CN100439388C - 甲基***龙醋丙酸酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甲基***龙醋丙酸酯的合成方法，以甲基***龙为起始原料，包括丙酸化、环酯水解、醋酸化，所述的环酯水解反应中采用200-300目的G型硅胶作为催化剂。本发明的合成方法副产物少，获得的甲基***龙醋丙酸酯产品纯度高(高达98%以上)，并且合成方法操作简单、反应条件温和、易于实现工业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种甲基***龙醋丙酸酯的合成方法，以甲基***龙为起始原料。
背景技术
甲基***龙醋丙酸酯为激素类原料药的重要中间体。
美国发明专利US4567172中，公开了一种甲基***龙醋丙酸酯的合成方法，该方法以甲基***龙为起始原料经丙酸化、环酯水解、醋酸化三步，在环酯水解过程中采用草酸作为催化剂，
但该方法中采用草酸作为催化剂的环酯水解过程产品收率比较低，使此技术产业化成本高，另外由于催化效果不好，一些环酯水解的副产物给下一步的醋酸化反应带来很大影响，使丙酸化、环酯水解、醋酸化三步总收率只有58％，最终产品纯度也不好，要得到高纯度的产品必须采用损失量很大的提纯方法。
如何提高甲基***龙醋丙酸酯的合成收率、降低成本、提高产品纯度也是一直困扰本领域技术人员的难题。
发明内容
本发明提供一种产品纯度高，质量稳定性好、收率高、生产成本低、适合工业化的甲基***龙醋丙酸酯的化学合成方法。
本发明的甲基***龙醋丙酸酯的化学合成方法的反应原理为：
以甲基***龙(I)为起始原料，经丙酸化反应得到环酯中间体(II)，环酯中间体(II)经过水解得到丙酸甲基***龙(III)，再经过乙酸化反应得到甲基***龙醋丙酸酯(IV)。反应式如下：
一种甲基***龙醋丙酸酯合成方法，以甲基***龙为起始原料，包括丙酸化、环酯水解、醋酸化，环酯水解过程中采用硅胶作为催化剂。
所述的硅胶为200-300目的G型硅胶，如青岛胜海化工有限公司生产的G型硅胶。
所述的合成方法由以下步骤组成：
物料以重量份计
(1)丙酸化
取甲基***龙1份，加入原丙酸三乙酯0.5-1.5份，二甲基甲酰胺2-5份，对甲苯磺酸0.1-0.5份，60-80℃反应3-6小时后分离出环酯中间体。
(2)环酯水解
加入1份环酯中间体，30-40份甲醇，0.3-0.5份硅胶，回流反应4-6小时，得水解物(丙酸甲基***龙)分离并烘干。
(3)醋酸化
将步骤(2)中得到的所有水解物投入反应器，并加入5-10份三乙胺，0.5-1.0份醋酐，5-20份二氯甲烷，混合后在5-10℃下，反应1-3小时，进行后处理分离出甲基***龙醋丙酸酯。
所述的步骤(2)环酯水解中，硅胶的重量份数优选为0.4。
本发明技术硅胶催化剂具选择性好，副产物少等特点，反应收率也明显提高。获得的甲基***龙醋丙酸酯产品纯度高(高达98％以上)，并且合成方法操作简单、反应条件温和、易于实现工业化。
具体实施方式
实施例1
(1)丙酸化
称取甲基***龙10g，加入原丙酸三乙酯12g，二甲基甲酰胺35ml份，对甲苯磺酸4g，60-80℃反应5h后，加300ml乙酸乙酯和3％碳酸氢钠溶液200ml，搅拌30分钟，分层，水洗至中性，减压浓缩干，加20ml甲醇二次浓缩干，加300ml水，搅拌30分钟，过滤，水洗至中性得环酯中间体。
(2)环酯水解
加入10g环酯中间体，400ml甲醇，4g硅胶，回流反应4.5小时，过滤，减压浓缩，留约10g母液，加300ml水析，搅拌30分钟，过滤，水洗至中性得水解物(丙酸甲基***龙)并烘干。
(3)醋酸化
将步骤(2)得到的所有水解物投入反应器，并加入50ml三乙胺，10ml醋酐，500ml二氯甲烷，混合后在7℃下，反应2小时后进行后处理分离出甲基***龙醋丙酸酯，得率67％，纯度99.1％。
实施例2
(1)丙酸化
称取甲基***龙20g，加入原丙酸三乙酯24g，二甲基甲酰胺70ml，对甲苯磺酸8g，75℃反应4.5h后，加600ml乙酸乙酯和3％碳酸氢钠溶液250ml，搅拌30分钟，分层，水洗至中性，减压浓缩干，加45ml甲醇二次浓缩干，加600ml水，搅拌30分钟，过滤，水洗至中性得环酯中间体。
(2)环酯水解
加入5g环酯中间体，240ml甲醇，1.5g硅胶，回流反应6小时，过滤，减压浓缩，留约5g母液，加400ml水析，搅拌40分钟，过滤，水洗至中性得水解物(丙酸甲基***龙)并烘干。
(3)醋酸化
将步骤(2)得到的所有水解物投入反应器，并加入50ml三乙胺，10ml醋酐，200ml二氯甲烷，混合后在7℃下，反应2小时后进行后处理分离出甲基***龙醋丙酸酯，得率65％，纯度99％。
Claims (3)
1、一种甲基***龙醋丙酸酯的合成方法，以甲基***龙为起始原料，包括丙酸化、环酯水解、醋酸化，其特征在于：所述的环酯水解反应中采用硅胶作为催化剂，反应步骤如下，其中所有物料以重量份计：
(1)丙酸化
取甲基***龙1份，加入原丙酸三乙酯0.5-1.5份，二甲基甲酰胺2-5份，对甲苯磺酸0.1-0.5份，60-80℃反应3-6小时后分离出环酯中间体；
(2)环酯水解
加入1份环酯中间体，30-40份甲醇，0.3-0.5份硅胶，回流反应4-6小时，得到水解物分离并烘干；
(3)醋酸化
将步骤(2)中得到的所有水解物投入反应器，并加入5-10份三乙胺，0.5-1.0份醋酐，5-20份二氯甲烷，混合后在5-10℃温度下，反应1-3小时，进行后处理分离出甲基***龙醋丙酸酯，所述的甲基***龙醋丙酸酯化学结构式为：
2、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的硅胶为200-300目的G型硅胶。
3、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤(2)环酯水解中，硅胶的重量份数为0.4。
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