CN100448453C - 治疗或预防慢性创伤的方法及其中所使用的包含甘氨酸和/或亮氨酸的全营养组合物 - Google Patents

治疗或预防慢性创伤的方法及其中所使用的包含甘氨酸和/或亮氨酸的全营养组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及治疗和/或预防慢性创伤的方法，所述的方法包括肠道给予患者一种组合物，其中蛋白质提供所述组合物的总热量的10-40%；碳水化合物提供所述组合物的总热量的15-90%；且其中每份中蛋白质提供0.5-5克甘氨酸和/或1-5克亮氨酸。本发明的其它方面涉及可有利地用于治疗或预防慢性创伤的组合物。

Description

治疗或预防慢性创伤的方法及其中所使用的包含甘氨酸和/或亮氨酸的全营养组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗和预防慢性创伤例如静脉溃疡、糖尿病性溃疡和褥疮(pressure sore)的营养组合物。
背景技术
长期完全或部分不动的患者，例如卧床不起的住院患者和坐轮椅的患者，经常遭受由于压力和/或摩擦力导致的皮肤的变性性改变，即褥疮(decubitus)。褥疮患者的创伤为从皮肤局部变红至骨头可能穿透皮肤的深部创伤。
创伤愈合是一种细胞、细胞外基质(ECM)成分和细胞微环境参与的复杂、多因素过程。实质上所有的创伤愈合过程均包括损伤组织的修复或替代。
皮肤由多层组成，包括表皮和真皮。只要表皮受损，如在大多数小的损伤中，表皮细胞从伤口边缘迁移并最终覆盖伤口，修复表皮。如果全部皮肤层受损或破坏，新的组织，称为肉芽组织，必然首先填充创伤空间。此组织通过迁移至创伤空间的成纤维细胞的ECM成分的沉积形成。目前认为这些ECM成分例如胶原的沉积对创伤的愈合是重要的。必须发生足够的胶原沉积以给予愈合创伤强度和支撑。
为创伤的成功愈合必须完成完整的多步过程，否则不会发生愈合，皮肤不被修复，伤口仍然开放。这种开放的伤口可容易地受感染，进一步延迟愈合过程并导致慢性非愈合性创伤。创伤愈合的过程可进一步被复杂情况例如糖尿病、年老、失禁、慢性病和营养不良所抑制。
已经提出多种治疗来加速创伤愈合过程，不过只提出了少数几种方法，所述方法包括通过肠道给予包含创伤愈合刺激成分的全营养组合物来治疗和/或预防慢性创伤。
US5733884描述了一种为患有急性或慢性创伤的患者提供营养支持的方法，其包括给予包含精氨酸和脯氨酸的营养制剂。
WO9958000描述了一种适于治疗压迫性溃疡的组合物，其包含碳水化合物、脂肪、精氨酸、维生素C和生育酚。
发明内容
本发明的发明人发现目前已知的全营养制剂并不非常适于预防和/或治疗慢性创伤。因此，本发明提供一种营养制剂，其能有利地用于治疗和/或预防慢性创伤并满足组织修复和愈合所需要的独特营养要求。
发现患有慢性创伤的患者与氨酰基脯氨酸二肽酶缺乏患者具有类似的表型，尤其是尿***物甘氨酸-脯氨酸二肽。氨酰基脯氨酸二肽酶是消化甘氨酸-脯氨酸二肽的酶，其是胶原断裂的终产物。通常地，甘氨酸-脯氨酸裂解形成的脯氨酸和/或甘氨酸分子被再循环进入胶原和其它蛋白质。本发明的发明人意料不到地发现可通过对抗受损的氨酰基脯氨酸二肽酶活性的作用和/或通过刺激氨酰基脯氨酸二肽酶活性而刺激伤口愈合过程。
一方面本发明涉及通过肠道给予包含大量的甘氨酸，优选与大量的脯氨酸和锰组合的全营养制剂来补充甘氨酸/脯氨酸库(pool)。甘氨酸和任选的脯氨酸的给予补充了甘氨酸/脯氨酸库，从而刺激胶原合成。锰刺激氨酰基脯氨酸二肽酶活性，因为它是氨酰基脯氨酸二肽酶的辅因子。从而，锰的给予进一步刺激甘氨酸/脯氨酸库的补充。含有甘氨酸的营养物在创伤愈合过程中的重要功能以前还没有认识到。
