CN100423768C - 一种具有预防或治疗急慢性肝病的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种预防或治疗急慢性肝病的药物组合物，它是由含有必需磷脂EPL和一种或几种具有保肝作用的中药为原料制成的制剂，所述的保肝中药为柴胡、甘草、丹参、三七、五味子、姜黄、胡黄连、牛黄、当归、败酱草、黄芪、泽泻中的一种或几种混合。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明药物治疗治疗急慢性肝损伤方面具有良好的协同作用。从机理上阐明了从肝细胞恢复中所必需的原料、肝细胞代谢、受损肝细胞的再生、肝细胞的解毒、肝细胞膜的稳定等各方面全面调节肝脏功能的恢复，使本发明药物具有同类中药、化学药及基因工程药物不能达到的效果。

Description

一种具有预防或治疗急慢性肝病的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种预防或治疗急慢性肝病的药物组合物，具体地说，涉及一种主要以天然药物成分为有效成份的用于治疗急慢性肝病的药物组合物。

背景技术

据调查，我国现患的慢性肝炎病人为1200万例，每年死于肝病约30万例，其中50％为原发性肝细胞癌，绝大多数与乙型和丙型肝炎病毒感染有关。病毒性肝炎是严重危害我国人民健康的传染病，在法定报告的传染病中，病毒性肝炎的发病率和死亡率均占首位，平均年发病率为100/10万左右，即全国每年发生急性病毒性肝炎约120万例。但根据病毒性肝炎的漏报调查，本病的实际发病数比报告数高5-8倍。在急性病毒性肝炎中，50％为甲型，25％为乙型，5％为丙型，10％为戊型，其余10％为未定型。

据流行病学调查，我国人群乙型肝炎病毒的感染率为57.6％；乙型肝炎病毒携带率为9.8％，其中1.2％同时携带乙型和丁型肝炎的病毒。据此推算，我国约6.9亿人(其中1.2亿人携带乙型肝炎病毒)已感染过或正在感染乙型肝炎病毒，140万人同时携带乙型和丁型肝炎病毒。

我国育龄妇女乙型肝炎表面抗原携带率为8％，乙型肝炎抗原阳性母亲所生新生儿约40％发生母婴传播，乙型肝炎表面抗原和e抗原双阳性母亲发生母婴传播率高达90％以上。据此推算，如果不对新生儿进行乙型肝炎疫苗预防接种，我国每年约80万名新生儿将成为乙型肝炎表面抗原携带者，其中1/4最终将发展成慢性肝病，包括肝硬化和原发性肝细胞癌。

在中国，每年大约有200万急性肝炎病例，其中甲型肝炎占半数(50％)，乙型肝炎占20-25％，丙型肝炎占5-10％，戊型肝炎约占10％，甲型肝炎病毒的抗体总流行率为81％，其中农村人群的流行率(84％)高于城市人群(72％)，年龄的特异性差别存在于小于15岁的儿童人群中，中国大陆60％的省(市、自治区)的甲型肝炎病毒抗体阳性率大于80％，被定为高流行区。在年龄小于10岁的人群中，甲型肝炎病毒抗体流行率随年龄增加而提高，甲型肝炎可能主要流行于儿童群组中。中国乙型肝炎病毒的总流行率为59.17％。农村高于城市，南方多于北方。中国也是丙型肝炎和戊型肝炎的相对高发区，丙型肝炎病毒的总流行率为3.2％(0.9～5.0％)，戊型肝炎病毒的总流行率为17.2％(7～46％)，感染数随年龄增加而增加。

1991年肝炎监测报告表明，我国病毒性肝炎发病率为175.94/10万人，漏报率为23.64％，发病率为230.41/10万人；HbsAg阳性率的年龄分布有两个高峰区，即10岁前和30～40岁。

脂肪肝(Fatty Liver，FL)的发病呈不断上升趋势，据统计其发病率占人口总数的10％，肥胖者和糖尿病患者的50％，嗜酒者的57.5％，无论是酒精还是非酒精性脂肪肝，肝纤维化发生率高达25％，且1.5％～8％的患者可发展为肝硬化。

