CN100465163C - 顺式-2,4,5-三芳基-咪唑啉类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有本文提供的定义的式(I)的化合物，及其药用盐和药用酯类。这些化合物抑制MDM2蛋白与p53-样肽的相互作用并且具有抗增殖活性。

Description

顺式-2，4，5-三芳基-咪唑啉类化合物
本发明涉及至少一种选自式I的化合物的化合物或其药用盐，
其中X1，X2，X3和R在本申请中描述。该化合物能够抑制MDM2蛋白与p-53-样肽的相互作用并且具有抗增殖活性。
p53是在防止癌症发展中起重要作用的肿瘤抑制蛋白。p53保护细胞的完整性并防止因诱导生长停滞或编程性细胞死亡导致的永久性损伤的细胞克隆增殖。在分子水平上，p53是可以活化一组涉及细胞周期和编程性细胞死亡调节的基因的转录因子。p53是有效的细胞周期抑制剂，它在细胞水平上受到MDM2紧密调节。MDM2和p53形成反馈控制环路。MDM2可以结合p53并抑制其反式激活p53-调节的基因的能力。此外，MDM2介导p53的遍在蛋白质依赖性降解。p53可以激活MDM2基因的表达，由此提高MDM2蛋白的细胞水平。这种反馈控制环路确保了MDM2和p53在正常增殖细胞中保持低水平。MDM2还是在细胞周期调节中起重要作用的E2F的辅因子。
MDM2与p53(E2F)之比在许多癌症中失调。例如，已经证实在p16INK4/p19ARF基因座上通常发生的分子缺陷影响MDM2蛋白降解。抑制带有野生型p53的肿瘤细胞中MDM2-p53相互作用应导致p53累积、细胞周期抑制和/或编程性细胞死亡。因此，MDM2拮抗剂可以作为单一药剂或与广泛其它抗肿瘤疗法联用为癌症疗法提供新手段。已经证实通过使用抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸、肽类)证实了这种策略的可行性。MDM2还通过作为p53的保守结合区结合E2F并激活细胞周期蛋白A的E2F-依赖性转录，提示MDM2拮抗剂可能在p53突变细胞中具有作用。
Wells等J.Org.Chem.，1972，37，2158-2161报道了咪唑啉类的合成。Hunter等，Can.J.Chem.，1972，卷50，第669-77页，报道了苦杏精和异苦杏精化合物的制备，先前已经研究苦杏精和异苦杏精化合物的化学发光(McCapra等Photochem.and Photobiol.1965，4，1111-1121)。Zupanc等Bull.Soc.Chem.& Tech.(Yugoslavia)1980-81，27/28，71-80，报道了将三芳基咪唑啉类用作制备EDTA衍生物的原材料。Matsumoto的EP 363 061报道了用作免疫调节剂的咪唑啉衍生物。据显示这些化合物具有低毒性。提示治疗和/或预防类风湿性关节炎，多发性硬化，***性红斑狼疮，erythemathodes，和风湿热。Choueiry等的WO 00/78725报道了制备取代的脒化合物的方法，并且显示咪唑啉-型的化合物可以用于治疗糖尿病或涉及受损的葡萄糖控制的相关疾病。
本发明提供至少一种选自式I的化合物的化合物，或其药用盐或药用酯，
Figure C200480017035D00361
其中
X1和X2是卤素；
X3是低级烷氧基；
R选自由下列各项组成的组：
Figure C200480017035D00371
                                        和
其中
R1选自由下列各项组成的组：
N-低级烷基，
未取代的杂环和
被一个或多个取代基所取代的杂环，所述取代基选自由下列各项组成的组：NH2，NH-C(O)-低级烷基，C(O)-低级烷基，C(O)-低级烷氧基，氧代，杂环，和被羟基取代的低级烷基；
R2选自氢，甲基和低级烷氧基；
R3选自由下列各项组成的组：杂芳基，杂环，被R7取代的低级烷基，芳基，低级烷氧基，和低级烷基；
R4选自由下列各项组成的组：C(O)-低级烷氧基，低级烷氧基，CH2-N-低级烷基，CH2-杂环，被氧代取代的CH2-杂环，芳基，NH-C(S)-N-低级烷基，NH-C(S)-N-芳基，NH-C(O)-R8，被C(O)R16取代的N-烷基，和三氟甲基；
R5选自由下列各项组成的组：氧代，杂芳基，被选自低级烷基和氟的取代基所取代的芳基，C(S)-N-低级烷基，C(S)-N-芳基，C(O)-CH2-R12，C(O)-R13，SO2-R14和被选自R15和C(O)-R16的取代基所取代的低级烷基；
R6选自由下列各项组成的组：
被-N-低级烷基取代的低级烷基；
被杂环取代的低级烷基；
被杂环取代的低级烷基，其中该杂环被一个或两个选自下列各项的取代基所取代：低级烷基，被羟基低级烷基取代的低级烷基，其中所述羟基低级烷基被低级烷氧基所取代，和氧代；
R7选自由下列各项组成的组：氰基，羟基，低级烷氧基，杂芳基，杂环，被氧代取代的杂环，N-低级烷基；和被选自SO2NH2、低级烷氧基和羟基的取代基所取代的芳基；
R8选自由下列各项组成的组：
N-低级烷基，
杂环，
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：氧代，C(O)-NH2和C(O)-NH-低级烷基，
CH2-R9和
CH2-R10；
R9选自由下列各项组成的组：
NH2，N-低级烷基，被选自羟基和低级烷氧基的取代基所取代的N-低级烷基，C(O)-NH-低级烷氧基，C(O)-NH-苄氧基，被选自三氟甲基或羟基的取代基所取代的C(O)-杂环，和
C(O)-NH-R11；
R10选自杂环，和
被一个或多个选自由下列各项组成的组的基团取代的杂环：C(O)-低级烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低级烷基，被羟基取代的低级烷基，羟基，低级烷氧基和氧代；
R11选自低级烷基，和被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的低级烷基：烷氧基，被低级烷基取代的杂芳基，氰基，和三氟甲基；
R12选自由下列各项组成的组：
低级烷氧基，NH2，N-低级烷基，被选自羟基和低级烷氧基的取代基所取代的N-低级烷基，杂芳基，和被R17取代的杂环；
R13选自由下列各项组成的组：
杂芳基，
被一个或两个选自由低级烷基、芳基和卤素组成的组的取代基所取代的杂芳基，
杂环，
被一个或多个选自由低级烷基、芳基和卤素组成的组的取代基所取代的杂环，
C(O)-低级烷基，
C(O)-NH2，
C(O)-N-低级烷基，
氧代，和
被-OC(O)CH3取代的低级烷基；
R14选自由下列各项组成的组：
三氟甲基，
低级烷基，
被低级烷基取代的芳基，
NH2，
N-低级烷基，
被选自低级烷氧基、氰基、氨基和三氟甲基的取代基所取代的N-低级烷基，
杂芳基，
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂芳基：氨基，卤素，羟基，氧代，C(O)-低级烷氧基，低级烷基和被羟基取代的低级烷基，
杂环和
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：卤素，羟基，氧代，C(O)-低级烷氧基，低级烷基和被羟基取代的低级烷基；
R15选自由下列各项组成的组：低级烷氧基，氰基，三氟甲基，N-低级烷基，SO2-低级烷基，C(O)-低级烷基，SO2-NH2，SO2-N-低级烷基，杂芳基，和杂环；
R16选自由下列各项组成的组：
低级烷氧基，
NH2，
N-低级烷基，
N-低级烷氧基，
N-低级链烯基，
N-苄氧基，
被R18取代的N-低级烷基，
杂环和
被一个或两个选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：羟基，烷氧基，三氟甲基，C(O)-低级烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低级烷基，被羟基取代的低级烷基和氧代；
R17选自由下列各项组成的组：
C(O)-低级烷基，
C(O)-NH2，
C(O)-N-低级烷基，
羟基，
氧代和
被羟基取代的低级烷基；且
R18选自由下列各项组成的组：低级烷氧基，氰基，三氟甲基，杂环和羟基。
在一个实施方案中，本发明提供至少一种选自式I的化合物的化合物或其药用盐或药用酯，
Figure C200480017035D00401
其中
X1和X2是卤素；
X3是低级烷氧基；
R选自由下列各项组成的组：
Figure C200480017035D00402
和
其中
R1选自由下列各项组成的组：
N-低级烷基，
未取代的杂环和
被一个或多个取代基所取代的杂环，所述取代基选自由下列各项组成的组：NH2，NH-C(O)-低级烷基，C(O)-低级烷基，C(O)-低级烷氧基，氧代，杂环，和被羟基取代的低级烷基；
R2选自氢和甲基；
R3选自由下列各项组成的组：杂芳基，杂环，和CH2-R7；
R4选自由下列各项组成的组：C(O)-低级烷氧基，低级烷氧基，CH2-N-低级烷基，CH2-杂环，被氧代取代的CH2-杂环，芳基，NH-C(S)-N-低级烷基，NH-C(S)-N-芳基和NH-C(O)-R8；
R5选自由下列各项组成的组：氧代，杂芳基，被选自低级烷氧基和氟的取代基所取代的芳基，C(S)-N-低级烷基，C(S)-N-芳基，C(O)-CH2-R12，C(O)-R13，SO2-R14和被选自R15和C(O)-R16的取代基所取代的低级烷基；
R6选自由下列各项组成的组：
被-N-低级烷基取代的低级烷基；
被杂环取代的低级烷基，和
被杂环取代的低级烷基，其中该杂环被一个或两个选自下列各项的取代基所取代：低级烷基，被羟基低级烷基取代的低级烷基，其中所述羟基低级烷基被低级烷氧基所取代，和氧代；
R7选自由下列各项组成的组：氰基，羟基，低级烷氧基，杂芳基，杂环，被氧代取代的杂环，N-低级烷基；和被选自SO2NH2、低级烷氧基和羟基的取代基所取代的芳基；
R8选自由下列各项组成的组：
N-低级烷基，
杂环，
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：氧代，C(O)-NH2和C(O)-NH-低级烷基，
CH2-R9和
CH2-R10；
R9选自由下列各项组成的组：
NH2，N-低级烷基，被选自羟基和低级烷氧基的取代基所取代的N-低级烷基，C(O)-NH-低级烷氧基，C(O)-NH-苄氧基，被选自三氟甲基或羟基的取代基所取代的C(O)-杂环，和
C(O)-NH-R11；
R10选自杂环，和
被一个或多个选自由下列各项组成的组的基团所取代的杂环：C(O)-低级烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低级烷基，被羟基取代的低级烷基，羟基，低级烷氧基和氧代；
R11选自低级烷基，和被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的低级烷基：烷氧基，被低级烷基取代的杂芳基，氰基，和三氟甲基；
R12选自由下列各项组成的组：
低级烷氧基，NH2，N-低级烷基，被选自羟基和低级烷氧基的取代基所取代的N-低级烷基，杂芳基，和被R17取代的杂环；
R13选自由下列各项组成的组：
杂芳基，
被一个或两个选自由低级烷基、芳基和卤素组成的组的取代基所取代的杂芳基，
杂环，
被一个或多个选自由低级烷基、芳基和卤素组成的组的取代基所取代的杂环，
C(O)-低级烷基，
C(O)-NH2，
C(O)-N-低级烷基，和
氧代；
R14选自由下列各项组成的组：
三氟甲基，
低级烷基，
被低级烷基取代的芳基，
NH2，
N-低级烷基，
被选自低级烷氧基和氰基的取代基所取代的N-低级烷基，
杂芳基，
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂芳基：卤素，羟基，氧代，C(O)-低级烷氧基，低级烷基和被羟基取代的低级烷基，
杂环和
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：卤素，羟基，氧代，C(O)-低级烷氧基，低级烷基和被羟基取代的低级烷基；
R15选自由下列各项组成的组：低级烷氧基，氰基，三氟甲基，N-低级烷基，SO2-低级烷基，C(O)-低级烷基，SO2-NH2，SO2-N-低级烷基，杂芳基，和杂环；
R16选自由下列各项组成的组：
低级烷氧基，
NH2，
N-低级烷基，
N-低级烷氧基，
N-苄氧基，
被R18取代的N-低级烷基，
杂环和
被一个或两个选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：羟基，烷氧基，三氟甲基，C(O)-低级烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低级烷基，被羟基取代的低级烷基和氧代；
R17选自由下列各项组成的组：
C(O)-低级烷基，
C(O)-NH2，
C(O)-N-低级烷基，
羟基，
氧代和
被羟基取代的低级烷基；且
R18选自由下列各项组成的组：低级烷氧基，氰基，三氟甲基，杂环和羟基。
在优选实施方案中，咪唑啉(imadazoline)环的两个氢是彼此顺式构型的。该化合物可以是外消旋型的和可以是旋光的。该化合物可以是异构体。
本发明提供顺式-咪唑啉类，其为MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂。在无细胞和基于细胞的测定中，显示本发明的化合物抑制MDM2蛋白与p53-样肽的相互作用，具有的效力约为p53衍生肽的100倍。在基于细胞的测定中，这些化合物显示机理(mechanistic)活性。温育带有野生型p53的癌细胞导致p53蛋白的累积，p53-调节的p21基因的诱导，和细胞周期在G1和G2期的停滞，导致相对野生型p53细胞的有效的体外抗增殖活性。相比之下，在相当的化合物浓度下在具有突变型p53的癌细胞中未观察到这些活性。因此，MDM2拮抗剂活性很可能与其作用机制关联。这些化合物可以是有效的和选择性的抗癌剂。
本发明提供至少一种选自式I的化合物的化合物，或其药用盐或药用酯，
Figure C200480017035D00441
其中
X1和X2是卤素；
X3是低级烷氧基；
R选自由下列各项组成的组：
Figure C200480017035D00442
                                           和
其中
R1选自由下列各项组成的组：
N-低级烷基，
未取代的杂环和
被一个或多个取代基所取代的杂环，所述取代基选自由下列各项组成的组：NH2，NH-C(O)-低级烷基，C(O)-低级烷基，C(O)-低级烷氧基，氧代，杂环，和被羟基取代的低级烷基；
R2选自氢，甲基和低级烷氧基；
R3选自由下列各项组成的组：杂芳基，杂环，被R7取代的低级烷基，芳基，低级烷氧基，和低级烷基；
R4选自由下列各项组成的组：C(O)-低级烷氧基，低级烷氧基，CH2-N-低级烷基，CH2-杂环，被氧代取代的CH2-杂环，芳基，NH-C(S)-N-低级烷基，NH-C(S)-N-芳基，NH-C(O)-R8，被C(O)R16取代的N-烷基，和三氟甲基；
R5选自由下列各项组成的组：氧代，杂芳基，被选自低级烷氧基和氟的取代基所取代的芳基，C(S)-N-低级烷基，C(S)-N-芳基，C(O)-CH2-R12，C(O)-R13，SO2-R14和被选自R15和C(O)-R16的取代基所取代的低级烷基；
R6选自由下列各项组成的组：
被-N-低级烷基取代的低级烷基；
被杂环取代的低级烷基；
被杂环取代的低级烷基，其中该杂环被一个或两个选自下列各项的取代基所取代：低级烷基，被羟基低级烷基取代的低级烷基，其中所述羟基低级烷基被低级烷氧基所取代，和氧代；
R7选自由下列各项组成的组：氰基，羟基，低级烷氧基，杂芳基，杂环，被氧代取代的杂环，N-低级烷基；和被选自SO2NH2、低级烷氧基和羟基的取代基所取代的芳基；
R8选自由下列各项组成的组：
N-低级烷基，
杂环，
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：氧代，C(O)-NH2和C(O)-NH-低级烷基，
CH2-R9和
CH2-R10；
R9选自由下列各项组成的组：
NH2，N-低级烷基，被选自羟基和低级烷氧基的取代基所取代的N-低级烷基，C(O)-NH-低级烷氧基，C(O)-NH-苄氧基，被选自三氟甲基或羟基的取代基所取代的C(O)-杂环，和
C(O)-NH-R11；
R10选自杂环，和
被一个或多个选自由下列各项组成的组的基团取代的杂环：C(O)-低级烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低级烷基，被羟基取代的低级烷基，羟基，低级烷氧基和氧代；
R11选自低级烷基，和被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的低级烷基：烷氧基，被低级烷基取代的杂芳基，氰基，和三氟甲基；
R12选自由下列各项组成的组：
低级烷氧基，NH2，N-低级烷基，被选自羟基和低级烷氧基的取代基所取代的N-低级烷基，杂芳基，和被R17取代的杂环；
R13选自由下列各项组成的组：
杂芳基，
被一个或两个选自由低级烷基、芳基和卤素组成的组的取代基所取代的杂芳基，
杂环，
被一个或多个选自由低级烷基、芳基和卤素组成的组的取代基所取代的杂环，
C(O)-低级烷基，
C(O)-NH2，
C(O)-N-低级烷基，
氧代，和
被-OC(O)CH3取代的低级烷基；
R14选自由下列各项组成的组：
三氟甲基，
低级烷基，
被低级烷基取代的芳基，
NH2，
N-低级烷基，
被选自低级烷氧基、氰基、氨基和三氟甲基的取代基所取代的N-低级烷基，
杂芳基，
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂芳基：氨基，卤素，羟基，氧代，C(O)-低级烷氧基，低级烷基和被羟基取代的低级烷基，
杂环和
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：卤素，羟基，氧代，C(O)-低级烷氧基，低级烷基和被羟基取代的低级烷基；
R15选自由下列各项组成的组：低级烷氧基，氰基，三氟甲基，N-低级烷基，SO2-低级烷基，C(O)-低级烷基，SO2-NH2，SO2-N-低级烷基，杂芳基，杂环；
R16选自由下列各项组成的组：
低级烷氧基，
NH2，
N-低级烷基，
N-低级烷氧基，
N-低级链烯基，
N-苄氧基，
被R18取代的N-低级烷基，
杂环和
被一个或两个选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：羟基，烷氧基，三氟甲基，C(O)-低级烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低级烷基，被羟基取代的低级烷基和氧代；
R17选自由下列各项组成的组：
C(O)-低级烷基，
C(O)-NH2，
C(O)-N-低级烷基，
羟基，
氧代和
被羟基取代的低级烷基；且
R18选自由下列各项组成的组：低级烷氧基，氰基，三氟甲基，杂环和羟基。
在一个实施方案中，本发明提供至少一种选自式I的化合物的化合物或其药用盐或药用酯，
Figure C200480017035D00481
其中
X1和X2是卤素；
X3是低级烷氧基；
R选自由下列各项组成的组：
Figure C200480017035D00482
                                         和
其中
R1选自由下列各项组成的组：
N-低级烷基，
未取代的杂环和
被一个或多个取代基所取代的杂环，所述取代基选自由下列各项组成的组：NH2，NH-C(O)-低级烷基，C(O)-低级烷基，C(O)-低级烷氧基，氧代，杂环，和被羟基取代的低级烷基；
R2选自氢和甲基；
R3选自由下列各项组成的组：杂芳基，杂环，和CH2-R7；
R4选自由下列各项组成的组：C(O)-低级烷氧基，低级烷氧基，CH2-N-低级烷基，CH2-杂环，被氧代取代的CH2-杂环，芳基，NH-C(S)-N-低级烷基，NH-C(S)-N-芳基和NH-C(O)-R8；
R5选自由下列各项组成的组：氧代，杂芳基，被选自低级烷氧基和氟的取代基所取代的芳基，C(S)-N-低级烷基，C(S)-N-芳基，C(O)-CH2-R12，C(O)-R13，SO2-R14和被选自R15和C(O)-R16的取代基所取代的低级烷基；
R6选自由下列各项组成的组：
被-N-低级烷基取代的低级烷基；
被杂环取代的低级烷基，和
被杂环取代的低级烷基，其中该杂环被一个或两个选自下列各项的取代基所取代：低级烷基，被羟基低级烷基取代的低级烷基，其中所述羟基低级烷基被低级烷氧基所取代，和氧代；
R7选自由下列各项组成的组：氰基，羟基，低级烷氧基，杂芳基，杂环，被氧代取代的杂环，N-低级烷基；和被选自SO2NH2、低级烷氧基和羟基的取代基所取代的芳基；
R8选自由下列各项组成的组：
N-低级烷基，
杂环，
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：氧代，C(O)-NH2和C(O)-NH-低级烷基，
CH2-R9和
CH2-R10；
R9选自由下列各项组成的组：
NH2，N-低级烷基，被选自羟基和低级烷氧基的取代基所取代的N-低级烷基，C(O)-NH-低级烷氧基，C(O)-NH-苄氧基，被选自三氟甲基或羟基的取代基所取代的C(O)-杂环，和
C(O)-NH-R11；
R10选自杂环，和
被一个或多个选自由下列各项组成的组的基团所取代的杂环：C(O)-低级烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低级烷基，被羟基取代的低级烷基，羟基，低级烷氧基和氧代；
R11选自低级烷基，和被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的低级烷基：烷氧基，被低级烷基取代的杂芳基，氰基，和三氟甲基；
R12选自由下列各项组成的组：
低级烷氧基，NH2，N-低级烷基，被选自羟基和低级烷氧基的取代基所取代的N-低级烷基，杂芳基，和被R17取代的杂环；
R13选自由下列各项组成的组：
杂芳基，
被一个或两个选自由低级烷基、芳基和卤素组成的组的取代基所取代的杂芳基，
杂环，
被一个或多个选自由低级烷基、芳基和卤素组成的组的取代基所取代的杂环，
C(O)-低级烷基，
C(O)-NH2，
C(O)-N-低级烷基，和
氧代；
R14选自由下列各项组成的组：
三氟甲基，
低级烷基，
被低级烷基取代的芳基，
NH2，
N-低级烷基，
被选自低级烷氧基和氰基的取代基所取代的N-低级烷基，
杂芳基，
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂芳基：卤素，羟基，氧代，C(O)-低级烷氧基，低级烷基和被羟基取代的低级烷基，
杂环和
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：卤素，羟基，氧代，C(O)-低级烷氧基，低级烷基和被羟基取代的低级烷基；
