CN100467120C - 一种抗生素分离专用大孔吸附树脂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种适用于抗生素分离专用的大孔吸附树脂及其制备方法，以苯乙烯-二乙烯基苯大孔共聚珠粒(St-DVB白球)为原材料，采用2～4种功能单体和交联剂，在过氧化引发剂、水和无机盐存在的条件下，进行二次双网互贯交联共聚合反应合成。St-DVB白球的配方包括一定比例的：苯乙烯，80%二乙烯基苯，过氧化二苯甲酰，致孔剂(甲苯，液体石蜡和汽油等)，明胶和蒸馏水。二次双网互贯交联共聚合反应的配方包括一定比例的：St-DVB白球，2～4种功能单体，过氧化引发剂，惰性稀释剂，稳定剂和蒸馏水。所合成树脂对红色链霉菌发酵滤清液中红霉素的平衡吸附容量达185ku/g，为常规吸附树脂的140%，其对发酵液中色素的选择去除能力较常规树脂提高70-90%。

Description

一种抗生素分离专用大孔吸附树脂及其制备方法

技术领域

本发明属于化工技术领域，涉及一种吸附树脂及其制备，尤其为一种应用于制药业的设备及其制备方法，具体是一种抗生素分离专用的大孔吸附树脂及其制备方法。

背景技术

大孔吸附树脂的合成方法主要包括有致孔剂参与的交联聚合与基于功能基反应的二次交联等两种方法。前者如美国Rohm&Haas公司生产的Amberlite XAD4、XAD7和XAD16等系列，国内也有类似产品如LS16和LS18等；后者如国产树脂NKA、XDA和H系列等。实践证明，采用有致孔剂参与的交联聚合方法合成的树脂的孔结构均匀性较差，而采用基于功能基反应的二次交联方法合成树脂的孔径相对较小。这两类树脂用于从发酵液分离分子量在500-1200范围的抗生素时，其平衡吸附容量通常只能达到100-130ku/g。另一方面，这两类树脂对存在于发酵液中的色素和蛋白等杂质也具有一定吸附能力，从而导致其解吸液中分离目标物抗生素的浓度和纯度均难于达到后续分离工艺的基本要求，这或许成为该工艺目前尚未在国内红霉素生产领域获得工业化的重要原因。

双网互贯交联聚合反应是制备互贯交联网络聚合物(IEN)的常规方法，在离子交换剂合成领域多见用于合成螯合树脂及两性离子交换树脂的合成，如文献(高等学校化学学报，1994，09，1310)。目前未见用于大孔吸附树脂的文献报道。

从红色链霉菌发酵液分离红霉素的传统方法是醋酸丁酯萃取工艺，该工艺的最大缺陷就是分离效率较低(≤68％)、萃取剂损耗和能耗较高、废水污染严重等。采用树脂吸附工艺代替萃取工艺则可望克服这些缺陷，不过要求树脂的吸附容量及其对色素的选择去除能力相对较高，普通吸附树脂难于达到这一要求。

发明内容

本发明的目的在于针对从红色链霉菌发酵液分离红霉素对吸附分离材料的基本要求，提供一种适用于抗生素分离专用的大孔吸附树脂，同时公开其制备方法。

本发明借鉴互贯交联网络合成技术用于吸附树脂性能的改进和提高，在常规交联共聚合合成吸附树脂的基础上，通过二次双网互贯交联聚合反应达到改善树脂孔结构均匀性、按照分离目标物抗生素的极性要求赋予树脂适当极性内表面、同时提高树脂对分离目标物的吸附容量和选择性的目的。

本发明的抗生素分离专用的大孔吸附树脂其特点是采用2～4种特殊功能单体和交联剂在过氧化引发剂、水和无机盐存在条件下，与苯乙烯-二乙烯基苯大孔共聚珠粒(St-DVB白球)进行二次双网互贯交联共聚合反应所合成；苯乙烯-二乙烯基苯大孔共聚珠粒(St-DVB白球)的配方以重量计为：

