CN100444845C - 一种三七总皂苷胃肠道生物粘附制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了三七总皂苷的胃肠道生物粘附制剂及其制备方法。该制剂由三七总皂苷30-120重量份、粘附剂25-150重量份、和/或助漂剂25-150重量份;其中粘附剂为卡波姆、海藻酸钠、壳聚糖、CMC-Na、HPMC K100M、HPMC K15M、HPMC K4M、HPMC 15Lcp中的任一种或几种;助漂剂为海藻酸钠、CMC-Na、HPMC K100M、HPMC K15M、HPMC K4M、HPMC RT15、壳聚糖中的任一种或几种。本发明胃肠道生物粘附制剂可突出的提高三七总皂苷生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及三七总皂苷的胃肠道生物粘附制剂及其制备方法,属于中药提取物制剂领域。
背景技术
三七是传统的中药,为五加科植物Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的根。三七真正被世人认识并得以广泛应用是在伟大的药物学家李时珍将其收载于《本草纲目》(1578年)之后。400多年来,中国的医药学家持续研究了三七的独特功效,取得了大量的科研成果,确认三七的主要功效为:“止血化瘀、消肿定痛”。近30年来,中国和日本、美国等国家的科学家,利用现代物理、化学技术和现代医药学理论对三七进行了较为***的研究,人们对三七有了较为全面的、***的认识。
目前为止,人们对三七的不同部位分离得到了28种单体皂苷。其中,原人参三醇型皂苷13种,原人参二醇型皂苷15种,三醇型皂苷与二醇型皂苷的含量比为3∶1(1.MasayukiYoshikawa,et al.Bioactive Saponins and Glycosides.VIII.Notoginseng(1):NewDammarane-TriterpeneOligoglycosides,Notoginsenosides-A,-B,-C,and-D,from the DriedRoot of Panax notoginseng(Burk.).Chem Pharm Bull,1997,45(6):1039。2.MasayukiYoshikawa,et al.Bioactive Saponins and Glycosides.IX.Notoginseng(2):Structure of Five NewDammarane-Type Triterpere Oligoglycosides,Notoginsenosides-E,-G,-H,-Iand-J,and a NovelAcetylenic Fatty Acid Glycoside,Notoginsenic Acid β-Sophoroside,from the Dried Root ofPanax notoginseng(Burk.).Chem Pharm Bull,1997,45(6):1056)。其他还有黄酮、三七素等化学成分。这些成分综合作用的结果是对血液***、心脑血管***、中枢神经***、代谢***等具有良好的生理调节作用。以此为基础,已开发出云南白药、七叶神安片、三七总皂苷制剂(血塞通)、片仔癀、复方丹参片、三七牙膏等以三七为主要原料的药品、保健品、化妆品200余种。
三七含有人参皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1,三七皂苷R1、R2、R3、R4、R6等二十多种皂苷成分,其中以人参皂苷Rb1、Rg1,三七皂苷R1含量最高。三七总皂苷具有扩张动脉,降低血压,增加脑血流量,改善微循环,防止肝脏组织纤维化,抗疲劳等作用,主要用于:1、预防和治疗心脑血管***疾病。适用于冠心病、心绞痛、心律失常、高血压、动脉硬化、中风(脑溢血),中风后遗症以及脑供血不足引起的头痛眩晕、老年痴呆等症。2、调节、增强机体适应性和抵抗力。适用于劳累或思虑过度引起的疲劳综合症,高山反应,病后、产后、手术后、放疗、化疗后气血两亏,身体虚弱等。3、保护肝脏。用于防治因过度饮酒、肥胖、各种肝炎引起的肝损伤,肝组织纤维化(酒精肝、脂肪肝)。
三七总皂苷目前口服用药只有常规剂型的片剂和胶囊。没有三七总皂苷胃肠道生物粘附制剂,特别是没有具有高生物利用度的制剂。
技术方案
本发明的一个目的是公开一种具有高生物利用度的三七总皂苷胃肠道生物粘附制剂,本发明的另一个目的是公开一种具有高生物利用度的三七总皂苷胃肠道生物粘附制剂的制备方法,该制剂同时能达到控制药物释放的效果。
药物制剂中主药与辅料的影响是相互的,简单的说,就是主药的特性决定辅料的选择,辅料的特性决定主药的药效。这种相互影响的关系一直存在于药物制剂研究到临床使用的全程中。虽然本领域技术人员都知道:根据主药的特性确定辅料,但是,对于主药是中药有效部位而言,由于中药有效部位成分复杂,其中活性化合物的溶解性、稳定性、PH值等理化性质各不相同,难以选择与其相适应的辅料,而对于可以用做粘附制剂的辅料来讲,筛选出能提高生物利用度同时具有控制药物释放效果的配方必需经创造性工作才能实现。
经实验研究,三七总皂苷主要与粘附剂和/或助漂剂加入其他常规辅料制成的胃肠道生物粘附制剂可突出的提高生物利用度,它们的比例为三七总皂苷30-120重量份、粘附剂25-150重量份、和/或助漂剂25-150重量份;其中粘附剂为卡波姆、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMC K100M、HPMC K15M、HPMC K4M、HPMC 15Lcp中的任一种或几种;助漂剂为海藻酸钠、CMC-Na、HPMC K100M、HPMC K15M、HPMCK4M、HPMC RT15、壳聚糖中的任一种或几种。
所述本发明目的可由如下技术方案1、2或3实现:
技术方案1:
本发明所述三七总皂苷胃肠道生物粘附制剂主要由下述组合物制成:三七总皂苷30-120重量份、卡波姆(Carbopol,简称CP)25-150重量份、聚乙二醇(简称PEG)12.5-75重量份组成;该组合物可以加入填充剂、润滑剂、助流剂等辅料制成片剂、胶囊、颗粒剂等剂型;其中填充剂可以选自乳糖、淀粉、葡萄糖、微晶纤维素的任一种或几种,润滑剂可以选自硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠;
针对技术方案1优选的方案为包括如下:
三七总皂苷胃肠道生物粘附片剂的组成为:
三七总皂苷30-140重量份、CP25-150重量份、聚乙二醇12.5-75重量份、乳糖50-200重量份、硬脂酸镁1.25-12.5重量份、微粉硅胶0.25-1.5重量份;
其中三七总皂苷胃肠道生物粘附片剂的组成可以进一步优选为:
三七总皂苷55-100重量份、CP50-100重量份聚乙二醇30-70重量份、乳糖60-150重量份硬脂酸镁1.25-9重量份、微粉硅胶0.25-1.5重量份;
经实验筛选,技术方案1中组合物卡波姆优选CP974P NF、CP971P NF和CP934P;其中聚乙二醇优选PEG 4000、EG6000,并可用葡萄糖来替代;
技术方案1中三七总皂苷胃肠道生物粘附片剂的制备方法为:
辅采用95%乙醇制软材,过20目筛制粒,60℃干燥1h,24目整粒后加润滑剂混匀压片;或者干法制粒,或者加润滑剂混匀后直接压片。优选直接压片和干法制粒压片。
技术方案2:
本发明所述三七总皂苷胃肠道生物粘附制剂主要由下述组合物制成:三七总皂苷30-120重量份、壳聚糖37.5-130重量份、聚乙二醇25-75重量份组成;该组合物可以加入填充剂、润滑剂、助流剂等辅料制成片剂、胶囊、颗粒剂等剂型;其中填充剂可以选自聚乙烯吡咯烷酮(简称:PVP)乳糖、预胶化淀粉、葡萄糖、微晶纤维素的任一种,润滑剂可以选自硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠。
针对技术方案2优选的技术方案为包括如下:
三七总皂苷胃肠道生物粘附片剂的组成为:
三七总皂苷30-140重量份、壳聚糖25-130重量份PVP0-50重量份、聚乙二醇25-75重量份硬脂酸镁1.25-12.5重量份、微粉硅胶0.25-2.5重量份乳糖30-200重量份。
其中三七总皂苷胃肠道生物粘附片剂的组成可以进一步优选为:
三七总皂苷55-100重量份、壳聚糖40-80重量份PVP K3020-40重量份、聚乙二醇35-60重量份、硬脂酸镁2-7.5重量份、微粉硅胶1-1.4重量份乳糖45-180重量份。
技术方案2中组合物之中聚乙二醇优选PEG 4000、PEG6000或可用羟丙基甲基纤维素(简称:HPMC)、葡萄糖任一种来替代。
技术方案2中三七总皂苷胃肠道生物粘附片剂的制备方法为:可以采用湿法制粒,药物和辅料混匀,一部分采用95%乙醇制成软材,过20目筛,60℃干燥1h,24目筛整粒后加润滑剂混匀压片;或者干法制粒,也可以加润滑剂后直接压片。制备方法优选直接压片和干法制粒压片。
技术方案3:
本发明所述三七总皂苷胃肠道生物粘附制剂主要由下述组合物制成:三七总皂苷30-120重量份、CP 25-75重量份、羟丙基甲基纤维素25-250重量份、聚乙二醇4000(PEG 4000)12.5-75重量份组成;该组合物还可以加入填充剂、润滑剂、助流剂等辅料制成片剂;其中羟丙基甲基纤维素优选HPMC K100M、HPMC K15M、HPMC K4M、HPMC 15Lcp,或者用十八烷醇或氢化植物油任一种替代,PEG 4000可用PEG6000、葡萄糖任一种来替代;其中填充剂可以选自乳糖、淀粉、葡萄糖、微晶纤维素的任一种,润滑剂可以选自硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠,助流剂可用微粉硅胶。
针对技术方案3优选的技术方案包括如下:
(一)、三七总皂苷胃肠道生物粘附片剂的组成为:
三七总皂苷30-140重量份、CP 15-75重量份HPMC K100M 25-150重量份、PEG 400012.5-75重量份、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0-75重量份、乳糖15-200重量份、硬脂酸镁、1.25-12.5重量份、微粉硅胶0.25-3重量份
其中三七总皂苷胃肠道生物粘附片剂的组成可以进一步优选为:
三七总皂苷55-100重量份、CP 25-60重量份、HPMC K100M 40-100重量份、PEG 400030-55重量份、PVP 15-55重量份、乳糖25-160重量份、硬脂酸镁2-5.5重量份、微粉硅胶1-1.5重量份
(二)、三七总皂苷胃肠道生物粘附片剂的组成还可以为:
三七皂苷 30-140重量份
卡伯姆 12.5-50重量份
HPMC 100KM 25-125重量份
HPMC 4KM(或HPMC15Lcp) 25-100重量份
PEG 4000 12.5-25重量份
乳糖 15-100重量份
其中三七总皂苷胃肠道生物粘附片剂的组成可以进一步优选为:
三七皂苷 55-100重量份
卡伯姆 20-40重量份
HPMC 100KM 40-80重量份
HPMC 4KM(或HPMC15Lcp) 40-90重量份
PEG 4000 15-25重量份
乳糖 20-80重量份
技术方案3中三七总皂苷胃肠道生物粘附片剂的制备方法为:先
将CP934P以外的主药与辅料研磨过筛混匀,过60目筛,加入CP 934P再次混匀过筛,加入硬脂酸镁,微粉硅胶混匀过筛后压片,压片的压力范围为35-45N。
上述技术方案之中组合物各组成中所用的卡波姆(CP)优选CP974P NF、CP971P NF和CP934P。