R15选自由下列各项组成的组：低级烷氧基，氰基，三氟甲基，N-低级烷基，SO2-低级烷基，C(O)-低级烷基，SO2-NH2，SO2-N-低级烷基，杂芳基，和杂环；
R16选自由下列各项组成的组：
低级烷氧基，
NH2，
N-低级烷基，
N-低级烷氧基，
N-苄氧基，
被R18取代的N-低级烷基，
杂环和
被一个或两个选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：羟基，烷氧基，三氟甲基，C(O)-低级烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-低级烷基，被羟基取代的低级烷基和氧代；
R17选自由下列各项组成的组：
C(O)-低级烷基，
C(O)-NH2，
C(O)-N-低级烷基，
羟基，
氧代和
被羟基取代的低级烷基；且
R18选自由下列各项组成的组：低级烷氧基，氰基，三氟甲基，杂环和羟基。
在优选实施方案中，咪唑啉(imadazoline)环的两个氢是彼此顺式构型的。化合物可以是外消旋型的和可以是旋光的。化合物可以是异构体。
在另一优选实施方案中，X1和X2都是氯；X3是乙氧基或异丙氧基。
在另一优选实施方案中，三氟甲基取代基与咪唑啉环是相对位的。三氟甲基取代基与咪唑啉环是相间位的。
R基团优选为C(O)-苯基-CH2-R1，C(O)-NR2R3，被R4取代的C(O)-哌啶，和被R5取代的C(O)-哌嗪，SO2-R6。
在另外优选的实施方案中，X1和X2都是氯，X3是乙氧基或异丙氧基，三氟甲基与咪唑啉环是相对位的，R是被R4取代的C(O)-哌啶。
在还有的另一优选实施方案中，X1和X2都是氯，X3是乙氧基或异丙氧基，三氟甲基与咪唑啉环是相对位的，R是被R5取代的C(O)-哌嗪。
在还有的另一优选实施方案中，X1和X2都是氯，X3是乙氧基或异丙氧基，三氟甲基与咪唑啉环是相间位的，R是被R4取代的C(O)-哌啶。
在还有的另一优选实施方案中，X1和X2都是氯，X3是乙氧基或异丙氧基，三氟甲基与咪唑啉环是相间位的，R是被R5取代的C(O)-哌嗪。
在另外优选的实施方案中，R5是被R15取代的低级烷基。
在还有的另一优选实施方案中，哌嗪被氧代基团和被R15取代的低级烷基所取代。
在还有的另一优选实施方案中，R15选自-SO2-甲基，羟基和低级烷氧基。
“烷氧基”表示-O-烷基。
“烷基”表示直链或支链饱和脂族烃。＂低级烷基＂表示C1-C6烷基并且包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔-丁基，2-丁基，戊基，己基等。通常，低级烷基优选为C1-C4烷基，更优选C1-C3烷基。
＂芳基＂是指一价、单环或二环、芳族碳环烃基，优选6-10元芳环体系。优选的芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。
＂环烷基＂表示非芳族的、部分或完全饱和的含有3-8个原子的一价环烃基团。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
＂有效量＂指的是有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗受试者存活的用量。
＂卤素＂指的是氟、氯、溴或碘，优选溴或氯。
“杂原子”是指选自N，O和S的原子。
＂杂芳基＂是指含有可达两个环的芳族杂环环系。优选的杂芳基包括但不限于噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡啶，吡嗪基，噁唑基，噻唑基，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。
＂杂环＂或＂杂环基＂是指饱和或部分不饱和的、3-8个环原子的非芳族环状基团，其中1-3个环原子是选自氮、氧、S(O)n(其中n是0-2的整数)、或其组合的杂原子，其余环原子是C。优选的杂环的实例有哌啶，哌嗪，吡咯烷，吗啉，二氢吲哚，四氢吡喃基，硫代吗啉代，硫杂己环，和五甲撑砜。
＂IC50＂指的是抑制50％的具体测定的活性所需的特定化合物的浓度。特别可以如下文所述测定IC50。
＂低级烷基＂单独或与其它术语联合，例如低级烷基-杂环，表示具有1-6个、优选1-4个碳原子的直链或支链饱和脂族烃。典型的低级烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔-丁基，2-丁基，戊基，己基等。
＂低级烷氧基＂是指与氧原子连接的任何一种上述低级烷基。典型的低级烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙基氧基或丙氧基，丁氧基等。
＂氧代＂是指＝O。
“药用酯”是指常规酯化的具有羧基的式I的化合物，该酯保留了式I化合物的生物学效力和性能并且在体内(在生物体内)裂解为相应的活性羧酸。
在Design of Prodrugs.Bundgaard H ed.(Elsevier，1985)中可以获得关于酯类和酯类在传递药物化合物中的应用的信息。也可参见H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)，第108-109页；Krogsgaard-Larsen，等，Textbook of Drug Design andDevelopment(2d Ed.1996)，第152-191页。
＂药用盐＂指的是保持本发明化合物的生物有效性和性能且由合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括那些来源于无机酸和那些来源于有机酸的盐，所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；所述的有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的实例包括那些来源于铵、钾、钠的盐和季铵氢氧化物，诸如氢氧化四甲基铵。将药物化合物(例如药物)化学修饰成盐是药剂师为获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性而众所周知的技术。例如，参见H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)，第196和1456-1457页。
＂药用的＂，诸如药用载体、赋形剂等指的是药学上可接受的且对给予特定化合物的受试者而言基本上是非毒性的。
“取代的”，如在取代的烷基中，是指取代可以发生在一个或多个位置，并且除非另外指明，每个取代位点的取代基独立地选自特定的选项。
＂治疗有效量＂指的是至少一种显著抑制人肿瘤细胞，包括人肿瘤细胞系增殖和/或防止其分化的指定的化合物的用量。
作为例举的本发明化合物有利地表现出约70ηM—约100μM的IC50值。
本发明的化合物用于治疗或控制细胞增殖性疾病，特别是肿瘤疾病。这些化合物和含有这些化合物的制剂可以用于治疗或控制实体瘤，诸如乳腺、结肠、肺和***肿瘤。
本发明化合物的治疗有效量指的是有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗受试者存活的用量。治疗有效量的测定属于本领域技术的范围。
本发明化合物的治疗有效量或剂量可以在宽范围内改变并且可以按照本领域公知的方式测定。可以在每种特定情况中根据个体需要调整这剂量，包括所给予的具体化合物、给药途径、所治疗的疾病和所治疗的患者。一般来说，就对体重约为70Kg的成年人的口服或非肠道给药而言，约10mg—约10,000mg，优选约200mg—约1,000mg的日剂量应是合适的，不过，当指示时，可以超过上限。可以将日剂量作为单剂量或分剂量给药，或就非肠道给药而言，可以作为连续输注给药。
合成
按照反应路线I可以制备式I的化合物。
反应路线I
Figure C200480017035D00551
根据Harrison，C.R.，等WO 9203421提供的方法制备苄腈，在乙醇中使用HCl气体将苄腈转化为苄亚胺酸乙酯2。在碱如三乙胺的存在下在40-100℃的乙醇中进行亚胺酸酯(imidate)2与1，2-二胺3的缩合。
式3的中-1，2-二胺是已知的化合物并且按照文献方法制备(参见Jennerwein，M.等Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vogtle，F.；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40)。
如在反应路线I中所示，式7的化合物可以由化合物4，通过在碱如三乙胺的存在下与苯甲酰氯5反应，然后在溶剂如二甲基甲酰胺中与胺反应来制备。
如在反应路线I中所示，式8的化合物可以由化合物4，通过在碱如三乙胺的存在下与磺酰氯6反应，然后在溶剂如二甲基甲酰胺中与胺反应来制备。
在碱如三乙胺的存在下使用光气可以将式4的化合物转化为式9的化合物(反应路线2)。然后通过9与适当的胺基团(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应可以获得化合物10，11或12。
反应路线II
Figure C200480017035D00561
如果需要，化合物11和12中的R4和R5基团可以进一步如反应路线3所示官能化。
反应路线III
Figure C200480017035D00571
如反应路线III所示，式9的化合物可以与适当保护的哌嗪反应，在去保护后提供式13的化合物。13的化合物然后与WX(例如X＝卤化物，Ms，Ts，环氧化物，链烯烃，或酰基等)反应以提供式14的化合物。
如反应路线III所示，式9的化合物可以与适当保护的哌啶反应，在去保护后提供式15的化合物。15的化合物然后与WX(例如X＝卤化物，或酰基等)反应以提供式16的化合物。
如反应路线III所示，从化合物9，通过与4-羟基乙基哌啶和三乙胺反应，接着将羟基转化为适当的离去基团(LG)如甲苯甲磺酸酯，可以制备式17的化合物。通过用胺置换离去基团可以由化合物17制备化合物18。
如果期望制备其中原材料不是商购的式11或12的化合物，可以采用本领域已知的许多合成方法。合成哌嗪-2-酮的一种代表性方法在实施例中提供。下列反应路线举例说明这些方法中的一些。
式21的化合物(W可以是如在R5中定义的任何适当基团)可以通过使用常规方法用WX(X可以是任何适当的离去基团如Cl，Br，I)将适当保护的式19的化合物烷基化来制备(反应路线IV)。通过碱如氢化钠产生酰胺阴离子。反应典型地在二甲基甲酰胺中进行。
反应路线IV
Figure C200480017035D00581
通过使用常规方法将适当保护的式19的化合物与WX(X可以是任何适当的离去基团如Cl，Br，I)，环氧化物，或链烯烃反应可以制备式24的化合物(W可以是如在R5中定义的任何适当基团)(反应路线V)。
反应路线V
Figure C200480017035D00582
下列实施例举例说明了合成本发明化合物的优选方法。结构式紧接其后。关于结构式，应当理解具有可供电子的氧和氮原子具有与其结合的氢，如化合物名称所示。这些实施例和制备是例举性的而不意欲是限制性的。应当理解，可以有属于如后附权利要求限定的本发明的精神和范围内的其它实施方案。
在这些实施例中合成的化合物是外消旋的。目的化合物的对映体可以使用手性柱色谱法(例如
Figure C200480017035D00583
 AD，
Figure C200480017035D00584
 OD等)分离。在我们的体外测定中，一种对映体显示比另一种更有效。
实施例 1
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
在30分钟的期间内在室温下向2-硝基-4-三氟甲基-苄腈(71.7g，318.5mmol)在无水乙醇(400mL)中的溶液滴加乙醇钠(238mL，637mmol，在乙醇中的21％溶液)。在室温下搅拌反应混合物1小时。加入水(1L)，搅拌混合物15分钟。滤去固体，用水洗涤，真空炉(40℃)中干燥过夜以提供2-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈(64g，93％产率)。
将2-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈(64g)溶解在750mL无水乙醇中。将溶液冷却至0℃并用氯化氢气体饱和。然后用Teflon塞子密封反应烧瓶，室温下搅拌11天。每数天检查反应进度，再次用氯化氢气体饱和该溶液。将氮气鼓泡通过溶液以去除过量的氯化氢气体。去除溶剂，在二乙基醚中研磨残余物以提供2-乙氧基-4-三氟甲基-苄亚胺酸乙酯盐酸盐(59.5g，67％产率)，为白色固体。
将中(meso)-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(50.16g，178.4mmol，按照Jennerwein，M.等Cancer Res.Clin.Oncol.1988，114，347-58；Vogtle，F.；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40所述的方法制备)，2-乙氧基-4-三氟甲基-苄亚胺酸乙酯盐酸盐(59g，178.4mmol)，和三乙胺(49.7mL，356，8mmol)在乙醇(700mL)中的溶液在回流下加热4小时。去除溶剂，将残余物吸收在乙酸乙酯(800mL)和碳酸钠饱和溶液(300mL)中。分离各层，用乙酸乙酯(1x200mL)萃取产物。用盐水(1x100mL)洗涤有机层，通过无水硫酸镁干燥。然后滤去固体，真空浓缩滤液。通过快速柱色谱法(60
Figure C200480015949D0011151113QIETU
硅胶)纯化粗制品，用在己烷中的50％乙酸乙酯洗脱，产生4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(64.47g，75％产率)，为黄色固体。
实施例 2
以类似于实施例1所述方式，获得：
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure C200480017035D00601
4，5-双-(4-氯·苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
实施例 3
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
Figure C200480017035D00603
在30分钟的期间内向4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(46g，95.97mmol，实施例1)和三乙胺(66.9mL，479.9mmol)在冷却至0℃的二氯甲烷(2L)中的溶液滴加光气(124.3mL，239.9mmol，在甲苯中的～20％溶液)。室温搅拌反应混合物1小时。将氮气鼓泡通过反应混合物以去除过量光气。浓缩反应混合物至干燥，真空干燥残余物1小时以提供4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(51g，98％产率)灰白色固体。无需进一步纯化使用该产品。
实施例 4
以类似于实施例3所述方式，获得：
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
Figure C200480017035D00611
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯
Figure C200480017035D00612
实施例 5
将下列通用方法用于1-碳酰氯9(实施例3和4)与可商购的胺的反应。
将1-碳酰氯9(1当量，按照实施例3所述方法制备)的二氯甲烷溶液加入胺(1-2当量)和三乙胺的二氯甲烷溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时。用碳酸氢钠水溶液处理反应并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机萃取物，通过无水硫酸钠干燥。滤去固体，真空浓缩滤液。通过快速柱色谱法纯化粗残余物获得所需脲产物。
实施例 6
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure C200480017035D00621
将1-BOC-哌嗪(0.617mmol)和二异丙基乙基胺(0.679mmol)在0.5mL二氯甲烷中的溶液加入4mL小瓶中。将丙烷-2-磺酰氯(0.679mmol)加入该小瓶，室温振荡反应混合物过夜。当反应完成后，用1.5mL二氯甲烷稀释并用1mL 1N氯化氢溶液，接着1mL 10％碳酸钾溶液萃取。有机层真空浓缩。将残余物溶解在0.5mL四氢呋喃和4M氯化氢在二噁烷(0.5mL)中的溶液中。室温振荡溶液过夜，然后真空浓缩以获得1-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪。
将1-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪(0.0286mmol)溶解在0.25mL二氯甲烷中，加入4mL小瓶中的4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(0.024mmol，，实施例3)和二异丙基乙基胺(0.072mmol)在0.25mL二氯甲烷中的溶液。将小瓶加盖并室温振荡过夜。用1mL二氯甲烷和1mL水稀释反应混合物。搅拌小瓶并离心。将有机层转移至4mL小瓶中并真空浓缩，以提供[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS(M+H)+697.4。
实施例 7A
1-苄基-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢- 咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮盐酸盐
Figure C200480017035D00631
在0℃下将氢化钠(80mg，2.0mmol，在矿物油中60％)加入4-叔-丁氧羰基-哌嗪-2-酮(200mg，1.0mmol)在二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌0.5小时。向该混合物中加入苄基溴(300μL，2.5mmol)，室温搅拌反应2小时。用稀碳酸氢钠水溶液猝灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机萃取物，通过无水硫酸钠干燥。通过硅胶色谱纯化粗残余物，使用己烷中的30％乙酸乙酯，获得4-叔丁氧羰基-2-苄基-哌嗪-2-酮(174mg，60％产率)。
将盐酸(0.25mL，1.00mmol，在1，4-二噁烷中4M)加入4-叔丁氧羰基-2-苄基-哌嗪-2-酮(174mg，0.60mmol)在1，4-二噁烷(1.0mL)中的溶液。搅拌混合物过夜。浓缩反应以提供2-苄基-哌嗪-2-酮盐酸盐，为灰白色固体(130mg，97％产率)。
使用实施例5所述方法，用2-苄基-哌嗪-2-酮盐酸盐萃取4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(实施例3)，获得4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-羰基]-1-苄基-哌嗪-2-酮。然后将其溶解在稀盐酸(0.5N，1mL)中并冻干以获得4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-羰基]-1-苄基-哌嗪-2-酮盐酸盐，为灰白色粉末(65mg；89％产率)。LR-MS(APCI):695.6[(M+H)+]。
实施例 7B
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(吗啉-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure C200480017035D00641
将甲基化的磺酰基二咪唑(3.14g，8.04mmol)的三氟甲磺酸盐溶解在乙腈中。立即加入1-Boc-哌嗪(1.0g，5.37mmol)和二异丙基乙基胺(1eq.)。室温搅拌反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。干燥有机层，过滤，真空浓缩以提供粘性油(2.6g)。通过快速色谱法纯化该油以获得4-(2-甲基-咪唑-1-磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.4g，79％产率)。LR-MS:331[(M+H)+]。
将4-(2-甲基-咪唑-1-磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.4g，4.24mmol)在二氯甲烷中的溶液在冰浴中冷却，通过吸管加入三氟甲磺酸甲酯(0.56mL，4.9mmol)。在冰温度下搅拌3小时后，蒸发溶剂以提供4-(2-甲基-咪唑-1-磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯三氟甲磺酸盐，为黄色固体。
将所述三氟甲磺酸盐(60mg，0.12mmol)，吗啉(31.7mg，0.36mmol)和63μL二异丙基乙基胺(0.36mmol)在0.25mL乙腈中的溶液在环境温度下搅拌过夜。将反应用1mL二氯甲烷和0.5mL1.0M盐酸稀释。将有机相过滤通过小硅胶垫，蒸发溶剂以获得4-(吗啉-4-磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(39mg，95％)。LR-MS：336[(M+H)+]。
将4-(吗啉-4-磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(39mg)溶解在4mL二噁烷中，加入4mL二噁烷中的4.0M盐酸。在环境温度下静置过夜后，去除溶剂以提供4-(哌嗪-1-磺酰基)-吗啉盐酸盐，为白色固体。
将4-(哌嗪-1-磺酰基)-吗啉盐酸盐(0.042mmol)悬浮在二氯甲烷中，加入400μL二异丙基乙基胺。将混合物加入4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-碳酰氯(10mg，0.019mmol，实施例3)，使得反应混合物静置过夜。用二氯甲烷稀释，用水洗涤。蒸发有机层，使用乙酸乙酯和己烷，通过快速色谱法纯化残余物，获得[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(吗啉-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮(9.0mg)。LR-MS:740.2[(M+H)+]。
实施例 8A
3-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑 -1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙腈盐酸盐
