙酸乙酯(5∶95体积比)洗脱，得到泡沫状物。将泡沫状物溶于甲醇(5ml)，在室温下一次性加入硼氢化钠(50mg，1.31mmol)，将反应物搅拌30分钟。在减压下浓缩混合物，将残余物溶于二氯甲烷(20ml)。将所得溶液用1M碳酸钠水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(35mg)，为白色泡沫状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.15(s，3H)，3.69(s，2H)，3.84(s，2H)，7.06(s，1H)，7.15(s，1H)，7.31(s，1H)，7.38(d，2H)，7.60(d，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]378。
实施例80
3-氯-5-[(3-甲基-5-{[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]甲基}-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈
Figure C0281162500802
在室温和氮气氛下，向搅拌着的实施例78胺(80mg，0.240mmol)与三乙胺(45μl，0.288mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液滴加甲磺酰氯(19μl，0.240mmol)。将反应物搅拌30分钟，然后在减压下浓缩，得到黄色的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷、再用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(65mg)，为白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.14(s，3H)，2.51(m，4H)，2.72(s，3H)，3.12(m，4H)，3.39(s，2H)，7.08(m，1H)，7.13(m，1H)，7.26(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]410。
实施例81
3-氯-5-[(5-{[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈
Figure C0281162500811
在室温和氮气氛下，向搅拌着的甲氧基乙酸(37μl，0.480mmol)与实施例78胺(80mg，0.240mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液一次性加入N-苄基-N’-环己基碳二亚胺polymer bound(624mg 1.3mmol/g，0.480mmol)。将反应物搅拌1小时，过滤除去polymer bound试剂。在减压下浓缩滤液，粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(45mg)，为白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.11(s，3H)，2.38(m，4H)，3.37(m，7H)，3.51(m，2H)，4.04(s，2H)，7.04(m，1H)，7.10(m，1H)，7.26(m，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]404。
实施例82
4-{[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-1-哌嗪羧酸甲基酯
Figure C0281162500821
在室温和氮气氛下，向搅拌着的实施例78胺(80mg，0.240mmol)与三乙胺(45μl，0.288mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加氯甲酸甲酯(19μl，0.240mmol)。将反应物搅拌90分钟，然后在减压下浓缩，得到黄色的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷、再用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(55mg)，为白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.09(s，3H)，2.34(m，4H)，3.36(m，6H)，3.64(s，3H)，7.02(m，1H)，7.10(m，1H)，7.25(m，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]390。
实施例83
4-[({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯磺酰胺
Figure C0281162500822
在室温和氮气氛下，向搅拌着的4-氨基甲基苯磺酰胺盐酸盐(144mg，0.590mmol)与制备例18溴化物(100mg，0.270mmol)的异丙醇(5ml)悬浮液一次性加入三乙胺(125μl，0.860mmol)。将反应物在70℃下加热1小时，然后冷却至室温。在减压下浓缩混合物，粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷、再用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶9∶1体积比)洗脱，得到泡沫状物。将泡沫状物用Phenomenex Luna C18柱进一步纯化，用二乙胺∶甲醇(0.1∶99.1体积比)洗脱，得到标题化合物(8mg)，为白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝2.06(s，3H)，3.27(s，2H)，3.62(s，2H)，3.79(s，2H)，7.17(s，1H)，7.21(s，1H)，7.40(m，3H)，7.77(d，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]432。
实施例84
4-(3，5-二氯苯氧基)-5-(甲氧基甲基)-3-甲基-1H-吡唑
Figure C0281162500831
在室温下，向搅拌着的制备例8溴化物(590mg，1.56mmol)的甲醇(20ml)与四氢呋喃(20ml)溶液一次性加入四(三苯膦)钯(60mg)。将混合物在80℃一氧化碳气氛(690kPa，100psi)下加热18小时。将反应物冷却至室温，在减压下浓缩，得到褐色的油。将该油溶于二氯甲烷(100ml)，将所得溶液用水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用***洗脱，得到标题化合物(110mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.15(s，3H)，3.34(s，3H)，4.35(s，2H)，6.83(s，2H)，7.03(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]287。
实施例85
3-叔丁基-4-(3，5-二氯苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑
Figure C0281162500832
将制备例19二酮(1.00g，5.68mmol)、3，5-二氯苯酚(930mg，5.68mmol)、碳酸铯(1.85g，5.68mmol)与丙酮(20ml)的混合物在回流下加热18小时。冷却后，过滤除去固体，在减压下浓缩滤液。将中间体溶于乙醇(20ml)，加入水合肼(284mg，5.68mmol)，将混合物在60℃下加热1小时。冷却后，在减压下浓缩混合物，残余物经过快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(25∶75体积比)洗脱，得到标题化合物(200mg)，为黄色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.30(s，9H)，2.06(s，3H)，6.81(s，2H)，7.02(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]299。
实施例86
4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-甲基-1H-吡唑
Figure C0281162500841
将制备例50二酮(4.50g，30.8mmol)、3，5-二氯苯酚(5.00g，30.8mmol)、碳酸铯(10.0g，30.8mmol)与丙酮(40ml)的混合物在回流下加热18小时。冷却后，过滤除去固体，在减压下浓缩滤液。将中间体溶于乙醇(40ml)，加入水合肼(1.00ml，30.8mmol)，将混合物在60℃下加热1小时。冷却后，在减压下浓缩混合物，残余物经过快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(20∶80体积比)洗脱，得到标题化合物(1.50g)，为橙色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.18(t，3H)，2.11(s，3H)，2.53(q，2H)，6.79(s，2H)，7.01(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]271。
实施例87
4-氰基-N-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}苯甲酰胺
Figure C0281162500851
在室温和氮气氛下，向搅拌着的实施例109胺(120mg，0.440mmol)与4-氰基苯甲酸(71mg，0.490mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液一次性加入1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(93mg，0.490mmol)。将反应物搅拌20分钟，然后用1M氢氧化钠水溶液(10ml)、1M盐酸水溶液(10ml)和水(10ml)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到黄色泡沫状物。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(110mg)，为白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.09(s，3H)，4.91(d，2H)，6.74(s，2H)，6.95(s，1H)，6.98(d，1H)，7.65(d，2H)，7.77(d，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MNH4 +]418。
实施例88
3-氰基-N-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}苯甲酰胺
Figure C0281162500852
在室温和氮气氛下，向搅拌着的实施例109胺(120mg，0.440mmol)与3-氰基苯甲酸(71mg，0.490mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液一次性加入1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(93mg，0.490mmol)。将反应物搅拌10分钟，然后用1M氢氧化钠水溶液(10ml)、1M盐酸水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到奶油状泡沫状物。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(100mg)，为白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.14(s，3H)，4.53(d，2H)，6.78(s，2H)，6.98(m，2H)，7.54(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.95(d，1H)，7.99(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]401。
实施例89
N-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-N-(3-吡啶基甲基)胺
Figure C0281162500861
将3-吡啶甲醛(55mg，0.514mmol)、实施例109胺(140mg，0.514mmol)、硫酸镁(500mg)与二氯甲烷(5ml)的混合物在室温和氮气氛下搅拌18小时。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(163mg，0.771mmol)，然后加入乙酸(3滴)。5分钟后，过滤混合物。将滤液用1M碳酸钠水溶液(10ml)、水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到澄清的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(60mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.09(s，3H)，3.66(s，2H)，3.74(s，2H)，6.75(s，2H)，6.97(s，1H)，7.17(m，1H)，7.55(d，1H)，8.49(m，2H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]363。
实施例90
3-({5-(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-氯苄腈
Figure C0281162500871
在室温下，向搅拌着的制备例18溴化物(100mg，0.271mmol)的异丙醇(5ml)溶液一次性加入N-乙酰基哌嗪(104mg，0.810mmol)。将混合物在50℃下加热1小时，冷却至室温，在减压下浓缩，得到黄色的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(90mg)，为无色的油。
1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ＝2.08(s，3H)，2.16(s，3H)，2.43(m，4H)，3.42(m，4H)，3.55(m，2H)，7.08(s，1H)，7.16(s，1H)，7.31(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]374。
实施例91
3-氯-5-[(5-{[(4-氰基苄基)(甲基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈
Figure C0281162500872
在室温下，向搅拌着的制备例18溴化物(100mg，0.271mmol)的异丙醇(5ml)溶液一次性加入制备例20胺(127mg，0.870mmol)。将混合物在50℃下加热12小时，冷却至室温，在减压下浓缩，得到黄色的油。将该油溶于1M盐酸，水溶液用乙酸乙酯(10ml)洗涤。加入固体碳酸钠，直至停止冒泡，混合物用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(45mg)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.14(s，3H)，2.17(s，3H)，3.45(s，2H)，3.55(s，2H)，7.05(s，1H)，7.14(s，1H)，7.31(m，3H)，7.59(d，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]392。
实施例92
3-氯-5-[(5-{[(4-氰基苄基)(2-羟基乙基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑4-基)氧基]苄腈
Figure C0281162500881
在室温下，向搅拌着的制备例18溴化物(100mg，0.271mmol)的异丙醇(5ml)溶液一次性加入制备例21胺(153mg，0.870mmol)。将混合物在50℃下加热12小时，冷却至室温，在减压下浓缩，得到黄色的油。将该油溶于1M氢氧化钠水溶液，将所得溶液在室温下搅拌1小时。水溶液用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(20mg)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.14(s，3H)，2.71(m，2H)，3.50(s，1H)，3.58(s，2H)，3.67(m，2H)，3.72(s，2H)，6.99(s，1H)，7.09(s，1H)，7.31(s，1H)，7.41(d，2H)，7.58(d，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]422。
实施例93
3-氯-5-({3-甲基-5-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}氧基)苄腈
Figure C0281162500891
将制备例18溴化物(100mg，0.264mmol)、2-甲基咪唑(111mg，1.35mmol)与碳酸钠(143mg，1.35mmol)的甲苯(5ml)悬浮液在100℃下加热12小时。将悬浮液冷却至室温，加入1M氢氧化钠水溶液，将混合物搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到白色固体。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4.5∶0.5体积比)洗脱，得到标题化合物(77mg)，为白色固体，m.p.212-214℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.14(s，3H)，2.33(s，3H)，4.92(s，2H)，6.76(s，1H)，6.79(s，1H)，6.86(s，1H)，7.27(s，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]328。
实施例94
2-(4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-5-{[(3-吡啶基甲基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-基)乙醇
Figure C0281162500892
在室温下，向搅拌着的制备例22胺(150mg，0.290mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液一次性加入氟化四丁铵(0.58ml 1.0M四氢呋喃溶液，0.580mmol)。将反应物搅拌12小时，在减压下浓缩，得到无色的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(100mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.07(s，3H)，3.65(s，2H)，3.76(s，2H)，3.96(m，2H)，4.24(m，2H)，6.76(s，2H)，7.02(s，1H)，7.26(m，1H)，7.59(d，1H)，8.50(m，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]407。
实施例95
5-[(3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]间苯二腈
Figure C0281162500901
向搅拌着的制备例24β-二酮(550mg，2.04mmol)的冰乙酸(5ml)溶液加入水合肼(110μl，2.24mmol)，将所得溶液在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩混合物，残余物经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(60∶40体积比)洗脱，得到标题化合物(350mg)，为黄色固体，m.p.142-144℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.21(d，6H)，2.09(s，3H)，2.90(sept，1H)，7.40(s，2H)，7.60(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]267。
实施例96
5-{[1-(2-羟基乙基)-3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈
Figure C0281162500902
在室温下，向搅拌着的制备例25吡唑(60mg，0.140mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液一次性加入氟化四丁铵(0.28ml 1.0M四氢呋喃溶液，0.280mmol)。将反应物搅拌12小时，在减压下浓缩，得到无色的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(20∶80体积比)洗脱，得到标题化合物(30mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.17(d，6H)，2.08(s，3H)，2.76(sept，1H)，3.52(m，2H)，4.10(m，2H)，7.40(s，2H)，7.59(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]311。
微量分析：实测值：C，65.44；H，5.87；N，17.91。C17H18N4O2计算值：C，65.79；H，5.85；N，18.05％。
实施例97
3-(3，5-二氯苯氧基)-2-乙基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮
Figure C0281162500911
在-78℃和氮气氛下，向搅拌着的制备例26吡唑(12.3g，24.6mmol)的四氢呋喃(120ml)溶液滴加二异丙基氨基化锂(18.0ml 1.5M环己烷溶液，27.0mmol)。将反应物搅拌14小时，缓慢温热至室温，小心地用饱和氯化铵水溶液(20ml)猝灭。在减压下浓缩混合物，将残余物溶于二氯甲烷(200ml)。将所得溶液用饱和氯化铵水溶液(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到白色固体。将固体用二氯甲烷与戊烷(100ml和100ml)的混合物研制，得到标题化合物(2.63g)，为白色固体，m.p.220-223℃。
1H NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ＝1.08(t，3H)，2.44(q，2H)，3.60(m，2H)，4.24(t，2H)，7.00(s，2H)，7.26(s，1H)，8.15(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MNH4 +]343。
微量分析：实测值：C，51.52；H，3.98；N，12.74.C14H31Cl2N3O2计算值：C，51.55；H，4.02；N，12.88％。
实施例98
3-(3，5-二氯苯氧基)-2-乙基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪
Figure C0281162500921
在室温和氮气氛下，向搅拌着的实施例97吡唑(326mg，1.00mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液加入硼烷(2.00ml 1.0M四氢呋喃溶液，2.00mmol)。将反应物在回流下加热5小时，再加入甲硼烷(3.00ml 1.0M四氢呋喃溶液，3.00mmol)。将反应物在回流下加热14小时，再加入甲硼烷(2.00ml 1.0M四氢呋喃溶液，2.00mmol)。将反应物在回流下加热3小时，再加入甲硼烷(2.00ml 1.0M四氢呋喃溶液，2.00mmol)。将混合物冷却至室温，加入2M盐酸(10ml)，将混合物在回流下加热1小时。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(40ml)，用1M碳酸钾水溶液(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2体积比)、再用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)、再用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶9∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(219mg)，为白色固体，m.p.76-77℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(t，3H)，2.42(q，2H)，3.24(t，2H)，3.80(s，2H)，4.05(t，2H)，6.76(s，2H)，6.95(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]312。
微量分析：实测值：C，53.79；H，4.88；N，13.14。C14H15Cl2N3O计算值：C，53.86；H，4.84；N，13.46％。
实施例99
3-(3，5-二氯苯氧基)-2-乙基-5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪
在室温和氮气氛下，向搅拌着的碳酸钾(24mg，0.176mmol)与实施例98胺(50mg，0.160mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液加入甲基碘(11μl，0.176mmol)。将反应物搅拌3小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)，用1M碳酸钾水溶液(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2体积比)洗脱，得到标题化合物(18mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.11(t，3H)，2.42(m，5H)，2.84(t，2H)，3.37(s，2H)，4.11(t，2H)，6.77(s，2H)，6.98(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]326。
实施例100
4-[(3-(3，5-二氯苯氧基)-2-乙基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)甲基]苄腈
Figure C0281162500932
在室温和氮气氛下，向搅拌着的碳酸钾(24mg，0.176mmol)与实施例98胺(50mg，0.160mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液加入4-氰基苄基溴(35mg，0.176mmol)。将反应物搅拌14小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)，将所得溶液用1M碳酸钾水溶液(15ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2体积比)洗脱，得到标题化合物(66mg)，为白色固体，m.p.149-150℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.13(t，3H)，2.44(q，2H)，2.92(t，2H)，3.42(s，2H)，3.71(s，2H)，4.13(t，2H)，6.74(s，2H)，6.97(s，1H)，7.42(d，2H)，7.60(d，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]427。
实施例101
3-(3，5-二氯苯氧基)-2-乙基-5-(4-甲氧基苄基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪
Figure C0281162500941
在室温和氮气氛下，向搅拌着的碳酸钾(24mg，0.176mmol)与实施例98胺(50mg，0.160mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液加入4-甲氧基苄基氯(24μl，0.176mmol)。将反应物搅拌14小时，然后加入碳酸钾(12mg，0.088mmol)和4-甲氧基苄基氯(12μl，0.088mmol)。将反应物搅拌3小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)，将所得溶液用1M碳酸钾水溶液(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(50mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.13(t，3H)，2.45(q，2H)，2.92(t，2H)，3.44(s，2H)，3.60(s，2H)，3.80(s，3H)，4.10(t，2H)，6.77(s，2H)，6.85(d，2H)，7.00(s，1H)，7.23(d，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]432。
实施例102
[1-(2-氨基乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基]甲醇
Figure C0281162500951
在室温和氮气氛下，向搅拌着的实施例135吡唑(86mg，0.200mmol)的二噁烷(0.5ml)溶液加入氯化氢(0.50ml 4.0M二噁烷溶液，2.00mmol)。将反应物搅拌24小时，在减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(20ml)，将所得溶液用1M碳酸钾水溶液(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(40mg)，为白色固体，m.p.105-107℃。
1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(t，3H)，2.42(q，2H)，2.55(s，2H)，3.13(t，2H)，4.13(t，2H)，4.37(s，2H)，6.79(s，2H)，6.98(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]330。
微量分析：实测值：C，50.61；H，5.23；N，12.31。C14H17Cl2N3O2计算值：C，50.92；H，5.19；N，12.73％。
实施例103
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-5-(乙氧基甲基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺
Figure C0281162500952
在室温和氮气氛下，向搅拌着的实施例136吡唑(60mg，0.130mmol)的二噁烷(0.5ml)溶液加入氯化氢(0.50ml 4.0M二噁烷溶液，2.00mmol)。将反应物搅拌2天，在减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(20ml)，将所得溶液用1M碳酸钾水溶液(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(99∶9∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(32mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(m，6H)，2.42(q，2H)，3.15(t，2H)，3.40(q，2H)，4.11(t，2H)，4.29(s，2H)，6.79(s，2H)，6.98(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]358。
实施例104至106
通过与实施例103相似的方法，使用适当的原料，制备下列通式实施例化合物，列在下表中：
Figure C0281162500971
实施例107
2-[5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺
Figure C0281162500981
在室温和氮气氛下，向搅拌着的实施例139吡唑(150mg，0.28mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入三氟乙酸(1ml)。将反应物搅拌3小时，在减压下浓缩混合物。将残余物溶于二氯甲烷(20ml)，将所得溶液用1M碳酸钾水溶液(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶9∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(103mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.11(t，3H)，2.05(s，3H)，2.32(m，4H)，2.42(q，2H)，3.13(m，2H)，3.33(s，2H)，3.34(m，2H)，3.52(m，2H)，4.15(t，2H)，6.73(s，2H)，6.97(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]440。
实施例108
N-[2-({[1-(2-氨基乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)乙基]乙酰胺
在室温和氮气氛下，向搅拌着的实施例141吡唑(122mg，0.24mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入三氟乙酸(1ml)。将反应物搅拌3小时，在减压下浓缩混合物。将残余物溶于二氯甲烷(50ml)，将所得溶液用1M碳酸钾水溶液(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶9∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(64mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)，1.95(s，3H)，2.45(q，2H)，2.69(t，2H)，3.20(t，2H)，3.27(m，2H)，3.65(s，2H)，4.15(t，2H)，6.31(s，1H)，6.81(s，2H)，7.02(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]414。
实施例109
[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲胺氢溴酸盐
Figure C0281162500991
在0℃下，向氨在异丙醇中的饱和溶液(50ml)分批加入制备例8溴化物(500mg，1.30mmol)。将反应物搅拌2小时，缓慢温热至室温。在减压下浓缩混合物，所得固体用二***研制，得到标题化合物(340mg)，为白色固体。
1H MR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.38(s，3H)，4.78(s，2H)，6.88(s，2H)，7.19(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]272。
实施例110
N-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基-N-(4-氟苄基)胺
在室温和氮气氛下，向搅拌着的实施例109吡唑(150mg，0.400mmol)、4-氟苯甲醛(11mg，0.080mmol)与乙酸(3滴)的二氯甲烷(15ml)溶液一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.160mmol)。将反应物搅拌3小时，然后在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶9∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(6mg)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.17(s，3H)，3.67(s，2H)，3.73(s，2H)，6.81(s，2H)，6.99(s，2H)，7.02(s，1H)，7.22(s，2H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[M-H+]378。
实施例111
4-[({[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苄腈
Figure C0281162501001
在室温和氮气氛下，向搅拌着的实施例109吡唑(300mg，0.850mmol)、4-氰基苯甲醛(111mg，0.850mmol)与乙酸(3滴)的二氯甲烷(25ml)溶液一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(216mg，1.09mmol)。将反应物搅拌14小时，然后用1M碳酸钠水溶液(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(10mg)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.16(s，3H)，3.70(s，2H)，3.85(s，2H)，6.78(s，2H)，7.01(s，2H)，7.35(d，2H)，7.58(d，2H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]387。
实施例112
3-氯-5-[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈
Figure C0281162501011
向搅拌着的制备例16β-二酮(1.00g，3.97mmol)的冰乙酸(10ml)溶液加入甲基肼(250mg，5.17mmol)，将所得溶液在室温下搅拌2天。在减压下浓缩混合物，所得橙色的油经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(50∶50体积比)洗脱，得到标题化合物(500mg)，为白色固体，m.p.114-116℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.85(s，3H)，1.87(s，3H)，3.61(s，3H)，6.88(s，1H)，6.98(s，1H)，7.11(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]262。
微量分析：实测值：C，59.48；H，4.60；N，15.88。C13H12N3OCl计算值：C，59.66；H，4.62；N，16.06％。
实施例113
3-氯-5-[(5-{[(4-氰基苄基)氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈
Figure C0281162501012
在室温下，向搅拌着的实施例144溴化物(100mg，0.300mmol)的异丙醇(10ml)溶液一次性加入4-氰基苄基胺(155mg，1.17mmol)。将混合物在50℃下加热1小时，冷却至室温，在减压下浓缩，得到黄色的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(97mg)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.03(s，3H)，3.66(s，2H)，3.79(s，2H)，3.84(s，3H)，7.02(s，1H)，7.13(s，1H)，7.31(s，1H)，7.37(d，2H)，7.58(d，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]392。
实施例114
3-氯-5-{[1-(2-羟基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈
Figure C0281162501021
向搅拌着的制备例16β-二酮(5.80g，23.0mmol)的冰乙酸(30ml)溶液加入2-羟基乙基肼(1.80g，24.0mmol)，将所得溶液在室温下搅拌2天。在减压下浓缩混合物，所得褐色的油经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(50∶50体积比)洗脱，得到标题化合物(4.80g)，为黄色固体，m.p.114-116℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.04(s，3H)，2.12(s，3H)，3.24(s，1H)，4.08(m，4H)，7.03(s，1H)，7.15(s，1H)，7.28(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]292。
微量分析：实测值：C，57.40；H，4.86；N，14.14。C14H14N3O2Cl计算值：C，57.69；H，4.84；N，14.40％。
实施例115
3-氯-5-{[5-{[(4-氰基苄基)氨基]甲基}-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈
Figure C0281162501022
向搅拌着的制备例30吡唑(120mg，0.240mmol)的N-甲基吡咯烷(10ml)溶液加入4-氰基苄基胺(131mg，0.910mmol)，将所得溶液在60℃下加热3小时。在减压下浓缩混合物，将所得褐色的油溶于乙酸(10ml)，在40℃下加热6小时。在减压下浓缩混合物，粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(5mg)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.05(s，3H)，3.04(s，2H)，3.91(s，2H)，3.99(t，2H)，4.32(m，2H)，706(s，1H)，7.11(s，1H)，7.33(s，1H)，7.46(d，2H)，7.62(d，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MNa+]444。
实施例116
4-[({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯甲酰胺
Figure C0281162501031