三七总皂苷胃肠道生物粘附制剂功能主治与其口服普通制剂相同:血管淤积、血管栓塞、内外伤淤血、脑血流量不足、麻痹、偏瘫、外伤发炎、手术伤口发炎、胃炎、疮疡疼痛、贫血、产后淤血、痛经、身体衰弱、身体机能衰老,神经衰弱、肝损伤,肝组织纤维化、酒精肝、脂肪肝、缺氧症状、记忆力下降、肿瘤病。
经试验,本发明各技术方案所使用的活性成分三七总皂苷取自市售品以及按现有技术方法从三七根部或叶部提取的三七总皂苷以及其中含有的单体皂苷人参皂苷Rb1、Rg1,三七皂苷R1均能达到本发明的目的。
本发明所述技术方案1、2或3经生物利用度试验,具有很高的生物利用度,这是现有技术中各种制剂所无法相比的,本发明各技术方案所得胃肠道生物粘附制剂与现有三七总皂苷制剂相比会大大节约三七总皂苷的用药量,提高疗效,且本发明各技术方案所得各制剂有很好的控制药物释放的效果。
以下实验例进一步说明本发明。
以下实验例按各技术方案所述通过直接压片制成三七总皂苷胃肠道生物粘附片,规格为250mg/片。
实验例1技术方案1粘附力、释放度、生物利用度实验
1.粘附力实验
实验方法:采用附图1所示装置,将测试片剂A用线固定,以缓冲液润湿10分钟,施加100g压力使其与固定在不锈钢片上的粘膜紧密接触5分钟后,由蠕动泵C以5ml/min的速度向容器D内注入自来水,粘膜与片剂剥离时以天平称量容器与水的总质量(克),作为最小剥离力来表示粘附力的大小,每次实验测定6片片剂,取平均值进行比较。
结果:市售普通片粘附力为0克,粘附片为18.44克。说明本发明更能促进药物的吸收。
2.释放度实验
释放度考察方法:参照《中国药典》2000版二部附录XD第一法,测定市售普通片以及粘附片的释放度,具体操作以蒸馏水为溶出介质,转速为100r/min,在预定时间间隔内取样5ml,滤过,并及时补加空白介质,续滤液进行含量测定,测定不同时间点的药物累积释放百分数,得累积释放百分数与时间的数据。
结果:
从粘附片体外释放数据可以看出,3小时释放近30%,无突释现象,9小时累积释放70%以上,持续释放12小时,释放完全,符合设计的标准,可有效地控制药物释放,有利于药物的吸收。而市售普通片不具有此作用,在3小时以内已经完全释放(释放百分率为90%)。
3.生物利用度实验
给药及采血方法:三只比格犬随机编号为1号犬、2号犬、3号犬,试验前禁食12小时,于清晨分别给1号犬、2号犬、3号犬服用市售普通片(参比制剂)和粘附片(测试制剂),按三七皂苷90mg/kg剂量给药。服药前取空白血,市售普通片于服药后0.5、1、2、3、4、、6、8、10、12、16h、24h、36h取前腿静脉血3ml,粘附片于服药后0、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、16、24h、36h取前腿静脉血3ml,肝素抗凝,立即于3000rpm离心5min,分离出血浆于-20℃保存备用。
血浆样品处理方法:精密量取血浆0.5ml(已经活化的固相萃取小柱),分别采用20%甲醇2ml淋洗后,以2ml甲醇洗脱,洗脱液于60℃下水浴氮气吹干,以100μl 50%甲醇溶解涡旋高速离心后,进样进行测定,进样体积20μl,按照下述分析***的条件测定人参皂苷Rg1,人参皂苷Rb1,三七皂苷R1各成分的峰面积与内标物峰面积比值,代入标准曲线方程,计算药物血浆浓度。
高效液相-质谱联用分析***条件:
人参皂苷Rg1 分子离子峰 875------选择子离子423
质谱条件: CE:28-30; OP:80-87
人参皂苷Rb1 分子离子峰 1183------选择子离子487.2
质谱条件: CE:35V OP:110V
FP:250V EP:-10V
CXP:25V
三七皂苷R1 分子离子峰 1007------选择子离子423.5
质谱条件: CE:36-30 OP:80-87
内标物: 格列吡嗪 50(μl)
流动相组成:
时间(min) 流速(ml/min) 甲醇 10mMNH4OAc
0 0.250 50% 50%
4 0.250 50% 50%
4.1 0.250 90% 10%
14.0 0.250 90% 10%
25 0.250 50% 50%
数据处理与相对生物利用度评价:
以血药浓度-时间曲线下面积AUC0→∞数据,按照下述公式计算。
其中Fr:相对生物利用度
AUC0→∞(test):测试制剂的药时曲线下面积
AUC0→∞(standard):参比制剂的药时曲线下面积
Dstandard:测试制剂的剂量
Dtest:参比制剂的剂量
评价结果:
与市售普通片剂比较,粘附片体内AUC提高了1.1-11.2倍,其中Rg1:1.9倍Rb1:1.1倍:三七皂苷R1:11.2倍。说明本技术方案在生物利用度上有突出的效果。
实验例2技术方案2释放度、生物利用度、粘附力实验
1.释放度实验:参照《中国药典》2000版二部附录XD第一法,测定市售普通片以及粘附片的释放度,具体操作以蒸馏水为溶出介质,转速为100r/min,在预定时间间隔内取样5ml,滤过,并及时补加空白介质,续滤液进行含量测定,测定不同时间点的药物累积释放百分数,得累积释放百分数-时间数据。
结果:
时间(小时) | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 |
累积释放百分数(%) | 0 | 39.04494 | 61.79775 | 80.05618 | 101.01 |
从粘附片体外释放数据可以看出,3小时释放39%,无突释现象,9小时累积释放75%以上,持续释放12小时,释放完全,符合设计的标准,可有效地控制药物释放,有利于药物的吸收。而市售普通片不具有此作用,在3小时以内已经完全释放(释放百分率为92%)。
2.生物利用度实验
方法同上实验例1中的生物利用度实验方法。
试验结果,与普通片剂比较,粘附片体内AUC提高了1.2-10.6倍,其中Rg1:2.1倍;Rb1:1.2倍;三七皂苷R1:10.6倍。
3.粘附力实验