将光气(3.8mL，7.22mmol，在甲苯中1.9M)滴加到冷却的(0℃)三乙胺(1.3mL，9.62mmol)和4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(1.15g，2.41mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物。在0℃下搅拌反应混合物0.5小时，蒸发溶剂。在高真空下保持残余物30分钟并溶解在二氯甲烷(20mL)中。将溶液滴加到冷却的(0℃)4-叔丁氧羰基哌嗪(0.90g，4.81mmol)在二氯甲烷(16mL)中的溶液。在1小时后，用碳酸氢钠水溶液处理反应，用二氯甲烷萃取。用水、盐水洗涤有机萃取物，通过无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂和在硅胶上使用己烷中的50％乙酸乙酯色谱分离残余物，产生[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基]-甲酮，为黄色泡沫(1.30g，78％)。
将盐酸(10mL，40mmol，在1，4-二噁烷中4M)加入冷却的(0℃)[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基]-甲酮在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液。室温下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂产生[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(哌嗪-1-基)-甲酮盐酸盐，为灰白色固体(1.10g，98％产率)。
将2-溴丙腈(10μL，0.120mmol)加入[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐和二异丙基乙基胺(42μL，0.240mmol)在二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物。室温搅拌反应过夜。蒸发溶剂和通过在硅胶上使用在二氯甲烷中的1-2％甲醇的快速色谱法纯化粗制残余物，获得3-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙腈，将其溶解在稀盐酸(0.5N，1mL)中并冻干，提供3-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙腈盐酸盐，为灰白色粉末(20mg，39％产率)。LR-MS(APCI):644.4[(M+H)+]。
实施例 8B
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑 -1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-乙酰胺
在密封的40mL小瓶中将氯乙酰氯(8.85mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液冷却至约-40℃。以逐份方式经注射器通过可刺穿隔膜向搅拌溶液中加入甲胺(18.6mmol，在四氢呋喃中9.3mL，2M)。反应在降低的温度下搅拌1小时。然后用1N盐酸使得溶液变酸，然后用10mL二氯甲烷稀释。搅拌小瓶并离心。将有机层转移至40mL小瓶，真空浓缩以获得2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺。
将二甲基甲酰胺(0.25mL)中的2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(0.0194mmol)移液至4mL小瓶中，该小瓶含有4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(0.0169mmol，实施例1)和二异丙基乙基胺(0.0194mmol)在0.25mL二甲基甲酰胺中的溶液。将小瓶加盖，加热至65℃2天。用1.5mL二氯甲烷和0.5mL水稀释反应。搅动小瓶并离心。将有机层转移至4mL小瓶并真空浓缩以提供2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:663[(M+H)+]。
实施例 9
1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑 -1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-二甲基氨基-乙酮
Figure C200480017035D00671
将[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(372mg，0.63mmol，实施例8A)和二异丙基乙基胺(230μL，1.32mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中并冷却至冰温度。滴加二氯甲烷(1mL)中的氯乙酰氯(100μL，1.26mmol)，将该混合物在冰温度下搅拌30分钟。用二氯甲烷稀释反应并用水洗涤。通过无水硫酸镁干燥有机层。滤去固体，浓缩滤液。使用乙酸乙酯和己烷通过快速色谱法纯化粗制物质，产生1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氯-乙酮(193mg，0.29mmol)。
向1-{4-(4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氯-乙酮(9.65mg)和二异丙基乙基胺(5μL)的溶液加入二甲基胺(50μL，在四氢呋喃中的2.0M溶液)。将反应混合物加盖并在60℃加热过夜。将其用二氯甲烷稀释并用水洗涤。浓缩有机层至干燥以获得1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-二甲基氨基-乙酮(9.17mg，92％产率)。LR-MS:677.3[(M+H)+]。
实施例 10
4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1- 羰基]-哌嗪-1-硫代羟酸甲酰胺
Figure C200480017035D00681
将[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(279mg，0.47mmol，实施例8A)溶解在二氯甲烷(3mL)中并加入异硫氰酸甲酯(64μL)。在搅拌3小时后，浓缩反应混合物至干燥。通过快速色谱法(硅胶)纯化粗制残余物，用乙酸乙酯和己烷洗脱，产生4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-硫代羟酸甲酰胺(195mg)。LR-MS:664.4[(M+H)+]。
实施例 11
4-{4-{4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑 -1-羰基]-哌嗪-1-羰基}-哌嗪-2-酮
Figure C200480017035D00682
将[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮(50mg，0.085mmol，实施例8A)溶解在二氯甲烷(1mL)中，在冰浴中冷却。加入光气(250μL，在甲苯中20％溶液)，搅拌混合物30分钟。蒸发溶剂，将残余物吸取在二氯甲烷中。用2-哌嗪酮(8.5mg)和二异丙基乙基胺(15μL)处理三分之一的该溶液(0.028mmol)。将混合物超声以促进溶解胺，使得在环境温度下静置过夜。用二氯甲烷稀释，用水洗涤。分离有机部分并蒸发，以获得粗制脲。通过使用乙酸乙酯和己烷的快速色谱法(硅胶)纯化粗制脲，获得4-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羰基}-哌嗪-2-酮(9.0mg)。LR-MS:718.4[(M+H)+]。
实施例 12
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1- 基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐
将甲基乙烯砜(11μL，0.125mmol)加入[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[哌嗪-1-基]-甲酮(40mg，0.064mmol，实施例8A)，和二异丙基乙基胺(35μL，0.205mmol)在无水二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物。搅拌反应过夜。蒸发溶剂，使用二氯甲烷中的0-5％甲醇在硅胶上快速色谱分离残余物，获得[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-(甲基砜)乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，将其溶解在稀盐酸(0.5N，1mL)中并冻干，获得[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-(甲基砜)乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐，为灰白色粉末(28mg，80％)。LR-MS(APCI):697.7[(M+H)+]。
实施例 13A
4-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑 -1-羰基]-哌啶-4-基甲基}-哌嗪-2-酮盐酸盐
将光气(1.8mL，3.6mmol，在甲苯中1.9M)滴加到冷却的(0℃)三乙胺(0.57mL，4.0mmol)和4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(550mg，1.2mmol，实施例1)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中。在0℃搅拌反应混合物0.5小时。减压下去除溶剂。将残余物保持在高真空中30分钟，溶解在二氯甲烷(5.0mL)中。加入三乙胺(0.170，1.2mmol)和4-(羟基甲基)哌啶(0.50g，4.4mmol)。在1小时后，用碳酸氢钠水溶液处理反应，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机萃取物，通过无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，在硅胶上使用二氯甲烷中的1-4％甲醇快速色谱分离残余物，获得[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-羟基甲基-哌啶-1-基]-甲酮(560mg，79％)。
向冷却的(0℃)[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-羟基甲基-哌啶-1-基]-甲酮(60mg，0.096mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入四溴化碳(70mg，0.210mmol)，接着加入三苯膦(55mg，0.21mmol)。环境温度下搅拌反应混合物2.5小时。用水洗涤反应，用二氯甲烷萃取。用水、盐水洗涤有机萃取物，无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，使用在二氯甲烷中的1-5％甲醇在硅胶上色谱分离残余物，获得[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-溴甲基-哌啶-1-基]-甲酮(50mg，76％)。
将哌嗪-2-酮(21mg，0.21mmol)加入[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-溴甲基-哌啶-1-基]-甲酮(48mg，0.07mmol)在无水二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液。将混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至环境温度并在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间分配。用二氯甲烷萃取水层，用盐水洗涤合并的有机萃取物，无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，用二氯甲烷中的1-5％甲醇在硅胶上色谱分离残余物，获得[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(哌嗪-2-酮-4-基-甲基)-哌啶-1-基]-甲酮，将其溶解在稀盐酸(0.5N，1mL)中并冻干，获得[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(哌嗪-2-酮-4-基-甲基)-哌啶-1-基]-甲酮盐酸盐，为灰白色粉末(23mg，45％)。LR-MS(APCI):702.4[(M+H)+]。
实施例 13B
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1- 基]-{4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐
将1，1，1-三氟-2，3-环氧丙烷(9μL，0.10mmol)加入[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[哌嗪-1-基]-甲酮(30mg，0.048mmol)和三乙胺(20μL，0.144mmol)在无水甲醇(1.0mL)中的混合物中。搅拌反应过夜。蒸发溶剂，用二氯甲烷中的0-5％甲醇在硅胶上色谱分离残余物，获得[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-2-三氟甲基乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，将其溶解在稀盐酸(0.5N，1mL)中并冻干，获得[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基-2-三氟甲基乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐，为灰白色粉末(38mg，84％)。LR-MS(APCI):703.5[(M+H)+]。
实施例 14
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-甲酮盐酸盐
将4-氯甲基苄酰氯(140mg，0.74mmol)加入冷却的三乙胺(0.20mL，1.44mmol)和4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(300mg，0.61mmol)的溶液。室温搅拌反应混合物2小时。用二氯甲烷稀释反应，用水和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂，使用在己烷中的10-25％乙酸乙酯在硅胶上快速色谱分离残余物，获得[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-氯甲基-苯基)-甲酮(330mg，84％)。
将4-(2-羟基乙基)-哌嗪(10μL，0.08mmol)加入[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-氯甲基-苯基)-甲酮(20mg，0.03mmol)和二异丙基乙基胺(7μL，0.04mmol)在无水二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液。80℃搅拌混合物过夜。蒸发溶剂，用二氯甲烷中的1-5％甲醇在硅胶上色谱分离残余物，获得[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-{(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基}苯基]甲酮，将其溶解在稀盐酸(0.5N，1mL)中并冻干，获得[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-{(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基}苯基]甲酮盐酸盐，为灰白色粉末(21mg，98％)。LR-MS(APCI):726.1[(M+H)+]。
实施例 15
4-{2-{4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑 -1-磺酰基]-乙基}-吗啉盐酸盐
Figure C200480017035D00731
将2-氯乙基磺酰氯(0.26mL，2.5mmol)加入冷却的(0℃)三乙胺(0.24mL，1.67mmol)和4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(400mg，0834mmol，实施例1)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。室温下搅拌反应混合物3小时，用饱和氯化铵水溶液猝灭。用二氯甲烷萃取水相。用水、盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸钠干燥。减压下去除溶剂，使用在己烷中的10-50％乙酸乙酯在硅胶上快速色谱分离残余物，获得[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[乙烯基]砜(220mg，46％)。
将吗啉(19μL，0.22mmol)加入[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[乙烯基]砜(40mg，0.07mmol)在苯(2.0mL)中的溶液。50℃搅拌混合物过夜。蒸发溶剂，使用在己烷中的50-80％乙酸乙酯在硅胶上快速色谱分离残余物，获得4-{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-磺酰基]-乙基}-吗啉盐酸盐，为灰白色粉末(25mg)。LR-MS:656.2[(M+H)+]。
实施例 16
以类似于实施例5所述方式制备1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸甲酯。LR-MS:648.3[(M+H)+]。
实施例 17
Figure C200480017035D00741
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺。LR-MS:575.2[(M+H)+]。
实施例 18
Figure C200480017035D00742
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(1，4-二噁-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-甲酮。LR-MS:648.3[(M+H)+]。
实施例 19
以类似于实施例5所述方式制备1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌啶-3-羧酸乙酯。LR-MS:662.3[(M+H)+]。
实施例 20
Figure C200480017035D00751
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸[1，3]二氧戊环-2-基甲基-甲基-酰胺。LR-MS:622.2[(M+H)+]。
实施例 21
Figure C200480017035D00752
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺。LR-MS:580.2[(M+H)+]。
实施例 22
Figure C200480017035D00761
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-酰胺。LR-MS:633.3[(M+H)+]。
实施例 23
Figure C200480017035D00762
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺。LR-MS:627.2[(M+H)+]。
实施例 24
Figure C200480017035D00763
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺。LR-MS:602.2[(M+H)+]。
实施例 25
Figure C200480017035D00771
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺。LR-MS:613.2[(M+H)+]。
实施例 26
Figure C200480017035D00772
以类似于实施例5所述方式制备1-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。LR-MS:722.3[(M+H)+]。
实施例 27
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺。LR-MS:619.3[(M+H)+]。
实施例 28
Figure C200480017035D00782
以类似于实施例5所述方式制备1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-2-羧酸乙酯。LR-MS:662.3[(M+H)+]。
实施例 29
Figure C200480017035D00783
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮。LR-MS:669.3[(M+H)+]。
实施例 30
Figure C200480017035D00791
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸3-甲氧基-苄基酰胺。LR-MS:642.2[(M+H)+]。
实施例 31
Figure C200480017035D00792