向搅拌着的制备例18吡唑(100mg，0.270mmol)与三乙胺(81mg，0.800mmol)的异丙醇(10ml)与N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入制备例55胺(150mg，0.800mmol)，将所得溶液在60℃下加热3小时。在减压下浓缩混合物，将所得褐色的油溶于乙酸乙酯(20ml)。将溶液用1M碳酸钠水溶液(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶9∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(5mg)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.16(s，3H)，3.68(s，2H)，3.82(s，2H)，7.05(s，1H)，7.13(s，1H)，7.28(s，1H)，7.32(d，2H)，7.76(d，2H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]396。
实施例117至120
通过与实施例114相似的方法，使用适当的二酮原料和2-羟基乙基肼，制备下列通式实施例化合物，列在下表中：
Figure C0281162501041
实施例121至124
通过与实施例76相似的方法，使用适当的二酮原料和肼，制备下列通式实施例化合物，列在下表中：
Figure C0281162501061
Figure C0281162501071
实施例125至128
通过与实施例13相似的方法，使用适当的吡唑原料和盐酸氯乙胺，制备下列通式实施例化合物，列在下表中：
Figure C0281162501081
Figure C0281162501091
实施例129至131
通过与实施例76相似的方法，使用适当的二酮原料和肼，制备下列通式实施例化合物，列在下表中：
Figure C0281162501101
实施例132
4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1-(1-甲基-3-氮杂环丁烷基)-1H-吡唑
Figure C0281162501121
在室温下，向搅拌着的实施例51吡唑(120mg，0.330mmol)的甲酸(2ml)溶液一次性加入多聚甲醛(30mg，0.330mmol)。将混合物在100℃下加热5小时，冷却至室温，在减压下浓缩，得到无色的油。将油溶于乙酸乙酯(50ml)，将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(85mg)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.08(t，3H)，1.16(t，3H)，2.49(m，7H)，3.63(m，2H)，3.81(m，2H)，4.79(m，1H)，6.79(s，2H)，7.00(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]354。
实施例133-134
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺(实施例133)和2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺(实施例134)
Figure C0281162501122
将实施例42吡唑(1.03g，4.00mmol)与盐酸氯乙胺(510mg，4.40mmol)的混合物在150℃下搅拌和加热24小时。冷却后，使混合物在1M碳酸钾水溶液(30ml)与二氯甲烷(30ml)之间分配。将有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。所得褐色的油经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(93∶6∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(768mg)，为比例85∶15的区域异构体，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.16(主要，t，3H)，1.16(次要，t，3H)，2.48(主要，q，2H)，2.60(次要，q，2H)，3.13(主要，t，2H)，3.19(次要，t，2H)，4.10(主要，t，2H)，4.10(次要，t，2H)，6.85(主要，s，2H)，6.85(次要，s，2H)，7.02(主要，s，1H)，7.02(次要，s，1H)，7.27(主要，s，1H)，7.31(次要，s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]300。
实施例135
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯
Figure C0281162501131
将实施例97吡唑(1.96g，6.00mmol)的浓盐酸(50ml)溶液在回流下加热20小时。将反应物冷却至室温，在减压下浓缩。将残余物溶于二噁烷(80ml)和水(60ml)，加入焦碳酸二叔丁基酯(1.44g，6.60mmol)和碳酸氢钠(1.26g，15.0mmol)，将反应物在室温下搅拌3天。在减压下浓缩反应物。将残余物的二氯甲烷(300ml)溶液用2M盐酸水溶液(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。将粗产物的四氢呋喃(50ml)溶液在氮气氛下冷却至-40℃，滴加三乙胺(0.79ml，5.68mmol)和氯甲酸异丙酯(5.68ml 1.0M甲苯溶液，5.68mmol)。将反应物在-40℃下搅拌40分钟，然后温热至0℃。一次性加入硼氢化钠(537mg，14.2mmol)，再加入水(3滴)，将反应物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌14小时。在减压下浓缩混合物，将残余物的二氯甲烷(100ml)溶液用水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3体积比)洗脱，得到标题化合物(1.37g)，为白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(t，3H)，1.37(s，9H)，2.40(q，2H)，3.00(s，1H)，3.56(m，2H)，4.20(t，2H)，4.48(d，2H)，5.00(m，1H)，6.80(s，2H)，6.97(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]430。
实施例136
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-5-(乙氧基甲基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯
Figure C0281162501141
在室温和氮气氛下，向搅拌着的实施例135醇(129mg，0.300mmol)的乙基碘(1.75ml)溶液一次性加入氧化银(I)(210mg，0.900mmol)。将反应物在40℃下加热1天，然后冷却至室温。过滤混合物，残留的固体用二氯甲烷(10ml)洗涤。在减压下浓缩滤液。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(60mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.15(m，6H)，1.44(s，9H)，2.45(q，2H)，3.45(q，2H)，3.58(m，2H)，4.18(m，2H)，4.29(s，2H)，5.26(m，1H)，6.92(s，2H)，7.00(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MNa+]480。
实施例137
2-[5-(溴甲基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯
Figure C0281162501151
在室温和氮气氛下，向搅拌着的三苯膦(820mg，3.12mmol)与咪唑(213mg，3.12mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液滴加溴(160μl，3.12mmol)。向反应物加入实施例135醇(1.12g，2.60mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。将反应物在室温下搅拌2小时，用二氯甲烷(50ml)稀释，用盐水(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2体积比)洗脱，得到标题化合物(969mg)，为白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(t，3H)，1.40(s，9H)，2.40(q，2H)，3.60(m，2H)，4.18(t，2H)，4.27(s，2H)，4.95(s，1H)，6.82(s，2H)，7.00(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]494。
微量分析：实测值：C，46.22；H，4.89；N，8.44。C19H24BrCl2N3O3计算值：C，46.27；H，4.90；N，8.52％。
实施例138
2-[5-(氨基甲基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯
Figure C0281162501152
在室温下，向氨在异丙醇与二异丙基乙胺(173μl，1.00mmol)中的饱和溶液(25ml)加入实施例137溴化物(444mg，0.900mmol)。将反应物搅拌5小时，然后在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)洗脱，得到标题化合物(359mg)，为白色固体，m.p.112-114℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.11(t，3H)，1.40(s，9H)，2.40(q，2H)，3.55(m，2H)，3.73(s，2H)，4.18(t，2H)，5.60(s，1H)，6.77(s，2H)，6.98(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]429。
实施例139
2-[5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯
Figure C0281162501161
在室温下，向搅拌着的实施例137溴化物(148mg，0.300mmol)与二异丙基乙胺(57μl，0.330mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液加入N-乙酰基哌嗪(42mg，0.330mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液。将反应物搅拌5小时，在减压下浓缩混合物。将残余物的二氯甲烷(30ml)溶液用1M碳酸钾水溶液(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2体积比)洗脱，得到标题化合物(150mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)，1.42(s，9H)，2.06(s，3H)，2.44(m，6H)，3.32(s，2H)，3.47(m，2H)，3.60(m，2H)，3.65(m，2H)，4.23(m，2H)，5.89(s，1H)，6.76(s，2H)，7.02(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]540。
实施例140
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯
Figure C0281162501171
在室温和氮气氛下，向搅拌着的实施例137溴化物(148mg，0.300mmol)与氢化钠(60％油分散体，13.2mg，0.330mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液一次性加入吡唑(23mg，0.330mmol)。将反应物搅拌5小时，用水(1.00ml)猝灭，在减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(30ml)，所得溶液用1M碳酸钾水溶液(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2体积比)洗脱，得到标题化合物(125mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.13(t，3H)，1.44(s，9H)，2.42(q，2H)，3.52(m，2H)，4.26(t，2H)，5.18(s，2H)，5.48(s，1H)，6.16(s，1H)，6.73(s，2H)，7.00(s，1H)，7.18(s，1H)，7.45(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]480。
实施例141
2-[5-({[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基}甲基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯
Figure C0281162501172
在室温下，向搅拌着的实施例137溴化物(148mg，0.300mmol)与二异丙基乙胺(57μl，0.330mmol)的异丙醇(2ml)溶液加入N-乙酰基乙二胺(153mg，1.50mmol)的异丙醇(1ml)溶液。将反应物搅拌5小时，在减压下浓缩混合物。将残余物的二氯甲烷(50ml)溶液用1M碳酸钾水溶液(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10体积比)、再用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶9∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(122mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.13(t，3H)，1.42(s，9H)，1.94(d，3H)，2.44(q，2H)，2.74(m，2H)，3.35(m，2H)，3.58(m，4H)，4.19(m，2H)，5.68(s，1H)，6.77(s，2H)，7.00(s，1H)，7.65(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]514。
实施例142
2-(4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-{[(4-甲氧基苄基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，将4-甲氧基苯甲醛(46μl，0.380mmol)、实施例138胺(172mg，0.400mmol)与硫酸镁(200mg)的在二氯甲烷(4ml)中的混合物搅拌4天。过滤混合物，在减压下浓缩滤液，得到黄色的油。将该油溶于甲醇(4ml)，加入硼氢化钠(18mg，0.480mmol)，同时剧烈搅拌。一旦加入完毕，将反应物搅拌4小时，然后加入水(2ml)。在减压下浓缩混合物，将残余物溶于二氯甲烷(50ml)。所得溶液用1M碳酸钾水溶液(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1体积比)、再用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)洗脱，得到标题化合物(142mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(t，3H)，1.40(s，9H)，2.42(m，2H)，3.55(m，5H)，3.66(s，2H)，3.77(s，2H)，4.15(m，2H)，6.11(s，1H)，6.74(s，2H)，6.80(d，2H)，7.00(s，1H)，7.11(d，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]549。
实施例143
2-[5-{[(4-氰基苄基)氨基]甲基}-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯
将4-氰基苯甲醛(50mg，0.380mmol)、实施例138胺(172mg，0.400mmol)、硫酸镁(200mg)与二氯甲烷(4ml)的混合物在室温下搅拌4天。过滤混合物，在减压下浓缩滤液，得到黄色的油。将油溶于甲醇(4ml)，加入硼氢化钠(18mg，0.480mmol)，同时剧烈搅拌。一旦加入完毕，将反应物搅拌4小时，然后加入水(2ml)。在减压下浓缩混合物，将残余物溶于二氯甲烷(50ml)。所得溶液用1M碳酸钾水溶液(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1体积比)、再用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)洗脱，得到标题化合物(120mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(t，3H)，1.35(s，9H)，2.40(q，2H)，3.55(m，2H)，3.58(s，2H)，3.76(s，2H)，4.16(m，2H)，5.45(s，1H)，6.73(s，2H)，6.98(s，1H)，7.32(d，2H)，7.55(d，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]544。
实施例144
3-{[5-(溴甲基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯苄腈
Figure C0281162501201
在室温和氮气氛下，向搅拌着的实施例112吡唑(500mg，1.90mmol)的四氯化碳(10ml)与偶氮双异丁腈(20mg)溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(340mg，1.90mmol)。将反应物在回流下加热1小时，冷却至室温，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(80∶20体积比)洗脱，得到标题化合物(340mg)，为白色固体，m.p.76-78℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.03(s，3H)，3.45(s，3H)，4.32(s，2H)，7.12(s，1H)，7.19(s，1H)，7.34(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]342。
实施例145
3-[(3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈
Figure C0281162501202
在0℃和氮气氛下，向实施例60吡唑(100mg，0.41mmol)与甲基碘(34μl，0.53mmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液加入氢化钠(60％油分散体，22mg，0.53mmol)。使反应物温热至室温，搅拌4小时。用水猝灭反应，在减压下除去溶剂。使残余物在乙酸乙酯(20ml)与水(10ml)之间分配，将有机相用水洗涤(2×10ml)，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残留的油经过快速硅胶色谱纯化，用100％戊烷变为100％乙酸乙酯的溶剂梯度、最后用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(65mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.09(t，3H)，1.12(t，3H)，2.41(q，2H)，2.50(q，2H)，3.77(s，3H)，7.12-7.38(m，4H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]256，[MNa+]278。
微量分析：实测值：C，70.15；H，6.78；N，16.42。C15H15N3O.0.08H2O计算值：C，70.17；H，6.74；N，16.37％。
实施例146
3-{[3，5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈
Figure C0281162501211
在0℃和氮气氛下，向实施例60吡唑(100mg，0.41mmol)与1-溴-2-甲氧基乙烷(51μl，0.54mmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液加入氢化钠(60％油分散体，22mg，0.53mmol)。使反应物温热至室温，搅拌4小时。用水猝灭反应，在减压下除去溶剂。使残余物在乙酸乙酯(20ml)与水(10ml)之间分配，将有机相用水洗涤(2×10ml)，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残留的油经过快速硅胶色谱纯化，用100％戊烷变为100％乙酸乙酯的溶剂梯度、最后用乙酸乙酯∶甲醇(90∶10体积比)洗脱，得到标题化合物(66mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.09(t，3H)，1.12(t，3H)，2.42(q，2H)，2.54(q，2H)，3.34(s，3H)，3.75(t，2H)，4.16(t，2H)，7.11-7.38(m，4H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]300，[MNa+]322。
微量分析：实测值：C，68.21；H，7.07；N，14.04。C17H21N3O2计算值：C，67.85；H，7.12；N，14.09％。
实施例147
3-({5-[2-(苄氧基)乙基]-3-乙基-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-氟苄腈
Figure C0281162501221
在室温和氮气氛下，向制备例60烯醇(2.47g，6.69mmol)的乙酸(5ml)溶液加入水合肼(390μl，8.00mmol)。搅拌18小时后，在减压下浓缩混合物，经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(70∶30变为50∶50体积比)洗脱，得到标题化合物(5.8g)，为黄色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.13(t，3H)，2.41(q，2H)，2.67(t，2H)，3.62(t，2H)，4.48(s，2H)，6.79(m，1H)，6.98(m，2H)，7.24(m，5H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[M-H+]364。
微量分析：实测值：C，66.96；H，5.62；N，11.25。C21H20N3O2F.0.60H2O计算值：C，67.04；H，5.68；N，11.17％。
实施例148
3-{[3-乙基-5-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氟苄腈
在室温和氮气氛下，向实施例147吡唑(2.10g，5.75mmol)的二氯甲烷(90ml)溶液加入氯化铁(III)(9.30g，57.5mmol)。搅拌20分钟后，将混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(100ml)、再用饱和乙二胺四乙酸钠水溶液(70ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2变为95∶5体积比)洗脱，得到标题化合物(1.2g)，为褐色的油，放置后固化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.16(t，3H)，2.44(q，2H)，2.63(t，2H)，3.82(t，2H)，6.82(m，1H)，6.98(m，2H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]276。
微量分析：实测值：C，60.69；H，5.12；N，15.08。C14H14N3O2F计算值：C，61.08；H，5.13；N，15.26％。
实施例149
3-({5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-乙基-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-氟苄腈
Figure C0281162501231
在0℃和氮气氛下，向实施例148醇(74mg，0.27mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液先后加入4-羟基-苄腈(49mg，0.41mmol)、三苯膦(106mg，0.41mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(65μl，0.41mmol)。使反应物温热至室温，搅拌18小时。在减压下浓缩混合物，经过快速硅胶色谱纯化，用甲苯∶乙酸乙酯(75∶25体积比)洗脱，得到标题化合物(50mg)，为黄色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.18(t，3H)，2.49(q，2H)，2.98(t，2H)，4.21(t，2H)，6.82(m，3H)，6.99(m，2H)，7.56(m，2H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]377。
实施例150-152
通过与实施例149相似的方法，使用适当的芳基醇作为原料，制备下列通式实施例化合物，列在下表中：
Figure C0281162501241
P123
Figure C0281162501251
1这些化合物经过硅胶色谱纯化，用环己烷∶乙酸乙酯(75∶25再66∶34再50∶50体积比)，变为乙酸乙酯，最后是乙酸乙酯∶甲醇(90∶10体积比)的溶剂梯度洗脱。
实施例153
5-({5-[2-(苄氧基)乙基]-3-乙基-1H-吡唑-4-基}氧基)间苯二腈
Figure C0281162501261
在室温和氮气氛下，向制备例61粗的烯醇(917mg，2.40mmol)的乙酸(10ml)溶液加入水合肼(177μl，3.66mmol)。搅拌18小时后，在减压下浓缩混合物，经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶环己烷(75∶25体积比)，变为甲苯∶乙酸乙酯(50∶50体积比)洗脱，得到产物，进一步经过制备型HPLC纯化，使用Develosil combi-rp C3050×4.6mm 3μm柱，用5∶95含0.1％三氟乙酸的水溶液：乙腈的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(5mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.18(t，3H)，2.44(q，2H)，2.77(t，2H)，3.63(t，2H)，4.52(s，2H)，7.30(m，7H)，7.55(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]231，[MNa+]253。
实施例154
5-{[3-乙基-5-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈
Figure C0281162501262
在室温和氮气氛下，向实施例153吡唑(50mg，0.13mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入氯化铁(III)(217mg，1.30mmol)。搅拌30分钟后，将混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，用水(100ml)、再用饱和乙二胺四乙酸钠水溶液(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2变为95∶5体积比)洗脱，得到标题化合物(20mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.19(t，3H)，2.51(q，2H)，2.69(t，2H)，3.88(t，2H)，7.40(s，2H)，7.59(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]283。
实施例155
3-{[5-(氨基甲基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯苄腈
Figure C0281162501271
在室温和氮气氛下，将制备例31被保护的醇(100mg，0.23mmol)和氟化叔丁铵(360μl 1M四氢呋喃溶液，0.36mmol)在二氯甲烷(5ml)中搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物，将残余物溶于甲醇(2ml)，在
Figure C0281162501272
SCX聚合物支撑的磺酸柱上纯化，用甲醇洗涤(2×3ml)除去杂质，用2N氨水洗涤除去产物。这种方法重复两次，得到标题化合物(40mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.99(s，3H)，3.85(t，2H)，4.02(s，2H)，4.32(t，2H)，7.22(s，1H)，7.28(s，1H)，7.47(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]309。
微量分析：实测值：C，53.32；H，5.17；N，16.38。C14H15ClN4O2.0.85CH3OH计算值：C，53.40；H，5.55；N，16.77％。
实施例156
5-[(1-烯丙基-3-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]间苯二腈
Figure C0281162501281
在室温和氮气氛下，向实施例130吡唑(800mg，2.80mmol)与烯丙基溴(345mg，2.80mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液加入氢化钠(60％油分散体，120mg，3.15mmol)，将反应物搅拌3小时。将反应物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(2×50ml)、再用盐水(50ml)洗涤，在减压下浓缩有机相。残留的油经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷变为乙酸乙酯∶戊烷(20∶80体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(600mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.21(s，9H)，1.96(s，3H)，4.66(s，2H)，5.04(d，1H)，5.24(d，1H)，5.98(m，1H)，7.37(s，2H)，7.57(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]322。
微量分析：实测值：C，70.79；H，6.29；N，17.11。C19H20N4O.0.05CH2Cl2计算值：C，70.48；H，6.24；N，17.26％。
实施例157
5-{[3-叔丁基-1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈
Figure C0281162501282
在室温和氮气氛下，将高碘酸钠(1.00g，4.60mmol)、四氧化锇(1.5％叔丁醇溶液，190mg，0.02mmol)和实施例156吡唑(600mg，1.86mmol)溶于丙酮(9ml)和水(3ml)，将反应物搅拌5小时。在减压下除去丙酮，残余物用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机相用水(2×30ml)、再用盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。然后将粗的醛溶于甲醇(15ml)，在室温和氮气氛下分批加入硼氢化钠(84mg，2.22mmol)。将反应物搅拌3小时，然后在减压下除去溶剂。使残余物在乙酸乙酯(10ml)与水(10ml)之间分配，将有机相用水(2×10ml)、再用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残留的油经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷变为乙酸乙酯∶戊烷(50∶50体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(250mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.17(s，9H)，1.98(s，3H)，3.67(s，1H)，4.04(m，4H)，7.35(s，2H)，7.54(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]325。
微量分析：实测值：C，64.30；H，6.10；N，16.35。C18H20N4O2.0.20CH2Cl2计算值：C，64.04；H，6.02；N，16.41％。
实施例158
5-{[1-(2-氨基乙基)-3-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈
Figure C0281162501291
在室温和氮气氛下，将二苯基磷酰叠氮化物(305mg，1.10mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，加入到实施例157吡唑(180mg，0.55mmol)、三苯膦(291mg，1.10mmol)与偶氮二羧酸二乙酯(193mg，1.10mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。将反应物搅拌18小时，然后加入三苯膦(291mg，1.10mmol)，将反应物搅拌另外18小时。然后加入水(180μl，10.0mmol)，将反应物搅拌64小时。在减压下除去溶剂，残留的白色糊状物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶4.5∶0.5体积比)洗脱，得到标题化合物(55mg)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.22(s，9H)，1.78(s，2H)，2.03(s，3H)，3.18(t，2H)，4.05(m，2H)，7.38(s，2H)，7.58(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]324。
微量分析：实测值：C，64.46；H，6.48；N，20.47。C18H21N5O.0.20CH2Cl2计算值：C，64.22；H，6.34；N，20.57％。
实施例159
3-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(1H-1，2，4-***-1-基)苄腈
在室温和氮气氛下，向1H-[1，2，4]***(38mg，0.55mmol)的二甲基亚砜(1ml)溶液加入碳酸铯(179mg，0.55mmol)，将反应物搅拌10分钟。然后加入制备例62芳基氟化物(210mg，0.5mmol)的二甲基亚砜(1ml)溶液，将反应物加热至100℃达18小时。冷却至室温后，将反应物用水(15ml)稀释，用乙酸乙酯(25ml)萃取。将有机相用盐水(15ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2变为90∶10体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(67.5mg)，为白色固体，m.p.122-124℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(m，6H)，2.39(q，2H)，2.51(q，2H)，3.61(brs，1H)，4.04(m，2H)，4.07(m，2H)，7.10(s，1H)，7.52(s，1H)，7.60(s，1H)，8.07(s，1H)，8.54(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]353。
微量分析：实测值：C，60.69，H，5.83；N，22.98。C18H20N6O2.0.08CH2Cl2计算值：C，60.46；H，5.66；N，23.40％。
实施例160-162
通过与实施例159相似的方法，使用适当的杂环作为原料，制备下列通式实施例化合物，列在下表中：
Figure C0281162501311
Figure C0281162501321
1这两个化合物都是从始于1，2，3-***的单一反应混合物中分离的，实施例161的极性最大。
实施例163
3-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氟苯甲酰胺
Figure C0281162501331
将制备例64被保护的醇(432mg，1.07mmol)和对-甲苯磺酸(30.3mg，0.11mmol)溶于甲醇(4ml)，在室温和氮气氛下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，使残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)与二氯甲烷(20ml)之间分配。水相用二氯甲烷(10ml)萃取，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇的(100∶0变为93∶7体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(241mg)，为白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(m，6H)，2.39(q，2H)，2.49(q，2H)，3.68(brs，1H)，4.04(m，4H)，5.59(brs，1H)，5.88(brs，1H)，6.71(d，1H)，7.11(m，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]322。
微量分析：实测值：C，57.91；H，6.32；N，12.56。C16H20FN3O3.0.13CH2Cl2.0.12H2O计算值：C，57.91，H，6.18，N，12.56％。
实施例164-167
通过与实施例163相似的方法，使用适当的被保护的醇作为原料，制备下列通式实施例化合物，列在下表中：
Figure C0281162501341
Figure C0281162501351
1用于这些化合物的快速柱色谱纯化的洗脱剂是二氯甲烷∶甲醇(99∶1变为80∶20体积比)。
2用于该化合物的快速柱色谱纯化的洗脱剂是二氯甲烷∶甲醇(99∶1变为98∶2体积比)。
实施例168
5-{[3-环丙基-5-乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈
Figure C0281162501361
和
实施例169
5-{[5-环丙基-3-乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈
向实施例129吡唑(152mg，0.55mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液先后加入碳酸钾(91mg，0.66mmol)和2-(2-溴乙氧基)-四氢吡喃(91μl，0.61mmol)，将反应物在氮气氛下加热至35℃达5小时。原料仍有剩余，因此提高温度至80℃，将反应物搅拌另外18小时。将反应物冷却至室温，加入氢化钠(60％油分散体，24mg，0.60mmol)，将反应物在室温下搅拌1小时。将混合物用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有机萃取液，用盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶环己烷(75∶25体积比)洗脱，得到区域异构体混合物(239mg)。将区域异构体(239mg，0.55mmol)和对-甲苯磺酸(10mg，0.05mmol)溶于甲醇(5ml)，在室温和氮气氛下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，使残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)与二氯甲烷(30ml)之间分配。有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残留的油经过快速硅胶色谱纯化，用甲苯∶乙酸乙酯(50∶50体积比)洗脱，得到两种产物，为无色的油。
最低极性部分(实施例168)-34mg
1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ＝0.76(m，4H)，1.05(t，3H)，1.45(m，1H)，2.48(q，2H)，3.39(brs，1H)，4.02(m，4H)，7.39(s，2H)，7.56(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[M-H+]321。
最高极性部分(实施例169)-9mg
1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ＝0.62(m，2H)，0.78(m，2H)，1.18(t，3H)，1.46(m，1H)，2.38(q，2H)，3.42(brs，1H)，4.02(m，2H)，4.21(t，2H)，7.38(s，2H)，7.57(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]323，[MH-]321。
实施例170
5-{[5-乙基-1-(2-羟基乙基)-3-异丙基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈
Figure C0281162501371
在室温和氮气氛下，向实施例131吡唑(153mg，0.55mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液加入2-(2-溴乙氧基)-四氢吡喃(91μl，0.60mmol)，然后加入氢化钠(60％油分散体，24mg，0.60mmol)，将反应物在室温下搅拌3小时。将混合物用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并有机萃取液，用盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用甲苯∶乙酸乙酯(85∶15体积比)洗脱，得到分离的异构体，为无色的油(83mg异构体1,55mg异构体2)。