另一方面，本发明涉及高亮氨酸含量的组合物用于治疗和/或预防慢性创伤的用途。令人惊奇地发现亮氨酸能够刺激伤口中蛋白质的合成。这是尤其意想不到的，因为通常认为伤口中的蛋白质合成几乎不受合成代谢因子的影响。尽管一些亮氨酸存在于已知的用于患者的营养组合物中，但本发明的发明人发现这一亮氨酸的含量用于治疗慢性创伤是不够的。本发明提供一种治疗和/或预防慢性创伤的方法，其包括给予患者富含亮氨酸的组合物。而且，还发现富含亮氨酸和富含至少一种选自甘氨酸和脯氨酸的氨基酸的组合物可特别有效地用于治疗和/或预防慢性创伤，尤其是褥疮性溃疡。
创伤愈合的病理生理学是多种氨基酸、酶和辅因子发挥重要作用的复杂多因子过程。因此，仅一种或两种创伤愈合过程中所需成分的补充会刺激创伤愈合，但是，由于随后会发生其它氨基酸、酶或辅因子的缺乏，因此该刺激的效果将是有限的。因而，在特别优选的实施方案中，本发明的组合物包含多种对创伤愈合过程有正性作用的成分。
重要的是，所述全营养组合物除了提供甘氨酸和/或亮氨酸外，还提供足够的碳水化合物和/或脂肪形式的能量以节约蛋白质，即防止蛋白质简单地被“烧掉”。本发明的组合物有利地包含大量的谷氨酰胺。谷氨酰胺是胶原产生细胞中胶原生物合成的刺激物以及脯氨酸和精氨酸的前体。此外，本发明的组合物合适地包含大量的亮氨酸。亮氨酸刺激蛋白质合成，这对患有创伤的患者特别重要。本发明的组合物可以进一步包含大量的精氨酸，因为发现精氨酸增加NO产生和增加胶原沉积。
除了氨基酸，许多酶也参与创伤愈合过程。因此在特别有益的实施方案中，全营养制剂包含酶辅因子和其它进一步刺激创伤愈合过程的成分。本发明的组合物可合适地包含矿物质例如锌和铁。锌支持细胞***、组织合成并在免疫中发挥作用。已经显示当人缺乏锌时，创伤愈合受到损害。铁促进脯氨酸的羟基化。全营养制剂中另一重要的是抗坏血酸。抗坏血酸催化脯氨酸向胶原的前体羟脯氨酸的转化，并从而参与组织生长和创伤愈合。也报道维生素A对上皮细胞具有重要的影响。不过，维生素A优选不以过多剂量给予，因为这可能抑制抗坏血酸诱导的胶原合成。
另一方面，本发明的组合物包含可溶性不消化纤维，其减少患者大便失禁的发生率。大便失禁可导致皮肤湿度增加，其增加褥疮形成的风险和/或阻碍创伤愈合。
本发明的发明人还发现优选富含几种特定氨基酸和任选地包含纤维的本发明的高蛋白质含量的组合物具有显著低的粘度。低粘度是重要的，因为制剂经常通过吸管摄取或通过管子给予。
另一方面，本发明的肠道制剂在为患有慢性创伤的患者或易于发展成慢性创伤的患者提供能量和营养需求的同时具有相对低的重量克分子渗透浓度。低的重量克分子渗透浓度使得腹泻和大便失禁的发生减少。
具体实施方式
一方面，本发明提供一种用于治疗和/或预防慢性创伤的方法，所述方法包括肠道给予患者一份组合物，其中蛋白质提供所述组合物总热量的10-40％；碳水化合物提供所述组合物总热量的15-90％；且其中每份中蛋白质提供1-5克亮氨酸，所述份优选提供150-400千卡热量。
另一方面，本发明涉及一种用于治疗和/或预防慢性创伤的方法，所述方法包括肠道给予患者一种组合物，其中蛋白质提供所述组合物总热量的10-40％；碳水化合物提供所述组合物总热量的15-90％；且其中每份中蛋白质提供0.5-5克甘氨酸，所述份优选提供150-400千卡热量。
另一方面，本发明提供一种用于肠道给予患者的组合物，其中蛋白质提供所述组合物总热量的10-40％；脂肪提供所述组合物总热量的10-50％；且碳水化合物提供所述组合物总热量的15-80％，所述组合物包含：
(i)4-20mg亮氨酸/千卡；和
(ii)2-32mg甘氨酸/千卡和/或3-32mg脯氨酸/千卡。
本发明还提供一种用于肠道给予患者的组合物，其中蛋白质提供所述组合物总热量的10-40％；脂肪提供所述组合物总热量的10-50％；且碳水化合物提供所述组合物总热量的15-90％，每份所述组合物包含0.5-8克甘氨酸，任选与1.5-8克脯氨酸组合和1-250mg锰。