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺。LR-MS:566.2[(M+H)+]。
实施例 32
Figure C200480017035D00793
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺。LR-MS:580.2[(M+H)+]。
实施例 33
Figure C200480017035D00801
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺。LR-MS:594.2[(M+H)+]。
实施例 34
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺。LR-MS:633.3[(M+H)+]。
实施例 35
Figure C200480017035D00811
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺。LR-MS:589.2[(M+H)+]。
实施例 36
Figure C200480017035D00812
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸甲基-吡啶-2-基-酰胺。LR-MS:613.47[(M+H)+]。
实施例 37
Figure C200480017035D00813
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺。LR-MS:633.3[(M+H)+]。
实施例 38
Figure C200480017035D00821
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸呋喃-2-基甲基-甲基-酰胺。LR-MS:616.3[(M+H)+]。
实施例 39
Figure C200480017035D00822
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2-羟基-苄基)-甲基-酰胺。LR-MS:642.3[(M+H)+]。
实施例 40
Figure C200480017035D00831
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸4-氨磺酰基-苄基酰胺。LR-MS:691.2[(M+H)+]。
实施例 41
Figure C200480017035D00832
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸甲氧基-甲基-酰胺。LR-MS:566.2[(M+H)+]。
实施例 42
Figure C200480017035D00833
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺。LR-MS:630.3[(M+H)+]。
实施例 43
Figure C200480017035D00841
以类似于实施例5所述方式制备1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-吡咯烷-2-羧酸甲酯。LR-MS:634.2[(M+H)+]。
实施例 44
Figure C200480017035D00842
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:702.5[(M+H)+]。
实施例 45
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:684.5(M+)。
实施例 46
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮。LR-MS:667.8[(M+H)+]。
实施例 47
Figure C200480017035D00852
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:752.9[(M+H)+]。
实施例 48
Figure C200480017035D00853
以类似于实施例5所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-哌啶-1-基-乙酮。LR-MS:715.9[(M+H)+]。
实施例 49
Figure C200480017035D00861
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:704[(M+H)+]。
实施例 50
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:716[(M+H)+]。
实施例 51
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基]-酰胺。LR-MS:633.9[(M+H)+]。
实施例 52
Figure C200480017035D00872
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-二丙基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:732[(M+H)+]。
实施例 53
以类似于实施例5所述方式制备6-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-烟腈(nicotinonitrile)。LR-MS:692.9[(M+H)+]。
实施例 54
Figure C200480017035D00881
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:675.9[(M+H)+]。
实施例 55
Figure C200480017035D00882
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。LR-MS:682.4[(M+H)+]。
实施例 56
Figure C200480017035D00883
以类似于实施例5所述方式制备{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯。LR-MS:676.9[(M+H)+]。
实施例 57
Figure C200480017035D00891
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:662.9[(M+H)+]。
实施例 58
Figure C200480017035D00892
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-二异丙基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:718[(M+H)+]。
实施例 59
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:661.9[(M+H)+]。
实施例 60
Figure C200480017035D00902
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(四氢呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:688.9[(M+H)+]。
实施例 61
Figure C200480017035D00903
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-二丙基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:718[(M+H)+]。
实施例 62
Figure C200480017035D00911
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(3-二乙基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:704[(M+H)+]。
实施例 63
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:688[(M+H)+]。
实施例 64
以类似于实施例5所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺。LR-MS:676.3[(M+H)+]。
实施例 65
Figure C200480017035D00921
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:648.9[(M+H)+]。
实施例 66
Figure C200480017035D00922
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:690[(M+H)+]。
实施例 67
Figure C200480017035D00931
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:735.9[(M+H)+]。
实施例 68
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:662.9[(M+H)+]。
实施例 69
Figure C200480017035D00933
以类似于实施例5所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮。LR-MS:701.9[(M+H)+]。
实施例 70
Figure C200480017035D00941
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:702[(M+H)+]。
实施例 71
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(四氢呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:675[(M+H)+]。
实施例 72
Figure C200480017035D00943
以类似于实施例5所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-烟腈(nicotinonitrile)。LR-MS:692.9[(M+H)+]。
实施例 73
Figure C200480017035D00951
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮。LR-MS:665.9[(M+H)+]。
实施例 74
Figure C200480017035D00952
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:702.5[(M+H)+]。
实施例 75
Figure C200480017035D00961
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸甲酰胺。LR-MS:535.8[(M+H)+]。
实施例 76
Figure C200480017035D00962
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺。LR-MS:579.9[(M+H)+]。
实施例 77
Figure C200480017035D00963
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(2，3，5，6-四氢[1，2′]联吡嗪基-4-基)-甲酮。LR-MS:669.4[(M+H)+]。
实施例 78
Figure C200480017035D00971
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸甲氧基-酰胺。LR-MS:551.8[(M+H)+]。
实施例 79
Figure C200480017035D00972
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸乙氧基-酰胺。LR-MS:565.9[(M+H)+]。
实施例 80
Figure C200480017035D00973
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羧酸(2，5-二甲氧基-苯基)-酰胺。LR-MS:657.9[(M+H)+]。
实施例 81
Figure C200480017035D00981
以类似于实施例5所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮。LR-MS:718.4[(M+H)+]。
实施例 82
Figure C200480017035D00982
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3，5-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:727[(M+H)+]。
实施例 83
Figure C200480017035D00983
以类似于实施例5所述方式制备1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲氧基-乙酮盐酸盐。LR-MS:663.4[(M+H)+]。
实施例 84
Figure C200480017035D00991
以类似于实施例5所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:685.3[(M+H)+]。
实施例 85
Figure C200480017035D00992
以类似于实施例5所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸双-(2-甲氧基-乙基)-酰胺。LR-MS:638.3[(M+H)+]。
实施例 86
Figure C200480017035D00993
以类似于实施例6所述方式制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(4-丙基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:773.5[(M+H)+]。
实施例 87
Figure C200480017035D01001
以类似于实施例6所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:701.4[(M+H)+]。
实施例 88
Figure C200480017035D01002
以类似于实施例6所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:713.4[(M+H)+]
实施例 89
以类似于实施例6所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:783.50[(M+H)+]。
实施例 90
Figure C200480017035D01011
以类似于实施例6所述方式制备乙酸2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙酯。LR-MS:719.5[(M+H)+]。
实施例 91
Figure C200480017035D01012
以类似于实施例6所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(呋喃-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:685.4[(M+H)+]。
实施例 92
Figure C200480017035D01013
以类似于实施例6所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(吡啶-4-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:696.4[(M+H)+]。
实施例 93
Figure C200480017035D01021
以类似于实施例6所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(噻吩-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:701.4[(M+H)+]。
实施例 94
Figure C200480017035D01022
以类似于实施例6所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:737.4[(M+H)+]。
实施例 95
Figure C200480017035D01023
以类似于实施例6所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:717.4[(M+H)+]
实施例 96
Figure C200480017035D01031
以类似于实施例6所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:766.4[(M+H)+]。
实施例 97
Figure C200480017035D01032
以类似于实施例6所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:714.5[(M+H)+]。
实施例 98
以类似于实施例6所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(噻吩-3-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:737.3[(M+H)+]。
实施例 99
Figure C200480017035D01041
以类似于实施例6所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:769.3(M+)。
实施例 100
Figure C200480017035D01042
以类似于实施例6所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2，5-二甲基-呋喃-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:713.5[(M+H)+]。
实施例 101
Figure C200480017035D01043
以类似于实施例6所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:749.4[(M+H)+]。
实施例 102
Figure C200480017035D01051
以类似于实施例6所述方式制备1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲氧基-乙酮。LR-MS:663.4[(M+H)+]。
实施例 103
Figure C200480017035D01052
以类似于实施例6所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:805.3(M+)。
实施例 104
以类似于实施例6所述方式制备1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-噻吩-2-基-乙酮。LR-MS:715.4[(M+H)+]。
实施例 105
Figure C200480017035D01061
以类似于实施例6所述方式制备1-(4-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮。LR-MS:744.5[(M+H)+]。
实施例 106
以类似于实施例6所述方式制备4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺。LR-MS:698.4[(M+H)+]。
实施例 107
Figure C200480017035D01063
以类似于实施例6所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(丁-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:711.4[(M+H)+]。
实施例 108
Figure C200480017035D01071
以类似于实施例6所述方式制备3-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酰基}-噻吩-2-羧酸甲酯。LR-MS:795.4[(M+H)+]。
实施例 109
Figure C200480017035D01072
以类似于实施例6所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(5-氯·噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:771.3[(M+H)+]。
实施例 110
以类似于实施例6所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮。LR-MS:723.4[(M+H)+]。
实施例 111
Figure C200480017035D01082
以类似于实施例6所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:750.4[(M+H)+]。
实施例 112
Figure C200480017035D01083
以类似于实施例7所述方式制备4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-2-酮。LR-MS:663.2[(M+H)+]。
实施例 113
Figure C200480017035D01091
以类似于实施例7所述方式制备4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-2-酮盐酸盐。LR-MS:718.4[(M+H)+]。
实施例 114
Figure C200480017035D01092
以类似于实施例7所述方式制备4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸酰胺。LR-MS:670.3[(M+H)+]。
实施例 115
Figure C200480017035D01093