将最低极性异构体(异构体1)(83mg，0.20mmol)和对-甲苯磺酸(4mg，0.02mmol)溶于甲醇(5ml)，在室温和氮气氛下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，使残余物在水(30ml)与二氯甲烷(30ml)之间分配。水相用二氯甲烷(20ml)萃取，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残留的油经过快速硅胶色谱纯化，用甲苯∶乙酸乙酯(66∶34体积比)洗脱，得到标题化合物(39mg)，为一种油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.05(t，3H)，1.14(d，6H)，2.44(q，2H)，2.68(sept，1H)，3.77(brs，1H)，4.06(m，4H)，7.38(s，2H)，7.58(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]325。
实施例171
5-{[3-乙基-1-(2-羟基乙基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈
Figure C0281162501381
将实施例170最高极性异构体(异构体2)(55mg，0.13mmol)和对-甲苯磺酸(3mg，0.01mmol)溶于甲醇(5ml)，在室温和氮气氛下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，使残余物在水(30ml)与二氯甲烷(30ml)之间分配。水相用二氯甲烷(20ml)萃取，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残留的油经过快速硅胶色谱纯化，用甲苯∶乙酸乙酯(66∶33体积比)洗脱，得到标题化合物(39mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.08(t，3H)，1.13(d，6H)，2.49(q，2H)，2.97(sept，1H)，3.59(t，1H)，4.06(m，4H)，7.37(s，2H)，7.57(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]325。
实施例172
氨基甲酸2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基酯
Figure C0281162501391
在0℃和氮气氛下，向实施例119醇(100mg，0.32mmol)的二氯甲烷(3.2ml)溶液加入三氯乙酰基-异氰酸酯(46μl，0.38mmol)。搅拌2小时后，在减压下除去二氯甲烷，加入甲醇(1.6ml)、水(1.6ml)和碳酸钾(134mg，0.96mmol)，将反应物搅拌另外2小时。在减压下除去甲醇，残余物用二氯甲烷萃取(3×10ml)。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残留的固体经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2体积比)洗脱，得到标题化合物(60mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(m，6H)，2.39(q，2H)，2.48(q，2H)，4.26(m，2H)，4.44(m，2H)，4.62(brs，2H)，7.41(s，2H)，7.58(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]354。
微量分析：实测值：C，60.00；H，5.55；N，19.82。C18H19N5O3.0.23EtOAc计算值：C，60.30；H，5.67；N，18.58％。
实施例173
N-{2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}氨基磺酰胺
Figure C0281162501392
在室温和氮气氛下，向实施例127胺(100mg，0.32mmol)的二噁烷(0.5ml)溶液加入硫酰胺(31mg，0.32mmol)。将反应物加热至100℃达18小时，冷却至室温，在乙酸乙酯(15ml)与水(15ml)之间分配。有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残留的褐色油经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5体积比)洗脱，得到标题化合物(25mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.12(m，6H)，2.39(q，2H)，2.51(q，2H)，3.61(m，2H)，4.20(m，2H)，4.78(s，2H)，5.42(s，1H)，7.40(s，2H)，7.59(s，1H)。
微量分析：实测值：C，50.33；H，5.07；N，20.60。C17H20N6O3S.0.95H2O计算值：C，50.35；H，5.44；N，20.72％。
实施例174
N-{2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-甲氧基乙酰胺
Figure C0281162501401
在室温和氮气氛下，向1-甲氧基乙酸(27μl，0.35mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入实施例127胺(100mg，0.32mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(68mg，0.35mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(43mg，0.35mmol)。将反应物搅拌18小时，在减压下浓缩，残留的黄色油经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5体积比)洗脱，得到标题化合物(32mg)，为无色的油。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.11(t，3H)，1.16(t，3H)，2.38(q，2H)，2.47(q，2H)，3.41(s，3H)，3.77(dd，2H)，3.89(s，2H)，4.15(m，2H)，7.19(brs，1H)，7.40(s，2H)，7.59(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]382。
微量分析：实测值：C，61.26；H，6.18；N，17.59。C20H23N5O3.0.60H2O计算值：C，61.24；H，6.22；N，17.85％。
实施例175
5-{[1-(3-氮杂环丁烷基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈
Figure C0281162501411
将制备例69胺(178mg，0.42mmol)溶于4M盐酸的二噁烷溶液(1ml)和二噁烷(1ml)，将反应物在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，使残余物在二氯甲烷(20ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)之间分配。有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0再98∶2∶0再95∶5∶0再95∶5∶0.5再90∶10∶1再80∶20∶1体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(33mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.05(t，3H)，1.11(t，3H)，2.44(m，4H)，3.85(m，2H)，4.38(m，2H)，5.05(m，1H)，7.37(s，2H)，7.56(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]322。
微量分析：实测值：C，65.87；H，5.94；N，20.98。C18H19NO.0.38H2O计算值：C，65.87；H，6.07；N，21.04％。
实施例176
5-{[3，5-二乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈
Figure C0281162501412
在室温和氮气氛下将制备例70被保护的醇(215mg，0.53mmol)和对-甲苯磺酸(10mg，0.05mmol)溶于甲醇(2ml)，搅拌18小时。在减压下除去溶剂，使残余物在水(10ml)与二氯甲烷(10ml)之间分配。有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物(148mg)，为淡黄色固体，m.p.93-95℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.11(m，6H)，2.04(tt，2H)，2.37(q，2H)，2.53(q，2H)，3.06(t，1H)，3.69(dt，2H)，4.18(t，2H)，7.38(s，2H)，7.58(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]325，[MNa+]347。
微量分析：实测值：C，66.27；H，6.27；N，17.00。C18H20N4O2计算值：C，66.28；H，6.24；N，17.18％。
实施例177
5-[(3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]间苯二腈
Figure C0281162501421
在0℃和氮气氛下，向实施例122吡唑(200mg，0.75mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入氢化钠(60％油分散体，33mg，0.82mmol)，将反应物搅拌10分钟。加入甲基碘(117mg，0.82mmol)，将反应物在室温下搅拌18小时。用水(0.2ml)猝灭反应，在减压下浓缩。使残余物在二氯甲烷(5ml)与水(5ml)之间分配，利用5μM Whatman PTFE熔结玻璃药筒分离有机相，然后在减压下浓缩。残余物经过快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(20∶80体积比)变为乙酸乙酯∶甲醇(90∶10体积比)、再用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1再80∶20∶1体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(170mg)，为黄色固体。
1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(m，6H)，2.39(q，2H)，2.49(q，2H)，3.80(s，3H)，7.40(s，2H)，7.56(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]281。
微量分析：实测值：C，68.41；H，5.71；N，19.93。C16H16N4O计算值：C，68.55；H，5.75；N，19.99％。
实施例178-180
通过与实施例177相似的方法，使用适当的烷基卤作为原料，制备下列通式实施例化合物，列在下表中：
1将两种试剂一起在160℃下加热成熔融物24小时，使反应物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠溶液之间分配，有机相用2M盐酸水溶液萃取，水相用碳酸钠碱化。用二氯甲烷萃取后，将有机相干燥、浓缩，得到粗产物。
2用于该化合物的快速柱色谱纯化的洗脱剂是二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5变为80∶20∶1体积比)。
3用于该化合物的快速柱色谱纯化的洗脱剂是戊烷∶乙酸乙酯(75∶25变为66∶34再50∶50体积比)。
4使用原料烷基卤的盐酸盐。
实施例181
2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
Figure C0281162501451
将实施例180酯(200mg，0.59mmol)溶于2M氨的甲醇溶液(5ml)，将反应物在75℃和氮气氛下搅拌18小时。在减压下浓缩混合物，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(6mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(t，3H)，1.15(t，3H)，2.44(q，2H)，2.54(q，2H)，4.69(s，2H)，5.55(brs，1H)，6.22(brs，1H)，7.38(s，2H)，7.59(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[M-H+]322。
微量分析：实测值：C，68.41；H，5.71；N，19.93。C16H16N4O计算值：C，68.55；H，5.75；N，19.99％。
实施例182
5-{[3，5-二乙基-1-(羟甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈
Figure C0281162501461
向实施例122吡唑(440mg，1.65mmol)的乙醇(5ml)溶液加入甲醛(37％水溶液，253μl，3.14mmol)，将反应物在80℃下搅拌18小时。冷却至室温后，在减压下除去溶剂，使残留的黄色固体在乙酸乙酯(15ml)与水(10ml)之间分配，除去有机相。水相用乙酸乙酯洗涤(2×15ml)，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩得到标题化合物(490mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.13(t，3H)，1.14(t，3H)，2.39(q，2H)，2.61(q，2H)，5.49(s，2H)，5.68(brs，1H)，7.40(s，2H)，7.56(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH]267。
微量分析：实测值：C，64.28；H，5.52；N，18.47。C16H16N4O2.0.15H2O计算值：C，64.27；H，5.49；N，18.24％。
实施例183
3-[({[4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯甲酰胺
Figure C0281162501462
将制备例75吡唑(320mg，0.91mmol)和制备例80胺(680mg，4.61mmol)在异丙醇(5ml)中回流1.5小时。在减压下除去溶剂，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5体积比)洗脱，得到产物，进一步经过制备型HPLC纯化，使用Develosil combi-rp C3050×4.6mm 3μm柱，用5∶95含0.1％含水三氟乙酸的乙腈：乙腈的溶剂梯度(0-6min 95∶5变为50∶50；6-7min 50∶50；7-7.1min 50∶50变为5∶95；7.1-8min 5∶95)洗脱，得到标题化合物(38mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝2.14(s，3H)，4.10(s，2H)，4.34(s，2H)，7.03(m，1H)，7.10(s，1H)，7.25(m，1H)，7.54(t，1H)，7.64(d，1H)，7.92(d，1H)，7.97(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]380。
微量分析：实测值：C，51.32；H，3.91；N，13.69。C20H18N5O2F.1.00CF3CO2H1.10H2O计算值：C，51.49；H，4.16；N，13.65％。
实施例184-188
通过与实施例177相似的方法，使用适当的吡唑(P)和胺(A)作为原料，制备下列通式实施例化合物，列在下表中：
Figure C0281162501471
Figure C0281162501491
1该化合物的纯化不需要制备型HPLC。
2用于该化合物的快速柱色谱纯化的洗脱剂是二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5变为90∶10∶1体积比)。
3将产物用含有痕量甲醇的二氯甲烷研制，有固体结晶出来，它是杂质。滤出之，在减压下浓缩滤液，残余物经过快速色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1体积比)洗脱，得到标题化合物。
4用于制备型HPLC的柱子是LUNA C1810μm 150×21.2mm。
实施例189
5-[(3，5-二环丙基-1H-吡唑-4-基)氧基]间苯二腈
Figure C0281162501501
在室温和氮气氛下，向制备例82二酮(735mg，2.50mmol)的乙酸(25ml)溶液加入水合肼(133μl，2.75mmol)。搅拌64小时后，在减压下浓缩混合物，使残余物在二氯甲烷(25ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)之间分配。有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2变为96∶4体积比)洗脱，得到标题化合物(473mg)，为白色固体，m.p.168-170℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.77(m，4H)，0.85(m，4H)，1.59(m，2H)，7.44(s，2H)，7.59(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]291。
微量分析：实测值：C，69.90；H，4.85；N，19.18。C17H14N4O.0.10H2O计算值：C，69.90；H，4.90；N，19.18％。
实施例190
5-{[3，5-二环丙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈
在室温和氮气氛下，向制备例82二酮(294mg，1.00mmol)的乙酸(10ml)溶液加入2-羟基乙基肼(84mg，1.10mmol)。搅拌64小时后，在减压下浓缩混合物，使残余物在二氯甲烷(25ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)之间分配。有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1变为95∶5体积比)洗脱，得到标题化合物(137mg)，为白色固体，m.p.115-117℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.67(m，2H)，0.80(m，4H)，0.85(m，2H)，1.52(m，2H)，3.39(brs，1H)，4.05(m，2H)，4.22(t，2H)，7.42(s，2H)，7.58(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH]355。
微量分析：实测值：C，67.63；H，5.55；N，16.35。C19H18N4O2.0.17H2O计算值：C，67.63；H，5.48；N，16.60％。
实施例191
5-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二环丙基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈
Figure C0281162501512
将盐酸2-氯乙胺(192mg，1.65mmol)和实施例189吡唑(440mg，1.50mmol)在160℃下加热成为熔融物18小时，使残余物在二氯甲烷(25ml)与10％碳酸钾水溶液(25ml)之间分配。有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0变为95∶5∶0.5体积比)洗脱，得到标题化合物(9.2mg)，为白色固体，m.p.175-177℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.70(m，2H)，0.79(m，4H)，0.88(m，2H)，1.57(m，1H)，1.66(m，1H)，3.46(t，2H)，4.41(t，2H)，7.62(s，2H)，7.58(s，1H)。
实施例192
3-{[3-环丙基-1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基苄腈
Figure C0281162501521
和
实施例193
3-{[5-环丙基-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基苄腈
Figure C0281162501522
在室温和氮气氛下向制备例86二酮(1.00g，4.37mmol)的乙酸(10ml)溶液加入2-羟基乙基肼(326μl，4.80mmol)。搅拌18小时后，在减压下浓缩混合物，残留的橙色油经过快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50变为100∶0体积比)洗脱，得到两种淡黄色油。
最低极性部分(实施例192)-419mg
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.69(m，2H)，0.82(m，2H)，1.54(m，1H)，2.00(s，3H)，2.35(s，3H)，3.46(brs，1H)，4.05(t，2H)，4.22(t，2H)，6.88(s，1H)，6.94(s，1H)，7.08(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]298。
微量分析：实测值：C，68.29；H，6.51；N，13.92。C17H19N3O2计算值：C，68.67；H，6.44；N，14.13％。
最高极性部分(实施例193)-201mg
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.75(m，4H)，1.58(m，1H)，2.07(s，3H)，2.35(s，3H)，3.45(brs，1H)，4.00(m，4H)，6.92(s，1H)，7.00(s，1H)，7.10(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]298。
微量分析：实测值：C，68.44；H，6.49；N，13.95。C17H19N3O2计算值：C，68.67；H，6.44；N，14.13％。
实施例194
3-[3-环丙基-1-(2-氨基-乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基氧基]-5-甲基-苄腈
在0℃和氮气氛下，将实施例192醇(140mg，0.47mmol)、三苯膦(309mg，1.18mmol)和邻苯二甲酰亚胺(174mg，1.18mmol)溶于四氢呋喃(9ml)，历经10分钟加入偶氮二羧酸二异丙酯(232μl，1.18mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液。使反应物温热至室温，搅拌18小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于乙醇(11ml)，加入水合肼(114μl，2.35mmol)。将浓稠的白色浆液在室温和氮气氛下搅拌18小时，加入甲醇(10ml)，过滤混合物。在减压下浓缩滤液，将残余物溶于二氯甲烷(20ml)。有机相用2M盐酸水溶液(20ml)萃取，将水相用二氯甲烷洗涤(5×10ml)，用1M氢氧化钠水溶液碱化，用二氯甲烷(50ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩得到标题化合物(135mg)，为黄色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.70(m，4H)，1.56(m，1H)，2.06(s，3H)，2.30(s，3H)，3.10(t，2H)，3.97(t，2H)，6.87(s，1H)，6.92(s，1H)，7.05(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]297。
微量分析：实测值：C，63.81；H，6.51；N，17.30。C17H20N4O.0.36CH2Cl2计算值：C，63.78；H，6.39；N，17.14％。
实施例195
3-[(3-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-甲基苄腈
在室温和氮气氛下，向制备例86二酮(150mg，0.58mmol)的乙酸(1.3ml)溶液加入水合肼(31μl，0.64mmol)。搅拌24小时后，在减压下浓缩混合物，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(60∶40变为40∶60体积比)洗脱，得到标题化合物(140mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.60(m，4H)，1.69(m，1H)，2.09(s，3H)，2.34(s，3H)，6.95(s，1H)，6.99(s，1H)，7.10(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]254。
微量分析：实测值：C，68.35；H，6.13；N，15.10。C15H15N3O.0.29EtOAc计算值：C，68.72；H，6.32；N，14.88％。
实施例196
3-{[1-(3-氨基丙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基苄腈
Figure C0281162501551
将盐酸3-氯丙胺(62mg，0.48mmol)和实施例123吡唑(113mg，0.44mmol)在150℃下加热成为熔融物18小时。冷却后，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0变为95∶5∶0.5体积比)洗脱。有杂质剩余，将油溶于丙酮(3ml)，加入(L)-酒石酸(54mg，0.44mmol)，加热混合物进行溶解，冷却。过滤分离所得沉淀，用丙酮(10ml)洗涤，得到标题化合物(127mg)，为白色固体，为酒石酸盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.05(m，6H)，2.07(m，2H)，2.37(q，2H)，2.53(s，3H)，2.57(q，2H)，2.99(t，2H)，4.15(t，2H)，4.38(s，2H)，6.89(s，1H)，7.01(s，1H)，7.19(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]313。
微量分析：实测值：C，56.81；H，6.57；N，12.06.C22H30N4O7计算值：C，57.13；H，6.54；N，12.11％。
实施例197
3-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-4-甲氧基苄腈
Figure C0281162501552
在室温下，向搅拌着的2-甲氧基-5-氰基苯酚(285mg，2.15mmol)与制备例2二酮(348mg，2.15mmol)的丙酮(20ml)溶液加入碳酸铯(700mg，2.14mmol)。将反应物在50℃下加热3小时，然后冷却至室温。在减压下浓缩混合物，溶于二氯甲烷(5ml)，用水(5ml)洗涤。利用5μM Whatman PTFE熔结药筒分离有机相，然后在减压下浓缩。将残余物溶于乙酸(5.4ml)，在室温和氮气氛下加入2-羟基-乙基-肼(160μl，2.15mmol)。搅拌18小时后，在减压下浓缩混合物，残留的橙色油经过快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(25∶75变为50∶50体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(182mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(m，6H)，2.39(q，2H)，2.51(q，2H)，3.71(brs，1H)，4.00(s，3H)，4.08(m，2H)，4.09(m，2H)，6.89(s，1H)，6.99(d，1H)，7.32(d，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]316。
微量分析：实测值：C，64.57；H，6.73；N，13.15。C17H21N3O3计算值：C，64.74；H，6.71；N，13.32％。
实施例198-199
通过与实施例197相似的方法，使用制备例2β-二酮和适当的芳基醇作为原料，制备下列通式实施例化合物，列在下表中：
Figure C0281162501561
Figure C0281162501571
实施例200
2-{4-[3，5-二(1H-吡唑-1-基)苯氧基]-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基}乙醇
在室温和氮气氛下，将制备例88被保护的醇(254mg，0.53mmol)和对-甲苯磺酸(10mg，0.05m mol)溶于甲醇(4ml)，搅拌18小时。在减压下除去溶剂，使残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)与二氯甲烷(20ml)之间分配。水相用二氯甲烷(10ml)萃取，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0变为93∶7体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(56mg)，为白色固体，m.p.108-110℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.11(m，6H)，2.46(q，2H)，2.53(q，2H)，4.01(t，2H)，4.07(t，2H)，6.44(s，2H)，7.16(s，2H)，7.68(s，3H)，7.92(s，2H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]393，[MNa+]415。
微量分析：实测值：C，63.62；H，6.11；N，21.11。C21H24N6O2.0.06CH2Cl2计算值：C，63.63；H，6.12；N，21.14％。
实施例201
2-{3，5-二乙基-4-[3-氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]-1H-吡唑-1-基}乙醇
Figure C0281162501582
在室温和氮气氛下，将制备例89被保护的醇(38.6mg，0.09mmol)和对-甲苯磺酸(3.5mg，0.01mmol)溶于甲醇(1ml)，搅拌18小时。在减压下除去溶剂，使残余物在10％碳酸钾水溶液(4ml)与二氯甲烷(4ml)之间分配。水相用二氯甲烷(10ml)萃取，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1变为98∶2体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(23mg)，为白色固体，m.p.120-122℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.14(m，6H)，2.46(q，2H)，2.55(q，2H)，4.06(m，2H)，4.09(m，2H)，6.47(s，1H)，6.49(s，1H)，7.09(s，1H)，7.12(s，1H)，7.71(s，1H)，7.86(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MNa+]367。
HRMS：[MH+]实测值345.1717.C18H22FN4O2计算值：345.1722。
实施例202
3-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲氧基苄腈
Figure C0281162501591
在室温和氮气氛下，将制备例90被保护的醇(400mg，1.00mmol)和对-甲苯磺酸(19mg，0.10mmol)溶于甲醇(10ml)，搅拌18小时。在减压下除去溶剂，使残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)与二氯甲烷(20ml)之间分配。水相用二氯甲烷(40ml)萃取，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3体积比)洗脱，得到标题化合物(174mg)，为油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.09(m，6H)，2.40(q，2H)，2.49(q，2H)，3.78(s，3H)，4.04(m，2H)，4.08(m，2H)，6.66(s，1H)，6.71(s，1H)，6.79(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]316。
微量分析：实测值：C，63.63；H，6.76；N，13.06。C17H21N3O3.0.08CH2Cl2计算值：C，63.68；H，6.68；N，13.04％。
实施例203
2-[4-(3，5-二氟苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺
Figure C0281162501601
在0℃和氮气氛下，将实施例38醇(371mg，1.25mmol)、三苯膦(984mg，3.75mmol)和邻苯二甲酰亚胺(552mg，3.75mmol)溶于四氢呋喃(20ml)，历经10分钟加入偶氮二羧酸二异丙酯(738μl，3.75mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液。使反应物温热至室温，搅拌18小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于乙醇(25ml)，加入水合肼(303μl，6.25mmol)。将浆液在45℃和氮气氛下搅拌4小时，在减压下浓缩，将残余物溶于甲醇。然后使溶液通过SCX柱，用甲醇洗脱除去杂质，再用2M氨的甲醇溶液洗脱产物。然后产物经过快速氧化铝色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(212mg)，为油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.12(m，6H)，2.43(q，2H)，2.54(q，2H)，3.21(t，2H)，4.07(t，2H)，6.43(m，3H)。
微量分析：实测值：C，59.78；H，6.50；N，14.35。C15H19F2N3O.0.26H2O计算值：C，60.05；H，6.56；N，14.01％。
实施例204
3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氟苯甲酰胺
在0℃和氮气氛下，将实施例163醇(142mg，0.44mmol)、三苯膦(346mg，1.32mmol)和邻苯二甲酰亚胺(194mg，1.32mmol)溶于四氢呋喃(8ml)，历经10分钟加入偶氮二羧酸二异丙酯(260μl，1.32mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。使反应物温热至室温，搅拌18小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于乙醇(9ml)，加入水合肼(107μl，2.2mmol)。将浆液在45℃和氮气氛下搅拌4小时，在减压下浓缩，将残余物溶于甲醇。然后使溶液通过聚合物支撑的磺酸柱，用甲醇洗脱除去杂质，再用2M氨的甲醇溶液洗脱产物。产物然后经过快速氧化铝色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(60mg)，为一种油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.11(m，6H)，2.43(q，2H)，2.53(q，2H)，3.17(t，2H)，4.05(t，2H)，6.01(brs，1H)，6.25(brs，1H)，6.75(d，1H)，7.16(m，2H)。
HRMS：[MH+]实测值321.1718.C16H21FN4O2计算值：321.1722。
实施例205
3-[(3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-甲基苄腈
Figure C0281162501611
在室温和氮气氛下，向制备例91二酮(544mg，2.10mmol)的乙酸(10ml)溶液加入水合肼(100μl，2.10mmol)。搅拌64小时后，在减压下浓缩混合物，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(66∶34体积比)洗脱，得到标题化合物(308mg)，为淡黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.22(d，6H)，2.09(s，3H)，2.56(s，3H)，2.84(m，1H)，6.91(s，1H)，6.94(s，1H)，7.11(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]256。
实施例206
3-{[1-(2-氨基乙基)-3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基苄腈
将实施例205吡唑(70mg，0.27mmol)和盐酸2-氯乙胺(38mg，0.33mmol)在150℃下加热成熔融物18小时。将残余物冷却，经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5体积比)洗脱，得到标题化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.18(m，6H)，2.06(s，3H)，2.35(s，3H)，2.79(m，1H)，3.19(m，2H)，4.04(m，2H)，6.89(s，1H)，6.97(s，1H)，7.12(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]300。
实施例207
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]-N-(2-吡啶基甲基)乙酰胺
Figure C0281162501622
标准溶液：将制备例4酸(800mg，2.33mmol)、1H-苯并***-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(822mg，3.50mmol)和二异丙基乙胺(603mg，4.66mmol)分别溶于N，N-二甲基甲酰胺(3×13ml)。在96孔平板中，将2-(甲氨基)吡啶(3mg，0.029mmol)用酸与偶联剂的标准溶液处理(3×170μl)，将混合物在室温下摇动14小时。在减压下除去溶剂，将混合物溶于二甲基亚砜(500μl)，经过HPLC纯化(Magellen C8(2)150×10mm柱；使用梯度移动相5∶95(体积比)至95∶5(体积比)乙腈：含0.1％三氟乙酸的水)。
保留时间：5.69分钟
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]434。
实施例208
[4-(3，5-氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]乙腈
在室温下，向***(284mg，5.20mmol)的水(10ml)溶液一次性加入制备例8吡唑(1.00g，2.60mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。将反应物在80℃下加热14小时，冷却至室温。在减压下除去溶剂，将所得褐色固体溶于二氯甲烷(50ml)和水(50ml)。分离有机层，用水(50ml)、盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到褐色固体。产物经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(50∶50体积比)洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(500mg)，m.p.150-152℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.17(s，3H)，3.56(s，2H)，6.77(s，2H)，7.02(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]282。
实施例209
1-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]乙酰基}哌啶
标准溶液：将制备例92酸(680mg，2.16mmol)和1H-苯并***-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(761mg，3.23mmol)分别溶于N，N-二甲基甲酰胺；三乙胺(96∶4)(2×17ml)。在96孔平板中，将哌啶(3mg，0.031mmol)用酸与偶联剂的标准溶液处理(各250μl)，将混合物在80℃下摇动14小时。在减压下除去溶剂，将混合物溶于二甲基亚砜(500μl)，经过HPLC纯化(Magellen C18(2)150×10mm柱；使用梯度移动相5∶95(体积比)至95∶5(体积比)乙腈：含0.1％三氟乙酸的水)。
保留时间：4.7分钟
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]368。
实施例210-217
通过与实施例209相似的方法，使用适当的胺，制备下列通式实施例化合物，列在下表中：
Figure C0281162501642
Figure C0281162501651
实施例218
3-氯-5-[(5-{[(2-氯苄基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈
Figure C0281162501661
标准溶液：将制备例18溴化物(850mg，2.30mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(43ml)。在96孔平板中，将2-氯苄胺(19mg，0.13mmol)用制备例18溴化物的溶液(500μl)处理，将混合物在80℃下摇动14小时。在减压下除去溶剂，将混合物溶于二甲基亚砜(500μl)，经过HPLC纯化(Magellen C8(2)150×10mm柱；使用梯度移动相5∶95(体积比)至95∶5(体积比)乙腈：含0.1％三氟乙酸的水)。
保留时间：5.3分钟
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]386.