慢性肝炎的危害一是能通过血液将乙肝传染给他人，二是会激发肝纤维化。据观察，轻度慢性肝炎约65％有纤维化，中、重度慢性肝炎则100％有纤维化。

目前急慢性肝炎的治疗药物很多，例如干扰素类、核苷类药物如阿昔洛韦、拉米夫定、阿德福韦酯等，以及胸腺素类药物，还有上百种保中药肝降酶药，然而，临床治疗却不够规范，滥用药物现象比较严重。一些医务人员和患者认为价钱高的药疗效一定好，其实是误解，任何药物都有适应性。例如干扰素的应用，最好是经肝穿刺发现有活动性病灶，以及转氨酶高、肝炎病毒在血清中滴度低时用，用时应剂量大、病程短。病人如果有黄疸、肝硬化腹水时，则不能用干扰素。

在实际治疗和应用中发现，目前已使用的这些药物的疗效不甚理想，作用单一，副作用较多，治疗后复发率较高，易反弹。干扰素是国际公认的***、丙肝病毒感染药物，对乙肝表面抗原有一定的转阴(30～40％)作用，但是对肝功能的全面恢复作用不强，远期疗效不理想，且注射给药很不方便，多数患者有类似药物过敏反应。拉米夫定对乙肝病毒的疗效比较确切，但该药的停药后反跳已非常严重，以及越来越多的耐药现象出现，发现长期用药存在病人顺应性差的问题，药物敏感性下降，用药一年后病毒变异率达16-32％，阿昔洛韦对肝炎的疗效不确切，副作用较多。这些药物对脂肪肝、肝硬化无效。而且目前使用的这些药物多数是人工合成的产品、基因重组的产品，由于肝病常常需要较长时间的治疗，因此从天然药物中如何发现对肝病有较好疗效，又安全可靠和全面恢复肝功能，防止肝脂肪变(脂肪肝)和肝纤维化的药物是肝病治疗领域的重点发展方向。

现有的治疗急慢性肝损伤的中药较多，如乙肝解毒胶囊、乙肝扶正胶囊、朝阳丸、强肝糖浆、水飞蓟素、甘草酸单胺、甘草酸二胺、慢肝养阴胶囊、齐墩果酸片、肝达片、健肝灵胶囊、肝复康等，这些中药制剂对保肝降酶以及肝功能的恢复有一定的辅助治疗作用，但其机理不清楚，缺发***的临床疗效观察，故这些药物在临床应用中除水飞蓟素及甘草酸二胺外其它也很少使用。

磷脂是人体细胞和组织膜***的基本成份，在膜依赖性新陈代谢及解毒过程中起着重要作用，在细胞再生过程中也有重要作用。必需磷脂一般是指，主要成份是多烯磷脂酰胆碱(天然多烯磷脂酰胆碱，带有大量的不饱和脂肪酸基，主要为亚油酸[约占70％]、亚麻酸和油酸)的一类磷脂，在人体内不能单独合成，目前上市的产品是易善复(多烯磷脂酰胆碱胶囊)，可对肝损伤进行辅助性治疗。在肝脏疾病中，不论其病因如何，均不可避免地要发生肝实质细胞和细胞器的损害，同时伴有磷脂的丢失。

中药丹参、柴胡、甘草、黄芪、胡黄连、五味子，能明显抑制和减轻肝细胞变性、坏死和炎症反应，促进肝细胞再生，并有抗肝纤维化作用，牛黄、败酱草对肝脏有显著的解毒作用，对肝脏损伤有显著的保护作用，泽泻具有显著的抗脂肪肝作用，姜黄、当归、三七具有活血化瘀、改善微循环、抗氧化、保护肝细胞膜稳定性的作用。

维生素B族参与糖、蛋白质及脂肪代谢，对维持人体正常机能必不可少。维生素E是肝脏代谢中氧化磷酸化的重要物质，维生素C具有抗肝细胞膜氧化的作用，如缺乏可致肝细胞变性坏死。

治疗急慢性肝病，不能仅从某一单方面入手，必须进行综合治疗。促进肝组织再生，全面恢复肝功能，防止肝脂肪变(脂肪肝)和肝纤维化的药物是肝病治疗领域的重点发展方向，目前尚未见有这方面的新药报道。

发明内容：

针对上述缺陷，本发明提供一种治疗急慢性肝病的药物组合物，极其在制备治疗急慢性肝炎、肝功能异常、肝硬化、肝性昏迷、脂肪肝、高脂血症、肝中毒、胆汁淤积、放射治疗综合征、肝胆手术后的保健以及预防胆结石复发等的保健食品或药物中的用途。