以类似于实施例7所述方式制备4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸甲酰胺。LR-MS:684.2[(M+H)+]。
实施例 116
Figure C200480017035D01101
以类似于实施例7所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:724.3[(M+H)+]。
实施例 117
Figure C200480017035D01102
以类似于实施例7所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:738.3[(M+H)+]。
实施例 118
Figure C200480017035D01111
以类似于实施例7所述方式制备4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸异丁基-酰胺。LR-MS:726.3[(M+H)+]。
实施例 119
以类似于实施例7所述方式制备4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺。LR-MS:728.2[(M+H)+]。
实施例 120
Figure C200480017035D01113
以类似于实施例7所述方式制备4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸双-(2-甲氧基-乙基)-酰胺。LR-MS:786.3[(M+H)+]。
实施例 121
以类似于实施例7所述方式制备4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸(四氢呋喃-2-基甲基)-酰胺。LR-MS:754.3[(M+H)+]。
实施例 122
Figure C200480017035D01122
以类似于实施例7所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(3-羟基-哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:754.3[(M+H)+]。
实施例 123
Figure C200480017035D01123
以类似于实施例7所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-哌嗪-1-基}-甲酮。LR-MS:783.3[(M+H)+]。
实施例 124
Figure C200480017035D01131
以类似于实施例7所述方式制备1-(4-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮。LR-MS:781.3[(M+H)+]。
实施例 125
Figure C200480017035D01132
以类似于实施例7所述方式制备4-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酰基}-哌嗪-2-酮。LR-MS:753.2[(M+H)+]。
实施例 126
Figure C200480017035D01141
以类似于实施例7所述方式制备4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺。LR-MS:741.2[(M+H)+]。
实施例 127
Figure C200480017035D01142
以类似于实施例7所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。LR-MS:807.3[(M+H)+]。
实施例 128
Figure C200480017035D01143
以类似于实施例7所述方式制备4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺。LR-MS:752.2[(M+H)+]。
实施例 129
Figure C200480017035D01151
以类似于实施例7所述方式制备4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺。LR-MS:737.3[(M+H)+]。
实施例 130
Figure C200480017035D01152
以类似于实施例8所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:687.5[(M+H)+]。
实施例 131
以类似于实施例8所述方式制备{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙腈盐酸盐。LR-MS:630.2[(M+H)+]。
实施例 132
Figure C200480017035D01161
以类似于实施例8所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:649.5[(M+H)+]。
实施例 133
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺。LR-MS:720.5[(M+H)+]。
实施例 134
Figure C200480017035D01171
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺。LR-MS:706.4[(M+H)+]。
实施例 135
Figure C200480017035D01172
以类似于实施例8所述方式制备N-苄氧基-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺。LR-MS:754.5[(M+H)+]。
实施例 136
Figure C200480017035D01173
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-乙酰胺。LR-MS:678.4[(M+H)+]。
实施例 137
Figure C200480017035D01181
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-乙氧基-乙酰胺。LR-MS:692.4[(M+H)+]。
实施例 138
Figure C200480017035D01182
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-乙酰胺。LR-MS:742.5[(M+H)+]。
实施例 139
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-乙酮。LR-MS:784.5[(M+H)+]。
实施例 140
Figure C200480017035D01192
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-丙基-乙酰胺。LR-MS:690.5[(M+H)+]。
实施例 141
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:704.5[(M+H)+]。
实施例 142
Figure C200480017035D01201
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:692.5[(M+H)+]。
实施例 143
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:715.5[(M+H)+]。
实施例 144
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-氰基甲基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:701.5[(M+H)+]。
实施例 145
Figure C200480017035D01212
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(3-羟基-哌啶-1-基)-乙酮。LR-MS:732.5[(M+H)+]。
实施例 146
Figure C200480017035D01213
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基乙酰胺。LR-MS:706.5[(M+H)+]。
实施例 147
Figure C200480017035D01221
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-异丁基-乙酰胺。LR-MS:704.5[(M+H)+]。
实施例 148
Figure C200480017035D01222
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺。LR-MS:764.5[(M+H)+]。
实施例 149
Figure C200480017035D01223
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-硫代吗啉-4-基-乙酮。LR-MS:734.5[(M+H)+]。
实施例 150
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-呋喃-2-基甲基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:742.5[(M+H)+]。
实施例 151
Figure C200480017035D01232
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:748.4[(M+H)+]。
实施例 152
Figure C200480017035D01241
以类似于实施例8所述方式制备1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。LR-MS:759.5[(M+H)+]。
实施例 153
Figure C200480017035D01242
以类似于实施例8所述方式制备1-({4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰基)-哌啶-3-羧酸二乙基酰胺。LR-MS:815.6[(M+H)+]。
实施例 154
Figure C200480017035D01243
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-环丙基-乙酰胺。LR-MS:688.4[(M+H)+]。
实施例 155
以类似于实施例8所述方式制备4-({4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰基)-哌嗪-2-酮。LR-MS:731.5[(M+H)+]。
实施例 156
Figure C200480017035D01252
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺。LR-MS:730.5[(M+H)+]。
实施例 157
Figure C200480017035D01261
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺。LR-MS:648.4[(M+H)+]。
实施例 158
Figure C200480017035D01262
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二乙基-乙酰胺。LR-MS:704.5[(M+H)+]。
实施例 159
Figure C200480017035D01263
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基-烯丙基)-乙酰胺。LR-MS:702.5[(M+H)+]。
实施例 160
Figure C200480017035D01271
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-乙酰胺。LR-MS:748.5[(M+H)+]。
实施例 161
Figure C200480017035D01272
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]乙酮。LR-MS:760.50[(M+H)+]。
实施例 162
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-乙酮。LR-MS:746.50[(M+H)+]。
实施例 163
Figure C200480017035D01281
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(1，4-二噁-8-氮杂-螺[4.5]癸-8·基)-乙酮。LR-MS:774.50[(M+H)+]。
实施例 164
Figure C200480017035D01282
以类似于实施例8所述方式制备1-({4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰基)-哌啶-3-羧酸酰胺。LR-MS:760[(M+H)+]。
实施例 165
Figure C200480017035D01291
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-乙酰胺。LR-MS:732.5[(M+H)+]。
实施例 166
Figure C200480017035D01292
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-羟基-丙基)-乙酰胺。LR-MS:706.30[(M+H)+]。
实施例 167
Figure C200480017035D01293
以类似于实施例8所述方式制备2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:676.5[(M+H)+]。
实施例 168
以类似于实施例8所述方式制备2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)乙酰胺。LR-MS:734.5[(M+H)+]。
实施例 169
Figure C200480017035D01302
以类似于实施例8所述方式制备2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺。LR-MS:720.5[(M+H)+]。
实施例 170
Figure C200480017035D01303
以类似于实施例8所述方式制备N-苄氧基-2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-乙酰胺。LR-MS:768.5[(M+H)+]。
实施例 171
Figure C200480017035D01311
以类似于实施例8所述方式制备2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-甲氧基-乙酰胺。LR-MS:692.4[(M+H)+]。
实施例 172
Figure C200480017035D01312
以类似于实施例8所述方式制备2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-乙酰胺。LR-MS:756.5[(M+H)+]。
实施例 173
Figure C200480017035D01313
以类似于实施例8所述方式制备2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-1-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-乙酮。LR-MS:798.5[(M+H)+]。
实施例 174
Figure C200480017035D01321
以类似于实施例8所述方式制备2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-丙基-乙酰胺。LR-MS:704.5[(M+H)+]。
实施例 175
以类似于实施例8所述方式制备2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:706.4[(M+H)+]。
实施例 176
Figure C200480017035D01323
以类似于实施例8所述方式制备2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:729.5[(M+H)+]。
实施例 177
Figure C200480017035D01331
以类似于实施例8所述方式制备2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-氰基甲基-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:715.5[(M+H)+]。
实施例 178
Figure C200480017035D01332
以类似于实施例8所述方式制备2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-1-(3-羟基-哌啶-1-基)-乙酮。LR-MS:746.5[(M+H)+]。
实施例 179
Figure C200480017035D01333
以类似于实施例8所述方式制备2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-乙酰胺。LR-MS:720.4[(M+H)+]。
实施例 180
Figure C200480017035D01341
以类似于实施例8所述方式制备2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-异丁基-乙酰胺。LR-MS:718.5[(M+H)+]。
实施例 181
Figure C200480017035D01342
以类似于实施例8所述方式制备2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-乙酰胺。LR-MS:662.4[(M+H)+]。
实施例 182
Figure C200480017035D01351
以类似于实施例8所述方式制备2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺。LR-MS:744.5[(M+H)+]。
实施例 183
以类似于实施例8所述方式制备2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2-甲基-烯丙基)-乙酰胺。LR-MS:716.5[(M+H)+]。
实施例 184
Figure C200480017035D01353
以类似于实施例8所述方式制备2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-乙酰胺。LR-MS:762.6[(M+H)+]。
实施例 185
Figure C200480017035D01361
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙磺酰二甲胺(ethanesulfonic acid dimethylamide)盐酸盐。LR-MS:726.2[(M+H)+]。
实施例 186
Figure C200480017035D01362
以类似于实施例8所述方式制备2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙磺酰胺盐酸盐。LR-MS:698.1((M+H)+]。
实施例 187
以类似于实施例9所述方式制备2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺。LR-MS:773.4[(M+H)+]。
实施例 188
Figure C200480017035D01371
以类似于实施例9所述方式制备N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙酰胺。LR-MS:745.4[(M+H)+]。
实施例 189
Figure C200480017035D01372
以类似于实施例9所述方式制备1-({1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基甲酰基}-甲基)-哌啶-4-羧酸酰胺。LR-MS:773.4[(M+H)+]。
实施例 190
Figure C200480017035D01381
以类似于实施例9所述方式制备1-({1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基甲酰基}-甲基)-哌啶-3-羧酸酰胺。LR-MS:773.4[(M+H)+]。
实施例 191
Figure C200480017035D01382
以类似于实施例9所述方式制备1-({1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基甲酰基}-甲基)-哌啶-3-羧酸二乙基酰胺。LR-MS:829.5[(M+H)+]。
实施例 192
Figure C200480017035D01383
以类似于实施例9所述方式制备N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-(3-羟基-哌啶-1-基)-乙酰胺。LR-MS:746.4[(M+H)+]。
实施例 193
以类似于实施例9所述方式制备N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺。LR-MS:760.7[(M+H)+]。
实施例 194
以类似于实施例9所述方式制备N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]乙酰胺。LR-MS:750.4[(M+H)+]。
实施例 195
以类似于实施例9所述方式制备N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-(1，4-二噁-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙酰胺。LR-MS:788.4[(M+H)+]。
实施例 196
以类似于实施例9所述方式制备N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]乙酰胺。LR-MS:778.4[(M+H)+]。
实施例 197
Figure C200480017035D01402