实施例219-249
通过与实施例218相似的方法，使用适当的胺，制备下列通式实施例化合物，列在下表中：
Figure C0281162501662
Figure C0281162501671
Figure C0281162501681
Figure C0281162501691
实施例250
3-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(甲硫基)苄腈
Figure C0281162501701
将制备例93被保护的醇(687mg，1.65mmol)和对-甲苯磺酸(32mg，0.17mmol)溶于甲醇(16ml)，在室温和氮气氛下搅拌。4小时后，加入第二部分对-甲苯磺酸(32mg，0.17mmol)。18小时后，在减压下除去溶剂，使残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)与二氯甲烷(20ml)之间分配。水相用二氯甲烷(40ml)萃取，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3体积比)洗脱，得到标题化合物(487mg)，为白色固体。m.p.72℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.14(m，6H)，2.44(q，2H)，2.49(s，3H)，2.53(q，3H)，4.08(m，2H)，4.14(m，2H)，6.84(s，1H)，7.00(s，1H)，7.10(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]332。
微量分析：实测值：C，61.36；H，6.43；N，12.55。C17H21N3O2S计算值：C，61.61；H，6.39；N，12.68％。
实施例251
3-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(甲亚磺酰基)苄腈
Figure C0281162501702
向Brockman I级氧化铝(5g)加入水(1ml)，制成湿氧化铝。向搅拌着的实施例250硫化物(134mg，0.40mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入湿氧化铝(400mg)，然后加入过硫酸氢钾制剂
Figure C0281162501711
(123mg，0.4mmol)，将混合物在回流下加热。1小时后，加入第二部分Oxone(123mg，0.4mmol)，将混合物加热另外2小时。冷却至室温后，过滤反应混合物，所得固体用二氯甲烷(20ml)洗涤。浓缩滤液，经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1至90∶10体积比的梯度)洗脱，得到标题化合物(92mg)，为油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.12(m，6H)，2.44(q，2H)，2.53(q，2H)，2.73(s，3H)，4.06(m，2H)，4.18(m，2H)，7.24(s，1H)，7.45(s，1H)，7.49(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[M+Na+]370。
实施例252
3-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(甲磺酰基)苄腈
Figure C0281162501712
在-78℃下，向搅拌着的实施例250硫化物(133mg，0.4mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入间-氯过苯甲酸(138mg 50重量％混合物，0.4mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。除去冷却浴，将溶液在室温下搅拌4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(6ml)猝灭混合物，用二氯甲烷萃取(3×5ml)。合并有机组分，经硫酸镁干燥，浓缩。1H NMR(400MHz，CDCl3)分析提示为所需产物与实施例251亚砜的混合物。将粗产物混合物溶于二氯甲烷(2ml)，冷却至-78℃，向其中加入间-氯过苯甲酸(138mg 50重量％混合物，0.4mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。除去冷却浴，将混合物在室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(6ml)猝灭混合物，用二氯甲烷萃取(3×5ml)。合并有机组分，经硫酸镁干燥，浓缩。粗产物混合物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2体积比)洗脱，得到被间-氯过苯甲酸污染的标题化合物。在-78℃下，向该粗产物的二氯甲烷溶液加入二甲基亚砜(30μl，0.4mmol)。除去冷却浴，将混合物在室温下搅拌15分钟。加入10％碳酸钾水溶液(10ml)猝灭混合物，蒸发二氯甲烷。其余含水混合物然后用二***(2×10ml)和乙酸乙酯(10ml)萃取。合并有机组分，经硫酸镁干燥，浓缩，得到粗产物混合物，经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2体积比)洗脱，得到标题化合物(26mg)，为白色固体。m.p.133℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(m，6H)，2.39(q，2H)，2.51(q，2H)，3.06(s，3H)，4.05(m，2H)，4.10(m，2H)，7.39(s，1H)，7.67(s，1H)，7.84(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[M+Na+]385。
HRMS：[MH+]364.1329.C18H20N6O2计算值：364.1326。
实施例253
3-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄腈
Figure C0281162501721
向搅拌着的制备例94被保护的醇(180mg，0.39mmol)的甲醇(4ml)溶液加入对-甲苯磺酸(89mg，0.47mmol)。在室温下18小时后，在减压下蒸发溶剂，使残余物在二氯甲烷(5ml)与10％碳酸钾水溶液(5ml)之间分配。分离水相，用二氯甲烷(3ml)萃取。合并有机组分，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。粗产物混合物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)、然后用二氯甲烷∶甲醇∶氨(80∶20∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(63mg)，为油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.13(m，6H)，2.43(m，8H)，2.52(q，2H)，2.85(m，2H)，3.81(broad s，1H)，4.08(m，6H)，6.70(s，1H)，6.78(s，1H)，6.81(s，1H)。
LRMS(APO)：m/z[MH+]373。
HRMS：[MH+]373.2234.C20H29N4O3计算值：373.2234。
实施例254-256
通过与实施例253相似的方法，使用适当的制备例95-97被保护的醇(PA)作为原料，制备下列通式实施例化合物，列在下表中：
Figure C0281162501731
  实施例号   PA制备例号 R 分析数据
  254   95   CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NHMe   1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)：δ＝1.13(m，6H)，2.42(q，2H)，2.53(q，2H)，2.59(s，3H)，3.12(t，2H)，4.05(m，2H)，4.09(m，2H)，4.16(t，2H)，6.75(s，1H)，6.81(s，1H)，6.82(s，1H).LRMS(APCl)：m/z [MH<sup>+</sup>]359HRMS：[MH<sup>+</sup>]359.2083.C<sub>19</sub>H<sub>27</sub>N<sub>4</sub>O<sub>3</sub>计算值359.2078.
  255   96   CH<sub>2</sub>CONH<sub>2</sub>   1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)：δ＝1.11(m，6H)，2.41(q，2H)，2.52(q，2H)，4.05(t，2H)，4.09(t，2H)，4.46(s，2H)，5.74(broads，1H)，6.42(broad s，1H)，6.69(s，1H)，6.85(s，2H).LRMS(APCl)：m/z 359(MH<sup>+</sup>)
  256   97   CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OCH<sub>3</sub>   1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)：δ＝1.12(m，6H)，2.42(q，2H)，2.51(q，2H)，3.44(s，3H)，3.73(t，2H)，4.09(m，6H)，6.71(s，1H)，6.77(s，1H)，6.83(s，1H).LRMS(电喷雾)：m/z 360(MH<sup>+</sup>)HRMS：[MH<sup>+</sup>]360.1920.C<sub>19</sub>H<sub>26</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub>计算值360.1918.
实施例257
3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲氧基苄腈
Figure C0281162501751
在0℃和氮气氛下，将实施例202醇(87mg，0.28mmol)、三苯膦(220mg，0.84mmol)和邻苯二甲酰亚胺(124mg，0.84mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，滴加偶氮二羧酸二异丙酯(165μl，0.84mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。使反应物温热至室温，搅拌18小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于乙醇(6ml)，加入水合肼(68μl，1.40mmol)。将浆液在室温和氮气氛下搅拌48小时，在减压下浓缩，将残余物溶于甲醇。然后使溶液通过SCX柱，用甲醇洗脱除去杂质，再用2M氨的甲醇溶液洗脱产物。产物然后经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)、再用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(67mg)，为油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.13(m，6H)，2.19(broad s，2H)，2.43(q，2H)，2.54(q，2H)，3.19(t，2H)，3.60(s，3H)，4.06(t，2H)，6.68(s，1H)，6.73(s，1H)，6.80(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z 315(MH+)。
HRMS：[MH+]315.1819.C17H23N4O2计算值：315.1816。
实施例258
3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(1H-吡唑-1-基)苄腈
在0℃和氮气氛下，将实施例164醇(162mg，0.46mmol)、三苯膦(362mg，1.38mmol)和邻苯二甲酰亚胺(203mg，1.38mmol)溶于四氢呋喃(8ml)，滴加偶氮二羧酸二异丙酯(272μl，1.38mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。使反应物温热至室温，搅拌18小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于乙醇(9ml)，加入水合肼(112μl，2.3mmol)。将浆液在室温和氮气氛下搅拌48小时，在减压下浓缩，将残余物溶于甲醇。然后使溶液通过SCX柱，用甲醇洗脱除去杂质，再用2M氨的甲醇溶液洗脱产物。产物然后经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)、再用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨(90∶10∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(62mg)，为油。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.15(m，6H)，2.46(q，2H)，2.63(q，2H)，3.13(t，2H)，4.13(t，2H)，6.54(s，1H)，7.17(s，1H)，7.69(s，1H)，7.72(s，1H)，7.82(s，1H)，8.32(s，1H)。
LRMS(APCl)：m/z 351(MH+)。
HRMS：MH+]351.1929.C19H22N4O2计算值：351.1928。
实施例259
3，5-二氯苯基-3-甲基-5-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-基醚
Figure C0281162501761
向搅拌着的制备例92酸(100mg，0.33mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液一次性加入羰基二咪唑(59mg，0.36mmol)。在室温下30分钟后，加入(1Z)-N’-羟基乙脒(27mg，0.36mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入第二部分羰基二咪唑(59mg，0.36mmol)，将混合物在100℃下加热12小时。冷却至室温后，加入水(30ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并有机组分，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到褐色的油。粗产物混合物经过快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(30∶70体积比)洗脱，得到标题化合物(40mg)，为淡黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.12(s，3H)，2.29(s，3H)，4.08(s，2H)，6.74(s，2H)，6.98(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z 339(MH+)。
实施例260
3-氟-5-{[1-(2-羟基乙基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈
Figure C0281162501771
向搅拌着的制备例99被保护的醇(85mg，0.21mmol)的甲醇(0.5ml)溶液加入对-甲苯磺酸(4mg，0.02mmol)。5小时后，将反应混合物在减压下浓缩，溶于二氯甲烷(20ml)，用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。粗产物混合物经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(60∶40然后40∶60体积比)洗脱，得到标题化合物(54mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.19(s，3H)，2.45(t，1H)，4.10(m，2H)，4.20(m，2H)，6.87(d，1H)，6.96(s，1H)，7.05(d，1H)。
LRMS(APCl)：m/z 330(MH+)。
微量分析：实测值：C，51.38；H，3.52；N，12.37。C14H11F4N3O2计算值：C，51.07；H，3.37；N，12.76％。
实施例261
5-[(3，5-二乙基-1-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)氧基]间苯二腈
在0℃下，向搅拌着的实施例119醇(5.0g，16.11mmol)的四氢呋喃(65ml)溶液加入2-甲氧基乙氧基甲基氯(2.39ml，20.94mmol)，然后加入氢化钠(838mg 60重量％油分散体，20.94mmol)。10分钟后，将反应混合物在50℃下加热18小时。冷却至室温后，混合物用滴加饱和氯化铵水溶液(3ml)稀释。在减压下浓缩混合物，使残余物在二氯甲烷(250ml)与水(200ml)之间分配。分离水相，用二氯甲烷(150ml)萃取。合并有机组分，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。粗产物混合物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷、然后用二氯甲烷∶甲醇(99∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(5.38g)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(m，6H)，2.39(q，2H)，2.55(q，2H)，3.38(s，3H)，3.51(m，2H)，3.56(m，2H)，3.93(t，2H)，4.20(t，2H)，4.66(s，2H)，7.38(s，2H)，7.56(s，1H)。
LRMS(APCl)：m/z 399(MH+)。
微量分析：实测值：C，62.11；H，6.67；N，13.51。C21H26N4O4+0.43H2O计算值：C，62.09；H，6.67；N，13.79％。
实施例262
3-氰基-5-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}苯甲酰胺
Figure C0281162501781
向搅拌着的制备例100吡唑(60mg)的二氯甲烷(4ml)溶液加入三氯化铝(134mg，1mmol)。18小时后，加入冰，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用水(30ml)稀释，用二氯甲烷萃取(2×40ml)。合并有机组分，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。粗产物混合物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)洗脱，得到标题化合物(27mg)，为无色玻璃状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(m，6H)，2.40(q，2H)，2.52(q，2H)，4.07(m，4H)，7.25(s，1H)，7.60(s，1H)，7.65(s，1H)。
LRMS(APCl)：m/z 329(MH+)。
实施例263
5-{[5-乙基-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈
Figure C0281162501791
向搅拌着的制备例102吡唑(219mg，0.57mmol)的四氢呋喃(2.5ml)溶液加入饱和碳酸钠水溶液(0.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后在回流下加热18小时。在减压下浓缩反应混合物，使残余物在二氯甲烷(20ml)与水(20ml)之间分配。有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。粗产物混合物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10体积比的梯度)洗脱，得到标题化合物(68mg)，为白色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.21(t，3H)，1.51(d，3H)，2.54(q，2H)，4.89(q，1H)，7.25(s，2H)，7.43(s，1H)。
LRMS(APCI)：m/z 283(MH+)。
实施例264
5-{[5-乙基-3-(1-羟基乙基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈
Figure C0281162501792
向搅拌着的制备例103吡唑(80mg，0.19mmol)的甲醇(1ml)溶液加入对-甲苯磺酸(4mg，0.02mmol)。在室温下5小时后，在减压下浓缩反应混合物，使残余物在二氯甲烷(20ml)与水(20ml)之间分配。有机组分经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。粗产物混合物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5体积比的梯度)洗脱，得到标题化合物(44mg)，为白色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.11(t，3H)，1.46(d，3H)，2.54(q，2H)，4.10(q，2H)，4.17(q，2H)，4.79(q，1H)，7.44(s，2H)，7.57(s，1H)。
LRMS(APCI)：m/z 327(MH+)。
实施例265
3-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄腈
Figure C0281162501801
向搅拌着的制备例105吡唑(235mg，0.46mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入三氯化铝(373mg，2.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时，用水(6ml)稀释，用二氯甲烷(6ml)萃取。将有机组分在减压下浓缩，经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1至80∶20体积比的梯度)、然后用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(80∶20∶1体积比)洗脱，得到标题化合物的不纯样本(44mg)，为白色固体。产物进一步经过HPLC纯化，使用Phenomonex Luna C18 150×21.2mm柱，用5∶95含0.1％含水三氟乙酸的乙腈：乙腈的溶剂梯度(0-1min 80∶20；1-7min 80∶20变为0∶100；7-12min 0∶100；12-12.1min 0∶100变为80∶20；12.1-15min 80∶20)洗脱，得到标题化合物(38mg)，为白色固体。
保留时间5.7分钟
LRMS(电喷雾)：m/z 422(MH+)
实施例266-268
通过与实施例265相似的方法，使用适当的制备例106-108被保护的醇(PA)作为原料，制备下列通式实施例化合物，列在下表中：
Figure C0281162501811
  实施例号   PA制备例号   R   分析数据
  266   106   Me   保留时间4.8分钟LRMS(电喷雾)：m/z[MH<sup>+</sup>]368
  267   107   Et   保留时间5.3分钟LRMS(电喷雾)：m/z[MH<sup>+</sup>]382
  268   108   1Pr   保留时间5.7分钟LRMS(电喷雾)：m/z 396(MH<sup>+</sup>)
实施例269
5-[({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]烟酰胺
Figure C0281162501812
向搅拌着的制备例111胺(650mg，1.70mmol)的异丙醇(6ml)溶液加入制备例18吡唑(210mg，0.57mmol)，然后加入碳酸钾(240mg，1.70mm0l)。将反应混合物在回流下加热1.5小时。冷却至室温后，在减压下浓缩混合物，粗产物混合物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5再90∶10∶1再80∶20∶1体积比)洗脱，得到所需产物的不纯样本。重复快速色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0再95∶5.0.5再90.10.1体积比)洗脱，得到标题化合物(10mg)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝2.05(s，3H)，3.62(s，2H)，3.79(s，2H)，7.16(m，1H)，7.18(m，1H)，7.38(s，1H)，8.15(s，1H)，8.54(s，1H)，8.84(s，1H)。
LRMS(APCI)：m/z 419(M+Na+)。
HRMS：[MH+]397.1173.C19H18N6O2Cl计算值：397.1175。
实施例270
2-[({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]异烟酰胺
Figure C0281162501821
向搅拌着的制备例115胺(250mg，1.66mmol)与制备例18吡唑(155mg，0.42mmol)的异丙醇(6ml)溶液加入四氢呋喃(2ml)。将混合物在回流下加热2小时，然后在减压下浓缩反应混合物。粗产物混合物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(85∶15∶1体积比)洗脱，得到标题化合物的不纯样本。产物进一步经过HPLC纯化，使用Phenomonex Luna C8(II)10μM150×21.2mm柱，用5∶95含0.1％含水三氟乙酸的乙腈：乙腈的溶剂梯度(0-6min95∶5变为0∶100；6-10min 0∶100)得到标题化合物(65mg)，为灰白色固体。
保留时间：3.40分钟
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝2.14(s，3H)，4.21(s，2H)，4.50(s，2H)，7.19(s，1H)，7.27(m，1H)，7.43(m，1H)，7.48(m，1H)，7.78(m，1H)，8.68(d，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z 397(MH+)。
微量分析：实测值：C，44.56；H，3.41；N，14.07。C19H17N6O2Cl+1.9CF3CO2H计算值：C，44.64；H，3.11；N，13.70％。
实施例271
2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基磷酸二(叔丁基)酯
Figure C0281162501831
向搅拌着的实施例119醇(500mg，1.60mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入四唑(226mg，3.20mmol)，然后加入N，N-二异丙基氨基磷酸二叔丁基酯(1.02ml，3.20mmol)。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物冷却至0℃，分批加入间-氯过苯甲酸(1.0g 50重量％混合物，3mmol)(小心，放热)。10分钟后，使混合物温热至室温，用二氯甲烷(50ml)稀释。溶液用饱和碳酸钠水溶液(20ml)洗涤，分离含水组分，用二氯甲烷(20ml)萃取。合并有机组分，用盐水(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。粗产物混合物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0再99∶1∶0.1再98∶2∶0.2体积比)洗脱，得到标题化合物的样本(660mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(m，6H)，1.43(s，18H)，2.38(q，2H)，2.55(q，2H)，4.26(m，4H)，7.38(s，2H)，7.54(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z 525(MH+)。
微量分析：实测值：C，57.77；H，7.38；N，10.33。C25H35N4O5P+H2O计算值：C，57.68；H，7.16；N，10.76％。
实施例272
2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基磷酸二氢酯
Figure C0281162501841
在0℃下，向搅拌着的实施例271磷酸酯(250mg，0.48mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入三氟乙酸(0.5ml)。使反应混合物温热至室温，4小时后在减压下浓缩。残余物经过HPLC纯化，使用Phenomonex Luna C8(II)10μM150×21.2mm柱，用5∶95含0.1％含水三氟乙酸的乙腈：乙腈的溶剂梯度(0-1.9min 95∶5；2-10min 90.10变为30∶70；10.0-13.8min 30.70，13.8-13.9min30∶70变为95∶5；13.9-15min 95∶5)洗脱，得到所需产物的样本。该样本进一步经过用乙腈/水重结晶纯化，得到标题化合物，为白色固体，m.p.198-199℃。
保留时间：2.31分钟
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.09(m，6H)，2.35(q，2H)，2.61(q，2H)，4.28(m，4H)，7.55(s，2H)，7.79(s，1H)。
LRMS(APCI)：m/z 391(MH+)。
微量分析：实测值：C，50.99；H，4.92；N，14.06。C17H19N4O5P+0.5H2O计算值：C，51.13；H，5.05；N，14.03％。
实施例273
5-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈硫酸盐
向搅拌着的实施例119吡唑(200mg，0.65mmol)的丙酮(5ml)溶液加入硫酸(0.32ml 2M水溶液，0.64mmol)，将混合物在室温下搅拌，使溶剂蒸发。使残余物重结晶(甲苯/丙酮)，得到标题化合物(160mg)，为白色粉末，m.p.105-110℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.22(m，6H)，2.70(m，4H)，4.12(bs，1H)，4.59(m，2H)，4.75(bs，1H)，7.66(s，1H)，7.69(m，1H)，7.72(s，1H)。
微量分析：实测值：C，50.29；H，4.90；N，13.48。C17H18N4O2.H2SO4计算值：C，49.99；H，4.93；N，13.72％。
实施例274
5-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈苯磺酸盐
Figure C0281162501851
向搅拌着的实施例119吡唑(20g，65mmol)的丙酮(200ml)溶液加入苯磺酸(10.7g，68mmol)，将混合物在室温下搅拌10分钟。在减压下浓缩反应混合物，使残余物重结晶两次(丙酮)，得到标题化合物(16.2g)，为白色粉末，m.p.142-144℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.05-1.08(m，6H)，2.59(q，2H)，2.68(q，2H)，4.04(t，2H)，4.54(t，2H)，7.35-7.42(m，3H)，7.55(s，1H)，7.64(s，1H)，7.86(d，2H)。
微量分析：实测值：C，58.86；H，5.13；N，11.88。C23H24N4O5S计算值：C，58.96；H，5.16；N，11.96％。
实施例275
5-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈甲苯磺酸盐
向搅拌着的实施例119吡唑(300mg，1.00mmol)的乙醇(2ml)悬浮液加入对-甲苯磺酸(202mg，1.10mmol)，将混合物在油浴上加热，直至固体溶解。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩。使残余物结晶(二***)，过滤，重结晶(异丙醇)，得到标题化合物(200mg)，为白色固体，m.p.120℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.00(m，6H)，2.24(m，5H)，2.49(m，2H)，4.00(m，2H)，7.11(d，2H)，7.45(d，2H)，7.73(s，2H)，8.09(s，1H)。
微量分析：实测值：C，59.64；H，5.46；N，11.60。C24H26N4O5S计算值：C，59.74；H，5.43；N，11.61％。
实施例276
5-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈甲磺酸盐
Figure C0281162501862
向搅拌着的实施例119吡唑(250mg，0.83mmol)的异丙醇(3ml)悬浮液加入甲磺酸(52μl，0.91mmol)，将混合物在油浴上加热，直至固体溶解。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩至体积为1ml。有白色固体沉淀出来，用冷异丙醇洗涤，得到标题化合物(239mg)，为白色固体，m.p.144-146℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.02(m，6H)，2.32(q，2H)，2.43(s，3H)，2.52(m，2H)，3.73(m，2H)，4.02(m，2H)，7.75(s，2H)，8.11(s，1H)。
微量分析：实测值：C，53.20；H，5.52；N，13.68.C18H22N4O5S计算值：C，53.19；H，5.46；N，13.78％。
实施例277
3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基苄腈双甲磺酸盐
Figure C0281162501871
向搅拌着的实施例125胺(119mg，0.40mmol)的乙醇(2ml)溶液加入甲磺酸(1.00ml 0.84M乙醇溶液，0.84mmol)。在减压下浓缩反应混合物，以除去一些乙醇。加入二***与丙酮的混合物，有白色固体沉淀出来，过滤，洗涤(二***/丙酮)，得到标题化合物(153mg)，为白色固体，m.p.146-148℃。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.09(m，6H)，2.33(s，3H)，2.39(q，2H)，2.55(q，2H)，2.68(s，6H)，3.42(t，2H)，4.29(t，2H)，6.93(s，1H)，7.06(s，1H)，7.19(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[游离碱+H+]299。
微量分析：实测值：C，45.83；H，6.12；N，11.27。C19H30N4O7S2.0.50H2O计算值：C，45.68；H，6.25；N，11.21％。
实施例278
3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基苄腈磷酸盐
Figure C0281162501881
向搅拌着的实施例125胺(251mg，0.84mmol)的乙醇(5ml)溶液加入磷酸(63μl，0.93mmol)。过滤所得沉淀，洗涤(乙醇，再用二***)，干燥，得到标题化合物(265mg)，为白色固体，m.p.210-211℃。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.08(m，6H)，2.32(s，3H)，2.39(q，2H)，2.56(q，2H)，3.39(m，2H)，4.29(m，2H)，6.93(s，1H)，7.05(s，1H)，7.18(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[游离碱+H+]299。
微量分析：实测值：C，51.26；H，6.36；N，14.08.C17H25N4O5P计算值：C，51.51；H，6.36；N，14.14％。
实施例279
3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基苄腈(L)-酒石酸盐
Figure C0281162501882
向搅拌着的实施例125胺(500mg，1.68mmol)的丙酮(15ml)溶液加入(L)-酒石酸(252mg，1.68mmol)，将混合物在油浴上加热，直至已经完全溶解。将混合物冷却至室温，生成白色沉淀，过滤，洗涤(丙酮)，得到标题化合物(515mg)，为白色粉末，m.p.159-161℃。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.05-1.10(m，6H)，2.32(s，3H)，2.34-2.41(m，2H)，2.53-2.57(m，2H)，3.40(m，2H)，4.27(m，2H)，4.35(s，2H)，6.93(s，1H)，7.05(s，1H)，7.17(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[游离碱+H+]299。
微量分析：实测值：C，54.80；H，6.38；N，12.11。C21H28N4O7.0.65H2O计算值：C，54.81；H，6.42；N，12.10％。
实施例280
3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基苄腈琥珀酸盐
Figure C0281162501891
向搅拌着的实施例125胺(235mg，0.79mmol)的丙酮(7ml)溶液加入琥珀酸(93mg，0.79mmol)。2分钟后，利用氮气流浓缩混合物至～3ml，导致白色结晶生成。过滤沉淀，洗涤(丙酮)，得到标题化合物(172mg)，为白色结晶，m.p.155℃。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.03-1.07(m，6H)，2.34(s，3H)，2.40(q，2H)，2.50(s，4H)，2.59(q，2H)，3.34(t，2H)，4.23(t，2H)，6.95(s，1H)，7.06(s，1H)，7.22(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[游离碱+H+]299。
微量分析：实测值：C，60.47；H，6.77；N，13.39。C21H28N4O5计算值：C，60.56；H，6.78；N，13.45％。
实施例281
3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基苄腈(L)-柠檬酸盐
向搅拌着的实施例125胺(140mg，0.47mmol)的丙酮(3ml)溶液加入柠檬酸(90mg，0.47mmol)。搅拌混合物，直至已经完全溶解。利用氮气流浓缩混合物至～1ml，在冰箱内冷却1.5小时。过滤收集沉淀，得到标题化合物(149mg)，为白色粉末，m.p.180-182℃。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.04-1.07(m，6H)，2.35(s，3H)，2.40(q，2H)，2.58(q，2H)，2.73(d，2H)，2.80(d，2H)，3.42(t，2H)，4.30(t，2H)，6.95(s，1H)，7.08(s，1H)，7.21(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[游离碱+H+]299。
微量分析：实测值：C，56.19；H，6.20；N，11.31。C23H30N4O8计算值：C，56.32；H，6.16；N，11.42％。
实施例282
5-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈
Figure C0281162501902
在室温和氮气氛下，向制备例45二酮(30.5g，113mmol)的乙酸(300ml)溶液滴加2-羟基乙基肼(8.43ml，124mmol)。将反应物在室温下搅拌90分钟，在减压下除去溶剂，得到橙色固体。按相同方式进行另一反应，合并所得橙色固体。合并后的粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(75∶25体积比)洗脱，得到标题化合物，为白色固体。质子NMR分析显示存在少量杂质，因此使产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50体积比)洗脱，得到标题化合物(50g)，为白色固体，m.p.125℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.13(6H，m)，2.40(2H，q)，2.53(2H，q)，3.53(1H，m)，4.11(4H，m)，7.40(2H，s)，7.58(1H，s)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]311。