方法同上实验例1中的粘附力实验方法。
结果为:平均值为22.21克
具有适宜的粘附力是体内产生粘附作用、促进吸收、控制药物释放的必要条件。
实验例3技术方案3释放度、生物利用度、漂浮、粘附力实验
1.释放度实验
参照《中国药典》2000版二部附录XD第一法,测定市售普通片以及粘附片的释放度,具体操作以蒸馏水为溶出介质,转速为100r/min,在预定时间间隔内取样5ml,滤过,并及时补加空白介质,续滤液进行含量测定(采用显色法测定总皂苷含量),测定不同时间点的药物累积释放百分数,得累积释放百分数-时间数据。
结果如下:
时间(小时) | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 |
累积释放百分数(%) | 0 | 27.85 | 49.94 | 63.10 | 72.97 |
从粘附片体外释放数据可以看出,3小时释放近30%,无突释现象,9小时累积释放近70%,持续释放12小时,释放完全,符合设计的标准,可有效地控制药物释放,有利于药物的吸收。而市售普通片不具有此作用,在3小时以内已经完全释放(释放百分率为95%)。
2.漂浮时间的测定实验
(1)片剂原料采用技术方案3中的如下方案漂浮时间的测定实验:
三七总皂苷30-140重量份、CP15-75重量份HPMC K100M 25-150重量份、PEG 400012.5-75重量份、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0-75重量份、乳糖15-200重量份、硬脂酸镁、1.25-12.5重量份、微粉硅胶0.25-3重量份。
按相应组成的实施例方法制成片剂。
实验方法:
采用浆法,以人工胃液750ml为介质,37℃恒温,75转/分,分别记录普通制剂和粘附制剂漂浮的时间,测定6片片剂的结果,取平均值比较。
结果:粘附片的平均漂浮时间为7.0±1.04小时,而普通片为0小时,漂浮时间长有利于增加药物在胃肠道的停留时间,从而促进吸收。
(2)片剂原料采用技术方案3中的如下方案的漂浮时间的测定实验:
三七皂苷 30-140重量份
卡伯姆 12.5-50重量份
HPMC 100KM 25-125重量份
HPMC 4KM(或HPMC15Lcp) 25-100重量份
PEG 4000 12.5-25重量份
乳糖 15-100重量份
按相应组成的实施例方法制成片剂。
采用浆法,以人工胃液750ml为介质,37℃恒温,75转/分,分别记录普通制剂和粘附制剂漂浮的时间,测定6片片剂的结果,取平均值比较。
漂浮时间(n=6)
17.5 17.5 15 21.5 18 18
平均时间17.9小时
3.生物利用度实验
方法同实验例1中的生物利用度实验方法。
结果:
与市售普通片剂比较,粘附片体内AUC提高了1.2-2.3倍,其中人参二醇型皂苷1.2倍,人参三醇型2.3倍。
4.粘附力实验
实验方法:采用附图1所示装置,将测试片剂A用线固定,以缓冲液润湿10分钟,施加100g压力使其与固定在不锈钢片上的粘膜紧密接触5分钟后,由蠕动泵C以5ml/min的速度向容器D内注入自来水,粘膜与片剂剥离时以天平称量容器与水的总质量(克),作为最小剥离力来表示粘附力的大小,每次实验测定6片片剂,取平均值进行比较。各片粘附力值分别为:24.693、22.475、23.05、21.964、26.421、24.867克。粘附片平均值为23.91克。
以下实施例均可以相应实现各技术方案的实验效果。
实施例1
三七总皂苷 75g;
CP 934P 60g
PEG 4000 45g
乳糖 66.25g
硬脂酸镁 2.5g
微粉硅胶 1.25g
按照上述比例,将CP 934P以外的主药与辅料的混合均匀过60目筛,加入
CP 934P研磨混合均匀后,加入硬脂酸镁,微粉硅胶混匀过筛后压片,压片压力大于40N,制1000片。口服,一次二片,一日二次。
实施例2
三七总皂苷 75g;
CP971P NF 60g
PEG6000 45g
乳糖 66.25g
硬脂酸镁 2.5g
微粉硅胶 1.25g
将药物和辅料的混合物预先用特殊大压块设备挤压2-3次,压成硬度适合的薄片,再碾碎,整粒后再压片,制1000片。口服,一次二片,一日二次。
实施例3
三七总皂苷 75g;
CP974P NF 60g
PEG 4000 45g
葡萄糖 65g
微晶纤维素 51.25g
硬脂酸镁 2.5g
微粉硅胶 1.25g
将药物与辅料按比例混匀后,湿法制粒,过12-14目筛出去粗大颗粒,装入硬胶囊壳,制1000粒胶囊。口服,一次二粒,一日二次。
实施例4
三七总皂苷 75g;
CP 934P 60g
PEG 4000 45g
乳糖 65g
淀粉 55g
将药物与辅料混合均匀,通过湿法制粒后,过12-14目筛出去粗大颗粒,然后过60目筛出去细粉,使颗粒均匀,然后包装,每包0.6克。口服,一次一包,一日二次。
实施例5
三七总皂苷 75g;
CP974P NF 60g
PEG 4000 45g
淀粉 67.5g
十二烷基硫酸钠 2.5g
按以上比例将辅料与药物混合均匀后,采用95%乙醇制软材,过20目筛制粒,60℃干燥1h,24目整粒,压片,制1000片。口服,一次二片,一日二次。
实施例6
三七总皂苷 90g;
CP 934P 90g
PEG 4000 40g
乳糖 50g
硬脂酸镁 4g
微粉硅胶 1g
按比例将药物与辅料混匀后在较大压力的压片机上用较大的冲模预先加压,得到大片(5-20g),然后经摇摆制粒机制成适宜的颗粒,压片,制1000片。口服,一次一片,一日二次。
实施例7
三七总皂苷 75g;
CP971P NF 96g
PEG6000 60g
乳糖 80g
硬脂酸镁 2g
微粉硅胶 1g
按照上述比例,将CP971P NF以外的主药与辅料的混合均匀过60目筛,加
入CP971P NF研磨混合均匀后,加入硬脂酸镁,微粉硅胶混匀过筛后压片,压片压力大于40N,制1000片。口服,一次二片,一日二次。