本文所用术语“蛋白质”指游离氨基酸和通过共价肽键连接在一起的氨基酸链(例如肽、寡肽和多肽)。优选，本发明的组合物包含通过共价肽键连接在一起的氨基酸的形式的蛋白质。
本文所用术语“份”指在单次给药事件中递送给或准备递送给个体的量。典型地，这种给药事件在30分钟内完成，优选在15分钟内完成。典型的份大小为一满杯。作为总结，表I显示了根据本发明的高甘氨酸含量的组合物的优选实施方案的优选热量分布、氨基酸特征(profile)和其它成分的量。在一个优选实施方案中，氨基酸特征和其它成分的量以每份250千卡表示。在另一个优选实施方案中，氨基酸特征和其它成分的量以每份200ml表示。
表I：高甘氨酸含量的制剂
Figure C20048001750700101
氨基酸特征：高甘氨酸含量的组合物
每份本发明的含甘氨酸组合物优选包含至少一种选自以下组的成员：
a.1.5-8克，更优选2-5克，甚至更优选至少2.5克，最优选2.5-4克脯氨酸。
b.1.5-8克，更优选1-5克，甚至更优选至少2克，最优选2-4克精氨酸。
c.1.5-8克，更优选1-5克，甚至更优选至少2.5克，最优选2.5-4克谷氨酰胺。
d.1.5-8克，更优选1-5克，甚至更优选至少2.5克，最优选2.5-4克亮氨酸；和
e.0.05-8克，更优选0.1-5克，甚至更优选至少0.2克，最优选0.2-2
克肌肽和/或β-丙氨酸。
每份本发明的高甘氨酸含量的组合物优选包含至少二种，更优选包含至少三种，甚至更优选包含上组的所有成员。本发明的高甘氨酸含量的组合物优选至少包含上述量的甘氨酸和脯氨酸，更优选至少包含上述量的甘氨酸、脯氨酸和精氨酸，甚至更优选至少包含上述量的甘氨酸、脯氨酸、精氨酸和谷氨酰胺，最优选至少包含上述量的甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、谷氨酰胺和亮氨酸。
氨基酸特征：高亮氨酸含量的组合物
每份本发明的含亮氨酸组合物优选包含至少一种选自如下组的成员：
a.1.5-8克，更优选2-5克，甚至更优选至少2.5克，最优选2.5-4克脯氨酸。
b.1.5-8克，更优选1-5克，甚至更优选至少2克，最优选2-4克精氨酸。
c.1.5-8克，更优选1-5克，甚至更优选至少2.5克，最优选2.5-4克谷氨酰胺。
d.1.5-8克，更优选1-5克，甚至更优选至少2.5克，最优选2.5-4克甘氨酸，和
e.0.05-8克，更优选0.1-5克，甚至更优选至少0.2克，最优选0.2-2克肌肽和/或β-丙氨酸。
每份本发明的高亮氨酸含量的组合物优选包含至少二种，更优选包含至少三种，甚至更优选包含上组的所有成员。本发明的高亮氨酸含量的组合物优选至少包含上述量的甘氨酸和/或脯氨酸，更优选至少包含上述量的甘氨酸和脯氨酸，甚至更优选至少包含上述量的甘氨酸、脯氨酸和精氨酸，最优选至少包含上述量的甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、谷氨酰胺和亮氨酸。
作为总结，表II显示了本发明的高亮氨酸含量的组合物的优选实施方案的优选热量分布、氨基酸特征和其它成分的量。在一个优选实施方案中，氨基酸特征和其它成分的量以每份250千卡表示。在一个更优选实施方案中，氨基酸特征和其它成分的量表示以每份200ml表示。
表II：高亮氨酸含量的制剂
Figure C20048001750700121
Figure C20048001750700131
热量分布
本发明组合物中的蛋白质优选提供所述组合物总热量的10-40％，更优选20-40％，甚至更优选至少25％，最优选25-35％。
本发明的组合物优选包含酪蛋白和/或乳清蛋白。
本发明组合物中的脂肪优选提供所述组合物总热量的10-50％，更优选15-40％，甚至更优选至少20％，最优选20-30％。