以类似于实施例9所述方式制备N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-([1，3]二氧戊环-2-基甲基-甲基-氨基)-乙酰胺。LR-MS:762.4[(M+H)+]。
实施例 198
Figure C200480017035D01411
以类似于实施例9所述方式制备N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-甲基氨基-乙酰胺。LR-MS:676.4[(M+H)+]。
实施例 199
Figure C200480017035D01412
以类似于实施例9所述方式制备N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-二甲基氨基-乙酰胺。LR-MS:690.4[(M+H)+]。
实施例 200
Figure C200480017035D01413
以类似于实施例9所述方式制备2-氨基-N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺。LR-MS:662[(M+H)+]。
实施例 201
Figure C200480017035D01421
以类似于实施例9所述方式制备2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。LR-MS:759.4[(M+H)+]。
实施例 202
Figure C200480017035D01422
以类似于实施例9所述方式制备4-(2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-哌嗪-2-酮。LR-MS:732.2[(M+H)+]。
实施例 203
Figure C200480017035D01423
以类似于实施例9所述方式制备1-(2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-羧酸酰胺。LR-MS:759.4[(M+H)+]。
实施例 204
Figure C200480017035D01431
以类似于实施例9所述方式制备1-(2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-3-羧酸酰胺。LR-MS:759.4[(M+H)+]。
实施例 205
Figure C200480017035D01432
以类似于实施例9所述方式制备1-(2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-3-羧酸二乙基酰胺。LR-MS:815.6[(M+H)+]。
实施例 206
Figure C200480017035D01441
以类似于实施例9所述方式制备1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-乙酮。LR-MS:719.7[(M+H)+]。
实施例 207
Figure C200480017035D01442
以类似于实施例9所述方式制备1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-乙酮。LR-MS:745.6[(M+H)+]。
实施例 208
Figure C200480017035D01443
以类似于实施例9所述方式制备1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(3-羟基-哌啶-1-基)-乙酮。LR-MS:732.6[(M+H)+]。
实施例 209
Figure C200480017035D01451
以类似于实施例9所述方式制备1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙酮。LR-MS:692.3[(M+H)+]。
实施例 210
Figure C200480017035D01452
以类似于实施例9所述方式制备1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-乙酮。LR-MS:746.4[(M+H)+]。
实施例 211
Figure C200480017035D01453
以类似于实施例9所述方式制备1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙酮。LR-MS:736.4[(M+H)+]。
实施例 212
Figure C200480017035D01461
以类似于实施例9所述方式制备1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酮。LR-MS:706.3[(M+H)+]。
实施例 213
Figure C200480017035D01462
以类似于实施例9所述方式制备1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙酮。LR-MS:764.4[(M+H)+]。
实施例 214
Figure C200480017035D01471
以类似于实施例9所述方式制备1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-([1，3]二氧戊环-2-基甲基-甲基-氨基)-乙酮。LR-MS:748.6[(M+H)+]。
实施例 215
以类似于实施例9所述方式制备1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基氨基-乙酮。LR-MS:662.1[(M+H)+]。
实施例 216
Figure C200480017035D01473
以类似于实施例10所述方式制备1-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-甲基-硫脲。LR-MS:678.3[(M+H)+]。
实施例 217
Figure C200480017035D01481
以类似于实施例10所述方式制备1-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-苯基-硫脲。LR-MS:740.3[(M+H)+]。
实施例 218
以类似于实施例10所述方式制备4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-硫代羟酸苯基酰胺。LR-MS:726.3[(M+H)+]。
实施例 219
Figure C200480017035D01483
以类似于实施例11所述方式制备1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪·1-羰基}-哌啶-4-羧酸酰胺。LR-MS:745.5[(M+H)+]。
实施例 220
以类似于实施例11所述方式制备3-氧代-哌嗪-1-羧酸{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-酰胺。LR-MS:732.4[(M+H)+]。
实施例 221
Figure C200480017035D01492
以类似于实施例11所述方式制备哌啶-1，4-二羧酸4-酰胺1-({1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-酰胺)。LR-MS:759.5[(M+H)+]。
实施例 222
Figure C200480017035D01501
以类似于实施例11所述方式制备3-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1，1-二甲基-脲。LR-MS:676.4[(M+H)+]。
实施例 223
Figure C200480017035D01502
以类似于实施例13所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-哌嗪-1-基甲基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐。LR-MS:688.4[(M+H)+]。
实施例 224
Figure C200480017035D01503
以类似于实施例14所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-甲酮盐酸盐。LR-MS:741.6[(M+H)+]。
实施例 225
Figure C200480017035D01511
以类似于实施例14所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮盐酸盐。LRMS:763.3[(M+H)+]。
实施例 226
Figure C200480017035D01512
以类似于实施例14所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-甲酮盐酸盐。LR-MS:682.3[(M+H)+]。
实施例 227
Figure C200480017035D01513
以类似于实施例14所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-甲酮盐酸盐。LR-MS:695.3[(M+H)+]。
实施例 228
Figure C200480017035D01521
以类似于实施例14所述方式制备[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:709.3[(M+H)+]。
实施例 229
Figure C200480017035D01522
以类似于实施例14所述方式制备1-(4-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙酮盐酸盐。LR-MS:737.3[(M+H)+]。
实施例 230
以类似于实施例14所述方式制备N-(1-[4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-苄基}-哌啶-4-基)-乙酰胺盐酸盐。LR-MS:751.4[(M+H)+]。
实施例 231
以类似于实施例14所述方式制备4-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-苄基}-哌嗪-2-酮盐酸盐。LR-MS:709.3[(M+H)+]。
实施例 232
Figure C200480017035D01533
以类似于实施例14所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮盐酸盐。LR-MS:724.3[(M+H)+]。
实施例 233
Figure C200480017035D01541
以类似于实施例14所述方式制备1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-苄基}-吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐。LR-MS:738.3[(M+H)+]。
实施例 234
以类似于实施例14所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮盐酸盐。LR-MS:696.3[(M+H)+]。
实施例 235
Figure C200480017035D01551
以类似于实施例14所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮盐酸盐。LRMS:749.4[(M+H)+]。
实施例 236
Figure C200480017035D01552
以类似于实施例14所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢咪唑-1-基]-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-甲酮盐酸盐。LR-MS:668.1[(M+H)+]。
实施例 237
Figure C200480017035D01553
以类似于实施例14所述方式制备4-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-苄基}-哌嗪-2-酮盐酸盐。LR-MS:695.3[(M+H)+]。
实施例 238
Figure C200480017035D01561
以类似于实施例14所述方式制备[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮。LR-MS:682.3[(M+H)+]。
实施例 239
Figure C200480017035D01562
以类似于实施例14所述方式制备1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-苄基}-吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐。LR-MS:724.3[(M+H)+]。
实施例 240
Figure C200480017035D01563
以类似于实施例15所述方式制备4-{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-磺酰基]-乙基}-哌嗪-2-酮盐酸盐。LR-MS:669.2[(M+H)+]。
实施例 241
Figure C200480017035D01571
以类似于实施例15所述方式制备{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-磺酰基]-乙基}-二乙基-胺盐酸盐。LR-MS:642.2[(M+H)+]。
实施例 242
Figure C200480017035D01572
以类似于实施例15所述方式制备2-(4-{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-磺酰基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙醇盐酸盐。LR-MS:699.3[(M+H)+]。
实施例 243
体外测定
通过HTRF(均相时间分辨荧光(homogeneous time-resolvedfluorescence))检测来测量化合物抑制p53和MDM2蛋白之间的相互作用的能力，其中重组GST标记的MDM2与类似于p53的MDM2-相互作用区的肽(Lane等)结合。GST-MDM2蛋白和p53肽(其N-末端被生物素化)的结合通过铕(Eu)标记的抗-GST抗体和链霉抗生物素偶联的别藻蓝蛋白(APC)之间的FRET(荧光共振能量转移)记录。
检测在黑色平底384孔平板(Costar)中进行，总体积为40μL，其中含有90nM生物素化的肽，160ng/ml GST-MDM2，20nM链霉抗生物素-APC(PerkinElmer Wallac)，2nM Eu-标记的抗-GST-抗体(PerkinElmer Wallac)，0.2％牛血清白蛋白(BSA)，1mM二硫苏糖醇(DTT)，和20mM Tris-硼酸盐盐水(TBS)缓冲液如下：将反应缓冲液中的10μL GST-MDM2(640ng/ml工作液)加入各孔。向各孔中加入10μL稀释的化合物(在反应缓冲液中1:5稀释)，通过振荡混合。向各孔中加入反应缓冲液中的20μL生物素化的p53肽(180nM工作液)并且在振荡器上混合。在37℃温育1小时。加入20μL在TBS缓冲液(含0.2％ BSA)中的链霉抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗体混合物(6nM Eu-抗-GST和60nM链霉抗生物素-APC工作液)，室温下振荡30分钟，使用可用于TRF的平板读数器在665和615nm(Victor5，Perkin Elmer Wallac)读数。如果没有规定，试剂购自SigmaChemical Co.。
所显示的适用于本发明主题化合物的生物活性的IC50的范围为约0.020μM至约5μM。对于一些实施例的具体数据如下所示：
 
实施例 IC<sub>50</sub>(μM)
6 0.100
16 1.740
26 0.800
36 4.260
176 0.021

Claims (51)

1.选自式I的化合物的化合物，或其药用盐，
其中
X1和X2是卤素；
X3是C1-C6烷氧基；
R选自由下列各项组成的组：
Figure C200480017035C00022
其中
R1选自由下列各项组成的组：
N-C1-C6烷基，
未取代的杂环和
被一个或多个取代基所取代的杂环，所述取代基选自由下列各项
组成的组：NH2，NH-C(O)-C1-C6烷基，C(O)-C1-C6烷基，C(O)-C1-C6烷氧基，氧代，杂环，和被羟基取代的C1-C6烷基；
R2选自氢，甲基和C1-C6烷氧基；
R3选自由下列各项组成的组：杂芳基，杂环，被R7取代的C1-C6烷基，芳基，C1-C6烷氧基，和C1-C6烷基；
R4选自由下列各项组成的组：C(O)-C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基，CH2-N-C1-C6烷基，CH2-杂环，被氧代取代的CH2-杂环，芳基，NH-C(S)-N-C1-C6烷基，NH-C(S)-N-芳基，NH-C(O)-R8，被C(O)R16取代的N-烷基，和三氟甲基；
R5选自由下列各项组成的组：氧代，杂芳基，被选自C1-C6烷氧基和氟的取代基所取代的芳基，C(S)-N-C1-C6烷基，C(S)-N-芳基，C(O)-CH2-R12，C(O)-R13，SO2-R14和被选自R15和C(O)-R16的取代基所取代的C1-C6烷基；
R6选自由下列各项组成的组：
被-N-C1-C6烷基取代的C1-C6烷基；
被杂环取代的C1-C6烷基；
被杂环取代的C1-C6烷基，其中该杂环被一个或两个选自下列各项的取代基所取代：C1-C6烷基，被羟基C1-C6烷基取代的C1-C6烷基，其中所述羟基C1-C6烷基被C1-C6烷氧基所取代，和氧代；
R7选自由下列各项组成的组：氰基，羟基，C1-C6烷氧基，杂芳基，杂环，被氧代取代的杂环，N-C1-C6烷基；和被选自SO2NH2、C1-C6烷氧基和羟基的取代基所取代的芳基；
R8选自由下列各项组成的组：
N-C1-C6烷基，
杂环，
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：氧代，C(O)-NH2和C(O)-NH-C1-C6烷基，
CH2-R9和
CH2-R10；
R9选自由下列各项组成的组：
NH2，N-C1-C6烷基，被选自羟基和C1-C6烷氧基的取代基所取代的N-C1-C6烷基，C(O)-NH-C1-C6烷氧基，C(O)-NH-苄氧基，被选自三氟甲基或羟基的取代基所取代的C(O)-杂环，和
C(O)-NH-R11；
R10选自杂环，和
被一个或多个选自由下列各项组成的组的基团取代的杂环：C(O)-C1-C6烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-C1-C6烷基，被羟基取代的C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基和氧代；
R11选自C1-C6烷基，和被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的C1-C6烷基：烷氧基，被C1-C6烷基取代的杂芳基，氰基，和三氟甲基；
R12选自由下列各项组成的组：
C1-C6烷氧基，NH2，N-C1-C6烷基，被选自羟基和C1-C6烷氧基的取代基所取代的N-C1-C6烷基，杂芳基，和被R17取代的杂环；
R13选自由下列各项组成的组：
杂芳基，
被一个或两个选自由C1-C6烷基、芳基和卤素组成的组的取代基所取代的杂芳基，
杂环，
被一个或多个选自由C1-C6烷基、芳基和卤素组成的组的取代基所取代的杂环，
C(O)-C1-C6烷基，
C(O)-NH2，
C(O)-N-C1-C6烷基，
氧代，和
被-OC(O)CH3取代的C1-C6烷基；
R14选自由下列各项组成的组：
三氟甲基，
C1-C6烷基，
被C1-C6烷基取代的芳基，
NH2，
N-C1-C6烷基，
被选自C1-C6烷氧基、氰基、氨基和三氟甲基的取代基所取代的N-C1-C6烷基，
杂芳基，
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂芳基：氨基，卤素，羟基，氧代，C(O)-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基和被羟基取代的C1-C6烷基，
杂环和
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：卤素，羟基，氧代，C(O)-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基和被羟基取代的C1-C6烷基；
R15选自由下列各项组成的组：C1-C6烷氧基，氰基，三氟甲基，N-C1-C6烷基，SO2-C1-C6烷基，C(O)-C1-C6烷基，SO2-NH2，SO2-N-C1-C6烷基，杂芳基，和杂环；
R16选自由下列各项组成的组：
C1-C6烷氧基，
NH2，
N-C1-C6烷基，
N-C1-C6烷氧基，
N-C1-C6链烯基，
N-苄氧基，
被R18取代的N-C1-C6烷基，
杂环和
被一个或两个选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：羟基，烷氧基，三氟甲基，C(O)-C1-C6烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-C1-C6烷基，被羟基取代的C1-C6烷基和氧代；
R17选自由下列各项组成的组：
C(O)-C1-C6烷基，
C(O)-NH2，
C(O)-N-C1-C6烷基，
羟基，
氧代和
被羟基取代的C1-C6烷基；且
R18选自由下列各项组成的组：C1-C6烷氧基，氰基，三氟甲基，杂环和羟基，
其中＂杂芳基＂是指噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基，喹啉基，嘧啶基，咪唑，或四唑基，
＂杂环＂是指哌啶，哌嗪，吡咯烷，吗啉，二氢吲哚，四氢吡喃基，硫代吗啉代，硫杂己环，五甲撑砜。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中
X1和X2是卤素；
X3是C1-C6烷氧基；
R选自由下列各项组成的组：
Figure C200480017035C00061
和
其中
R1选自由下列各项组成的组：
N-C1-C6烷基，
未取代的杂环和
被一个或多个取代基所取代的杂环，所述取代基选自由下列各项
组成的组：NH2，NH-C(O)-C1-C6烷基，C(O)-C1-C6烷基，C(O)-C1-C6烷氧基，氧代，杂环，和被羟基取代的C1-C6烷基；