实施例8
三七总皂苷 65g;
CP974P NF 80g
PEG 4000 55g
葡萄糖 45g
微晶纤维素 2.3g
硬脂酸镁 1.5g
微粉硅胶 1.2g
按照上述比例,将CP974P NF以外的主药与辅料的混合均匀过60目筛,
加入CP974P NF研磨混合均匀后,加入硬脂酸镁,微粉硅胶混匀过筛后压片,压片压力大于40N,制1000片。口服,一次二片,一日二次。
实施例9
三七总皂苷 75g;
CP 934P 55g
PEG 4000 65g
乳糖 65g
按比例将药物与辅料混匀后在较大压力的压片机上用较大的冲模预先加压,得到大片(5-20g),然后经摇摆制粒机制成适宜的颗粒,压片,制1000片。口服,一次二片,一日二次。
实施例10
三七总皂苷 95g;
CP974P NF 60g
PEG 4000 55g
十二烷基硫酸钠 1.5g
将药物和辅料的混合物预先用特殊大压块设备挤压2-3次,压成硬度适合的薄片,再碾碎,整粒后再压片,制1000片。口服,一次一片,一日二次。
实施例11
三七总皂苷 75g
壳聚糖 50g
PVP K30 30g
PEG 4000 37.5g
硬脂酸镁 2.5g
微粉硅胶 1.25g
乳糖 50g
将药物和辅料混匀,用95%乙醇制成软材,过20目筛,60℃干燥1h,24目筛整粒后加硬脂酸镁混匀压片,制1000片。口服,一次二片,一日二次。
实施例12
三七总皂苷 75g
壳聚糖 50g
PVP K30 30g
PEG 4000 37.5g
硬脂酸镁 2.5g
将药物与辅料按比例混匀后,湿法制粒,过12-14目筛出去粗大颗粒,装入硬胶囊壳,制1000粒胶囊。口服,一次二粒,一日二次。
实施例13
三七总皂苷 75g
壳聚糖 50g
PVP K30 30g
PEG 4000 37.5g
先用PVP K30溶液将壳聚糖等湿法制粒后,加入药物混匀,压片,制1000片。口服,一次二片,一日二次。
实施例14
三七总皂苷 75g
壳聚糖 50g
PVP K30 55g
PEG 6000 37.5g
乳糖 82.5g
将药物与辅料混合均匀,通过湿法制粒后,过12-14目筛出去粗大颗粒,然后过60目筛出去细粉,使颗粒均匀,包装颗粒,每包0.6克。口服,一次一包,一日二次。
实施例15
三七总皂苷 75g
壳聚糖 50g
PVP K30 30g
HPMC 15Lcp 37.5g
硬脂酸镁 2.5g
微粉硅胶 1.25g
微晶纤维素 50g
将药物和辅料过筛混匀,加硬脂酸镁混匀后直接压片。制1000片。口服,一次二片,一日二次。
实施例16
三七总皂苷 65g
壳聚糖 45g
PVP K30 35g
PEG 4000 55g
硬脂酸镁 5g
微粉硅胶 1.25g
乳糖 60g
将药物和辅料的混合物预先用特殊大压块设备挤压2-3次,压成硬度适合的薄片,再碾碎,整粒后再压片,制1000片。口服,一次一片,一日二次。
实施例17
三七总皂苷 75g
壳聚糖 50g
PVP K30 30g
PEG 40003 7.5g
硬脂酸镁 2.5g
将药物和辅料的混合物预先用特殊大压块设备挤压2-3次,压成硬度适合的薄片,再碾碎,整粒后再压片,制1000片。口服,一次一片,一日二次。
实施例18
三七总皂苷 85g
壳聚糖 80g
PVP K30 40g
PEG 4000 65g
按比例将药物与辅料混匀后在较大压力的压片机上用较大的冲模预先加压,得到大片(5-20g),然后经摇摆制粒机制成适宜的颗粒,压片,制1000片。口服,一次一片,一日二次。
实施例19
三七总皂苷 65g
壳聚糖 50g
PVP K30 25g
PEG 6000 30g
乳糖 40g
将药物与辅料混合均匀,通过湿法制粒后,过12-14目筛出去粗大颗粒,然后过60目筛出去细粉,使颗粒均匀,包装颗粒,每包0.6克。口服,一次一包,一日二次。
实施例20
三七总皂苷 95g
壳聚糖 70g
PVP K30 50g
HPMC 15Lcp 37.5g
硬脂酸镁 2g
微粉硅胶 1.25g
微晶纤维素 50g
将药物和辅料的混合物预先用特殊大压块设备如开启式炼胶机挤压2-3次,压成硬度适合的薄片,再碾碎,整粒后再压片。制1000片,口服,一次一片,一日二次。
实施例21
三七总皂苷 75g;
CP 934P 30g
HPMC K100M 50g
PEG 4000 37.5g
PVP 25g
乳糖 25g
硬脂酸镁 2.5g
微粉硅胶 1.25g
按比例将药物和辅料过筛混匀,加硬脂酸镁和微粉硅胶混匀后直接压片。制1000片。口服,一次二片,一日二次。
实施例22
三七总皂苷 95g;
CP 934P 40g
HPMC K100M 50g
PEG 4000 37.5g
PVP 25g
将药物和辅料的混合物预先用特殊大压块设备如开启式炼胶机挤压2-3次,压成硬度适合的薄片,再碾碎,整粒后再压片。制1000片,口服,一次一片,一日二次。
实施例23
三七总皂苷 85g;
CP 934P 30g
HPMC K100M 50g
PEG 4000 37.5g
PVP 25g
淀粉 25g
按比例将药物与辅料混匀后在较大压力的压片机上用较大的冲模预先加压,得到大片(5-20g),然后经摇摆制粒机制成适宜的颗粒,压片,制1000片。口服,一次一片,一日二次。
实施例24
三七总皂苷 75g;
CP 934P 35g
HPMC K100M 50g
葡萄糖 35g
PVP 25g
微粉硅胶 1.25g
按比例将药物和辅料过筛混匀,加微粉硅胶混匀后直接压片。制1000片。口服,一次二片,一日二次。
实施例25
三七总皂苷 75g;
CP 934P 36g
HPMC K100M 55g
PEG 4000 37.5g
按比例将药物与辅料混匀后在较大压力的压片机上用较大的冲模预先加压,得到大片(5-20g),然后经摇摆制粒机制成适宜的颗粒,压片,制1000片。口服,一次二片,一日二次。