本发明组合物中的碳水化合物优选提供所述组合物总热量的15-90％，优选15-80％，更优选至少20％，甚至更优选20-50％，最优选25-40％。
本发明的组合物优选具有0.75-2.5千卡/ml，更优选至少1千卡/ml，甚至更优选1.1-1.5千卡/ml，最优选1.2-1.4千卡/ml的热量密度。
本发明中所用术语热量指由营养成分提供并可被人体利用的热量。因而，不消化纤维的热量最好极低。
纤维
本发明的另一方面涉及预防或治疗慢性创伤例如压迫性溃疡的方法，所述方法包括给予患者可溶性不消化(或少量可消化)纤维。可溶性纤维减少大便失禁和/或腹泻的发生率和严重程度。大便失禁和腹泻减少随后使得皮肤的湿度降低和伤口附近的细菌浓度降低。因而，降低了创伤的存在和感染。
每份本发明的组合物优选包含0.01-25克，更优选0.02-15克，甚至更优选至少1克，最优选1-15克可溶性不消化纤维。
辅因子
本发明的营养制剂优选包含进一步刺激创伤愈合过程的酶辅因子和其它成分。在一个优选实施方案中，每份本发明的高甘氨酸含量的制剂包含1-250mg，优选1.5-100mg，甚至更优选至少2mg，最优选3-50mg锰。
锌支持细胞***、组织合成并在免疫中发挥作用，优选每份加入相当于2-100mg，更优选至少5mg，甚至更优选5-30mg，最优选7.5-15mg量的锌。
铁促进脯氨酸的羟基化。因而，优选每份加入相当于2-100mg，更优选至少5mg，甚至更优选5-30mg，最优选6-10mg量的铁。
本发明的全营养制剂中另一个特别重要的为抗坏血酸。抗坏血酸催化脯氨酸转化为胶原的前体羟脯氨酸，并从而参与组织生长和创伤愈合。如本发明所用的，术语抗坏血酸包括维生素C(抗坏血酸)和抗坏血酸等价物，后者是在体内可转化为抗坏血酸的化合物，例如脱氢抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯和其它抗坏血酸酯。每份本发明的组合物优选包含10-2000mg，更优选30-1000mg，甚至更优选至少200mg，最优选200-750mg抗坏血酸。
也报道维生素A对上皮细胞具有重要的作用。因而，本发明的组合物优选包含50-2000mcg视黄醇等价物(RE)维生素A，更优选100-1000mcg RE，最优选200-500mcg RE。
治疗和预防
本发明涉及治疗和预防慢性创伤，特别是治疗和/或预防压迫性溃疡、静脉性下肢溃疡、糖尿病性足溃疡和烧伤的方法。该组合物也可有利地用于由使用化疗药所导致的创伤愈合损害的患者。在一个特别优选的实施方案中，本发明的方法涉及患有慢性病的患者，甚至更优选患有慢性创伤的患者和/或易于发展成慢性创伤的患者，特别是患有压迫性溃疡、褥疮、褥疮性溃疡和/或糖尿病性足溃疡的患者的治疗。本发明特别涉及刺激创伤愈合的方法。另外，本发明提供预防或治疗皮肤特别是受损皮肤的蛋白质和/或胶原合成减少和刺激皮肤特别是受损皮肤的蛋白质和/或胶原合成的方法。
粘度
希望本发明的组合物在环境条件下表现低粘度，因为该组合物主要通过吸管摄取或通过管子肠道给予。低粘度将有利于简单的给药。粘度可通过加入至少一部分为氨基酸、二肽或三肽形式的蛋白质而适当降低。因而，蛋白质部分优选包含以蛋白质部分干重计至少20wt.％，更优选至少40wt.％，甚至更优选至少60wt.％的选自氨基酸、二肽和/或三肽的低分子蛋白质。更优选蛋白质部分包含以蛋白质部分总干重计至少10wt.％，甚至更优选至少25wt.％，最优选至少40wt.％的氨基酸。
在本发明的组合物中优选至少10％，更优选至少25％，最优选至少40％的甘氨酸以氨基酸、二肽或三肽，优选氨基酸的形式提供。类似地，在本发明的组合物中脯氨酸、精氨酸、谷氨酰胺和亮氨酸也以低分子成分的形式提供。