本发明提供一种预防和治疗急慢性肝病的药物组合物，它是由含有必须磷脂(EPL)和一种或几种具有保肝作用的中药为原料制成的制剂，所述的保肝中药为柴胡、甘草、丹参、三七、五味子、姜黄、胡黄连、牛黄、当归、败酱草、黄芪、泽泻中的一种或几种混合。

其中，所述的必需磷脂与保肝中药的重量比为：必需磷脂0.2-10份，保肝中药3-90份。

所述必需磷脂(EPL)主要成份是多烯磷脂酰胆碱(天然多烯磷脂酰胆碱，带有大量的不饱和脂肪酸基，主要为亚油酸[约占70％]、亚麻酸和油酸)。

进一步的，所述具有保肝作用的中药为丹参、甘草、五味子，其重量配比为丹参3-60份，甘草3-30份，五味子3-30份。主要用于治疗肝硬化、肝纤维化以及慢性肝炎所致的肝损伤。

或者，所述具有保肝作用的中药为泽泻3-60份，三七3-60份、姜黄3-60份、丹参3-60份。其用于制备治疗脂肪肝、高脂血症的药物。

或者，具有保肝作用的中药为三七3-60份、黄芪3-60份、当归3-60份牛黄3-60份。其用于制备治疗肝中毒、肝胆手术后的保健药物。

上述的保肝中药，每3-90份保肝中药中加入0.006-0.12份B2、B6，0.000006-0.00012B12，及0.01-0.3份的维生素E，0.03-0.3份的烟酰胺、0.1-0.5份的维生素C中的一种或几种。

本发明的药物组合物，是由必需磷脂和一种或几种保肝中药及维生素为活性成份，加上药学上可接受的辅料或辅助性成份制备成药学上的口服或注射制剂。

具体的，所述药物组合物，是由下述各种重量配比的原料为活性成份，加上药学上可接受的辅料或辅助性成份制备成药学上的口服或注射制剂：必需磷脂0.2-10份，丹参3-30份，甘草3-15份，五味子3-15份，维生素C0.1-0.5份，维生素B120.000006-0.000072份。

优选的，是由下述各种重量配比的原料为活性成份，加上药学上可接受的辅料或辅助性成份制备成药学上的口服或注射制剂：必需磷脂1.2份，丹参15份，甘草5份，五味子5份，维生素C0.18份，维生素B120.000036份。

所述的制剂是：片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、滴丸、注射液、粉针剂、冻干粉针剂。

本发明的药物组合物可用于制备治疗急慢性肝炎、肝功能异常、肝硬化、肝性昏迷、脂肪肝、高脂血症、肝中毒、胆汁淤积、放射治疗综合征、肝胆手术后的保健以及预防胆结石复发等的保健食品或药物。

本发明药物通过补充人体外源性磷脂成份，使得多不饱和磷脂酰胆碱结合到肝细胞膜结构中，对肝细胞的再生和重构具有非常重要的作用，并且能明显改善营养物质和电解质的跨膜过程，增加磷脂依赖性酶类的活性。同时，高能量的“必需”磷脂分子与肝细胞膜或细胞器相结合，能为患病肝脏提供大量的能量，这些能量是生物膜结构形成和功能发挥所必需的。此外，本发明药物尚可分泌入胆汁，改善胆汁中胆固醇和磷脂的比值，增加胆汁成份的水溶性，降低胆结石形成指数。本发明药物还可减少肝细胞的脂肪浸润，降低炎症反应，防止肝细胞坏死。通过抑制胶原生成，降低胶原/DNA比率和肝脏羟脯氨酸生成而减少***形成。

通过药效学试验证明，必需磷脂和上述中药及维生素的组合物在治疗急慢性肝损伤方面具有良好的协同作用。从机理上阐明了从肝细胞恢复中所必需的原料、肝细胞代谢、受损肝细胞的再生、肝细胞的解毒、肝细胞膜的稳定等各方面全面调节肝脏功能的恢复，使这种组合物具有上述中药、化学药及基因工程药所不能达到的效果。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式：