实施例26
三七总皂苷 65g;
CP 934P 20g
HPMC K100M 50g
PEG 4000 30.5g
PVP 35g
乳糖 25g
硬脂酸镁 3.5g
微粉硅胶 1.25g
按比例将药物和辅料过筛混匀,加硬脂酸镁混匀后直接压片。制1000片。口服,一次二片,一日二次。
实施例27
三七总皂苷 110g;
CP 934P 60g
HPMC K100M 60g
PEG 4000 50g
PVP 25g
按比例将药物与辅料混匀后在较大压力的压片机上用较大的冲模预先加压,得到大片(5-20g),然后经摇摆制粒机制成适宜的颗粒,压片,制1000片。口服,一次一片,一日二次。
实施例28
三七总皂苷 70g;
CP 934P 40g
HPMC K100M 60g
PEG 4000 45g
PVP 45g
淀粉 25g
将药物和辅料的混合物预先用特殊大压块设备如开启式炼胶机挤压2-3次,压成硬度适合的薄片,再碾碎,整粒后再压片。制1000片,口服,一次二片,一日二次。
实施例29
三七总皂苷 65g;
CP 934P 30g
HPMC K100M 60g
葡萄糖 37.5g
PVP 45g
微粉硅胶 1g
按比例将药物和辅料过筛混匀,加微粉硅胶混匀后直接压片。制1000片。口服,一次二片,一日二次。
实施例30
三七总皂苷 95g;
CP 934P 65g
HPMC K100M 80g
PEG 4000 55g
按比例将药物与辅料混匀后在较大压力的压片机上用较大的冲模预先加压,得到大片(5-20g),然后经摇摆制粒机制成适宜的颗粒,压片,制1000片。口服,一次一片,一日二次。
实施例31
三七总皂苷 75g
十八烷醇 50g
卡波姆 75g
微晶纤维素 25g
将十八烷醇加热融化,加入主药、微晶纤维素等辅料,冷却后研磨粉碎过40目筛,加入卡波姆混匀,直接压片,压力大于30N;也可采用直接压片将各辅料研磨过筛60目混匀,直接压片,制1000片。口服,一次二片,一日二次。
实施例32
三七皂苷 75g
卡伯姆 100g
十八烷醇 37.5g
微晶纤维素 12.5g
硬脂酸镁 2.5g
微粉硅胶 1.25g
将十八烷醇加热融化,加入主药、微晶纤维素等辅料,冷却后研磨粉碎过40目筛,加入卡波姆混匀,直接压片,压力大于30N;也可采用直接压片将各辅料研磨过筛60目混匀,直接压片,制1000片。口服,一次二片,一日二次。
实施例33
三七皂苷 75g
卡伯姆 25g
HPMC 100KM 50g
HPMC 4KM 75g
PEG 4000 20g
乳糖 20g
按比例将药物与辅料混匀后在较大压力的压片机上用较大的冲模预先加压,得到大片(5-20g),然后经摇摆制粒机制成适宜的颗粒,压片,制1000片。口服,一次三片,一日一次。
实施例34
三七皂苷 75g
卡伯姆 25g
HPMC 100KM 50g
HPMC15Lcp 75g
PEG 4000 20g
乳糖 20g
按比例将药物和辅料过筛混匀后直接压片。制1000片。口服,一次三片,一日一次。
实施例35
三七皂苷 75g
卡伯姆 15g
HPMC 100KM 100g
HPMC15Lcp 25g
PEG 4000 12.5g
乳糖 10g
硬脂酸镁 2.5g
微粉硅胶 1.25g
按比例将药物和辅料过筛混匀,加微粉硅胶混匀后直接压片。制1000片。口服,一次三片,一日一次。
实施例36
三七皂苷 75g
卡伯姆 45g
HPMC 100KM 90g
HPMC 4KM 85g
PEG 4000 20g
乳糖 20g
按比例将药物与辅料混匀后在较大压力的压片机上用较大的冲模预先加压,得到大片(5-20g),然后经摇摆制粒机制成适宜的颗粒,压片,制1000片。口服,一次三片,一日一次。
实施例37
三七皂苷 85g
卡伯姆 30g
HPMC 100KM 70g
HPMC15Lcp 75g
PEG 4000 20g
乳糖 15g
将药物和辅料的混合物预先用特殊大压块设备如开启式炼胶机挤压2-3次,压成硬度适合的薄片,再碾碎,整粒后再压片。制1000片,口服,一次二片,一日一次。
实施例38
三七皂苷 95g
卡伯姆 25g
HPMC 100KM 60g
HPMC15Lcp 55g
PEG 4000 12.5g
乳糖 10g
硬脂酸镁 2.5g
微粉硅胶 1.25g
按比例将药物和辅料过筛混匀,加微粉硅胶混匀后直接压片。制1000片。口服,一次二片,一日一次。
附图说明:
附图1为粘附力测试装置,其中A:片剂;B:固定了家兔粘膜的不锈钢片;C:蠕动泵;D:容器
Claims (30)
1、一种三七总皂苷的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂主要由如下原料制成:三七总皂苷30-120重量份、卡波姆25-150重量份、聚乙二醇12.5-75重量份。
2、如权利要求1所述的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂中加入填充剂、润滑剂、助流剂制成片剂、颗粒剂或胶囊剂;其中填充剂选自乳糖、淀粉、葡萄糖、微晶纤维素的任一种或几种,润滑剂选自硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠。
3、如权利要求1所述的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂由如下原料制成:
三七总皂苷 75重量份
卡波姆934P 60重量份
聚乙二醇4000 45重量份
乳糖 65重量份
淀粉 55重量份。
4、一种三七总皂苷的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂由如下原料制成:
三七总皂苷 30-140重量份、卡波姆 25-150重量份、