本发明的全营养制剂优选具有有限的粘度。因而，根据一个优选的实施方案，本发明的组合物在100s-1剪切速率和20℃下具有小于50mPas的粘度，更优选在100s-1剪切速率和20℃下小于25mPas，甚至更优选在100s-1剪切速率和20℃下小于20mPas，最优选在100s-1剪切速率和20℃下小于15mPas。
本文中所用术语粘度均指可使用Carri-Med CSL流变仪合适确定的物理参数。使用的几何形状为圆锥形(6cm 2deg丙烯酸锥形物)，板与几何形状之间的间距设定为55μm。线性连续倾斜(ramp)剪切速率使用20秒内0-150s-1。流变仪的恒温器设定为适当的温度(例如20℃)。
重量克分子渗透浓度
另一方面，可通过给予低重量克分子渗透浓度的肠道制剂使慢性创伤的存在和发生率减少。高重量克分子渗透浓度增加腹泻和大便失禁。因而，本发明的制剂优选具有小于800mOsm/kg，优选小于700mOsm/kg，甚至更优选小于650mOsm/kg，最优选小于600mOsm/kg的重量克分子渗透浓度。
份
一份本发明的组合物优选具有50-1100ml，更优选100-500ml，甚至更优选150-400ml，最优选150-300ml的体积。给予患者的体积优选在上述限度内。当将组合物以非常浓缩的形式或大体积给予时患者可能难以摄取。一份本发明的组合物优选提供150-400千卡，更优选175-325千卡，甚至更优选至少200千卡，甚至更优选225-275千卡，最优选250千卡热量。每份给予患者的卡量优选在上述限度内，因为否则患者可能变得超重，超重可能刺激慢性创伤的形成。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物以份成批包装。
如从上述直接明显可见的，本发明的组合物也可以以每千卡其氨基酸和其它成分的含量适当地定义。优选的实施方案可由上述给出的值简单地计算得到，例如本发明的组合物优选包含4-20mg亮氨酸/千卡(1-5克/250千卡)；2-32mg甘氨酸/千卡，和/或3-32mg脯氨酸/千卡(1.5-8克/250千卡)。
浓度
本发明还涉及含高浓度甘氨酸的液体形式的全营养组合物。这些组合物可合适地用于治疗和/或预防慢性创伤的方法中。任选与其它有益成分组合的甘氨酸和/或亮氨酸的优选浓度可通过用一份最优选的体积即200ml除如上所述的每份给予的量而从所述的量计算得到。
在一个实施方案中，本发明提供一种液体组合物，其中蛋白质提供该组合物总热量的10-40％；碳水化合物提供该组合物总热量的15-90％，且该组合物包含2.5-40克甘氨酸/升，优选3.75-25克甘氨酸/升，最优选4-12克甘氨酸/升(分别相应于每0.2升0.5-8克，0.75-5克和0.8-3克甘氨酸)。
类似地，表I中所示的和本文以上描述的每份中其它重量可转换为合适的浓度范围。优选本发明的组合物既满足根据本发明的每份重量要求又满足浓度要求。
可复水制剂
甚至在另一方面，本发明涉及可复水制剂，优选可复水粉末，当将其与预定体积的液体混合时产生本文上述的液体营养产品，例如液体营养产品的蛋白质提供该组合物总热量的10-40％，碳水化合物提供该组合物总热量的15-90％，脂肪提供该组合物总热量的10-50％，且每份含0.5-8克甘氨酸和/或每升含2-32克甘氨酸。一份本发明的液体营养产品优选由可复水制剂通过将预定量的可复水粉末和预定体积的液体优选(灭菌)水混合的方法而制备。液体的预定体积优选为100-1000ml，更优选150-500ml，甚至更优选175-300ml。
实施例
实施例1：用于刺激创伤愈合的液体肠道制剂(一份为200ml)：
热量250千卡的含水肠道制剂由下列成分制备：
蛋白质物质总热量的25％(15.6克)；
酪蛋白酸盐；甘氨酸-谷氨酰胺二肽，游离氨基酸脯氨酸；游离氨基酸精氨酸；游离氨基酸亮氨酸和肌肽提供：
0.9克甘氨酸(4.5克/升)