苯乙烯(St)                          5～20份

80％二乙烯基苯(DVB)                 80～100份

过氧化二苯甲酰(BPO)                 0.5～2.5份

致孔剂(甲苯，液体石蜡和汽油其一)     50～150份

明胶                                1～5份

蒸馏水                              300～600份

上述交联剂的化学式为：CH₂＝CHR₄CH＝CH₂

该树脂对红色链霉菌发酵滤清液中红霉素的平衡吸附容量达185ku/g，为常规吸附树脂的140％，其对发酵液中色素的选择去除能力较常规树脂提高70-90％。用其代替醋酸丁酯萃取工艺分离红霉素，具有分离效率和资源利用率高、无萃取剂损耗、能耗低和废水污染较轻诸多优势。

本发明抗生素分离专用大孔吸附树脂的制备方法为以下步骤：

1、按照上述苯乙烯-二乙烯基苯大孔共聚珠粒(St-DVB白球)的配方进行常规悬浮聚合反应即得到苯乙烯-二乙烯基苯大孔共聚珠粒(St-DVB白球)，再采用水蒸气蒸馏等方法彻底去除致孔剂；

2、二次双网互贯交联共聚合反应的配方以重量计为：

St-DVB白球                          50～100份

2～4种功能单体                      5～50份

过氧化引发剂                        0.5～5份

惰性稀释剂                          10～50份

稳定剂                              5～20份

蒸馏水                              100～300份

按照配方并参照常规悬浮聚合条件进行二次双网互贯交联共聚合反应，再用冷、热水反复洗涤即得到抗生素分离专用大孔吸附树脂。

3、上述2～4种功能单体、惰性稀释剂和交联所用的交联剂的化学式为：

功能单体         CH₂＝CR₁R₂

惰性稀释剂       C_nH_m和C_qH_pCOOR₃的物质等比例混合

交联剂           CH₂＝CHR₄CH＝CH₂

式中n、m、q和p为2～10的正整数，R₁、R₂为H、CH₃、COOC_nH_m、COOH、CN或C₆H₅，R₃为C_nH_m，R₄为C₆H₄、CONH-CH₂-HNCO或COOC₂H₄OOC。

本发明具有如下特点：

1、所用苯乙烯-二乙烯基苯大孔共聚珠粒(St-DVB白球)的合成方法同于常规大孔吸附树脂的合成工艺和条件，工艺成熟、条件便于控制、产品质量稳定。

2、二次双网互贯交联共聚合反应所用功能单体的种类和用量系遵照分离目标物抗生素的分子量、分子结构和极性大小、以及发酵液内所含杂质的特性等因素确定，从而可以有针对性地合成具有高吸附容量和高选择性的专用抗生素分离材料。

3、采用该二次双网互贯交联吸附树脂取代醋酸丁酯萃取工艺从红色链霉菌发酵滤清液分离红霉素，具有分离效率和选择性高、资源利用率高、降低溶剂和能源消耗、减轻废水环境污染的显著优势。

本发明涉及采用二次双网互贯交联共聚合反应合成抗生素分离专用大孔吸附树脂吸附方法，其特点是所合成树脂的比表面积和平均孔径等结构参数主要由St-DVB白球的合成条件决定，其对分离目标物抗生素的吸附容量和分离选择性则主要由二次双网互贯交联共聚合反应所用功能单体、交联剂和稀释剂的特性、用量及其共聚反应条件决定。所合成树脂对红色链霉菌发酵滤清液中红霉素的平衡吸附容量达185ku/g，为常规吸附树脂的140％，其对发酵液中色素的选择去除能力较常规树脂提高70-90％。