聚乙二醇 12.5-75重量份、乳糖 50-200重量份、
硬脂酸镁 1.25-12.5重量份、微粉硅胶 0.25-1.5重量份。
5、如权利要求4所述的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂由如下原料制成:
三七总皂苷 55-100重量份、卡波姆 50-100重量份
聚乙二醇 30-70重量份、乳糖 60-150重量份
硬脂酸镁 1.25-9重量份、微粉硅胶 0.25-1.5重量份。
6、如权利要求5所述的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂由如下原料制成:
三七总皂苷 75重量份
卡波姆934P 60重量份
聚乙二醇4000 45重量份
乳糖 66.25重量份
硬脂酸镁 2.5重量份
微粉硅胶 1.25重量份。
7、一种三七总皂苷的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂由如下原料制成:
三七总皂苷 主药 90重量份;
卡波姆934P 粘附材料 90重量份
聚乙二醇4000 致孔剂 40重量份
乳糖 填充剂 50重量份
硬脂酸镁 润滑剂 4重量份
微粉硅胶 助流剂 1重量份。
8、一种三七总皂苷的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂主要由如下原料制成:三七总皂苷30-120重量份、壳聚糖37.5-130重量份、聚乙二醇25-75重量份。
9、如权利要求8所述的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂中加入填充剂、润滑剂、助流剂制成片剂、颗粒剂或胶囊剂;其中填充剂选自聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、预胶化淀粉、葡萄糖、微晶纤维素的任一种,润滑剂选自硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠。
10、如权利要求8所述的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂主要由如下原料制成:
三七总皂苷30-120重量份、壳聚糖37.5-130重量份、聚乙二醇25-75重量份、聚乙烯吡咯烷酮20-75重量份。
11、如权利要求10所述的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂主要由如下原料制成:
三七总皂苷 75重量份
壳聚糖 50重量份
聚乙烯吡咯烷酮K30 30重量份
聚乙二醇4000 37.5重量份。
12、一种三七总皂苷的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂由如下原料制成:
三七总皂苷 30-140重量份、壳聚糖 25-130重量份
聚乙烯吡咯烷酮 0-50重量份、 聚乙二醇 25-75重量份
硬脂酸镁 1.25-12.5重量份、微粉硅胶 0.25-2.5重量份
乳糖 30-200重量份。
13、如权利要求12所述的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂由如下原料制成:
三七总皂苷 55-100重量份、壳聚糖 40-80重量份
聚乙烯吡咯烷酮 K30 20-40重量份、聚乙二醇 35-60重量份、
硬脂酸镁 2-7.5重量份、微粉硅胶 1-1.4重量份
乳糖 45-180重量份。
14、如权利要求12所述的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂由如下原料制成:
三七总皂苷 75重量份
壳聚糖 50重量份
聚乙烯吡咯烷酮K30 30重量份
聚乙二醇4000 37.5重量份
硬脂酸镁 2.5重量份
微粉硅胶 1.25重量份
乳糖 50重量份。
15、如权利要求12所述的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂由如下原料制成:
三七总皂苷 65重量份
壳聚糖 45重量份
聚乙烯吡咯烷酮K30 35重量份
聚乙二醇4000 55重量份
硬脂酸镁 5重量份
微粉硅胶 1.25重量份
乳糖 60重量份。
16、一种三七总皂苷的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂主要由如下原料制成:三七总皂苷30-120重量份、卡波姆25-75重量份、羟丙基甲基纤维素25-250重量份、聚乙二醇4000 12.5-75重量份。
17、如权利要求16所述的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂中加入粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂制成片剂;其中羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素K15M、羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基甲基纤维素15L厘泊,或者用十八烷醇或氢化植物油任一种替代;聚乙二醇4000用聚乙二醇6000、葡萄糖任一种来替代;其中填充剂选自乳糖、淀粉、葡萄糖、微晶纤维素的任一种,润滑剂选自硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠,助流剂为微粉硅胶。
18、一种三七总皂苷的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂由如下原料制成:
三七总皂苷 30-140重量份、卡波姆 15-75重量份