2克脯氨酸(10克/升)
3克精氨酸(15克/升)
3克亮氨酸(15克/升)
1克肌肽(5克/升)
碳水化合物总热量的45％(28克)；
玉米糖浆干粉，蔗糖
脂肪总热量的30％(8.6克)
14wt.％的玉米油；30wt.％的低芥酸菜子油(Canola Oil)；50wt.％的MCT(椰子油)；6wt.％的大豆卵磷脂。
矿物质：
Na 100mg，K 300mg，Cl 160mg，Ca 450mg，P 364mg，Mg 84mg，Fe 6mg，Zn 9mg，Cu 1350μg，Mn 2.5mg，F 0.38mg，Mo 38μg，Se64μg，Cr 26μg，I 50μg，
维生素：
维生素A 238μg-RE；类胡萝卜素：1.5mg；维生素D 2.6μg，维生素E 37.6mgα-TE，维生素K 20mg，维生素B1 0.56mg，维生素B2 1.26mg，烟酸6.8mg NE，泛酸2.0mg，维生素B6 1.3mg，叶酸200μg，维生素B12 1.6μg，生物素15μg，维生素C 250mg，其它：
胆碱138mg
重量克分子渗透浓度：500 mOsm(估计)
热量密度：1.0千卡/ml
实施例2：亮氨酸、脯氨酸和甘氨酸对创伤愈合的作用
介绍
使用兔耳模型在给予不同的肠道饮食后定量表皮、真皮以及整个皮肤的蛋白质动力学。通过使用稳定同位素以Zhang，X.J.等(Zhang，X.J.等，Metabolism of skin and muscle protein is regulated differently inresponse to nutrition.Am J Physiol，1998.274(3 Pt 1)：p.E484-92)描述的方法测定部分合成速率(FSR)和部分分解速率(FBR)。合成速率是创伤区的蛋白质合成速率的量度，而分解速率是蛋白质降解的量度。在创伤愈合中合成蛋白质高于降解的速率。
方法
本研究中使用一岁龄新西兰雄性白兔，体重9-10磅，单独饲养，喂以Lab Chow HF#5326(Purina Mill Inc.，St.louis，MO)以保持体重。第一天，在全身麻醉下在背部制造II度(partial thickness)供皮区创伤并将导管置于颈动脉和颈静脉中。损伤后的前3天动物自由摄取标准的兔食和水。第3天下午5:00，在全身麻醉下将饲管置入胃中并将动物禁食过夜。第4天上午8:00，将兔子分为4组，然后每组接受不同肠道饮食(参见下文)。第1组接受高脯氨酸含量、高甘氨酸含量的肠道饮食(PG)；第2组接受高脯氨酸含量、高亮氨酸含量的肠道饮食(PL)；第3组接受高脯氨酸含量、高甘氨酸含量、高亮氨酸含量的肠道饮食(PGL)；而第4组接受对照饮食(Con)。PL、PG、PGL和对照饮食的组成在下面显示。第1-4组的饮食区别仅在于肠道饮食的蛋白质组成(见表1)。附加氨基酸在酪蛋白部分中被等氮地抵消，即每克附加氨基酸通过减少酪蛋白的量而被抵消。
同时将同位素示踪剂注入静脉8小时，期间将测试溶液持续注入饲管(见Zhang，X.J.等.Am J Physiol，1998.274(3 Pt 1)：p.E484-92)。每小时从动脉收集血液。第8小时在全身麻醉下从创伤区取出组织样本。初级数据分析为蛋白质合成和蛋白质分解的速率。在二级分析中分析了顺应兔子的蛋白质合成和蛋白质分解。结果描述在表2中。亚组分析在没有如下标准的兔中进行：创伤感染或脓毒症。采用多变量和成对方差分析(ANOVA)来计算统计学显著性。本研究为随机双盲安慰剂对照试验，如Zhang，X.J.等，Am J Physiol，1998.274(3 Pt 1)：p.E484-92中建立的。
表1：PL、PG、PLG和对照(Con)的蛋白质组成
  蛋白质   PG   PL   PGL   Con
  丙氨酸   350   270   270   270