具体实施方式

1、最佳实施例

按照本发明合成红霉素分离专用二次双网互贯交联吸附树脂所用St-DVB大孔共聚珠粒(St-DVB白球)按重量计的最佳配方为：

苯乙烯(St)                          5～10份

二乙烯基苯(DVB，含量80％)            90～95份

过氧化二苯甲酰(BPO)                  1～3份

致孔剂甲苯、液体石蜡或汽油等          80～120份

明胶                                 2～2.5份

蒸馏水                               400～500份

按照最佳配方进行常规悬浮聚合反应即得到苯乙烯-二乙烯基苯大孔共聚珠粒(St-DVB白球)，再采用水蒸气蒸馏等方法彻底去除致孔剂。

本发明在二次双网互贯交联共聚合反应过程中所用的2～4种功能单体、稀释剂和交联剂的化学式和按重量计的最佳配方为：

功能单体         CH₂＝CR₁R₂              10～30份

惰性稀释剂       C_nH_m和C_qH_pCOOR₃等量配比  10～20份

交联剂           CH₂＝CHR₄CH＝CH₂        1～3份

式中n、m、q和p为2～10的正整数，R₁、R₂可为H、CH₃、COOC_nH_m、COOH、CN和C₆H₅等，R₃可为C_nH_m，R₄可为C₆H₄、CONH-CH₂-HNCO或COOC₂H₄OOC等。

按照最佳配方并参照常规悬浮聚合条件进行二次双网互贯交联共聚合反应，再用冷、热水反复洗涤即得到抗生素分离专用大孔吸附树脂。

2、具体实施例：

苯乙烯-二乙烯基苯大孔共聚珠粒(St-DVB白球)的合成

在1000ml三口瓶中加入蒸馏水400ml和明胶6g，搅拌并加热至60℃使其完全溶解。同时在500ml锥形瓶中依次加入苯乙烯10ml、二乙烯基苯80ml、致孔剂甲苯120ml和引发剂过氧化二苯甲酰(BPO)2g，搅拌使其完全溶解。将后者加入三口瓶，控制搅拌强度使单体液滴粒径在0.3-1.0mm范围，程序升温至80℃反应4h，再升温至100℃反应4h，热水洗涤，最后采用水蒸气蒸馏去除致孔剂，即得到苯乙烯-二乙烯基苯大孔共聚珠粒中间体(St-DVB白球)。

3、具体实施例：

抗生素分离专用二次双网互贯交联吸附树脂的合成

在1000ml三口瓶中依次加入蒸馏水200ml、苯乙烯-二乙烯基苯大孔共聚珠粒(St-DVB白球)200g和稳定剂30g，同时在250ml锥形瓶中依次加入功能单体如丙烯腈10ml、甲基丙烯酸丁酯10ml、交联剂二乙烯基苯2ml和稀释剂醋酸丁酯10ml，振荡溶解，将其加入三口瓶中，在室温条件下搅拌2-4h使功能单体溶液充分均匀扩散进入白球内部。程序升温至80℃反应4h，再升温至100℃反应4h，热水洗涤，即得到抗生素分离专用二次双网互贯交联吸附树脂。

4、应用效果实施例(1)：

从红色链霉菌发酵滤清液中分离红霉素碱及其结晶

在φ40×500mm玻璃吸附柱内装填二次双网互贯交联吸附树脂450ml，控制红霉素效价浓度2000-5000u/ml的红色链霉菌发酵滤清液以17-50ml/min的流速自上而下地流过吸附柱，则其中99％以上的红霉素即被树脂吸附，流出液红霉素浓度<50u/ml。当检测红霉素泄漏浓度>100u/ml时，串联接入第二只吸附柱。

检测第一柱达到吸附饱和时，加入蒸馏水淋洗以洗净柱内残留的发酵液，再加入丙酮450ml，控制其以10-20ml/min的流速自上而下地流过吸附柱，分段收集流出液，分别用于结晶红霉素和套用于下次解吸。