微量分析：实测值：C，65.62；H，5.85；N，18.04.C17H18N4O2计算值：C，65.64；H，5.84；N，18.05％。
实施例283
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺和2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺
Figure C0281162501911
将实施例42吡唑(1.03g，4.00mmol)和盐酸2-氯乙胺(510mg，4.40mmol)在150℃下加热成熔融物24小时。冷却反应物，将残余物的二氯甲烷(100ml)溶液用1M碳酸钾水溶液(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(93∶7∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(768mg)，为85∶15的区域异构体，为无色的油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.16(主要，t，3H)，1.16(次要，t，3H)，2.47(主要，q，2H)，2.60(次要，q，2H)，3.13(主要，m，2H)，3.13(次要，m，2H)，4.10(主要，m，2H)，4.10(次要，m，2H)，4.24(主要，t，2H)，4.24(次要，t，2H)，6.85(主要，s，2H)，6.85(次要，s，2H)，7.02(主要，s，1H)，7.02(次要，s，1H)，7.27(主要，s，1H)，7.31(次要，s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]300。
下列制备例描述在前述实施例中使用的某些中间体的制备。
制备例1
3-(3，5-二氯苯氧基)-2，4-戊二酮
在室温和氮气氛下，向搅拌着的3，5-二氯苯酚(250mg，1.53mmol)与碳酸钾(233mg，1.69mmol)的丙酮(7.7ml)悬浮液加入3-氯-2，4-戊二酮(183μl，1.53mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后在回流下加热3.5小时。冷却后，加入碘化钠(230mg，1.53mmol)，继续回流另外3.5小时。再次冷却后，将混合物用水(5ml)稀释，在通风橱内减压浓缩(注意：可能残留催泪成分)，以除去丙酮。将所得红色水溶液用2M盐酸(5ml)稀释，用二氯甲烷萃取(3×10ml)。合并有机层，用饱和亚硫酸钠水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到红色的油(344mg)。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷.乙酸乙酯(20∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(118mg)，为奶油状固体，m.p.91-92℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.04(s，6H)，6.84(s，2H)，7.06(s，1H)，14.38(br.s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MNH4 +]278。
微量分析：实测值：C，50.43；H，3.84。C11H10Cl2O3计算值：C，50.60；H，3.86％。
制备例2
4-氯-3，5-庚二酮
Figure C0281162501922
在室温和氮气氛下，向搅拌着的淡黄色的溴化四丁铵(1.26g，3.9mmol)的无水乙腈(116ml)溶液滴加氯代三甲基硅烷(29.7ml，0.234mol)。将所得溶液在冰中冷却，历经5分钟先后滴加3，5-庚二酮(10.6ml，78.0mmol)和无水二甲基亚砜(16.6ml，0.234mol)，形成黄色溶液，历经4小时使其缓慢温热至室温，同时搅拌。将混合物用水(1升)稀释，搅拌10分钟，然后用***萃取(1×500ml，2×250ml)。合并醚层，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到黄色的油。粗产物经过减压蒸馏纯化，得到标题化合物(5.5g)，为淡黄色油，b.p.102-105℃/54mmHg，根据微量分析的估计，含有约10％4，4-二氯-3，5-庚二酮。
1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ＝1.12(t，6H)，2.59(q，4H)，4.77(s，0.2H，二酮)，15.50(s，0.8H，烯醇)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MNH4 +]180为标题化合物，214为二氯化杂质。
制备例3
4-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]-3-氧代丁酸乙基酯
Figure C0281162501931
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑(800mg，2.81mmol，实施例3)的无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入氢化钠(60％油分散体，250mg，6.17mmol)。将混合物搅拌5分钟，在此期间有氢放出，然后加入4-氯乙酰乙酸乙酯(0.42ml，3.09mmol)。30分钟后，加入水(0.5ml)猝灭反应混合物，在减压下浓缩。将残余物的乙酸乙酯(50ml)溶液用饱和氯化铵水溶液(20ml)和水(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(30∶70体积比)洗脱，得到标题化合物(1.1g)，为白色固体，m.p.82-84℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.40(6H，m)，1.26(3H，t)，2.44(4H，q)，3.47(2H，s)，4.22(2H，q)，4.96(2H，s)，6.82(2H，s)，7.02(1H，s)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]413。
微量分析：实测值：C，55.13；H，5.34；N，6.98。C15H15Cl2N3O计算值：C，55.22；H，5.37；N，6.78％。
制备例4
[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酸
Figure C0281162501941
在0℃下，向搅拌着的实施例9酯(2g，5.6mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液滴加氢氧化钠水溶液(1N，6.2ml，6.2mmol)。1小时后，在减压下除去溶剂，加入盐酸水溶液(20ml)，同时剧烈搅拌。过滤收集所得白色沉淀，用***洗涤(3×30ml)，在60℃/10mmHg下在真空枪内干燥，得到标题化合物，为白色固体(1.5g)，m.p.157-158℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.13(6H，m)，2.52(2H，q)，2.60(2H，q)，5.03(2H，s)，6.95(2H，s)，7.14(1H，s)。
LRMS(电喷雾)：m/z[M-H+]341。
制备例5
1-(3，5-二氯苯氧基)-2-丁酮
Figure C0281162501942
在室温和氮气氛下，向搅拌着的3，5-二氯苯酚(49g，0.30mol)的丙酮(900ml)溶液一次性加入碳酸铯(108g，0.33mol)。向该悬浮液滴加1-溴-2-丁酮(30.6ml，0.30mol)的丙酮(300ml)溶液，将所得悬浮液在回流下加热2小时。将悬浮液冷却至室温，加入水(200ml)，在减压下除去丙酮。混合物用二氯甲烷萃取(2×300ml)，合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到澄清的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶环己烷(50∶50体积比)洗脱，得到标题化合物(65g)，为黄色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.13(t，3H)，2.60(q，2H)，4.58(s，2H)，6.78(s，2H)，7.01(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MNH4 +]250。
制备例6
2-(3，5-二氯苯氧基)-1-(二甲氨基)-1-戊烯-3-酮
Figure C0281162501951
利用迪安-斯塔克设备，将制备例5酮(65g，0.28mol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(75ml，0.56mol)溶液在100℃下加热10小时。将反应物冷却，在减压下浓缩，得到褐色的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(90∶10体积比)、再用戊烷∶乙酸乙酯(60∶40体积比)洗脱，得到标题化合物(55g)，为黄色的油，放置后固化。将所得黄色固体用戊烷(100ml)洗涤，干燥，得到标题化合物(28g)，为黄色固体，m.p.96-97℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.98(t，3H)，2.30(br s，2H)，2.94(s，6H)，6.77(s，2H)，6.95(s，1H)，7.24(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MNH4 +]288。
制备例7
1-乙酰基-4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二甲基-1H-吡唑
Figure C0281162501961
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的乙酰氯(1.21ml，17.1mmol)与实施例53吡唑(4.00g，15.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液加入氢化钠(60％油分散体，684mg，17.1mmol)。将反应物在0℃下搅拌1小时，然后加入水(100ml)猝灭。水相用***萃取(2×50ml)。合并有机相，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到黄色固体。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶***(90∶10体积比)洗脱，得到标题化合物(3.0g)，为白色固体，m.p.＜60℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.11(s，3H)，2.43(s，3H)，2.70(s，3H)，6.78(s，2H)，7.03(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]299。
制备例8
1-乙酰基-3-(溴甲基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑
Figure C0281162501962
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备例7吡唑(3.00g，10.0mmol)的1，1，1-三氯乙烷(40ml)溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(2.70g，15.0mmol)。将反应物在80℃下加热1小时，然后加入偶氮双异丁腈(2mg)，将反应混合物加热另外3小时。将反应物冷却至室温，过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，将所得黄色油溶于乙酸乙酯(100ml)。将乙酸乙酯溶液用1M碳酸钠水溶液(30ml)、水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到黄色固体。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(90∶10体积比)洗脱，得到黄色固体，用冰冷的***(20ml)洗涤，得到标题化合物(2.3g)，为白色固体，m.p.111-113℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.10(s，3H)，2.73(s，3H)，4.73(s，2H)，6.86(s，2H)，7.11(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]379。
制备例9
4-(3-氰基苯氧基)-3，5-庚二酮
Figure C0281162501971
将制备例2β-二酮(1.79g，11.0mmol)、3-氰基苯酚(1.31g，11.0mmol)、碳酸铯(3.58g，11.0mmol)与丙酮(44ml)的混合物在回流下加热2小时。冷却后，混合物在减压下浓缩，使残余物在二氯甲烷(50ml)与水(25ml)之间分配。分离有机层，用盐水(25ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到黄色的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(10∶90体积比)洗脱，得到标题化合物(1.10g)，为黄色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.04(t，6H)，2.49(q，4H)，7.16(m，2H)，7.30(d，1H)，7.39(t，2H)，14.51(s，1H)。
LRMS(热喷雾).m/z[MNH4 +]263。
制备例10
3-(羟甲基)-4-吗啉羧酸叔丁基酯
Figure C0281162501981
在室温和氮气氛下，向搅拌着的3-吗啉羧酸(1.00g，7.63mmol)的四氢呋喃(50ml)悬浮液滴加甲硼烷(38.1ml 1.0M四氢呋喃溶液，38.1mmol)。将反应物在回流下加热，变得均匀，继续加热12小时。将反应物冷却至室温，在减压下浓缩，得到褐色的油。将残余物溶于1M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌5天。此后加入焦碳酸二叔丁基酯(1.66g，7.63mmol)，将反应物搅拌12小时。反应物用***(100ml)稀释。分离有机层，用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(50∶50体积比)、再用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(1.30g)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.48(s，9H)，2.05(s，1H)，3.19(br t，1H)，3.47(td，1H)，3.60(dd，1H)，3.87(m，6H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]218。
制备例11
3-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-4-吗啉羧酸叔丁基酯
Figure C0281162501982
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备例10醇(1.20g，5.52mmol)与甲磺酸酐(1.44g，5.52mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加三乙胺(1.15ml，8.29mmol)。将反应物搅拌1小时，然后倒入水(50ml)中。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(50∶50体积比)洗脱，得到标题化合物(1.20g)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.49(s，9H)，3.06(s，3H)，3.50(td，1H)，3.60(dd，1H)，3.80(m，4H)，4.26(br s，1H)，4.39(m，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MNH4 +]313。
制备例12
2-(3，5-二氯苯氧基)-3-氧代戊酸甲基酯
将2-氯-3-戊酸甲基酯(25.0g，152mmol)、3，5-二氯苯酚(24.6g，152mmol)、碳酸铯(54.4g，167mmol)与丙酮(500ml)的混合物在回流下加热2小时。冷却后，在减压下浓缩混合物，使残余物在二氯甲烷(100ml)与水(50ml)之间分配。分离有机层，用盐水(25ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到橙色的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶甲苯(90∶10体积比)洗脱，得到标题化合物(40.0g)，为粉红色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.16(t，3H)，2.60(m，2H)，3.77(s，3H)，5.13(s，1H)，6.84(s，2H)，7.10(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MNH4 +]308。
制备例13
4-(3，5-二氯苯氧基)-5-乙基-2-(2-羟基乙基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
Figure C0281162501992
向搅拌着的制备例12酮基酯(15.0g，51.5mmol)的冰乙酸(100ml)溶液加入2-羟基乙基肼(4.30g，56.7mmol)的冰乙酸(2.0ml)溶液，将所得溶液在室温下搅拌48小时。在减压下浓缩混合物，粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)洗脱，得到标题化合物(10.1g)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.02(t，3H)，2.29(m，2H)，3.63(m，2H)，3.80(m，2H)，6.92(s，2H)，7.21(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]317。
微量分析：实测值：C，48.86；H，4.44；N，9.01.C13H14N2O3Cl2计算值：C，49.23；H，4.45；N，8.83％。
制备例14
2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-5-乙基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
Figure C0281162502001
向搅拌着的制备例13吡唑(14.3g，45.0mmol)与咪唑(3.98g，58.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(90ml)溶液加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(8.14g，54.0mmol)，将所得溶液在室温下搅拌48小时。使混合物在乙酸乙酯(100ml)与水(300ml)之间分配。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比)洗脱，得到标题化合物(9.56g)，为无色的油。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.15(s，6H)，0.94(s，9H)，1.16(t，3H)，2.45(m，2H)，3.94(m，4H)，6.85(s，2H)，6.97(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]431。
微量分析：实测值：C，52.87；H，6.52；N，6.46.C19H28N2O3Cl2Si计算值：C，52.90；H，6.54；N，6.49％。
制备例15
三氟甲磺酸1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑5-基酯
Figure C0281162502011
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备例14吡唑(4.10g，9.50mmol)与三乙胺(1.60ml，11.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液一次性加入苯基三氟甲磺酰胺(3.70g，10.5mmol)。将反应物搅拌2小时，然后倒入水(50ml)中。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(5.10g)，为红紫色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.01(s，6H)，0.86(s，9H)，1.17(t，3H)，2.45(q，2H)，4.01(m，2H)，4.14(m，2H)，6.84(s，2H)，7.08(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]563。
制备例16
3-(1-乙酰基-2-氧代丙氧基)-5-氯苄腈
Figure C0281162502012
将3-氯-2，4-戊二酮(6.73g，50.0mmol)、制备例36酚(7.67g，50.0mmol)、碳酸铯(18.0g，55.4mmol)与丙酮(40ml)的混合物在回流下加热2小时。将反应物冷却至室温，加入N，N-二甲基甲酰胺(6ml)和丙酮(30ml)，将反应物在70℃下加热另外12小时。冷却后，过滤除去固体，溶于1M盐酸水溶液(150ml)。所得溶液用二氯甲烷萃取(3×100ml)，合并有机相，用盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物(5.50g)，为褐色固体，m.p.105-108℃。
1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ＝2.04(s，6H)，7.13(s，1H)，7.19(s，1H)，7.35(s，1H)，14.40(s，1H)。
制备例17
3-[(1-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-氯苄腈
Figure C0281162502021
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的乙酰氯(1.50ml，21.0mmol)与实施例76吡唑(4.80g，19.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液加入氢化钠(60％油分散体，840mg，21.0mmol)。将反应物在0℃下搅拌15分钟，然后加入水(200ml)猝灭。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×120ml)。合并有机相，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到黄色固体。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(5.00g)，为白色固体，m.p.＜60℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.06(s，3H)，2.38(s，3H)，2.65(s，3H)，6.99(m，1H)，7.08(m，1H)，7.29(m，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]290。
制备例18
3-{[1-乙酰基-3-(溴甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯苄腈
Figure C0281162502022
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备例17吡唑(5.00g，17.3mmol)的1，1，1-三氯乙烷(70ml)与偶氮双异丁腈(20mg)溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(4.60g，25.6mmol)。将反应物在80℃下加热3小时，然后冷却至室温。加入第二部分N-溴琥珀酰亚胺(2.00g，11.2mmol)，将反应混合物在80℃下加热另外4小时。将反应物冷却至室温，在减压下浓缩，所得黄色的油经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶二氯甲烷(25∶75体积比)洗脱，得到标题化合物(2.30g)，为白色固体，m.p.122-123℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.10(s，3H)，2.74(s，3H)，473(s，2H)，7.12(s，1H)，7.22(s，1H)，7.39(s，1H)。
制备例19
3-氯-5，5-二甲基-2，4-己二酮
Figure C0281162502031
在室温和氮气氛下，向搅拌着的淡黄色的溴化四丁铵(1.13g，3.50mmol)的无水乙腈(100ml)溶液滴加氯代三甲基硅烷(26.8ml，0.21mol)。将所得溶液在冰中冷却，历经5分钟先后滴加5，5-二甲基己烷-2，4-二酮(10.0g，70.4mmol)和无水二甲基亚砜(14.7ml，0.21mol)，形成黄色溶液，在3小时内使其缓慢温热至室温，同时搅拌。将混合物用水(1000ml)稀释，搅拌10分钟，然后用***萃取(1×500ml，2×250ml)。合并醚层，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到黄色的油。粗产物经过减压蒸馏纯化，得到标题化合物(10.0g)，为淡黄色油，b.p.220-225℃/60mmHg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.25(s，9H)，2.39(s，3H)，5.10(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MNH4 +]194。
制备例20
4-[(甲氨基)甲基]苄腈
Figure C0281162502041
在室温下，将4-氰基苯甲醛(12.0g，92.0mmol)、甲胺(69ml 2.0M四氢呋喃溶液，137mmol)和硫酸镁(45g)在二氯甲烷(300ml)中搅拌5天。过滤混合物，在减压下浓缩滤液，得到黄色的油。将油溶于甲醇(200ml)，小心地加入硼氢化钠(4.10g，109mmol)，同时剧烈搅拌。一旦加入完毕，将反应物搅拌1小时，在减压下浓缩混合物。将残余物溶于1M氢氧化钠水溶液(200ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。所得溶液用二氯甲烷萃取(2×200ml)，合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物(13.4g)，为淡黄色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.46(s，1H)，2.46(s，3H)，3.82(s，2H)，7.47(d，2H)，7.64(d，2H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]147。
制备例21
4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苄腈
利用迪安-斯塔克设备，将4-氰基苯甲醛(14.1g，107mmol0、乙醇胺(6.56g，107mmol)与甲苯(100ml)的混合物在回流下加热14小时，以除去水。将反应物冷却至室温，在减压下浓缩，得到黄色的油。将油溶于二氯甲烷(200ml)，冷却至0℃，滴加三乙胺(16.3ml，117mmol)和氯代三甲基硅烷(14.9ml，117mmol)。有白色沉淀生成，搅拌1小时后，过滤混合物。在减压下浓缩滤液，得到橙色固体(25.0g)。将橙色固体溶于甲醇(200ml)，小心地加入硼氢化钠(4.50g，122mmol)，同时剧烈搅拌。一旦加入完毕，将反应物搅拌1小时，然后在减压下浓缩混合物。将残余物溶于1M氢氧化钠水溶液(200ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。所得溶液用二氯甲烷萃取(3×200ml)，合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(12.0g)，为淡黄色油，放置后固化，得到黄色固体，m.p.＜60℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.84(s，2H)，2.84(t，2H)，3.68(t，2H)，3.89(s，2H)，7.45(d，2H)，7.65(d，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]177。
制备例22
N-{[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H吡唑-5-基]甲基}-N-(3-吡啶基甲基)胺
Figure C0281162502051
在室温下，向搅拌着的制备例28溴化物(300mg，0.610mmol)的异丙醇(5ml)溶液一次性加入3-(甲氨基)吡啶(327mg，3.04mmol)。将混合物在50℃下加热1小时，冷却至室温，在减压下浓缩，得到橙色的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(50mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.15(s，6H)，0.77(s，9H)，2.02(s，3H)，3.64(s，2H)，3.70(s，2H)，3.95(t，2H)，4.17(t，2H)，6.75(s，2H)，6.97(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.53(d，1H)，8.47(m，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]521。
制备例23
3-氯-5-甲基-2，4-己二酮
Figure C0281162502061
在室温和氮气氛下，向搅拌着的淡黄色的碘化四丁铵(566mg，1.53mmol)的无水乙腈(100ml)溶液滴加氯代三甲基硅烷(13.4ml，105mmol)。将所得溶液在冰中冷却，历经5分钟先后滴加5-甲基己烷-2，4-二酮(4.50g，35.1mmol)和无水二甲基亚砜(7.47ml，105mmol)，形成黄色溶液，历经1小时使其缓慢温热至室温，同时搅拌。然后一次性加入溴化四丁铵(566mg，1.75mmol)，将反应物在室温下搅拌2小时。将混合物用水(200ml)稀释，搅拌10分钟，然后用***萃取(3×100ml)。合并醚层，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到黄色的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(98∶2体积比)洗脱，得到标题化合物(2.00g)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.15(d，6H)，2.29(s，3H)，3.25(sept，1H)，15.60(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MNH4+]180。
制备例24
5-(1-乙酰基-3-甲基-2-氧代丁氧基)间苯二腈
Figure C0281162502062
将制备例23二酮(1.12g，6.94mmol)、制备例39酚(1.00g，6.94mmol)、碳酸铯(2.25g，6.94mmol)与丙酮(30ml)的混合物在回流下加热4小时。将反应物冷却至室温，在减压下浓缩，得到褐色固体。将固体溶于1M盐酸水溶液(50ml)，溶液用二氯甲烷萃取(3×30ml)。合并有机相，用盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(90∶10体积比)洗脱，得到标题化合物(580mg)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.08(d，6H)，2.02(s，3H)，2.24(sept，1H)，7.47(s，2H)，7.63(s，1H)，14.71(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[M-H+]269。
制备例25
5-{[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈
Figure C0281162502071
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的2-溴乙氧基-叔丁基二甲基硅烷(270mg，1.12mmol)与实施例95吡唑(250mg，0.930mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入氢化钠(60％油分散体，45mg，1.12mmol)。使反应物温热至室温，搅拌12小时。加入水(50ml)猝灭反应混合物，水相用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到褐色的油。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(80∶20体积比)洗脱，得到标题化合物(60mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.02(s，6H)，0.85(s，9H)，1.19(d，6H)，2.09(s，3H)，2.79(sept，1H)，3.99(m，2H)，4.10(m，2H)，7.39(s，2H)，7.57(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]425。
制备例26
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基亚氨基二碳酸二(叔丁基)酯和2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基亚氨基二碳酸二(叔丁基)酯
Figure C0281162502081
在室温和氮气氛下，向搅拌着的实施例283胺(7.72g，25.7mmol)的乙腈(128ml)溶液分批加入焦碳酸二叔丁基酯(14.0g，64.2mmol)和4，4-二甲氨基吡啶(630mg，5.14mmol)。将反应物搅拌14小时，在减压下浓缩。将残余物的二氯甲烷(300ml)溶液用水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(12.3g)的85∶15区域异构体，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.15(主要，t，3H)，1.15(次要，t，3H)，1.52(主要，s，18H)，1.52(次要，s，18H)，2.47(主要，q，2H)，2.56(次要，q，2H)，4.00(主要，t，2H)，4.00(次要，t，2H)，4.24(主要，t，2H)，4.24(次要，t，2H)，6.85(主要，s，2H)，6.85(次要，s，2H)，7.00(主要，s，1H)，7.00(次要，s，1H)，7.21(主要，s，1H)，7.25(次要，s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]500。
微量分析：实测值：C，54.94；H，6.26；N，8.27.C23H31Cl2N3O5计算值：C，55.20；H，6.24；N，8.40％。
制备例27
1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二甲基-1H-吡唑
Figure C0281162502091
在室温和氮气氛下，向搅拌着的实施例1吡唑(3.50g，11.6mmol)与咪唑(1.03g，15.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(23ml)溶液一次性加入氯代叔丁基二甲基硅烷(1.93g，12.8mmol)。将反应物搅拌2天，加入水(200ml)。水相用二***萃取(3×200ml)，合并有机相，用水(2×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(80∶20体积比)洗脱，得到标题化合物(4.82g)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.09(s，6H)，0.78(s，9H)，2.01(s，3H)，2.05(s，3H)，3.88(q，2H)，4.02(q，2H)，6.76(s，2H)，6.88(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]415。
制备例28
5-(溴甲基)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑
Figure C0281162502092
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备例27吡唑(1.00g，2.40mmol)的四氯化碳(15ml)与偶氮双异丁腈(20mg)溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(640mg，3.60mmol)。将反应物在回流下加热5小时，然后冷却至室温，过滤。在减压下浓缩滤液，粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶2.5∶0.5体积比)洗脱，得到标题化合物(300mg)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.04(s，6H)，0.82(s，9H)，2.02(s，3H)，3.96(m，2H)，4.22(m，2H)，4.41(s，2H)，6.81(s，2H)，7.01(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]495。
制备例29
3-{[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯苄腈
在室温和氮气氛下，向搅拌着的实施例114吡唑(4.89g，16.8mmol)与咪唑(1.48g，21.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液一次性加入氯代-叔丁基二甲基硅烷(2.78g，18.5mmol)。将反应物搅拌3天，加入水(200ml)。水相用二***萃取(3×200ml)，合并有机相，用水(2×50ml)和盐水(2×50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(5.60g)，为黄色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ＝-0.02(s，6H)，0.82(s，9H)，2.02(s，3H)，2.12(s，3H)，3.97(q，2H)，4.06(m，2H)，7.02(s，1H)，7.11(s，1H)，7.24(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]408。
微量分析：实测值：C，58.95；H，6.96；N，10.22.C20H28N3O2ClSi计算值：C，59.13；H，6.95；N，10.35％。
制备例30
3-{[5-(溴甲基)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯苄腈
Figure C0281162502111
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备例29吡唑(5.56g，13.7mmol)的四氯化碳(50ml)与偶氮双异丁腈(20mg)溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(2.44g，13.7mmol)。将反应物在回流下加热1小时，冷却至室温，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶二氯甲烷(75∶25体积比)洗脱，得到标题化合物(3.00g)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝-0.02(s，6H)，0.83(s，9H)，2.04(s，3H)，3.97(q，2H)，4.25(m，2H)，4.43(s，2H)，7.09(s，1H)，7.18(s，1H)，7.33(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]486。
制备例31
3-{[5-(氨基甲基)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯苄腈