  精氨酸   1500   1500   1500   1500
  谷氨酸/谷氨酰胺 1430 1530 1620 1748
  甘氨酸   450   110   450   154
  亮氨酸   530   1570   1350   785
  脯氨酸   1000   1050   940   770
对照(Con)、PL、PG和PGL成分
每100ml对照品的平均组成：
能量125千卡/525kJ
蛋白质(30 En％)＝10.0g(酪蛋白6.2g；乳清蛋白1.5g；精氨酸1.5g)。碳水化合物(45 En％)＝14.2g(葡萄糖0.1g，乳糖1.7g，麦芽糖0.4g，蔗糖5.0g，多糖6.5g，其它0.5g)。脂肪(25 En％)＝3.5g(饱和0.4g，单不饱和2.1g，多不饱和1.0g，亚油酸0.80g，α-亚油酸0.17g)。矿物质：Na 50mg；K 150mg；Cl 80mg；Ca 225mg；P 182mg；Mg 42mg；痕量元素：Fe 3.0mg；Zn 4.5mg；Cu 675μg；Mn 1.25mg；F0.19mg；Mo 19μg；Se 32μg；Cr 13μg；I 25μg；维生素：维生素A 119μg RE；类胡萝卜素0.75mg；维生素D 1.3μg；维生素E 18.8mgα-TE；维生素K 10.0μg；硫胺素0.28mg；核黄素0.63mg；烟酸3.4mg NE；泛酸1.0mg；维生素B6 0.65mg；叶酸100μg；维生素B12 0.79μg；生物素7.5μg；维生素C 125mg；其它：胆碱69mg；重量克分子渗透浓度500mOsmol/L。
PG、PL和PGL产品的组成：
这些产品的能含量和组成与对照品相同，除了蛋白质成分(30En％)由7.7g酪蛋白、1.5g精氨酸和附加氨基酸(脯氨酸、甘氨酸和/或脯氨酸)组成，其中每克附加氨基酸通过减少酪蛋白的量而被等氮地抵消。
结果
表2给出了FSR减去FBR的值。这些值表示皮肤的再生动力学。较高的值表示皮肤再生速度增加。因而FST-FBR值是预测肠道营养的创伤愈合能力的极好量度。
表2.蛋白质动力学：估计的平均值±sem
Figure C20048001750700221
1部分合成速率(FSR)，％/天
2部分分解速率(FBR)，％/天
*与对照相比具有显著性差异(p＜0.1)
给予增加量的脯氨酸和甘氨酸(PG)；脯氨酸和亮氨酸(PL)；或脯氨酸、甘氨酸和亮氨酸(PGL)改善了部分合成速率-部分分解速率(FSR-FBR)。这表示增加量的上述氨基酸的组合在治疗和/或预防慢性创伤的方法中的有利影响，即表示了本发明的有利作用。
包含大约至少900mg脯氨酸/100ml(例如1000mg脯氨酸/100ml)和大约至少1250mg亮氨酸/100ml(例如约1400mg亮氨酸/100ml)的组合物对改善部分合成速率-部分分解速率特别有效。这些结果表示包含至少10克脯氨酸/升；和至少5克亮氨酸/升，优选至少14克亮氨酸/升的组合物在治疗和/或预防慢性创伤的方法中的有利用途。
富含脯氨酸、亮氨酸和甘氨酸的组合物(PGL组)产生了极好的结果(见表2)。与标准营养制剂(Con)相比，PGL组的净蛋白质合成显著增加。此结果表示包含至少1克甘氨酸/升，优选至少4.5克甘氨酸/升；至少10克脯氨酸/升；和至少5克亮氨酸/升，优选至少14克亮氨酸/升的组合物在治疗和/或预防慢性创伤的方法中的有利影响。

Claims (24)

1.亮氨酸在制备组合物中的用途，所述组合物用于治疗和/或预防压迫性溃疡、褥疮、褥疮性溃疡和/或糖尿病性足溃疡的方法中，所述方法包括肠道给予患者一份组合物，其中蛋白质提供所述组合物总热量的10-40％；碳水化合物提供所述组合物总热量的15-90％；且其中每份中蛋白质提供1-5克亮氨酸，所述份提供150-400千卡热量。