HPMC K100M 25-150重量份、聚乙二醇4000 12.5-75重量份、
聚乙烯吡咯烷酮 0-75重量份、乳糖 15-200重量份、
硬脂酸镁、1.25-12.5重量份、微粉硅胶 0.25-3重量份。
19、如权利要求18所述的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂由如下原料制成:
三七总皂苷 55-100重量份、卡波姆 25-60重量份、
HPMC K100M 40-100重量份、聚乙二醇4000 30-55重量份、
聚乙烯吡咯烷酮 15-55重量份、乳糖 25-160重量份、
硬脂酸镁 2-5.5重量份、微粉硅胶 1-1.5重量份。
20、一种三七总皂苷的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂由如下原料制成:
三七总皂苷 30-140重量份
卡伯姆 2.5-50重量份
羟丙基甲基纤维素K100M 25-125重量份
羟丙基甲基纤维素K4M或羟丙基甲基纤维素15L厘泊 25-100重量
份
聚乙二醇4000 12.5-25重量份
乳糖 15-100重量份。
21、如权利要求20所述的胃肠道生物粘附制剂,其特征在于该制剂由如下原料制成:
三七皂苷 55-100重量份
卡伯姆 20-40重量份
羟丙基甲基纤维素K100M 40-80重量份
羟丙基甲基纤维素K4M或羟丙基甲基纤维素15L厘泊 40-90重量份
聚乙二醇4000 15-25重量份
乳糖 20-80重量份。
22、一种三七总皂苷的胃肠道生物粘附制剂的制备方法,其特征在于该方法为:选取如下原料:三七总皂苷30-120重量份、卡波姆25-150重量份、聚乙二醇12.5-75重量份;加入填充剂、润滑剂、助流剂制成片剂、颗粒剂或胶囊剂;其中填充剂选自乳糖、淀粉、葡萄糖、微晶纤维素的任一种或几种,润滑剂选自硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠;用95%乙醇制软材,过20目筛制粒,60℃干燥1h,24目整粒后加润滑剂混匀压片。
23、一种三七总皂苷的胃肠道生物粘附制剂的制备方法,其特征在于选取如下原料:
三七总皂苷 30-140重量份、卡波姆 25-150重量份、
聚乙二醇 12.5-75重量份、乳糖 50-200重量份、
硬脂酸镁 1.25-12.5重量份、微粉硅胶 0.25-1.5重量份。
24、一种三七总皂苷的胃肠道生物粘附制剂的制备方法,其特征在于该方法为:选取如下原料:三七总皂苷30-120重量份、壳聚糖37.5-130重量份、聚乙二醇25-75重量份;加入填充剂、润滑剂、助流剂制成片剂、胶囊、颗粒剂;其中填充剂选自聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、预胶化淀粉、葡萄糖、微晶纤维素的任一种,润滑剂选自硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠;采用95%乙醇制成软材,过20目筛,60℃干燥1h,24目筛整粒后加润滑剂混匀压片。
25、如权利要求24所述的胃肠道生物粘附制剂的制备方法,其特征在于该方法中选取原料主要为:三七总皂苷30-120重量份、壳聚糖37.5-130重量份、聚乙二醇25-75重量份、聚乙烯吡咯烷酮20-75重量份。
26、一种三七总皂苷的胃肠道生物粘附制剂的制备方法,其特征在于该方法为:选取原料为:三七总皂苷30-140重量份、壳聚糖25-130重量份、聚乙烯吡咯烷酮0-50重量份、聚乙二醇25-75重量份、硬脂酸镁1.25-12.5重量份、微粉硅胶0.25-2.5重量份、乳糖30-200重量份;采用95%乙醇制成软材,过20目筛,60℃干燥1h,24目筛整粒后加润滑剂混匀压片。
27、一种三七总皂苷的胃肠道生物粘附制剂的制备方法,其特征在于该方法中选取如下原料:三七总皂苷30-120重量份、卡伯姆25-75重量份、羟丙基甲基纤维素25-250重量份、聚乙二醇4000 12.5-75重量份;该组合物加入粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂制成片剂;其中羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素K15M、羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基甲基纤维素15L厘泊中的任意一种;其中填充剂选自乳糖、淀粉、葡萄糖、微晶纤维素的任一种,润滑剂选自硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠;助流剂为微粉硅胶。
28、一种三七总皂苷的胃肠道生物粘附制剂的制备方法,其特征在于该方法中选取原料为:三七总皂苷30-140重量份、卡伯姆15-75重量份、羟丙基甲基纤维素K100M 25-150重量份、聚乙二醇4000 12.5-75重量份、聚乙烯吡咯烷酮0-75重量份、乳糖15-200重量份、硬脂酸镁、1.25-12.5重量份、微粉硅胶0.25-3重量份。
29、一种三七总皂苷的胃肠道生物粘附制剂的制备方法,其特征在于该方法中选取原料为:三七皂苷30-140重量份、卡伯姆12.5-50重量份、羟丙基甲基纤维素K100M25-125重量份、羟丙基甲基纤维素K4M或羟丙基甲基纤维素15L厘泊25-100重量份、聚乙二醇4000 12.5-25重量份、乳糖15-100重量份。
30、如权利要求27所述的三七总皂苷的胃肠道生物粘附制剂的制备方法,其特征在于羟丙基甲基纤维素用十八烷醇或氢化植物油中任一种替代;聚乙二醇4000用聚乙二醇6000、葡萄糖任一种来替代。
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