在0℃下，向氨在异丙醇中的饱和溶液(50ml)加入制备例30溴化物(1.58g，3.26mmol)。将反应物搅拌6小时，缓慢温热至室温。在减压下浓缩混合物，将所得黄色的油溶于二氯甲烷(50ml)。将溶液用1M碳酸钠水溶液(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩得到标题化合物(1.00g)，为黄色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝-0.23(s，6H)，0.62(s，9H)，1.22(s，2H)，1.82(s，3H)，2.56(s，2H)，3.78(m，2H)，4.02(m，2H)，6.85(s，1H)，6.96(s，1H)，7.06(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]421。
制备例32
1-溴-3-氯-5-甲氧基苯
Figure C0281162502121
在室温和氮气氛下，向搅拌着的1-氟-3-氯-5-溴苯(1.00g，4.77mmol)的甲醇(28ml)溶液滴加甲醇钠(2.20ml 4.5M甲醇溶液，10.0mmol)。将反应物在回流下加热3天，冷却至室温。在减压下浓缩混合物，将所得黄色的油溶于二氯甲烷(30ml)。将所得溶液用水洗涤(2×20ml)，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用环己烷洗脱，得到标题化合物(302mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.77(s，3H)，6.82(s，1H)，6.94(s，1H)，7.09(s，1H)。
微量分析：实测值：C，37.94；H，2.75。C7H6BrClO计算值：C，37.96；H，2.73％。
制备例33
3-氟-5-甲氧基苄腈
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的3，5-二氟苄腈(1.00g，7.10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(36ml)溶液滴加甲醇钠(1.50ml 4.5M甲醇溶液，7.100mmol)。使反应物温热至室温，搅拌14小时。将反应物用***(40ml)稀释，用水(3×100ml)和盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用环己烷∶乙酸乙酯(95∶5体积比)洗脱，得到标题化合物(418mg)，为黄色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.84(s，3H)，6.82(dd，1H)，6.95(dd，1H)，6.96(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MNH4 +]169。
微量分析：实测值：C，63.46；H，3.95；N，9.14。C8H6NOF计算值：C，63.58；H，4.00；N，9.27％。
制备例34
3-氟-5-羟基苄腈
Figure C0281162502131
在-78℃下，向搅拌着的制备例33腈(100mg，0.660mmol)与碘化四丁铵(268mg，0.728mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液滴加三氯化硼(1.65ml 1.0M二氯甲烷溶液，1.65mmol)。使反应物温热至0℃，搅拌2小时，然后温热至室温，搅拌14小时。将反应物冷却至0℃，小心地用冰猝灭，然后在减压下浓缩。将残余物溶于***(40ml)，将所得溶液用水(3×40ml)和盐水(40ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用环己烷∶乙酸乙酯(90∶10体积比)洗脱，得到标题化合物(50mg)，为白色固体，m.p.138-139℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝5.81(s，1H)，6.80(dd，1H)，6.94(dd，1H)，6.95(s，1H)。
微量分析：实测值：C，60.99；H，3.01；N，10.16。C7H4NOF计算值：C，61.32；H，2.94；N，10.22％。
制备例35
3-氯-5-甲氧基苄腈
Figure C0281162502141
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备例32溴化物(500mg，2.26mmol)与氰化锌(146mg，1.24mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液一次性加入四(三苯膦)钯(174mg，0.150mmol)。将反应物在100℃下加热14小时，冷却至室温。在减压下浓缩混合物，粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用环己烷∶乙酸乙酯(95∶5体积比)洗脱，得到标题化合物(380mg)，为黄色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.82(3H，s)，7.04(s，1H)，7.12(s，1H)，7.23(s，1H)。
微量分析：实测值：C，57.50；H，3.63；N，8.16。C8H6NOCl计算值：C，57.33；H，3.61；N，8.36％。
制备例36
3-氯-5-羟基苄腈
Figure C0281162502142
在-78℃下，向搅拌着的制备例35腈(1.80g，10.0mmol)与碘化四丁铵(4.36g，11.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加三氯化硼(26.0ml 1.0M二氯甲烷溶液，26.0mmol)。使反应物温热至室温，搅拌14小时。将反应物冷却至0℃，小心地用冰猝灭，用二氯甲烷(100ml)稀释。将有机相用水(3×40ml)和盐水(40ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用环己烷∶乙酸乙酯(80∶20体积比)洗脱，得到标题化合物(900mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.12(m，2H)，7.38(s，1H)，10.65(s，1H)。
微量分析：实测值：C，54.76；H，2.81；N，8.94。C7H4NOCl计算值：C，54.75；H，2.63；N，9.12％。
制备例37
1，3-二溴-5-甲氧基苯
Figure C0281162502151
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的3，5-二溴氟苯(5.00g，19.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(95ml)溶液滴加甲醇钠(8.80ml 4.5M甲醇溶液，41.0mmol)。使反应物温热至室温，搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于***，将所得溶液用水(3×300ml)和盐水(300ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩得到标题化合物(5.13g)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.79(s，3H)，7.00(s，2H)，7.26(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]266。
微量分析：实测值：C，31.56；H，2.29.C7H6OBr2计算值：C，31.62；H，2.27％。
制备例38
3，5-二氰基甲氧基苯
Figure C0281162502152
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备例37溴化物(38.0g，143mmol)与氰化锌(20.0g，172mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(300ml)溶液一次性加入三(二亚苄基丙酮)二钯(6.53g，7.15mmol)。将反应物在100℃下加热14小时，冷却至室温。加入水(1500ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(3×500ml)。合并有机层，过滤，将滤液用水(500ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。所得固体用甲苯(1000ml)研制，得到标题化合物(18.0g)，为黄褐色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.83(3H，s)，7.31(2H，s)，7.48(1H，s)。
制备例39
3，5-二氰基羟基苯
在0℃和氮气氛下，向搅拌着的三氯化铝(32.4g，243mmol)的二氯甲烷(250ml)悬浮液分批加入制备例38腈(9.60g，60.7mmol)。将悬浮液加热至45℃，搅拌6天。将反应物冷却至室温，小心地倒在冰(450ml)上。滴加浓盐酸(450ml)，将所得悬浮液在室温下搅拌10分钟。过滤收集所得固体，用水洗涤，经五氧化磷干燥，得到标题化合物(7.83g)，为黄褐色固体，1H NMR和微量分析含有大约11％原料。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.36(m，2H)，7.56(m，1H)。
制备例40
三氟甲磺酸3-甲氧基-5-甲基苯基酯
Figure C0281162502162
在-20℃和氮气氛下，向搅拌着的3-甲氧基-5-甲基苯酚(1.50g，10.9mmol)的吡啶(20ml)溶液滴加三氟甲磺酸酐(2.02ml，12.0mmol)。使反应物温热至0℃，搅拌90分钟，再次冷却至-20℃。滴加更多的三氟甲磺酸酐(1.01ml，6.00mmol)。使反应物温热至室温，搅拌14小时，小心地倒入水(100ml)中。水相用***(150ml)萃取，将有机相用水(3×75ml)、0.2M盐酸(3×75ml)、1.0M碳酸钠水溶液(2×75ml)、水(75ml)和盐水(75ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物(2.86g)，为淡褐色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.35(s，3H)，3.80(s，3H)，6.60(s，1H)，6.68(s，1H)，6.73(s，1H)。
制备例41
3-甲氧基-5-甲基苄腈
Figure C0281162502171
在室温下，向搅拌着的
Figure C0281162502172
锌(由Aldrich chemical company提供的悬浮液，含5g锌的100ml四氢呋喃)(74mg，1.14mmol)的乙腈(4ml)悬浮液连续加入制备例40三氟甲磺酸酯(1.94g，7.10mmol)、二溴双(三苯膦)镍(369mg，0.490mmol)、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁(331mg，0.590mmol)和***(1.38g，21.3mmol)。将反应物加热至75℃达8小时，然后冷却至室温。使混合物在***(200ml)与水(150ml)之间分配，分离有机相，用水(2×100ml)和盐水(75ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到淡褐色油。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(85∶15体积比)洗脱，得到标题化合物(815mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.34(s，3H)，3.80(s，3H)，6.93(s，1H)，6.94(s，1H)，7.04(s，1H)。
制备例42
3-羟基-5-甲基苄腈
Figure C0281162502173
在-78℃下，向搅拌着的制备例41腈(866mg，5.88mmol)与碘化四丁铵(2.61g，7.05mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加三氯化硼(17.6ml 1.0M二氯甲烷溶液，17.6mmol)。使反应物温热至室温，搅拌20分钟。将反应物冷却至0℃，小心地用冰猝灭，用二氯甲烷(100ml)稀释。分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(50∶50体积比)洗脱，得到标题化合物(677mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.32(s，3H)，5.05(s，1H)，6.88(s，1H)，6.90(s，1H)，7.04(s，1H)。
制备例43至46
通过与制备例9相似的方法，使用适当的酚原料和制备例2氯化物，制备下列通式制备例化合物，列在下表中：
Figure C0281162502181
Figure C0281162502191
制备例47
1-环丙基-1，3-戊二酮
Figure C0281162502201
将搅拌着的镁屑(1.83g，75.0mmol)的甲醇(85ml)悬浮液在回流下加热90分钟。将悬浮液冷却至室温，加入3-酮基戊酸(17.4g，150.0mmol)的甲醇(15ml)溶液。白色悬浮液溶解，得到淡黄色溶液。将反应物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩，得到淡黄色固体，将其溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)。在单独的烧瓶内，在室温和氮气氛下向搅拌着的环丙烷羧酸(6.46g，75.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)溶液分批加入羰基二咪唑(13.4g，83.0mmol)。将反应物搅拌90分钟，然后滴加前面制备的镁盐。将反应物搅拌3天，然后倒入1.0M盐酸(150ml)中。水相用***萃取(3×200ml)，合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(90∶10体积比)洗脱，得到标题化合物(9.33g)，为黄色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：存在酮和烯醇形式，以烯醇为主；烯醇信号δ＝1.00(m，7H)，1.60(m，1H)，2.25(m，2H)，5.59(s，1H)，15.62(s，1H)；酮信号δ＝1.00(m，7H)，2.01(m，1H)，2.52(m，2H)，3.68(s，2H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[M-H+]139。
微量分析：实测值：C，68.35；H，8.72。C8H12O2计算值：C，68.55；H，8.63％。
制备例48
通过与制备例47相似的方法，使用适当的酮基酸和羧酸原料，制备下列通式制备例化合物，列在下表中：
Figure C0281162502202
Figure C0281162502211
制备例49至51
通过与制备例2相似的方法，使用适当的二酮原料，制备下列通式制备例化合物，列在下表中：
Figure C0281162502221
Figure C0281162502231
制备例52至54
通过与制备例9相似的方法，使用适当的二酮原料和制备例39酚，制备下列通式制备例化合物，列在下列表中：
Figure C0281162502241
Figure C0281162502251
制备例55
4-(氨基甲基)苯甲酰胺
Figure C0281162502261
在回流和氮气氛下，向搅拌着的4-(氨基甲基)苄腈(200mg，1.5mmol)的2-甲基-2-丙醇(20ml)溶液一次性加入粉碎的氢氧化钠(340mg，6mmol)。将反应物在回流下加热30分钟，冷却至室温。在减压下浓缩混合物，粗产物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5体积比)洗脱，得到标题化合物(150mg)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝3.85(s，2H)，7.43(d，2H)，7.82(d，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]151。
制备例56
3-氧代戊酸
Figure C0281162502262
在0℃下，向3-氧代戊酸甲酯(80g，0.62mol)的四氢呋喃(300ml)与水(300ml)溶液分批加入氢氧化钠(54g，1.35mol)。使反应物温热至室温，搅拌18小时。反应混合物用二***(500ml)洗涤，在0℃下将水相用浓盐酸(140ml)酸化至pH1。水相用二氯甲烷萃取(2×300ml)，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩得到标题化合物(44g)，为白色固体。
1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ＝1.12(t，3H)，2.59(q，2H)，3.49(s，2H)。
制备例57
3-(苄氯基)丙酸
Figure C0281162502263
在室温和氮气氛下，向苯甲醇(30g，278mmol)加入钠金属(249mg，10.8mmol)，将反应物搅拌30分钟。然后滴加丙烯酸甲酯(25.9ml，259mmol)，将反应物在室温下搅拌18小时。用饱和氯化铵水溶液(200ml)猝灭后，混合物用乙酸乙酯萃取(2×300ml)，合并有机萃取液，用盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残留的油溶于乙醇(300ml)，滴加1M氢氧化钠水溶液(300ml)。3小时后，在减压下除去乙醇，含水残余物用二氯甲烷(200ml)洗涤。然后将水相用2N盐酸水溶液(150ml)酸化，用二氯甲烷萃取(2×250ml)，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残留的油溶于10％碳酸钾水溶液(300ml)，用二***(300ml)洗涤，水相用浓盐酸酸化至pH1。混合物然后用二氯甲烷萃取(2×300ml)，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩得到标题化合物(44.4g)，为无色的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.67(t，2H)，3.89(t，2H)，4.58(s，2H)，7.18(m，5H)。
制备例58
(4Z)-1-(苄氧基)-5-羟基-4-庚烯-3-酮
Figure C0281162502271
在氮气氛下，将镁屑(1.74g，71.6mmol)的甲醇(85ml)悬浮液在回流下加热1.5小时，冷却至室温，加入制备例56β-酮基酸(16.6g，143mmol)。将反应物搅拌1.5小时，在减压下除去溶剂，得到酸的镁盐，为白色固体。同时，将制备例57酸(12.9g，71.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(150ml0，在室温和氮气氛下分批加入羰基二咪唑(12.8g，78.8mmol)。将其搅拌1小时，加入上述镁盐的二甲基甲酰胺(50ml)溶液。注意到有气体放出，将反应物在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩混合物，将残留的橙色油溶于二氯甲烷(300ml)，用含有甲醇(10ml)的0.5M盐酸水溶液(250ml)洗涤，分离水相，用二氯甲烷萃取(2×300ml)。合并有机萃取液，用含有甲醇(20ml)的盐水(300ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残留的橙色油经过快速硅胶色谱纯化，用环己烷∶乙酸乙酯(80∶20体积比)洗脱，得到标题化合物(12.0g)，为橙色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.17(t，3H)，2.33(q，2H)，2.58(t，2H)，3.76(t，2H)，4.53(s，2H)，5.57(s，1H)，7.13(m，5H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MNa+]257。
微量分析：实测值：C，71.77；H，7.74。C14H18O3计算值：C，71.76；H，7.69％。
制备例59
(4E)-1-(苄氧基)-4-氯-5-羟基-4-庚烯-3-酮
在0℃和氮气氛下，向制备例58烯醇(4.0g，17.1mmol)的乙腈(25ml)溶液加入三甲基甲硅烷基氯(10ml，51.3mmol)。然后加入二甲基亚砜(3.6ml，51.3mmol)，再加入溴化叔丁铵(275mg，0.85mmol)，将反应物在0℃下搅拌2小时。将混合物用水(100ml)稀释，用二***(100ml)萃取，将有机相用盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残留的粉红色油经过快速硅胶色谱纯化，用环己烷∶乙酸乙酯(80∶20体积比)洗脱，得到标题化合物(3.76g)，为粉红色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.17(t，3H)，2.62(q，2H)，2.96(t，2H)，3.79(t，2H)，4.57(s，2H)，7.12(m，5H)，15.49(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MNa+]291。
制备例60
3-({(E)-1-[3-(苄氧基)丙酰基]-2-羟基-1-丁烯基}氧基)-5-氟苄腈
Figure C0281162502282
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备例34酚(8.80g，48.0mmol)的四氢呋喃(450ml)溶液加入氢化钠(60％油分散体，1.92g，48.0mmol)。搅拌1小时后，加入制备例59烯醇(12.9g，48.0mmol)，将反应物搅拌64小时。将混合物用水(200ml)和2N盐酸水溶液(40ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×150ml)，合并有机萃取液，用盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残留的橙色油经过快速硅胶色谱纯化，用环己烷∶戊烷(10∶90体积比)洗脱，得到标题化合物(5.80g)，为橙色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.08(t，3H)，2.31(q，2H)，2.59(t，2H)，3.75(t，2H)，4.45(s，2H)，6.92(m，1H)，7.02(m，2H)，7.29(m，5H)，14.50(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MNa+]392。
制备例61
5-({(1E)-1-[3-(苄氧基)丙酰基]-2-羟基-1-丁烯基}氧基)间苯二腈
Figure C0281162502291
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备例39酚(1.48g，10.3mmol)的四氢呋喃(70ml)溶液加入氢化钠(60％油分散体，412mg，12.3mmol)。搅拌30分钟后，加入制备例59烯醇(2.76g，10.3mmol)，将反应物搅拌18小时。小心地加入水(100ml)和2N盐酸水溶液(10ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(2×150ml)，合并有机萃取液，用盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物经过快速硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(90∶10体积比)洗脱，得到标题化合物(1.00g)，为黄色的油。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]375。
制备例62
3-{[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氟苄腈
Figure C0281162502301
在室温和氮气氛下，向实施例117醇(1.65g，5.40mmol)的二甲基甲酰胺(11ml)溶液先后加入咪唑(477mg，7.02mmol)和叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯(977mg，6.48mmol)。将反应物搅拌18小时，将混合物用水(100ml)稀释，用二***萃取(4×50ml)。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(2.12g)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.03(s，6H)，0.84(s，9H)，1.10(m，6H)，2.42(q，2H)，2.56(q，2H)，4.00(t，2H)，4.09(t，2H)，6.86(d，1H)，6.99(m，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]419。
微量分析：实测值：C，62.73；H，7.83；N，9.75。C22H32FN3O2Si.0.06CH2Cl2计算值：C，62.68；H，7.66；N，9.94％。
制备例63
3-({3，5-二乙基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-氟苄腈
Figure C0281162502302
在室温和氮气氛下，向实施例117醇(5.04g，16.6mmol)与二氢吡喃(7.57ml，83mmol)的二氯甲烷(65ml)溶液加入对-甲苯磺酸(32mg，0.17mmol)。将反应物搅拌2小时，但是原料仍有剩余，因此加入另一部分对-甲苯磺酸(284mg，1.49mmol)，将反应物搅拌1小时。将混合物用二***(90ml)稀释，用混合水溶液(水50ml、盐水25ml和饱和碳酸氢钠水溶液25ml)洗涤。水相用二***萃取(2×60ml)，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2体积比)洗脱，得到标题化合物(6.31g)，为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.08(m，6H)，1.52(m，6H)，2.39(q，2H)，2.54(q，2H)，3.45(m，1H)，3.64(m，1H)，3.75(m，1H)，4.06(m，1H)，4.17(t，2H)，4.51(s，1H)，6.82(d，1H)，7.22(m，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]388。
制备例64
3-({3，5-二乙基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-氟苯甲酰胺
在室温和氮气氛下，向3-甲基-3-吡唑啉-5-酮(74mg，0.75mmol)的二甲基亚砜(1ml)溶液加入碳酸铯(269mg，0.82mmol)，将反应物搅拌15分钟。然后加入制备例63芳基氟化物(291mg，0.75mmol)的二甲基亚砜(1ml)溶液，将反应物加热至100℃达18小时。冷却至室温后，将反应物用水(7ml)稀释，用二***(12ml)萃取。将有机相用盐水(3.5ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇的溶剂梯度(99∶1变为95∶5体积比)洗脱，得到意料之外的标题化合物(108mg)，为一种油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.12(m，6H)，1.56(m，6H)，2.44(q，2H)，2.59(q，2H)，3.48(m，1H)，3.69(m，1H)，3.79(m，1H)，4.08(m，1H)，4.20(t，2H)，4.54(s，1H)，6.72(d，1H)，7.15(m，2H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]406。
微量分析：实测值：C，60.57；H，6.97；N，9.97。C21H28FN3O4.0.08CH2Cl2.0.32H2O计算值：C，60.57；H，6.94；N，10.05％。
制备例65
3-({3，5-二乙基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-(1H-吡唑-1-基)苄腈
Figure C0281162502321
在室温和氮气氛下，向吡唑(51mg，0.75mmol)的无水二甲基亚砜(1ml)溶液加入碳酸铯(269mg，0.82mmol)，将反应物搅拌15分钟。然后加入制备例63芳基氟化物(291mg，0.75mmol)的无水二甲基亚砜(1ml)溶液，将反应物加热至100℃达18小时。冷却至室温后，将反应物用水(7ml)稀释，用二***(10ml)萃取。将有机相用盐水(3ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇的溶剂梯度(100∶0变为90∶10体积比)洗脱，得到标题化合物(55mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.13(m，6H)，1.58(m，6H)，2.44(q，2H)，2.60(q，2H)，3.49(m，1H)，3.69(m，1H)，3.80(m，1H)，4.10(m，1H)，4.21(t，2H)，4.55(s，1H)，6.50(s，1H)，6.98(s，1H)，7.57(s，1H)，7.63(s，1H)，7.72(s，1H)，7.89(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]436，[MNa+]458。
HRMS：[MH+]实测值436.2352。C24H30N5O3计算值：436.2343[MNa+]实测值458.2168.C24H29N5O3Na计算值：458.2162。
制备例66-68
通过与制备例65相似的方法，使用适当的杂环作为原料，制备下列通式制备例化合物，列在下表中：
Figure C0281162502331
Figure C0281162502341
1用于该化合物的快速柱色谱纯化的洗脱剂是二氯甲烷∶甲醇(99∶1变为95∶5体积比)。
制备例69
3-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁基酯
在0℃和氮气氛下，向实施例122吡唑(200mg，0.75mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入氢化钠(60％油分散体，33mg，0.82mmol)，将反应物搅拌10分钟。加入3-碘-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(234mg，0.82mmol)，将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物用水(0.2ml)猝灭，在减压下浓缩。使残余物在二氯甲烷(5ml)与水(5ml)之间分配，利用5μM Whatman PTFE熔结药筒分离有机相，然后在减压下浓缩。残余物经过快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(20∶80再25∶75再34∶66再50∶50再75∶25再100∶0体积比)变为乙酸乙酯∶甲醇(10∶1体积比)、再用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1再80∶20∶1体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(189mg)，为淡黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.03-1.17(m，6H)，1.49(s，9H)，2.39-2.52(m，4H)，4.32(m，2H)，4.50(m，2H)，4.94(m，1H)，7.38(s，2H)，7.56(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]422，[MNa+]444。
微量分析：实测值：C，65.08；H，6.49；N，16.48。C23H27N5O3.0.18H2O计算值：C，65.04；H，6.49；N，16.49％。
制备例70
5-({3，5-二乙基-1-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]-1H-吡唑-4-基}氧基)间苯二腈
Figure C0281162502361
在0℃和氮气氛下，向实施例122吡唑(200mg，0.75mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入氢化钠(60％油分散体，33mg，0.82mmol)，将反应物搅拌10分钟。加入2-(3-溴-丙氧基)-四氢吡喃(184mg，0.82mmol)，将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物用水(0.2ml)猝灭，在减压下浓缩。使残余物在二氯甲烷(5ml)与水(5ml)之间分配，利用5μM Whatman PTFE熔结药筒分离有机相，然后在减压下浓缩。残余物经过快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(20∶80再25∶75再34∶66再50∶50再75∶25再100∶0体积比)变为乙酸乙酯∶甲醇(10∶1体积比)、再用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1再80∶20∶1体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(238mg)，为淡黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.09(m，6H)，1.47-1.63(m，2H)，1.66-1.88(m，2H)，2.15(dd，2H)，2.38(q，2H)，2.53(q，2H)，3.37-3.55(m，2H)，3.75-3.90(m，2H)，4.11(m，2H)，4.56(m，1H)，7.37(s，2H)，7.55(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]409，[MNa+]421。
微量分析：实测值：C，66.59；H，6.91；N，13.40。C23H28N4O3.0.36H2O计算值：C，66.57；H，6.98；N，13.50％。
制备例71
3-[(1-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-氟苄腈
Figure C0281162502362
在氮气氛下，将制备例34酚(10.0g，72.7mmol)、3-氯-2，4-戊二酮(7.10g，72.7mmol)和碳酸铯(23.6g，72.9mmol)在丙酮(100ml)中加热回流达2小时。将反应物冷却至室温，缓慢加入1N盐酸水溶液(50ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残留的黄色油溶于甲醇(100ml)，加入肼(5.3ml，109mmol)，将反应物在室温和氮气氛下搅拌2小时。在减压下除去溶剂，在0℃下将残余物溶于二甲基甲酰胺(50ml)。缓慢加入乙酰氯(5.1ml，72.0mmol)，然后分批加入氢化钠(60％油分散体，2.8g，72.0mmol)。将反应物搅拌15分钟，加入饱和氯化铵溶液(50ml)，使反应物温热至室温。混合物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到油。放置18小时后，在油内有固体生成，过滤分离之，用二***(50ml)洗涤，得到标题化合物(3.50g)，为白色固体，m.p.109-111℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.06(s，3H)，2.37(s，3H)，2.65(s，3H)，6.81(d，1H)，6.91(s，1H)，7.04(d，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]273。
微量分析：实测值：C，61.62；H，4.44；N，15.09。C14H12N3O2F计算值：C，61.53；H，4.43；N，15.38％。
制备例72-74
通过与制备例71相似的方法，使用适当的酚作为原料，制备下列通式制备例化合物，列在下表中：
Figure C0281162502371
  制备例号(原料制备例号) R’ 分析数据
  72(39)  CN   m.p.204-206℃1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)：δ＝2.06(s，3H)，2.38(s，3H)，2.66(s，3H)，7.33(s，2H)，7.58(s，1H).LRMS(热喷雾)：m/z [MH<sup>+</sup>]281.微量分析：实测值：C，63.30；H，4.25；N，19.59.C<sub>15</sub>H<sub>12</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>.0.30H<sub>2</sub>O  计算值C，63.06；H，4.45；N，19.61％.
  731(42)  Me   m.p.152-154℃1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)：δ＝2.05(s，3H)，2.33(s，3H)，2.38(s，3H)，2.66(s，3H)，6.88(s，1H)，6.91(s，1H).7.12(s，1H).
  LRMS(热喷雾)：m/z[MH<sup>+</sup>] 270.微量分析：实测值：C，66.67；H，5.71；N，15.25.C<sub>15</sub>H<sub>15</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>计算值C，66.9；H，5.61；N，15.60％.
  74<sup>2</sup>(商购)  H   m.p.131-133℃1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)：δ＝2.13(s，3H)，2.40(s，3H)，2.70(s，3H)，7.15(m，2H)，7.35(m，1H)，7.40(m，1H).LRMS(热喷雾)：m/z[MH<sup>+</sup>] 278.微量分析：实测值：C，65.87；H，5.11；N，16.33.C<sub>14</sub>H<sub>13</sub>N<sub>3</sub>O<sub>2</sub>，计算值C，65.87；H，5.13；N，14.46％.
1产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(10∶90体积比)洗脱。
2产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(10∶90变为20∶80体积比)洗脱。
制备例75
3-{[1-乙酰基-3-(溴甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氟苄腈
Figure C0281162502391
将制备例71吡唑(1.00g，3.66mmol)溶于四氯化碳(20ml)，在室温下向溶液通入氮达20分钟进行脱气。加入N-溴琥珀酰亚胺(973mg，5.49mmol)，然后加入2，2’-偶氮双异丁腈(30mg)，将反应物加热至95℃达1小时。将反应物冷却至室温，在减压下浓缩，经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(80∶20体积比)洗脱，得到标题化合物(1.30g)，为淡黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.05(s，3H)，2.69(s，3H)，4.68(s，2H)，6.89(d，1H)，6.99(s，1H)，7.08(d，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[M-BrH+]272。
微量分析：实测值：C，45.08；H，3.14；N，11.44。C14H11BrN3O2F.1.05H2O计算值：C，45.31；H，3.56；N，11.32％。
制备例76-78
通过与制备例75相似的方法，使用适当的吡唑作为原料，制备下列通式制备例化合物，列在下表中：
Figure C0281162502392
  制备例号(原料制备例号) R 分析数据
  76(72)   CN   m.p.132-134℃1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)：δ＝2.06(s，3H)，2.66(s，3H)，4.67(s，2H)，7.40(s，2H)，7.63(s，1H).微量分析：实测值：C，47.65；H，3.03；N，14.79.C<sub>15</sub>H<sub>11</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>.0.93H<sub>2</sub>O计算值C，47.92；H，3.45；N，14.90％.