2.根据权利要求1的用途，用于治疗或预防皮肤中蛋白质或胶原合成减少或用于刺激皮肤中蛋白质和/或胶原合成。
3.根据权利要求1的用途，其中每份所述组合物进一步包含0.5-5克甘氨酸。
4.甘氨酸在制备组合物中的用途，所述组合物用于治疗和/或预防压迫性溃疡、褥疮、褥疮性溃疡和/或糖尿病性足溃疡的方法中，所述方法包括肠道给予患者一份组合物，其中蛋白质提供所述组合物总热量的10-40％；碳水化合物提供所述组合物总热量的15-90％；且其中每份中蛋白质提供0.5-5克甘氨酸，所述份提供150-400千卡热量。
5.根据权利要求1-4之任一项的用途，其中每份所述组合物进一步包含1-250mg锰。
6.根据权利要求1-4之任一项的用途，其中所述组合物进一步包含脂肪，所述脂肪提供所述组合物总热量的10-50％，且所述碳水化合物提供所述组合物总热量的15-80％。
7.根据权利要求1-4之任一项的用途，其中每份所述组合物进一步包含1.5-8克脯氨酸。
8.根据权利要求1-4之任一项的用途，其中每份所述组合物进一步包含：
(i)0.5-8克谷氨酰胺；
(ii)0.5-8克亮氨酸；和
(iii)0.5-8克精氨酸。
9.根据权利要求8的用途，其中每份所述组合物包含1-5克谷氨酰胺。
10.根据权利要求8的用途，其中每份所述组合物包含1.5-5克亮氨酸。
11.根据权利要求8的用途，其中每份所述组合物包含1-5克精氨酸。
12.根据权利要求1-4之任一项的用途，其中每份所述组合物进一步包含0.05-5克肌肽和/或β-丙氨酸。
13.根据权利要求12的用途，其中每份所述组合物包含0.1-2.5克肌肽和/或β-丙氨酸。
14.根据权利要求1-4之任一项的用途，其中每份所述组合物进一步包含：
(i)2-100mg铁；
(ii)2-100mg锌；和
(iii)10-2000mg抗坏血酸。
15.根据权利要求14的用途，其中每份所述组合物包含100-1000mg抗坏血酸。
16.根据权利要求1-4之任一项的用途，其中所述组合物为液体并在100s-1剪切速率和20℃下粘度小于25mPas。
17.根据权利要求16的用途，其中所述组合物在100s-1剪切速率和20℃下粘度小于20mPas。
18.根据权利要求1-4之任一项的用途，其中每份所述组合物进一步包含0.01-25克不消化可溶性纤维。
19.根据权利要求1-4之任一项的用途，其中所述组合物的重量克分子渗透浓度小于800mOsm/kg。
20.根据权利要求19的用途，其中所述组合物的重量克分子渗透浓度小于700mOsm/kg。
21.一种用于肠道给予患者的组合物，其中蛋白质提供所述组合物总热量的10-40％；脂肪提供所述组合物总热量的10-50％；且碳水化合物提供所述组合物总热量的15-80％，所述组合物包含：
(i)4-20mg亮氨酸/千卡；和
(ii)2-32mg甘氨酸/千卡和/或3-32mg脯氨酸/千卡。
22.一种用于肠道给予患者的组合物，其中蛋白质提供所述组合物总热量的10-40％；脂肪提供所述组合物总热量的10-50％；且碳水化合物提供所述组合物总热量的15-80％，所述组合物包含：
(i)2-32mg甘氨酸/千卡；
(ii)3-32mg脯氨酸/千卡；和
(iii)0.004-1mg锰/千卡。
23.根据权利要求22的组合物，其进一步包含：
(i)2-32mg精氨酸/千卡；
(ii)2-32mg谷氨酰胺/千卡；和
(iii)2-32mg亮氨酸/千卡。
24.根据权利要求21-23之任一项的组合物，其进一步包含：
(i)0.008-0.4mg铁/千卡；
(ii)0.008-0.4mg锌/千卡；和
(iii)0.04-8mg抗坏血酸/千卡。
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