R2选自氢和甲基；
R3选自由下列各项组成的组：杂芳基，杂环，和CH2-R7；
R4选自由下列各项组成的组：C(O)-C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基，CH2-N-C1-C6烷基，CH2-杂环，被氧代取代的CH2-杂环，芳基，NH-C(S)-N-C1-C6烷基，NH-C(S)-N-芳基和NH-C(O)-R8；
R5选自由下列各项组成的组：氧代，杂芳基，被选自C1-C6烷氧基和氟的取代基所取代的芳基，C(S)-N-C1-C6烷基，C(S)-N-芳基，C(O)-CH2-R12，C(O)-R13，SO2-R14和被选自R15和C(O)-R16的取代基所取代的C1-C6烷基；
R6选自由下列各项组成的组：
被-N-C1-C6烷基取代的C1-C6烷基；
被杂环取代的C1-C6烷基，和
被杂环取代的C1-C6烷基，其中该杂环被一个或两个选自下列各项的取代基所取代：C1-C6烷基，被羟基C1-C6烷基取代的C1-C6烷基，其中所述羟基C1-C6烷基被C1-C6烷氧基所取代，和氧代；
R7选自由下列各项组成的组：氰基，羟基，C1-C6烷氧基，杂芳基，杂环，被氧代取代的杂环，N-C1-C6烷基；和被选自SO2NH2、C1-C6烷氧基和羟基的取代基所取代的芳基；
R8选自由下列各项组成的组：
N-C1-C6烷基，
杂环，
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：氧代，C(O)-NH2和C(O)-NH-C1-C6烷基，
CH2-R9和
CH2-R10；
R9选自由下列各项组成的组：
NH2，N-C1-C6烷基，被选自羟基和C1-C6烷氧基的取代基所取代的N-C1-C6烷基，C(O)-NH-C1-C6烷氧基，C(O)-NH-苄氧基，被选自三氟甲基或羟基的取代基所取代的C(O)-杂环，和
C(O)-NH-R11；
R10选自杂环，和
被一个或多个选自由下列各项组成的组的基团所取代的杂环：C(O)-C1-C6烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-C1-C6烷基，被羟基取代的C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基和氧代；
R11选自C1-C6烷基，和被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的C1-C6烷基：烷氧基，被C1-C6烷基取代的杂芳基，氰基，和三氟甲基；
R12选自由下列各项组成的组：
C1-C6烷氧基，NH2，N-C1-C6烷基，被选自羟基和C1-C6烷氧基的取代基所取代的N-C1-C6烷基，杂芳基，和被R17取代的杂环；
R13选自由下列各项组成的组：
杂芳基，
被一个或两个选自由C1-C6烷基、芳基和卤素组成的组的取代基所取代的杂芳基，
杂环，
被一个或多个选自由C1-C6烷基、芳基和卤素组成的组的取代基所取代的杂环，
C(O)-C1-C6烷基，
C(O)-NH2，
C(O)-N-C1-C6烷基，和
氧代；
R14选自由下列各项组成的组：
三氟甲基，
C1-C6烷基，
被C1-C6烷基取代的芳基，
NH2，
N-C1-C6烷基，
被选自C1-C6烷氧基和氰基的取代基所取代的N-C1-C6烷基，
杂芳基，
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂芳基：卤素，羟基，氧代，C(O)-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基和被羟基取代的C1-C6烷基，
杂环和
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：卤素，羟基，氧代，C(O)-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基和被羟基取代的C1-C6烷基；
R15选自由下列各项组成的组：C1-C6烷氧基，氰基，三氟甲基，N-C1-C6烷基，SO2-C1-C6烷基，C(O)-C1-C6烷基，SO2-NH2，SO2-N-C1-C6烷基，杂芳基，和杂环；
R16选自由下列各项组成的组：
C1-C6烷氧基，
NH2，
N-C1-C6烷基，
N-C1-C6烷氧基，
N-苄氧基，
被R18取代的N-C1-C6烷基，
杂环和
被一个或两个选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：羟基，烷氧基，三氟甲基，C(O)-C1-C6烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-C1-C6烷基，被羟基取代的C1-C6烷基和氧代；
R17选自由下列各项组成的组：
C(O)-C1-C6烷基，
C(O)-NH2，
C(O)-N-C1-C6烷基，
羟基，
氧代和
被羟基取代的C1-C6烷基；且
R18选自由下列各项组成的组：C1-C6烷氧基，氰基，三氟甲基，杂环和羟基，
其中“杂芳基”和“杂环”如权利要求1中所定义。
3.权利要求1的化合物，其中咪唑啉环的两个氢是呈彼此顺式构型的。
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物是外消旋型。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物是旋光的。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物是异构体。
7.权利要求1的化合物，其中X1和X2都是氯。
8.权利要求1的化合物，其中X3选自乙氧基和异丙氧基。
9.权利要求1的化合物，其中三氟甲基取代基与咪唑啉环是相对位的。
10.权利要求1的化合物，其中三氟甲基取代基与咪唑啉环是相间位的。
11.权利要求1的化合物，其中R是C(O)-苯基-CH2-R1。
12.权利要求1的化合物，其中R是C(O)-NR2R3。
13.权利要求1的化合物，其中R是被R4取代的C(O)-哌啶。
14.权利要求1的化合物，其中R是被R5取代的C(O)-哌嗪。
15.权利要求1的化合物，其中R是SO2-R6。
16.权利要求1的化合物，其中X1和X2都是氯，X3选自乙氧基和异丙氧基，三氟甲基与咪唑啉环是相对位的，R是被R4取代的C(O)-哌啶。
17.权利要求1的化合物，其中X1和X2都是氯，X3选自乙氧基和异丙氧基，三氟甲基与咪唑啉环是相对位的，R是被R5取代的C(O)-哌嗪。
18.权利要求1的化合物，其中X1和X2都是氯，X3选自乙氧基和异丙氧基，三氟甲基与咪唑啉环是相间位的，R是被R4取代的C(O)-哌啶。
19.权利要求1的化合物，其中X1和X2都是氯，X3是乙氧基或异丙氧基，三氟甲基与咪唑啉环是相间位的，R是被R5取代的C(O)-哌嗪。
20.权利要求1的化合物，其中R5是被R15取代的C1-C6烷基。
21.权利要求1的化合物，其中哌嗪被氧代基团和被R15取代的C1-C6烷基所取代。
22.权利要求1的化合物，其中R15选自-SO2-甲基，羟基和C1-C6烷氧基。
23.权利要求1的化合物，其选自：
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
1-苄基-4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮盐酸盐；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(吗啉-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
3-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-丙腈盐酸盐；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-二甲基氨基-乙酮；
4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-硫代羟酸甲酰胺；
4-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羰基}-哌嗪-2-酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐；和
4-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基甲基}-哌嗪-2-酮盐酸盐。
24.权利要求1的化合物，其选自：
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-甲酮盐酸盐；
4-{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-磺酰基]-乙基}-吗啉盐酸盐；
1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-羧酸甲酯；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸氰基甲基-甲基-酰胺；
1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-3-羧酸乙酯；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺；和
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-酰胺。
25.权利要求1的化合物，其选自
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺；
1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-2-羧酸乙酯；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸3-甲氧基-苄基酰胺；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺；和
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺。
26.权利要求1的化合物，其选自
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸甲基-吡啶-2-基-酰胺；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸呋喃-2-基甲基-甲基-酰胺；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2-羟基-苄基)-甲基-酰胺；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸4-氨磺酰基-苄基酰胺；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸甲氧基-甲基-酰胺；和
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺。
27.权利要求1的化合物，其选自
1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-吡咯烷-2-羧酸甲酯；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-哌啶-1-基-乙酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；和
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-二丙基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
28.权利要求1的化合物，其选自
6-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-烟腈；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-二异丙基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1基]-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-基]-[4-(2-二丙基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；和
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-二乙基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
29.权利要求1的化合物，其选自
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-甲酮；和
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-烟腈。
30.权利要求1的化合物，其选自
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸甲酰胺；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(2，3，5，6-四氢[1，2′]联吡嗪基-4-基)-甲酮；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸甲氧基-酰胺；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸乙氧基-酰胺；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸(2，5-二甲氧基-苯基)-酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮；和
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3，5-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
31.权利要求1的化合物，其选自
1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲氧基-乙酮盐酸盐；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸双-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(4-丙基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(噻吩-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
乙酸2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙酯；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(呋喃-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；和
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(吡啶-4-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
32.权利要求1的化合物，其选自
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(噻吩-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(噻吩-3-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2，5-二甲基-呋喃-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；和
1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲氧基-乙酮。
33.权利要求1的化合物，其选自
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-噻吩-2-基-乙酮；
1-(4-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮；
4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(丁-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
3-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酰基}-噻吩-2-羧酸甲酯；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮；和
4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-2-酮。
34.权利要求1的化合物，其选自
4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-2-酮盐酸盐；
4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸酰胺；
4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸甲酰胺；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸异丁基-酰胺；
4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸双-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；和
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3-羟基-哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
35.权利要求1的化合物，其选自
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
1-(4-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
4-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酰基}-哌嗪-2-酮；
4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；
4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐；
{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙腈盐酸盐；和
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮盐酸盐。
36.权利要求1的化合物，其选自
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺；
N-苄氧基-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-乙酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-乙氧基-乙酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-乙酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-乙酮；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-丙基-乙酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺；和
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺。
37.权利要求1的化合物，其选自
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-氰基甲基-N-甲基-乙酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(3-羟基-哌啶-1-基)-乙酮；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-乙酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-异丁基-乙酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-硫代吗啉-4-基-乙酮；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-呋喃-2-基甲基-N-甲基-乙酰胺；和
1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。
38.权利要求1的化合物，其选自
1-({4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰基)-哌啶-3-羧酸二乙基酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-环丙基-乙酰胺；
4-({4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰基)-哌嗪-2-酮；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二乙基-乙酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲基-烯丙基)-乙酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-乙酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-乙酮；和
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-乙酮.