  77<sup>1，2</sup>(73)   Me   m.p.107-109℃1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)：δ＝2.05(s，3H)，2.35(s，3H)，2.70(s，3H)，4.70(s，2H)，6.95(s，1H)，6.99(s，1H)，7.18(s，1H).微量分析：实测值：C，50.34；H，3.89；N，11.58.C<sub>15</sub>H<sub>14</sub>BrN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>.0.40H<sub>2</sub>O计算值C，50.69；H，4.20；N，11.82％.
  78<sup>1，3</sup>(74)   H   m.p.120-124℃1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)：δ＝2.05(s，3H)，2.70(s，3H)，4.75(s，2H)，7.20(m，2H)，7.45(m，1H).
  微量分析：实测值：C，49.01；H，3.47；N，12.14.C<sub>14</sub>H<sub>12</sub>BrN<sub>3</sub>O<sub>2</sub>.0.50H<sub>2</sub>O  计算值：C，49.00；H，3.82；N，12.24％.
1向这种反应物加入另一份2，2’-偶氮双异丁腈(30mg)，继续回流另外2小时。
2产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(0∶100再2∶98再5∶95再10∶90再15∶85再30∶70体积比)的溶剂梯度洗脱。
3产物经过快速硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(10∶90变为20∶80体积比)洗脱。
制备例79
3-氰基苯甲酰胺
Figure C0281162502411
在0℃和氮气氛下，向3-氰基苯甲酰氯(10g，60.3mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液加入0.88氨溶液(30ml)，将反应物搅拌20分钟。过滤混合物，将固体用水(50ml)、再用二***(50ml)洗涤，与甲苯共沸，在真空中干燥，得到标题化合物(9g)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.62(m，1H)，7.86(m，1H)，8.12(m，1H)，8.18(s，1H)。
制备例80
3-(氨基甲基)苯甲酰胺
Figure C0281162502412
将制备例79腈(6.4g，43.8mmol)悬浮在乙酸(60ml)中，加入10％披钯碳(100mg)。在室温下将反应物用氢加压至60psi，搅拌18小时。有原料剩余，因此加入另一份10％披钯碳(500mg)，重复该方法。通过Arbocel过滤反应混合物，用乙酸洗涤，在减压下浓缩滤液。使残余物与甲苯共沸，经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0变为90∶10∶1再85∶15∶1.5体积比)洗脱，得到标题化合物(5.3g)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝3.83(s，2H)，7.39(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.73(d，1H)，7.81(s，1H)。
制备例81
2-氯-1，3-二环丙基-1，3-丙二酮
Figure C0281162502421
在0℃和氮气氛下，向溴化四丁铵(0.70g，2.17mmol)的乙腈(50ml)溶液加入三甲基甲硅烷基氯(16.6ml，130mmol)。然后加入1，3-二环丙基-丙烷-1，3-二酮(参见WO 98/55438)(6.62g，43.5mmol)的乙腈(15ml)溶液，再滴加二甲基亚砜(9.25ml，130mmol)，历经4小时使反应物温热至室温。将混合物用水(75ml)稀释，用二***萃取(3×35ml)，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶二***(95∶5体积比)洗脱，得到标题化合物(3.76g)，为一种油，它是烯醇：酮形式的80∶20混合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.02(m，4H)，117(m，4H)，2.24(m，0.2H)，2.39(m，0.8H)，5.05(s，0.2H)，16.34(s，0.8H)。
微量分析：实测值：C，57.59；H，5.89。C9H11ClO2.0.02CH2Cl2计算值：C，57.92；H，5.94。
制备例82
5-[2-环丙基-1-(环丙基羰基)-2-氧代乙氧基]间苯二腈
Figure C0281162502422
在氮和回流下，向搅拌着的制备例39酚(0.865g，6.00mmol)的丙酮(24ml)溶液加入碳酸铯(1.97g，6.06mmol)。搅拌5分钟后，加入制备例81二酮(1.12g，6.00mmol)的丙酮(6ml)溶液，将反应物搅拌4小时。冷却后，混合物用水(25ml)稀释，在减压下除去丙酮。将水相用2N盐酸水溶液酸化，用二氯甲烷(50ml)萃取，将有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(95∶5变为90∶10再80∶20体积比)的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(1.03g)，为白色固体，它以烯醇互变异构体存在，m.p.135-137℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.93(m，4H)，1.19(m，4H)，1.74(m，2H)，7.53(s，2H)，15.25(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[M-H+]293。
微量分析：实测值：C，69.18；H，4.82；N，9.35。C17H14N2O3计算值：C，69.38；H，4.79；N，9.52％。
制备例83
3-氧代丁酸
将氢氧化钠(37.9g，0.947mol)溶于水(770ml)，在室温下历经20分钟加入到3-氧代丁酸甲基酯(100g，0.861mol)的溶液中。将反应物搅拌18小时，用硫酸铵(700g)猝灭，缓慢用浓盐酸(21.5ml)的水(250ml)溶液酸化，同时用冰冷却。反应混合物用二***萃取(6×200ml)，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物(58.2g)，为淡黄色油，它是酮：烯醇互变异构体的混合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.00(s，3H-烯醇)，2.30(s，3H-酮)，3.51(s，2H-酮)，5.02(s，1H-烯醇)。
制备例84
1-环丙基-1，3-丁二酮
Figure C0281162502432
在氮气氛下将镁屑(3.04g，125mmol)悬浮在甲醇(145ml)中，加热至回流达1小时，冷却至室温，滴加制备例83β-酮基酸(25.5g，250mmol)的甲醇(25ml)溶液，同时用冰冷却。将反应物在室温下搅拌1小时，在减压下除去溶剂，得到酸的镁盐。同时，将环丙烷羧酸(9.91ml，125mmol)溶于二甲基甲酰胺(200ml)，在0℃和氮气氛下分批加入羰基二咪唑(22.4g，138mmol)。将其搅拌1.5小时，在0℃加入上述镁盐的二甲基甲酰胺(100ml)溶液。将反应物在室温下搅拌92小时，将混合物到入2M盐酸水溶液(85ml)中，然后用水(170ml)稀释。混合物用二***萃取(6×200ml)，合并有机萃取液，用盐水洗涤(3×200ml)，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残留的橙色油经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶二***(100∶0变为90∶10再80∶20体积比)洗脱，得到标题化合物(7.39g)，为黄色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.83-0.95(m，2H)，1.06-1.10(m，2H)，1.54-1.63(m，1H)，2.00(s，3H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MNa+]149。
制备例85
2-氯-1-环丙基-1，3-丁二酮
Figure C0281162502441
在室温和氮气氛下，向溴化四丁铵(932mg，2.89mmol)的无水乙腈(50ml)溶液加入三甲基甲硅烷基氯(18.9ml，174mmol)，将混合物冷却至0℃。加入制备例84二酮(7.3g，57.9mmol)的乙腈(36ml)溶液，然后滴加无水二甲基亚砜(12.3ml，174mmol)。将反应物在0℃下搅拌1.5小时，将混合物用水(500ml)稀释，用二***萃取(2×200ml，1×100ml)，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残留的油经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶二***(100∶0变为95∶5再90∶10体积比)洗脱，得到标题化合物(5.76g)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.99-1.08(m，2H)，1.15-1.20(m，2H)，2.27(s，3H)，2.38-2.46(m，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[M-H+]159。
制备例86
3-[1-(环丙基羰基)-2-氧代丙氧基]-5-甲基苄腈
Figure C0281162502451
在60℃和氮气氛下，向搅拌着的制备例85二酮(1.3g，8.30mmol)的丙酮(44ml)溶液加入碳酸铯(2.45g，8.30mmol)和制备例42酚(1g，7.50mmol)，将反应物搅拌5小时。冷却后，混合物用水猝灭，在减压下除去丙酮。将水相用1N盐酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(85∶15体积比)洗脱，得到标题化合物(1.03g)，为淡红色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.85(m，2H)，1.12(m，2H)，1.86(m，1H)，1.94(s，3H)，2.35(s，3H)，6.99(m，2H)，7.10(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[M-H+]256。
制备例87
4-(3，5-二氟苯氧基)-3，5-二乙基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑
Figure C0281162502452
在室温和氮气氛下，向实施例38醇(5.6g，18.9mmol)与二氢吡喃(8.62ml，94.5mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液加入对-甲苯磺酸(360mg，1.89mmol)。将反应物搅拌2小时，用二***(100ml)稀释，用混合水溶液(水60ml、盐水30ml和饱和碳酸氢钠水溶液30ml)洗涤。水相用二***萃取(2×60ml)，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2体积比)洗脱，得到标题化合物(6.31g)，为一种油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.09(m，6H)，1.57(m，6H)，2.40(q，2H)，2.55(q，2H)，3.44(m，1H)，3.62(m，1H)，3.73(m，1H)，4.05(m，1H)，4.16(t，2H)，4.50(s，1H)，6.39(m，3H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]381。
微量分析：实测值：C，62.16；H，6.92；N，7.16。C20H26N2O3.0.09CH2Cl2计算值：C，62.18；H，6.80；N，7.22％。
制备例88
4-[3，5-二(1H-吡唑-1-基)苯氧基]-3，5-二乙基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2基氧基)乙基]-1H-吡唑
Figure C0281162502461
和
制备例89
3，5-二乙基-4-[3-氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基1-1H-吡唑
Figure C0281162502471
在室温和氮气氛下，向吡唑(102mg，1.50mmol)的无水二甲基亚砜(2ml)溶液加入碳酸铯(538mg，1.65mmol)，将反应物搅拌15分钟。加入制备例87芳基二氟化物(570mg，1.50mmol)的无水二甲基亚砜(2ml)溶液，将反应物加热至100℃达18小时。冷却至室温后，将反应物用水(20ml)稀释，用二***萃取(2×20ml)。有机相用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。有一些原料剩余，因此将残余物溶于二甲基亚砜(12ml)，加入吡唑(510mg，7.50mmol)，然后加入碳酸铯(2.5g，7.66mmol)，将反应物加热至100℃达18小时。冷却至室温后，将反应物用水(6ml)稀释，用二***(20ml)萃取，有机相用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇的溶剂梯度(100∶0变为96∶4体积比)洗脱。这得到两部分，第一部分是单一的产物(最低极性的)，另一份是两种产物的混合物。第二部分再次纯化，用二氯甲烷∶乙腈(93∶7变为90∶10体积比)洗脱，得到最高极性产物。
最低极性产物-制备例88(254mg)1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.11(m，6H)，1.50(m，6H)，2.46(q，2H)，2.58(q，2H)，3.43(m，1H)，3.64(m，1H)，3.75(m，1H)，4.04(m，1H)，4.18(t，2H)，4.50(s，1H)，6.42(s，2H)，7.15(s，2H)，7.67(s，3H)，7.90(s，2H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]477，[MNa+]499。
HRMS：[MH+]实测值477.2612.C26H33N6O3计算值：477.2609。
最高极性产物-制备例89(37.7mg)1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.11(m，6H)，1.46(m，6H)，2.43(q，2H)，2.57(q，2H)，3.43(m，1H)，3.64(m，1H)，3.75(m，1H)，4.05(m，1H)，4.17(t，2H)，4.51(s，1H)，6.42(m，2H)，7.07(m，2H)，7.66(s，1H)，7.82(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]429。
制备例90
3-({3，5-二乙基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-甲氧基苄腈
Figure C0281162502481
在室温和氮气氛下，向制备例63芳基氟化物(387mg，1.00mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液滴加甲醇钠(25％w/v甲醇溶液，230μl，1.00mmol)。将反应物搅拌5小时，用水(10ml)稀释，用二***(50ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3体积比)洗脱，得到标题化合物(400mg)，为一种油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.09(m，6H)，1.49(m，6H)，2.41(q，2H)，2.55(q，2H)，3.46(m，1H)，3.66(m，1H)，3.77(m+s，4H)，4.07(m，1H)，4.19(t，2H)，452(m，1H)，6.66(s，1H)，6.69(s，1H)，6.77(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]400。
微量分析：实测值：C，65.59；H，7.32；N，10.42。C22H29N3O4.0.04CH2Cl2计算值：C，65.71；H，7.28；N，10.43％。
制备例91
3-(1-乙酰基-3-甲基-2-氧代丁氧基)-5-甲基苄腈
在50℃和氮气氛下，向搅拌着的制备例23二酮(750mg，4.61mmol)的丙酮(23ml)溶液加入碳酸铯(1.50g，4.61mmol)和制备例42酚(609mg，4.61mmol)，将反应物搅拌3小时。冷却后，混合物用水(10ml)猝灭，在减压下除去丙酮。水相用二氯甲烷萃取(4×25ml)，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(90∶10体积比)洗脱，得到标题化合物(544mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(m，6H)，2.09(s，3H)，2.42(s，3H)，2.69(m，1H)，7.00(s，2H)，7.19(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MNH4 +]277。
制备例92
[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]乙酸
Figure C0281162502492
在100℃下，将实施例208吡唑(400mg，1.41mmol)在浓盐酸(20ml)中搅拌14小时。将混合物冷却至室温，在减压下除去溶剂，得到黄色固体。将固体溶于二氯甲烷(50ml)和1N盐酸水溶液(50ml)，分离有机层。将有机层用1N盐酸水溶液(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物(400mg)，为淡黄色固体，m.p.156-158℃。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝2.02(s，3H)，4.89(s，2H)，6.82(s，2H)，7.02(s，1H)。
LRMS(热喷雾)：m/z[MH+]303。
微量分析：实测值：C，47.50；H，3.50；N，9.46。C12H10Cl2N2O3计算值：C，47.86；H，3.35；N，9.30％。
制备例93
3-({3，5-二乙基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-(甲硫基)苄腈
Figure C0281162502501
在室温和氮气氛下，向搅拌着的制备例63芳基氟化物(774mg，2.00mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液加入硫代甲醇钠(180mg，2mmol)。将反应混合物搅拌5小时，然后在100℃下加热18小时。加入第二部分硫代甲醇钠(90mg，1mmol)，将反应混合物在100℃下加热另外5小时。冷却至室温后，将混合物用水(10ml)稀释，用二***萃取(2×50ml)。有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3体积比)洗脱，得到标题化合物(700mg)，为一种油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.14(m，6H)，1.52(m，6H)，2.44(q，2H)，2.49(s，3H)，2.59(q，3H)，3.50(m，1H)，3.70(m，1H)，3.80(m，1H)，4.10(m，1H)，4.23(m，2H)，4.55(m，1H)，6.82(s，1H)，7.01(s，1H)，7.09(s，1H)。
LRMS(APCI+)：m/z[MH+]416。
制备例94
3-({3，5-二乙基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄腈
Figure C0281162502511
向搅拌着的N，N-二甲基乙醇胺(83μl，0.83mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液加入氢化钠(36mg 60重量％油分散体，0.90mmol)。10分钟后，加入制备例63芳基氟化物(291mg，0.75mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用10％碳酸钾水溶液(12ml)稀释，用二***萃取(2×7ml)。合并有机组分，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。粗产物混合物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1至90∶10体积比的梯度)洗脱，得到标题化合物(180mg)，为一种油。
1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ＝1.09(m，6H)，1.50(m，6H)，2.39(q，2H)，2.47(s，6H)，2.55(q，2H)，2.87(m，2H)，3.47(m，1H)，3.67(m，1H)，3.78(m，1H)，4.05(m，1H)，4.17(m，4H)，4.52(m，1H)，6.70(s，2H)，6.79(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[MH+]457。
HRMS：[MH+]457.2810.C25H37N4O4计算值：457.2810。
制备例95-97
通过与制备例94相似的方法，使用适当的醇作为原料，制备下列通式制备例化合物，列在下表中：
Figure C0281162502512
  制备例号(原料制备例号) R 分析数据
  95(63)   CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NHMe   1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)：δ＝1.09(m，6H)，1.50(m，6H)，2.39(q，2H)，2.54(m，5H)，3.04(t，2H)，3.46(m，1H)，3.66(m，1H)，3.78(m，1H)，4.05(m，1H)，4.11(t，2H)，4.17(t，2H)，4.52(s，1H)，6.70(s，2H)，6.81(s，1H).LRMS(电喷雾)：m/z [MH<sup>+</sup>]443HRMS：[MH<sup>+</sup>]+443.2654.C<sub>24</sub>H<sub>35</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub>计算值443.2653.
  96(63)   CH<sub>2</sub>CONH<sub>2</sub>   1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)：δ＝1.11(m，6H)，1.48(m，6H)，2.43(q，2H)，2.58(q，2H)，3.46(m，1H)，3.67(m，1H)，3.80(m，1H)，4.08(m，1H)，4.25(m，2H)，4.45(s，2H)，4.52(m，1H)，5.54(broad s，1H)，6.37(broad s，1H)，6.72(s，1H)，6.85(s，2H).LRMS(电喷雾)：m/z 465(MH<sup>+</sup>)HRMS：[MH<sup>+</sup>]443.2282.C<sub>23</sub>H<sub>31</sub>N<sub>4</sub>O<sub>5</sub>计算值443.2289.
  97(63)   CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OCH<sub>3</sub>   1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)：δ＝1.10(m，6H)，1.50(m，6H)，2.41(q，2H)，2.55(q，2H)，3.41(s，3H)，3.47(m，1H)，3.70(m，3H)，3.79(m，1H)，4.06(m，3H)，4.20(m，2H)，4.52(s，1H)，6.70(s，2H)，6.79(s，1H).LRMS(电喷雾)：m/z 466(MH<sup>+</sup>)HRMS：[MH<sup>+</sup>]443.2282.C<sub>24</sub>H<sub>34</sub>N<sub>3</sub>O<sub>5</sub>计算值443.2289.
制备例98
5-甲基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-醇
Figure C0281162502531
向搅拌着的1-(2-羟基乙基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-醇(600mg，2.86mmol；Kenkyu Hokoku-Asahi Garasu Kogyo Gijutsu Shoreikai，1988，51，139-49)的二氯甲烷(10ml)与乙酸乙酯(4ml)溶液加入对-甲苯磺酸(27mg，0.14mmol)，然后加入3，4-二氢-2H-吡喃(340μl，3.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在减压下浓缩。粗产物混合物经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(60∶40体积比)洗脱，得到标题化合物(560mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.60(m，6H)，2.23(s，3H)，3.44(m，1H)，3.60(m，1H)，3.72(m，1H)，4.04(m，1H)，4.18(m，2H)，4.50(broad s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[M-H+]293。
制备例99
3-氟-5-{[5-甲基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈
Figure C0281162502532
向搅拌着的制备例98吡唑(214mg，0.73mmol)的二甲基甲酰胺(0.7ml)溶液加入3，5-二氟苄腈(304mg，2.2mmol)和碳酸钾(304mg，2.2mmol)。将反应混合物在90℃下加热7小时。冷却至室温后，加入盐水(20ml)，混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取。分离有机组分，用盐水(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。粗产物混合物经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(80∶20体积比)洗脱，得到标题化合物(267mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.61(m，6H)，2.18(s，3H)，3.48(m，1H)，3.64(m，1H)，3.75(m，1H)，4.30(t，2H)，4.50(broad s，1H)，6.85(d，1H)，6.94(s，1H)，7.05(d，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z[M-H+]412。
制备例100
3-氰基-5-[(3，5-二乙基-1-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)氧基]苯甲酰胺
Figure C0281162502541
向搅拌着的实施例261吡唑(193mg，0.49mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液加入2M氢氧化钠水溶液(8.7μl，0.49mmol)，将反应混合物在65℃下加热24小时。冷却至室温后，加入第二部分2M氢氧化钠溶液(8.7μl，0.49mmol)，将混合物在65℃下加热24小时。加入6M氢氧化钠水溶液(100μl)，将混合物在65℃下加热24小时。在减压下浓缩反应混合物，用水(75ml)稀释，用2M盐酸水溶液中和至pH 7，用二氯甲烷萃取(2×25ml)。合并有机组分，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到粗产物混合物，经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0，98∶2，96.5∶3.5再95∶5体积比)洗脱，得到标题化合物(60mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(m，6H)，2.40(q，2H)，2.55(q，2H)，3.36(s，3H)，3.50(q，2H)，3.59(q，2H)，3.94(q，2H)，4.20(q，2H)，4.64(s，2H)，7.30(s，1H)，7.59(s，1H)，7.70(s，1H)。
制备例101
5-[(1-乙酰基-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]间苯二腈
Figure C0281162502551
在0℃下，向搅拌着的实施例122吡唑(3.0g，11.3mmol)的二甲基甲酰胺(45ml)溶液加入乙酰氯(1.2ml，17.0mmol)，然后分批加入氢化钠(678mg 60重量％油分散体，17.0mmol)。除去冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌40分钟。加入饱和氯化铵水溶液(4ml)猝灭反应，在减压下浓缩，得到橙色残余物。使其在乙酸乙酯(200ml)与水(200ml)之间分配。将有机组分用水(100ml)、盐水(75ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。粗产物混合物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0，99∶1，再98∶2体积比)洗脱，得到标题化合物(2.67g)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)，1.19(t，3H)，2.43(q，2H)，2.72(s，3H)，3.85(q，2H)，7.38(s，2H)，7.61(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z 331[M+Na+]。
制备例102
5-{[1-乙酰基-3-(1-溴乙基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈
向制备例101吡唑(881mg，2.86mmol)的四氯化碳(12ml)溶液通入氮气流达20分钟，进行脱气。加入N-溴琥珀酰亚胺(763mg，4.28mmol)，然后加入AIBN(30mg)，将反应混合物在85℃下加热4小时。冷却至室温后，在减压下浓缩混合物，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(100∶0至67∶33体积比的梯度)洗脱，得到标题化合物(348mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.10(t，3h)，2.00(d，3H)，2.70(s，3H)，2.80(m，2H)，4.95(q，1H)，7.42(s，2H)，7.60(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z 283[MH+]。
制备例103
5-({5-乙基-3-(1-羟基乙基)-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氧基)间苯二腈
Figure C0281162502561
在0℃下，向搅拌着的实施例263吡唑(197mg，0.70mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(105μl，0.70mmol)，然后加入氢化钠(31mg，0.77mmol)。15分钟后，除去冷却浴，将混合物在室温下搅拌60小时。加入饱和氯化铵水溶液(0.5ml)猝灭反应混合物，然后在减压下浓缩。粗产物混合物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5体积比的梯度)洗脱，得到标题化合物(84mg)，为白色泡沫状物，放置后转变为油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.11(t，3H)，1.45(d，3H)，1.65(m，6H)，2.59(q，2H)，3.50(m，1H)，3.70(m，1H)，3.81(m，1H)，4.11(m，1H)，4.25(t，2H)，4.56(m，1H)，4.76(m，1H)，7.40(s，2H)，7.55(s，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z 411[MH+]。
制备例104
3-氰基-5-[(3，5-二乙基-1-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)氧基]-N-羟基苯甲脒(carboximidamide)
Figure C0281162502571
向搅拌着的实施例261吡唑(1.5g，3.76mmol)的乙醇(7.5ml)溶液加入碳酸钠(200mg，1.88mmol)与盐酸羟胺(262mg，3.76mmol)的水(7.5ml)溶液。在室温下搅拌5小时后，在减压下浓缩反应混合物，使残余物在二氯甲烷(50ml)与水(40ml)之间分配。分离水相，用二氯甲烷(30ml)萃取。合并有机组分，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。粗产物混合物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至96∶4体积比的梯度)洗脱，得到标题化合物(1.13mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.11(m，6H)，2.42(q，2H)，2.58(q，2H)，3.41(s，3H)，3.59(m，4H)，3.95(t，2H)，4.17(t，2H)，4.61(s，2H)，4.77(broad s，2H)，7.38(m，1H)，7.49(m，2H)。
LRMS(电喷雾)：m/z 432[MH+]。
微量分析：实测值：C，57.50；H，6.71；N，16.01。C21H26N4O4+0.4H2O计算值：C，57.50；H，6.85；N，15.96％。
制备例105
3-[(3，5-二乙基-1-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-[5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄腈
向搅拌着的制备例104偕胺肟(300mg，0.70mmol)的吡啶(3ml)溶液加入三氟乙酸酐(118μl，0.83mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物在110℃下加热18小时。冷却至室温后，在减压下浓缩混合物，使残余物在2M HCl水溶液(6ml)与二氯甲烷(6ml)之间分配。分离有机相，在减压下浓缩。残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10体积比的梯度)洗脱，得到标题化合物(259mg)，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.14(m，6H)，2.46(q，2H)，2.59(q，2H)，3.39(s，3H)，3.53(q，2H)，3.59(q，2H)，3.95(q，2H)，4.29(q，2H)，4.68(s，2H)，7.34(s，1H)，7.87(s，1H)，8.04(s，1H)。
LRMS(APCI)：m/z 532(MH+)。
制备例106-108
通过与制备例105相似的方法，使用适当的酰氯作为酰化剂代替三氟乙酸酐，制备下列通式制备例化合物，列在下表中：
Figure C0281162502581
  制备例号  R   分析数据
  106  Me   1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)：δ＝1.14(m，6H)，2.46(q，2H)，2.59(q，2H)，2.67(s，3H)，3.39(s，3H)，3.55(q，2H)，3.59(q，2H)，3.95(q，2H)，4.22(q，2H)，4.68(s，2H)，7.27(s，1H)，7.82(s，1H)，8.00(s，1H).LRMS(电喷雾)：m/z 478[M+Na<sup>+</sup>]微量分析：实测值：C，59.91；H，6.27；N，15.38.C<sub>23</sub>H<sub>29</sub>N<sub>5</sub>O<sub>5</sub>+0.3H<sub>2</sub>O计算值C，59.94；H，6.475；N，15.19％.