在搅拌条件下按照2:1比例在红霉素效价浓度120-160ku/ml的前段解吸液中加入蒸馏水，保温35℃>8h，过滤红霉素晶体，在100℃烘干，按照相同工艺将其在丙酮中溶解并重结晶，过滤并烘干晶体，即得到全面达到1995版《中华人民共和国药典标准》的红霉素碱结晶。

5、应用效果实施例(2)：

从醋酸丁酯萃取工艺的丙酮结晶母液分别分离回收红霉素和丙酮

在现行醋酸丁酯萃取-乳酸盐结晶-丙酮溶解-转碱结晶的红霉素生产流程中，所产生的丙酮结晶母液(俗称丙母液)的红霉素浓度约为3000u/ml，丙酮浓度约30％，现行工艺直接采用精馏工艺仅回收其中丙酮，而并未考虑其中红霉素的分离回收，从而造成宝贵资源的浪费。

在φ40×500mm玻璃吸附柱内装填二次双网互贯交联吸附树脂450ml，控制红霉素浓度约为3000u/ml，丙酮浓度约30％的结晶母液以10-20ml/min的流速自上而下地流过吸附柱，则母液中超过95％的红霉素和低于5％的丙酮即被树脂吸附。达到吸附饱和以后，参照应用效果实施例(1)采用丙酮解吸，再按照2:1的比例加入蒸馏水稀释解吸液，经过静置和结晶等流程，即可获得红霉素晶体。经树脂吸附以后的结晶母液再采用精馏工艺回收丙酮。

Claims (2)

1、一种抗生素分离专用大孔吸附树脂，其特征在于：以苯乙烯-二乙烯基苯大孔共聚珠粒为原材料，采用2～4种功能单体和交联剂，在过氧化引发剂、水存在的条件下，进行二次双网互贯交联共聚合反应合成；所述苯乙烯-二乙烯基苯大孔共聚珠粒的配方以重量计为：

苯乙烯                                 5～20份

80％二乙烯基苯                         80～100份

过氧化二苯甲酰                         0.5～2.5份

致孔剂甲苯，液体石蜡和汽油其一         50～150份

明胶                                   1～5份

蒸馏水                                 300～600份

所述交联剂的化学式为：CH₂＝CHR₄CH＝CH₂

其中R₄为C₆H₄、CONH-CH₂-HNCO或COOC₂H₄OOC。

2、如权利要求1所述抗生素分离专用大孔吸附树脂的制备方法，其特征在于以下步骤：

(1)、按照权利要求1所述苯乙烯-二乙烯基苯大孔共聚珠粒的配方进行常规悬浮聚合反应即获得苯乙烯-二乙烯基苯大孔共聚珠粒，再采用水蒸气蒸馏去除致孔剂；

(2)、将获得的苯乙烯-二乙烯基苯大孔共聚珠粒去除致孔剂后进行二次双网互贯交联共聚合反应，二次双网互贯交联共聚合反应的配方以重量计为：

苯乙烯-二乙烯基苯大孔共聚珠粒                       50～100份

2～4种功能单体共                                    5～50份

过氧化引发剂                                        0.5～5份

惰性稀释剂                                          10～50份

稳定剂                                              5～20份

蒸馏水                                              100～300份

按照二次双网互贯交联共聚合反应的配方，采用常规悬浮聚合方法进行二次双网互贯交联共聚合反应，再用冷、热水反复洗涤即得到抗生素分离专用大孔吸附树脂；

所述2～4种功能单体的化学式为：CH₂＝CR₁R₂

所述惰性稀释剂为：化学式C_nH_m和C_qH_pCOOR₃的物质等比例混合

所述交联剂为：CH₂＝CHR₄CH＝CH₂

式中n、m、q和p为2～10的正整数，R₁、R₂为H、CH₃、COOC_nH_m、COOH、CN或C₆H₅，R₃为C_nH_m，R₄为C₆H₄、CONH-CH₂-HNCO或COOC₂H₄OOC。