以下通过具体的制备实施例及药效学试验证明本发明的有益效果。其中的中药直接采用常规方法制备成水提物或醇提物的方式用药。

实施例1

必需磷脂1.2g丹参15g或五味子15g或甘草15g在治疗肝损伤中的作用，直接采用所述药材的水提取物。

方法：

随机将磷脂丹参组、磷脂五味子组、磷脂甘草组及必需磷脂组、丹参组、五味子组、甘草组及阳性药(甘草酸二铵胶囊)、阴性组(空白对照组)、模型组分成十组，用wistar大鼠，体重180～220g、雌雄各半，每组10只作试验。阴性对照组：1％CMC灌胃，剂量1ml/100g；模型组：1％CMC灌胃，剂量1ml/100g；试验药物组给药剂量全方组140mg/kg，必需磷脂组160mg/kg，丹参组120mg/kg，阳性组40mg/kg，每日灌胃1次，连续给药7天，第8天灌胃给药后1h，除阴性对照组外，均腹腔注射400mg/kg体重的D-氨基半乳糖。继续灌胃给药，腹腔注射D-氨基半乳糖48h后股动脉取血测定ALT(丙氨酸转氨酶)、AST(天门冬氨酸氨基转氨酶)。结果见表1

表1复方必需磷脂对D-氨基半乳糖中毒大鼠血清ALT、AST活性的影响

组别	动物数	剂量	ALT(u/L)	AST(u/L)
					阴性组	10	-	58.12±12.99<sup>**</sup>	149.65±13.96<sup>**</sup>
模型组	10	-	253.50±155.52	501.95±294.21
					磷脂+丹参	10	140mg/kg	92.79±28.67<sup>**</sup>	206.58±56.54<sup>**</sup>
磷脂+五味子	10	140mg/kg	93.15±26.48<sup>**</sup>	207.41±55.63<sup>**</sup>
					磷脂+甘草	10	140mg/kg	92.85±25.96<sup>**</sup>	208.15±59.33<sup>**</sup>
磷脂组	10	160mg/kg	102.59±55.88<sup>*</sup>	258.64±142.24<sup>*</sup>
					丹参组	10	120mg/kg	114.34±88.47<sup>*</sup>	296.97±187.97
五味子组	10	120mg/kg	110.26±87.38<sup>*</sup>	292.38±186.52
					甘草组	10	120mg/kg	106.55±84.93<sup>*</sup>	294.59±155.65
阳性组	10	40mg/kg	105.44±49.51<sup>*</sup>	298.53±179.17

注：和模型组比较，^**P＜0.01，^*P＜0.05

由上表1可知，模型组和阴性组比较，大鼠血清ALT(丙氨酸转氨酶)、AST(天门冬氨酸氨基转氨酶)活性显著增高(^**P＜0.01)，表明造模型成功。

与模型组比较，磷脂丹参组、磷脂五味子组、磷脂甘草组及磷脂组均可显著降低ALT、AST的活性程度(^**P＜0.01，^*P＜0.05)，其中膦脂和丹参或五味子或甘草的复方的疗效最为突出；必需磷脂、丹参组、五味子组、甘草组、阳性组虽可明显降低ALT的活性程度(^*P＜0.05)，但其效果均不如复方组。实验证明：

①该组方具有显著降低肝损伤及肝功能异常所致ALT、AST的作用。

②该组方复方明显优于单方的作用。

③必需磷脂和上述任何中药的复方均具有治疗肝损伤的作用。

实施例2

必需磷脂1.2g 柴胡5-30g 甘草5-30g在治疗慢性乙肝肝硬化中的使用。

方法：

同实施例1的造模及给药方法，但设两个剂量组

全方组1：必需磷脂1.2g 柴胡15g 甘草15g；

全方组2：必需磷脂1.2g 柴胡30g 甘草30g。

直接采用药材制备成水提物，加入必需磷脂。

观察指标主要是腹腔注射D-氨基半乳糖48h后，处死动物，取大鼠肝脏，测定肝脏系数及病理变化。

肝组织病理损伤判断标准，见下表：

表1肝组织病理损伤判断标准

结果：

表2复方必需磷脂对D-氨基半乳糖中毒大鼠肝组织病理变化的影响

组别	动物数	水肿变性平均分值	脂肪变性平均分值	坏死平均分值	纤维化增生甲均分值
						空白组<sup>**</sup>△△	10	0.42	0	0	0
模型组	10	2.62	2.24	2.18	0.90
						全方组1<sup>**</sup>△	10	1.08	1.30	1.16	0
全方组2<sup>**</sup>△	10	1.06	1.28	1.18	0
						必需磷脂组	10	1.68	1.40	1.42	0.35
柴胡甘草组	10	2.59	2.08	1.91	0.58
						阳性组<sup>*</sup>	10	2.42	2.20	1.40	0.32