  107  Et   1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)：δ＝1.14(m，6H)，1.44(t，3H)，2.42(q，2H)，2.48(q，2H)，2.98(q，2H)，3.39(s，3H)，3.53(q，2H)，3.59(q，2H)，3.95(q，2H)，4.20(q，2H)，4.48(s，2H)，7.30(s，1H)，7.84(s，1H)，8.01(s，1H).LRMS(电喷雾)：m/z 492(M+Na<sup>+</sup>)
  108  iPr   1H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)：δ＝1.11(m，6H)，1.49(d，6H)，2.44(q，2H)，2.49(q，2H)，3.30(sept，1H)，3.39(s，3H)，3.54(m，2H)，3.59(m，2H)，3.95(t，2H)，4.23(t，2H)，4.91(s，2H)，7.22(m，1H)，7.83(m，1H)，8.02(m，1H).LRMS(电喷雾)：m/z 506(M+Na<sup>+</sup>)微量分析：实测值：C，61.87；H，6.76；N，14.62.C<sub>25</sub>H<sub>33</sub>N<sub>5</sub>O<sub>5</sub>I计算值，C，62.10；H，6.88；N，14.48％.
制备例109
5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}烟酸乙基酯
Figure C0281162502601
向搅拌着的5-氰基烟酸乙酯(3.0g，17.0mmol；Annalen Der Chemie，1959，621，106-136)的乙醇(200ml)溶液加入浓盐酸(3.4ml)，然后加入5％披钯碳(300mg)。将反应混合物在室温和氢气氛(50psi)下搅拌18小时。通过
Figure C0281162502602
过滤反应混合物，在减压下浓缩。粗产物混合物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨(95∶5∶0.5至85∶5∶1.5体积比的梯度)洗脱，得到中间体胺(2.1g)，为黄色油性固体。将其(2.1g，11.7mmol)悬浮在二氯甲烷(22ml)中，向其中加入三乙胺(1.8ml，13.0mmol)，然后加入焦碳酸二叔丁基酯(2.84g，13mmol)。48小时后，将反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(50ml)洗涤。有机组分经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，然后经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0至95∶5∶0.5体积比的梯度)洗脱，得到标题化合物(2.0g)，为黄色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.40(m，12H)，4.42(m，4H)，8.22(s，1H)，8.71(s，1H)，9.12(s，1H)。
LRMS(APCI)：m/z 279(M-H+)。
制备例110
5-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}烟酸
Figure C0281162502603
向搅拌着的制备例109酯(2.00g，7.10mmol)在1M氢氧化钠水溶液(15ml，15mmol)中的溶液加入甲醇(15ml)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，此后在减压下除去甲醇。将水溶液用二***洗涤(2×25ml)，冷却至0℃，加入2M盐酸水溶液(7.5ml)中和至pH 7。在减压下浓缩混合物，得到黄色的油(1.5g)。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)：δ＝1.37(s，9H)，4.16(d，2H)，7.51(m，1H)，8.07(s，1H)，8.50(s，1H)，8.88(s，1H)。
LRMS(APCI)：m/z 251(M-H+)。
制备例111
5-(氨基甲基)烟酰胺
Figure C0281162502611
向搅拌着的制备例110酸(770mg，3.10mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液加入羰基二咪唑(600mg，3.70mmol)。10分钟后，加入0.880氨(1ml)。另1小时后，在减压下浓缩反应混合物，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5至80∶20∶1体积比的梯度)洗脱，得到boc-保护的中间体。向搅拌着的该物质的二氯甲烷(20ml)溶液加入三氟乙酸(6ml)。18小时后，加入第二部分三氟乙酸(6ml)，将反应混合物在室温下搅拌24小时。在减压下浓缩溶液，得到油性残余物，经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0再90∶10∶1再80∶20∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(650mg)，为黄色的油。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)：δ＝4.11(s，2H)，7.5(宽s)，7.59(宽s)，8.14(宽s)，8.31(m，1H)，8.72(m，1H)，8.90(m，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z 152(MH+)。
HRMS：[MH+]152.0819.C7H10N3O计算值：152.0818。
制备例112
2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}异烟酸乙基酯
向搅拌着的2-氰基异烟酸乙酯(2.00g，11.0mmol，J.Med.Chem.，1976，19，483)的乙醇(20ml)溶液加入2M盐酸水溶液(7.5ml)，然后加入5％披钯碳(200mg)。将反应混合物在室温和氢气氛(60psi)下搅拌48小时。通过Arbocel过滤混合物，在减压下浓缩滤液。在减压下将残余物用甲苯共沸蒸馏，进行干燥。向搅拌着的残余物(3.00g)的二氯甲烷(22ml)溶液加入三乙胺(4.6ml，33mmol)，然后加入焦碳酸二叔丁基酯(2.62g，12.0mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用水(50ml)洗涤。将有机组分用盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到褐色油性固体。粗产物混合物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.2再97∶3∶0.3体积比)洗脱，得到标题化合物(2.20g)，为黄色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.38(t，3H)，1.45(s，9H)，4.38(q，2H)，4.50(m，2H)，5.50(宽s，1H)，7.73(d，1H)，7.81(s，1H)，8.65(d，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z 281(MH+)。
制备例113
2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}异烟酸
Figure C0281162502621
向搅拌着的制备例112酯(1.50g，5.35mmol)的甲醇(10ml)溶液加入1M氢氧化钠水溶液(10ml)。1小时后，将反应混合物冷却至0℃，加入2M盐酸水溶液(5ml)进行中和。在减压下浓缩反应混合物，残余物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨(80∶20∶1体积比)洗脱，得到标题化合物(1.30g)，为黄色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，(CD3OD)：δ＝1.43(s，9H)，4.36，(s，2H)，7.68(m，1H)，7.81(s，1H)，8.47(m，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z 251(M-H+)。
HRMS：[MH+]253.1179。C12H17N2O4计算值：253.1183。
制备例114
[4-(氨基羰基)-2-吡啶基]甲基氨基甲酸叔丁基酯
Figure C0281162502631
向搅拌着的制备例113酸(1.3g，5.20mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液加入1-羟基苯并***(950mg，6.20mmol)，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.20g，6.20mmol)。1小时后，加入0.880氨(5ml)，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。在减压下浓缩混合物，在减压下用甲苯共沸蒸馏进行干燥，得到黄色半固体。粗产物混合物经过快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5体积比)洗脱，得到标题化合物(1.1g)，为澄清的油，放置后结晶。将其用二***(10ml)研制进一步纯化，得到所需产物样本(1.0g)，为白色粉末。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝1.39(s，9H)，4.25(m，2H)，7.44(m，1H)，7.61(m，1H)，7.66(宽s，2H)，8.21(宽s，1H)，8.59(d，1H)。
LRMS(电喷雾)：m/z 250(M-H+)。
微量分析：实测值：C，57.26；H，6.86；N，16.65。C12H17N3O3计算值：C，57.36；H，6.82；N，16.72％。
制备例115
2-(氨基甲基)异烟酰胺
Figure C0281162502632
向搅拌着的制备例114吡啶(1.00g，3.98mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液加入三氟乙酸(15ml)。在室温下搅拌18小时后，在减压下浓缩反应混合物，经过在Dowex 50-X8-200上离子交换色谱纯化，用水、再用0.880氨∶甲醇∶水(5∶5∶90体积比)洗脱，得到标题化合物(265mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝2.1(宽s，1H)，3.4(宽s，1H)，3.85(2H，s)，7.57(m，1H)，7.60(宽s，1H)，7.80(m，1H)，8.16(宽s，1H)，8.59(m，1H)。
LRMS(APCI)：m/z 152(MH+)。

Claims (21)

1. 式(I)化合物
Figure C028116250002C1
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1在独立时是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或-OR7，所述C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被卤素、-CN、-OR10、-S(O)xR10、-CO2R10、-CONR5R10、-OCONR5R10、-NR5CO2R10、-NR10R11、-NR5COR10、-SO2NR5R10、-NR5CONR5R10、-NR5SO2R10或R10取代；
R2在独立时是H、C1-C6烷基、C3-C6链烯基或R9，所述C1-C6烷基任选地被卤素、-OR5、-OR12、-CN、-CO2R7、-OCONR5R5、-CONR5R5、-C(＝NR5)NR5OR5、-CONR5NR5R5、-NR6R6、-NR5R12、-NR5COR5、-NR5COR8、-NR5COR12、-NR5CO2R5、-NR5CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、R8或R9取代；
或者R1和R2连在一起代表无支链的C3-C4亚烷基，任选地被氧代取代，任选地其中所述C3-C4亚烷基中的一个亚甲基被氧原子或氮原子代替，所述氮原子任选地被R10取代；
R3是H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被卤素、-CN、-OR5、-CO2R5、-CONR5R5、-OCONR5R5、-NR5CO2R5、-NR6R6、-NR5COR5、-SO2NR5R5、-NR5CONR5R5、-NR5SO2R5、R8或R9取代；
R4是苯基，被卤素、-CN或C1-C6烷基取代；
每个R5独立地是H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，或者当两个R5基团连接在同一氮原子上时，这两个基团与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吗啉基，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吗啉基任选地被C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代；
每个R6独立地是H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
R7是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
R8是咪唑基、吡唑基、1，2，4-***基、1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任选地被-OR5、-NR5R5或C1-C6烷基取代；
R9是氮杂环丁烷基、哌啶基、四氢呋喃基、哌嗪基或吗啉基，各自任选地被C1-C6烷基、-SO2R5、-CONR5R5、-COOR5、-CO-(C1-C6亚烷基)-OR5或-COR5取代，并且任选地在不与杂原子相邻的碳原子上被-OR5或-NR5COR5取代；
R10是H、R8、R9、R13、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或-(C1-C6烷基)-(C3-C7环烷基)，所述C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被-OR5、-OR13、R8、R9、R13或-COR13取代；
R11是H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，所述C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-CONR5R5、R8或R9取代；
R12是C1-C6烷基，被R8、R9、-OR5、-CONR5R5、-NR5COR5或-NR5R5取代；
R13是苯基，任选地被卤素、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6亚烷基)-NR5R5、C1-C6烷基、卤素(C1-C6)烷基或C3-C7环烷基取代；
x是0、1或2。
2. 根据权利要求1的化合物，其中R1在独立时是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或-OR7，所述C1-C6烷基任选地被卤素、-OR10、-NR10R11、-NR5COR10或R10取代。
3. 根据权利要求1的化合物，其中R2在独立时是H、C1-C6烷基、C3-C6链烯基或R9，所述C1-C6烷基任选地被-OR5、-OR12、-CN、-CO2R7、-CONR5R5、-C(＝NR5)NR5OR5、-CONR5NR5R5、-NR6R6、-NR5R12、-NR5COR8、-NR5COR12、-NR5CO2R5、R8或R9取代。
4. 根据权利要求1的化合物，其中R1和R2在连在一起时代表无支链的C3-C4亚烷基，任选地被氧代取代，其中所述C3-C4亚烷基中的一个亚甲基被氧原子或氮原子代替，所述氮原子任选地被R10取代。
5. 根据权利要求4的化合物，其中R1和R2在连在一起时代表无支链的亚丙基，其中一个亚甲基被氧原子代替，或者代表无支链的亚丁基，其中一个亚甲基被氮原子代替，所述亚丙基和亚丁基任选地被氧代取代，所述氮原子任选地被R10取代。
6. 根据权利要求1的化合物，其中R3是H或C1-C6烷基。
7. 根据权利要求1的化合物，其中R10是H、R8、R9、R13、C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)-(C3-C7环烷基)，所述C1-C6烷基任选地被-OR5、-OR13、R8、R9、R13或-COR13取代。
8. 根据权利要求7的化合物，其中R10是H、R8、R9、R13、C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)-(C3-C7环烷基)，所述C1-C6烷基任选地被-OR5或R13取代。
9. 根据权利要求1的化合物，其中R11是H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被-OR5、-NR5R5、-NR5COR5、-CONR5R5、R8或R9取代。
10. 根据权利要求9的化合物，其中R11是H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被-OR5或-NR5COR5取代。
11. 根据权利要求1的化合物，其中R12是C1-C4烷基，被R8、R9、-OR5、-CONR5R5、-NR5COR5或-NR5R5取代。
12. 根据权利要求11的化合物，其中R12是C1-C4烷基，被R9、-OR5、-NR5COR5或-NR5R5取代。
13. 根据权利要求1的化合物，其中R13是苯基，被卤素、-CN、-COR5、-CONR5R5、-SO2NR5R5、-NR5SO2R5、-OR5、-NR5R5、-(C1-C6亚烷基)-NR5R5、C1-C6烷基、卤素(C1-C6)烷基或C3-C7环烷基取代。
14. 根据权利要求13的化合物，其中R13是苯基，被卤素、-CN、-CONR5R5、-SO2NR5R5或-OR5取代。
15. 根据权利要求1的化合物，选自：
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]乙醇；
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；
4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑；
[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙腈；
5-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-吡唑-3-醇；
6-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-2-甲基-4(3H)-嘧啶酮；
2-氨基-6-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-4(3H)-嘧啶酮；
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]-N-羟基乙脒；
[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酸甲基酯；
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酰肼；
5-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮；
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺；
3-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-醇；
5-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，3，4-噁二唑-2-胺；
N-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-甲氧基乙酰胺；
N-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-吡啶甲酰胺；
N-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-吡嗪甲酰胺；
3-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈；
4-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-3，5-二甲基苄腈；
3-氯-4-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈；
5-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-2-氟苄腈；
2-[4-(4-氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；
2-[4-(3-氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；
2-[4-(2-氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；
2-[4-(2，6-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；
2-[4-(2，3-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；
2-[4-(2，4-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；
2-[3，5-二乙基-4-(2-氟苯氧基)-1H-吡唑-1-基]乙醇；
2-[3，5-二乙基-4-(3-氟苯氧基)-1H-吡唑-1-基]乙醇；
2-[4-(3，5-二甲基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；
2-[3，5-二乙基-4-(4-氟-3-甲基苯氧基)-1H-吡唑-1-基]乙醇；
2-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；
2-[4-(2，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；
2-[4-(3，4-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；
2-[4-(2，6-二氟苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；
2-[4-(2，5-二氟苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；
2-[4-(3，5-二氟苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙醇；
4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑；
4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑；
4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑；
4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑；
4-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}吗啉；
N-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-N-(2-甲氧基乙基)胺；
1-(1-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-4-哌啶基)乙酮；
N-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-N，N-二甲基胺；
N-[2-{(2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}氨基)乙基]乙酰胺；
N-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-N-甲基胺；
N-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-N-(四氢-2-呋喃基甲基)胺；
3-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]甲基}吗啉；
1-(3-氮杂环丁烷基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑；
7-(3，5-二氯苯氧基)-6-乙基-2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑；
4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二甲基-1H-吡唑；
1-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]-2-丙醇；
2-{2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)乙氧基}乙胺；
4-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}吗啉；
4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-5-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吡唑；
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-甲氧基-1H-吡唑-1-基]乙醇；
1-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-1H-1，2，4-***；
3-[(3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈；
2-[4-(3-氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
[4-(3-氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙基酯；
1-烯丙基-4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑；
N-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-N-(4-甲氧基苄基)胺；
N-(环丙基甲基)[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲胺；
[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基甲胺；
[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-N-甲基甲胺；
1-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-4-甲基哌嗪；
1-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-4-哌啶甲酰胺；
N-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-2-甲氧基乙胺；
1-乙酰基-4-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}哌嗪；
N-[2-({[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)乙基]乙酰胺；
N-(1-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-4-哌啶基)乙酰胺；
1-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-4-甲氧基哌啶；
3-氯-5-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-{[5-(氨基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯苄腈；
3-氯-5-{[3-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈；
3-氯-5-[(5-{[(4-氰基苄基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-[(3-甲基-5-{[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]甲基}-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-[(5-{[4-(甲氧基乙酰基)-1-哌嗪基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
4-{[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-1-哌嗪羧酸甲基酯；
4-[({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯磺酰胺；
4-(3，5-二氯苯氧基)-5-(甲氧基甲基)-3-甲基-1H-吡唑；
3-叔丁基-4-(3，5-二氯苯氧基)-5-甲基-1H-吡唑；
4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-甲基-1H-吡唑；
4-氰基-N-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}苯甲酰胺；
3-氰基-N-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}苯甲酰胺；
N-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-N-(3-吡啶基甲基)胺；
3-{[5-(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基)-5-氯苄腈；
3-氯-5-[(5-{[(4-氰基苄基)(甲基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-[(5-{[(4-氰基苄基)(2-羟基乙基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-({3-甲基-5-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}氧基)苄腈；
2-(4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-5-{[(3-吡啶基甲基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-基)乙醇；
5-[(3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]间苯二腈；
5-{[1-(2-羟基乙基)-3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
3-(3，5-二氯苯氧基)-2-乙基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮；
3-(3，5-二氯苯氧基)-2-乙基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪；
3-(3，5-二氯苯氧基)-2-乙基-5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪；
4-[(3-(3，5-二氯苯氧基)-2-乙基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基)甲基]苄腈；
3-(3，5-二氯苯氧基)-2-乙基-5-(4-甲氧基苄基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪；
[1-(2-氨基乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基]甲醇；
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-5-(乙氧基甲基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺；
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基]乙基胺；
N-{[1-(2-氨基乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基]甲基}-N-(4-甲氧基苄基)胺；
4-[({[1-(2-氨基乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苄腈；
2-[5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺；
N-[2-({[1-(2-氨基乙基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)乙基]乙酰胺；
[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲胺氢溴酸盐；
N-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-N-(4-氟苄基)胺；
4-[({[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苄腈；
3-氯-5-[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-[(5-{[(4-氰基苄基)氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-{[1-(2-羟基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈；
3-氯-5-{[5-{[(4-氰基苄基)氨基]甲基}-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈；
4-[({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯甲酰胺；
3-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)1-H-吡唑-4-基]氧基}-5-氟苄腈；
3-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基苄腈；
5-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
3-氯-5-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈；
3-[(3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-氟苄腈；
5-[(3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]间苯二腈；
3-[(3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-甲基苄腈；
3-氯-5-[(3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基苄腈；
3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯苄腈；
5-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氟苄腈；
5-[(3-环丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]间苯二腈；
5-[(3-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]间苯二腈；
5-[(5-乙基-3-异丙基-1H-吡唑-4-基)氧基]间苯二腈；
4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1-(1-甲基-3-氮杂环丁烷基)-1H-吡唑；
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺；
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺；
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯；
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-5-(乙氧基甲基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯；
2-[5-(溴甲基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯；
2-[5-(氨基甲基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯；
2-[5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯；
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯；
2-[5-({[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基}甲基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯；
2-(4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-5-{[(4-甲氧基苄基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯；
2-[5{[(4-氰基苄基)氨基]甲基}-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸叔丁基酯；
3-{[5-(溴甲基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯苄腈；
3-[(3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-{[3，5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈；
3-({5-[2-(苄氧基)乙基]-3-乙基-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-氟苄腈；
3-{[3-乙基-5-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氟苄腈；
3-({5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-乙基-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-氟苄腈；
3-[(3-乙基-5-{2-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-氟苄腈；
3-({3-乙基-5-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-氟苄腈；
3-[(5-[2-[(2-氨基-3-吡啶基)氧基]乙基}-3-乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-氟苄腈；
5-({5-[2-(苄氧基)乙基]-3-乙基-1H-吡唑-4-基}氧基)间苯二腈；
5-{[3-乙基-5-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
3-{[5-(氨基甲基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯苄腈；
5-[(1-烯丙基-3-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]间苯二腈；
5-{[3-叔丁基-1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
5-{[1-(2-氨基乙基)-3-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
5-{[3-环丙基-5-乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
5-{[5-环丙基-3-乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
5-{[5-乙基-1-(2-羟基乙基)-3-异丙基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
5-{[3-乙基-1-(2-羟基乙基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基氨基甲酸酯；
N-{2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}氨基磺酰胺；
N-{2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-甲氧基乙酰胺；
5-{[1-(3-氮杂环丁烷基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
5-{[3，5-二乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
5-[(3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]间苯二腈；
5-{[3，5-二乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
5-{[1-(3-氨基丙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酸甲基酯；
2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
5-{[3，5-二乙基-1-(羟甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
3-[({[4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯甲酰胺；
4-[({[4-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯甲酰胺；
4-[({[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯甲酰胺；
3-[({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯甲酰胺；
4-[({[4-(3-氰基-5-甲基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯甲酰胺；
4-[({[4-(3-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]苯甲酰胺；
5-[(3，5-二环丙基-1H-吡唑-4-基)氧基]间苯二腈；
5-{[3，5-二环丙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
5-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二环丙基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
3-{[3-环丙基-1-(2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基苄腈；
3-{[5-环丙基-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基苄腈；
3-[3-环丙基-1-(2-氨基-乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基氧基]-5-甲基-苄腈；
3-[(3-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-甲基苄腈；
3-{[1-(3-氨基丙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基苄腈；
2-[4-(3，5-二氟苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基胺；
3-[(3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-甲基苄腈；
3-{[1-(2-氨基乙基)-3-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基苄腈；
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]-N-(2-吡啶基甲基)乙酰胺；
[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]乙腈；
1-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]乙酰基}哌啶；
(3R)-1-{[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]乙酰基}-3-哌啶醇；
N-(2，4-二氯苄基)-2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-N-(6-甲基-2-吡啶基)乙酰胺；
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]乙酰胺；
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]乙酰胺；
2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-N-(4-氟苄基)乙酰胺；
N-苄基-2-[4-(3，5-二氯苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-N-甲基乙酰胺；
3-氯-5-[(5-{[(2-氯苄基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-({5-[(苄基氨基)甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-氯苄腈；
3-[(5-{[苄基(甲基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-氯苄腈；
3-氯-5-{[5-({[(5-氯-2-吡啶基)甲基]氨基}甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈；
3-氯-5-[(3-甲基-5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]甲基}-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-[(3-甲基-5-{[(4-甲基苄基)氨基]甲基}-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-[(5-{[(3-甲氧基丙基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
4-[2-({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)乙基]苯磺酰胺；
3-氯-5-{[3-甲基-5-({[(1S)-1-苯基乙基]氨基}甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈；
3-氯-5-[(5-{[(4-氯苄基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-[(3-甲基-5-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]甲基}-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-({3-甲基-5-[(1H-吡唑-3-基氨基)甲基]-1H-吡唑-4-基}氧基)苄腈；
N-[2-({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)乙基]乙酰胺；
3-氯-5-[(5-{[(3-氯苄基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-{[5-({[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈；
3-氯-5-[(3-甲基-5-{[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-[(5-{[(4-羟基-6-甲基-2-嘧啶基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-[(5-{[(4-氟苄基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-{[5-({[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈；
3-(5-[(苄基氨基)甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}氧基)-5-氯苄腈；
3-氯-5-[(5-{[(3-甲氧基苄基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-{[3-甲基-5-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈；
3-氯-5-{[5-({[(1R)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基}甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈；
3-氯-5-[(5-{[(2-甲氧基苄基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-{[3-甲基-5-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈；
3-氯-5-[(3-甲基-5-{[(3-吡啶基甲基)氨基]甲基}-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-{[3-甲基-5-({[2-(三氟甲基)苄基]氨基}甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈；
3-氯-5-[(5-{[(2，4-二氯苄基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-[(3-甲基-5-{[(2-吡啶基甲基)氨基]甲基}-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-[(5-{[(3，4-二氯苄基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-[(3-甲基-5-{[(3-苯基丙基)氨基]甲基}-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-氯-5-[(5-{[(4-甲氧基苄基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3，5-二氯苯基-3-甲基-5-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-4-基醚；
3-氟-5-{[1-(2-羟基乙基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈；
5-[(3，5-二乙基-1-{2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)氧基]间苯二腈；
5-{[5-乙基-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
5-{[5-乙基-3-(1-羟基乙基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
5-[({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]烟酰胺；
2-[({[4-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}氨基)甲基]异烟酰胺；
2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基磷酸二(叔丁基)酯；
2-[4-(3，5-二氰基苯氧基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基]乙基磷酸二氢酯；
5-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈硫酸盐；
5-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈苯磺酸盐；
5-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈甲苯磺酸盐；
5-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈甲磺酸盐；
3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基]-5-甲基苄腈双甲磺酸盐；
3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基苄腈磷酸盐；
3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基苄腈(L)-酒石酸盐；
3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基]}-5-甲基苄腈琥珀酸盐；
3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基)}-5-甲基苄腈(L)-柠檬酸盐；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
16. 根据权利要求15的化合物，选自：
3-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氟苄腈；
3-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基苄腈；
5-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
3-氯-5-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}苄腈；
5-[(3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]间苯二腈；
3-[(3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]-5-甲基苄腈；
3-氯-5-[(3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)氧基]苄腈；
3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-甲基苄腈；
3-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}-5-氯苄腈；
5-{[1-(2-氨基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
17. 根据权利要求1的化合物，其为5-{[3，5-二乙基-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}间苯二腈；或其药学上可接受的盐。
18. 药物组合物，包括根据权利要求1～17中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
19. 根据权利要求1至17任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或者根据权利要求18的药物组合物在药物制造中的用途，该药物具有逆转录酶抑制或调节活性。
20. 根据权利要求1至17任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或者根据权利要求18的药物组合物在药物制造中的用途，该药物用于治疗HIV或遗传上相关的逆病毒的感染或所致获得性免疫缺陷综合征。
21. 制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，包含：
(A)使式(II)、(VI)或(VII)化合物
Figure C028116250016C1
与式H2NNHR2(V)化合物或其盐或水合物缩合；其中R1、R3和R4如权利要求1中定义，除了R1或R3是卤素、-OR7或-CN以外，并且L1和L3是离去基团，其中R2如权利要求1中定义；或
(B)在适合的钯催化剂和一氧化碳的存在下，分别使式(XIII)或(XIV)化合物
与式R7OH(XXI)醇反应；其中R2和R4如权利要求1中定义，其中R1和R3之一为-OR7并且另一个如权利要求1中定义，并且L3是离去基团，其中R7如权利要求1中定义；
(C)在脱水条件下，分别使式(XV)或(XVI)化合物
Figure C028116250017C2
与式R7OH(XXI)化合物反应；其中R2和R4如权利要求1中定义，其中R1和R3之一为-OR7并且另一个如权利要求1中定义，其中R7如权利要求1中定义；
(D)分别使式(XV)或(XVI)化合物
Figure C028116250017C3
与卤化剂反应；其中R2和R4如权利要求1中定义，其中R1和R3之一为卤素并且另一个如权利要求1中定义；或
(E)一种式(I)化合物与另一种式(I)化合物的互相转化；
(F)被保护的式(I)化合物去保护；
任选地将通过(A)至(F)任一种方法所制备的式(I)化合物转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物。
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