39.权利要求1的化合物，其选自
1-({4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰基)-哌啶-3-羧酸酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(3-羟基-丙基)-乙酰胺；
2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-甲基-乙酰胺；
2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺；
2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺；
N-苄氧基-2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-乙酰胺；
2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-甲氧基-乙酰胺；和
2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-乙酰胺。
40.权利要求1的化合物，其选自
2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-1-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-乙酮；
2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-丙基-乙酰胺；
2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺；
2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺；
2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-氰基甲基-N-甲基-乙酰胺；
2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-1-(3-羟基-哌啶-1-基)-乙酮；
2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-乙酰胺；
2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-异丁基-乙酰胺；
2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-乙酰胺；和
2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺。
41.权利要求1的化合物，其选自
2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(2-甲基-烯丙基)-乙酰胺；
2-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基}-N-(1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-乙酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙磺酰二甲胺盐酸盐；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙磺酰胺盐酸盐；
2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙酰胺；
1-({1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基甲酰基}-甲基)-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-({1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基甲酰基}-甲基)-哌啶-3-羧酸酰胺；
1-({1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基氨基甲酰基}-甲基)-哌啶-3-羧酸二乙基酰胺；和
N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-(3-羟基-哌啶-1-基)-乙酰胺。
42.权利要求1的化合物，其选自
N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺；
N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙酰胺；
N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-(1，4-二噁-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙酰胺；
N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙酰胺；
N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-甲基氨基-乙酰胺；
N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-二甲基氨基-乙酰胺；
2-氨基-N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；和
4-(2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-哌嗪-2-酮。
43.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
1-(2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-(2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-3-羧酸酰胺；
1-(2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-3-羧酸二乙基酰胺；
1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-乙酮；
1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-乙酮；
1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(3-羟基-哌啶-1-基)-乙酮；
1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙酮；
1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-乙酮；
1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙酮；和
1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酮。
44.权利要求1的化合物，其选自
1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙酮；
1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-甲基氨基-乙酮；
1-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-甲基-硫脲；
1-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-3-苯基-硫脲；
4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-硫代羟酸苯基酰胺；
1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-羰基}-哌啶-4-羧酸酰胺；
3-氧代-哌嗪-1-羧酸{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-酰胺；
哌啶-1，4-二羧酸4-酰胺1-({1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-酰胺)；和
3-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1，1-二甲基-脲。
45.权利要求1的化合物，其选自
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-哌嗪-1-基甲基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-甲酮盐酸盐；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮盐酸盐；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-甲酮盐酸盐；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-甲酮盐酸盐；
[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-甲酮盐酸盐；
1-(4-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙酮盐酸盐；
N-(1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-苄基}-哌啶-4-基)-乙酰胺盐酸盐；
4-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-苄基}-哌嗪-2-酮盐酸盐；和
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2-羟基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮盐酸盐。
46.权利要求1的化合物，其选自
1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-苄基}-吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮盐酸盐；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-甲酮盐酸盐；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-甲酮盐酸盐；
4-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-苄基}-哌嗪-2-酮盐酸盐；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮；
1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-苄基}-吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐；
4-{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-磺酰基]-乙基}-哌嗪-2-酮盐酸盐；
{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-磺酰基]-乙基}-二乙基-胺盐酸盐；和
2-(4-{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-磺酰基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙醇盐酸盐。
47.药物组合物，其包含至少一种选自式I的化合物的化合物或其药用盐、和药用载体，
Figure C200480017035C00261
其中
X1和X2是卤素；
X3是C1-C6烷氧基；
R选自由下列各项组成的组：
Figure C200480017035C00262
和
其中
R1选自由下列各项组成的组：
N-C1-C6烷基，
未取代的杂环和
被一个或多个取代基所取代的杂环，所述取代基选自由下列各项组成的组：NH2，NH-C(O)-C1-C6烷基，C(O)-C1-C6烷基，C(O)-C1-C6烷氧基，氧代，杂环，和被羟基取代的C1-C6烷基；
R2选自氢，甲基和C1-C6烷氧基；
R3选自由下列各项组成的组：杂芳基，杂环，被R7取代的C1-C6烷基，芳基，C1-C6烷氧基，和C1-C6烷基；
R4选自由下列各项组成的组：C(O)-C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基，CH2-N-C1-C6烷基，CH2-杂环，被氧代取代的CH2-杂环，芳基，NH-C(S)-N-C1-C6烷基，NH-C(S)-N-芳基，NH-C(O)-R8，被C(O)R16取代的N-烷基，和三氟甲基；
R5选自由下列各项组成的组：氧代，杂芳基，被选自C1-C6烷氧基和氟的取代基所取代的芳基，C(S)-N-C1-C6烷基，C(S)-N-芳基，C(O)-CH2-R12，C(O)-R13，SO2-R14和被选自R15和C(O)-R16的取代基所取代的C1-C6烷基；
R6选自由下列各项组成的组：
被-N-C1-C6烷基取代的C1-C6烷基；
被杂环取代的C1-C6烷基；
被杂环取代的C1-C6烷基，其中该杂环被一个或两个选自下列各项的取代基所取代：C1-C6烷基，被羟基C1-C6烷基取代的C1-C6烷基，其中所述羟基C1-C6烷基被C1-C6烷氧基所取代，和氧代；
R7选自由下列各项组成的组：氰基，羟基，C1-C6烷氧基，杂芳基，杂环，被氧代取代的杂环，N-C1-C6烷基；和被选自SO2NH2、C1-C6烷氧基和羟基的取代基所取代的芳基；
R8选自由下列各项组成的组：
N-C1-C6烷基，
杂环，
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：氧代，C(O)-NH2和C(O)-NH-C1-C6烷基，
CH2-R9和
CH2-R10；
R9选自由下列各项组成的组：
NH2，N-C1-C6烷基，被选自羟基和C1-C6烷氧基的取代基所取代的N-C1-C6烷基，C(O)-NH-C1-C6烷氧基，C(O)-NH-苄氧基，被选自三氟甲基或羟基的取代基所取代的C(O)-杂环，和
C(O)-NH-R11；
R10选自杂环，和
被一个或多个选自由下列各项组成的组的基团取代的杂环：C(O)-C1-C6烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-C1-C6烷基，被羟基取代的C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基和氧代；
R11选自C1-C6烷基，和被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的C1-C6烷基：烷氧基，被C1-C6烷基取代的杂芳基，氰基，和三氟甲基；
R12选自由下列各项组成的组：
C1-C6烷氧基，NH2，N-C1-C6烷基，被选自羟基和C1-C6烷氧基的取代基所取代的N-C1-C6烷基，杂芳基，和被R17取代的杂环；
R13选自由下列各项组成的组：
杂芳基，
被一个或两个选自由C1-C6烷基、芳基和卤素组成的组的取代基所取代的杂芳基，
杂环，
被一个或多个选自由C1-C6烷基、芳基和卤素组成的组的取代基所取代的杂环，
C(O)-C1-C6烷基，
C(O)-NH2，
C(O)-N-C1-C6烷基，
氧代，
被-OC(O)CH3取代的C1-C6烷基；
R14选自由下列各项组成的组：
三氟甲基，
C1-C6烷基，
被C1-C6烷基取代的芳基，
NH2，
N-C1-C6烷基，
被选自C1-C6烷氧基、氰基、氨基和三氟甲基的取代基所取代的N-C1-C6烷基，
杂芳基，
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂芳基：氨基，卤素，羟基，氧代，C(O)-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基和被羟基取代的C1-C6烷基，
杂环和
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：卤素，羟基，氧代，C(O)-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基和被羟基取代的C1-C6烷基；
R15选自由下列各项组成的组：C1-C6烷氧基，氰基，三氟甲基，N-C1-C6烷基，SO2-C1-C6烷基，C(O)-C1-C6烷基，SO2-NH2，SO2-N-C1-C6烷基，杂芳基，和杂环；
R16选自由下列各项组成的组：
C1-C6烷氧基，
NH2，
N-C1-C6烷基，
N-C1-C6烷氧基，
N-C1-C6链烯基，
N-苄氧基，
被R18取代的N-C1-C6烷基，
杂环和
被一个或两个选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：羟基，烷氧基，三氟甲基，C(O)-C1-C6烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-C1-C6烷基，被羟基取代的C1-C6烷基和氧代；
R17选自由下列各项组成的组：
C(O)-C1-C6烷基，
C(O)-NH2，
C(O)-N-C1-C6烷基，
羟基，
氧代和
被羟基取代的C1-C6烷基；且
R18选自由下列各项组成的组：C1-C6烷氧基，氰基，三氟甲基，杂环和羟基，
其中“杂芳基”和“杂环”如权利要求1中所定义。
48.式I的化合物或其药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗基于MDM2蛋白与p53-样肽的相互作用的疾病，
Figure C200480017035C00291
其中
X1和X2是卤素；
X3是C1-C6烷氧基；
R选自由下列各项组成的组：
Figure C200480017035C00301
和
其中
R1选自由下列各项组成的组：
N-C1-C6烷基，
未取代的杂环和
被一个或多个取代基所取代的杂环，所述取代基选自由下列各项组成的组：NH2，NH-C(O)-C1-C6烷基，C(O)-C1-C6烷基，C(O)-C1-C6烷氧基，氧代，杂环，和被羟基取代的C1-C6烷基；
R2选自氢，甲基和C1-C6烷氧基；
R3选自由下列各项组成的组：杂芳基，杂环，被R7取代的C1-C6烷基，芳基，C1-C6烷氧基，和C1-C6烷基；
R4选自由下列各项组成的组：C(O)-C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基，CH2-N-C1-C6烷基，CH2-杂环，被氧代取代的CH2-杂环，芳基，NH-C(S)-N-C1-C6烷基，NH-C(S)-N-芳基，NH-C(O)-R8，被C(O)R16取代的N-烷基，和三氟甲基；
R5选自由下列各项组成的组：氧代，杂芳基，被选自C1-C6烷氧基和氟的取代基所取代的芳基，C(S)-N-C1-C6烷基，C(S)-N-芳基，C(O)-CH2-R12，C(O)-R13，SO2-R14和被选自R15和C(O)-R16的取代基所取代的C1-C6烷基；
R6选自由下列各项组成的组：
被-N-C1-C6烷基取代的C1-C6烷基；
被杂环取代的C1-C6烷基；
被杂环取代的C1-C6烷基，其中该杂环被一个或两个选自下列各项的取代基所取代：C1-C6烷基，被羟基C1-C6烷基取代的C1-C6烷基，其中所述羟基C1-C6烷基被C1-C6烷氧基所取代，和氧代；
R7选自由下列各项组成的组：氰基，羟基，C1-C6烷氧基，杂芳基，杂环，被氧代取代的杂环，N-C1-C6烷基；和被选自SO2NH2、C1-C6烷氧基和羟基的取代基所取代的芳基；
R8选自由下列各项组成的组：
N-C1-C6烷基，
杂环，
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：氧代，C(O)-NH2和C(O)-NH-C1-C6烷基，
CH2-R9和
CH2-R10；
R9选自由下列各项组成的组：
NH2，N-C1-C6烷基，被选自羟基和C1-C6烷氧基的取代基所取代的N-C1-C6烷基，C(O)-NH-C1-C6烷氧基，C(O)-NH-苄氧基，被选自三氟甲基或羟基的取代基所取代的C(O)-杂环，和
C(O)-NH-R11；
R10选自杂环，和
被一个或多个选自由下列各项组成的组的基团取代的杂环：C(O)-C1-C6烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-C1-C6烷基，被羟基取代的C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基和氧代；
R11选自C1-C6烷基，和被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的C1-C6烷基：烷氧基，被C1-C6烷基取代的杂芳基，氰基，和三氟甲基；
R12选自由下列各项组成的组：
C1-C6烷氧基，NH2，N-C1-C6烷基，被选自羟基和C1-C6烷氧基的取代基所取代的N-C1-C6烷基，杂芳基，和被R17取代的杂环；
R13选自由下列各项组成的组：
杂芳基，
被一个或两个选自由C1-C6烷基、芳基和卤素组成的组的取代基所取代的杂芳基，
杂环，
被一个或多个选自由C1-C6烷基、芳基和卤素组成的组的取代基所取代的杂环，
C(O)-C1-C6烷基，
C(O)-NH2，
C(O)-N-C1-C6烷基，
氧代，
被-OC(O)CH3取代的C1-C6烷基；
R14选自由下列各项组成的组：
三氟甲基，
C1-C6烷基，
被C1-C6烷基取代的芳基，
NH2，
N-C1-C6烷基，
被选自C1-C6烷氧基、氰基、氨基和三氟甲基的取代基所取代的N-C1-C6烷基，
杂芳基，
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂芳基：氨基，卤素，羟基，氧代，C(O)-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基和被羟基取代的C1-C6烷基，
杂环和
被选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：卤素，羟基，氧代，C(O)-C1-C6烷氧基，C1-C6烷基和被羟基取代的C1-C6烷基；
R15选自由下列各项组成的组：C1-C6烷氧基，氰基，三氟甲基，N-C1-C6烷基，SO2-C1-C6烷基，C(O)-C1-C6烷基，SO2-NH2，SO2-N-C1-C6烷基，杂芳基，和杂环；
R16选自由下列各项组成的组：
C1-C6烷氧基，
NH2，
N-C1-C6烷基，
N-C1-C6烷氧基，
N-C1-C6链烯基，
N-苄氧基，
被R18取代的N-C1-C6烷基，
杂环和
被一个或两个选自由下列各项组成的组的取代基所取代的杂环：羟基，烷氧基，三氟甲基，C(O)-C1-C6烷基，C(O)-NH2，C(O)-N-C1-C6烷基，被羟基取代的C1-C6烷基和氧代；
R17选自由下列各项组成的组：
C(O)-C1-C6烷基，
C(O)-NH2，
C(O)-N-C1-C6烷基，
羟基，
氧代和
被羟基取代的C1-C6烷基；且
R18选自由下列各项组成的组：C1-C6烷氧基，氰基，三氟甲基，杂环和羟基，
其中“杂芳基”和“杂环”如权利要求1中所定义。
49.按照权利要求48的应用，其中所述疾病是细胞增殖性疾病。
50.按照权利要求48的应用，其中所述疾病是实体瘤。
51.选自下组的化合物：
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-(1，4-二噁-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-甲酮；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸[1，3]二氧戊环-2-基甲基-甲基-酰胺；
1-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基]-酰胺；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(四氢呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(四氢呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-基]-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-磺酸(四氢呋喃-2-基甲基)-酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-N-甲基-乙酰胺；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-1-(1，4-二噁-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙酮；
2-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-乙酰胺；
N-{1-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-2-([1，3]二氧戊环-2-基甲基-甲基-氨基)-乙酰胺；
1-{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-2-([1，3]二氧戊环-2-基甲基-甲基-氨基)-乙酮。
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