注：Kmskal-Wallis检验，和模型组比较，^**P＜0.01，^*P＜0.05；

与柴胡甘草组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。

从上表2可知，模型组和空白组比较，肝损伤程度明显增重(^**P＜0.01)，表明造模成功。

与模型组比较，全方组，必需磷脂组、柴胡甘草组及阳性组，均有显著性差异(^**P＜0.01，^*P＜0.05)，肝损伤程度明显减轻，其中以全方组的疗效最为突出，说明该复方具有显著抗肝硬化、肝纤维化的作用，并且复方明显优于单方的作用。全方组1和全方组2的效果无显著性差异，说明上述剂量范围内可以任意选择。

实施例3：

必需磷脂1.2g 泽泻5-30g 三七5-30g 姜黄5-3g 丹参5-30g

在治疗饮食性脂肪肝中的作用，并有明显降低高血脂症的甘油三酯及胆固醇的作用。

方法：

随机将全方组、必需磷脂组、中药组(除必需磷脂外)、阳性组(血脂康胶囊)、空白对照组、模型组分成7组，其中全方组分为：

全方组1：必需磷脂1.2g 泽泻10g 三七5g  姜黄5g  丹参5g

全方组1：必需磷脂1.2g 泽泻20g 三七10g 姜黄10g 丹参10g。药物直接采用药材制备成水提物，加入必需磷脂。

实验用健康雄性SD大鼠，每组10只，体重120g左右。大鼠分为普通饲料组和高脂造模组，分别给予普通饲料和高脂饲料(胆固醇2％、胆盐1％、猪油5％、普通饲料92％)饲养，连续四周。第28晚禁食，次日晨剪尾取血，分离血清，测定肝脏中TC(胆固醇)，TG(甘油三酯)，HDL-C(高密度脂蛋白-胆固醇)，LDL-C(低密度脂蛋白-胆固醇)。试验用药为灌胃，1m/100g，1次/日。在给药期间，除空白对照组外，继续给予高脂饲料，于给药后第7周取血测定上述指标。末次给药后次日，处死动物取肝脏称重，计算肝脏系数。取小块肝脏剪碎加生理盐水按1g∶4ml的比例研磨匀浆，测定肝组织中TC、TG、HDL-C、LDL-C值，再取小块肝脏甲醛固定做病理组织学检查。

结果：

表3复方必需磷脂对饮食性脂肪肝大鼠肝脏血脂指标的影响

组别	动物数(只)	TC(mmol/L)	TG(mmol/L)	HDL-C(mmol/L)	LDL-C(mmol/L)
						对照组	10	1.50±0.33△	0.73±0.24	0.46±0.11△△	1.06±0.23
模型组	10	5.63±3.02<sup>**</sup>	0.69±0.23	1.72±0.93<sup>**</sup>	3.49±1.83<sup>**</sup>
						全方组1	10	3.01±0.76<sup>*</sup>△△	0.54±0.14△△	0.99±0.25△△	1.66±0.45<sup>*</sup>△△
全方组2	10	3.12±0.56<sup>*</sup>△△	0.51±0.23△△	0.92±0.45△△	1.59±0.20<sup>*</sup>△△
						必需磷脂组	10	3.34±1.31△△	0.66±0.11△△	0.90±0.23<sup>*</sup>△△	2.13±0.77△△
中药组	10	3.19±0.85△△	0.62±0.18△△	0.93±0.24△△	2.02±0.5△△
						阳性组	10	3.64±0.80<sup>*</sup>△△	0.64±0.23△△	0.95±0.53△△	1.89±0.85<sup>*</sup>△△

注：^*表示与同期对照组比较，P＜0.05；^**表示与同期对照组比较，P＜0.01

△表示与同期模型组比较，P＜0.05；△△表示与同期模型组比较，P＜0.01实验结果表明：

全方组能显著降低饮食性脂肪肝脏中TC、TG、LDL-C和升高HDL-C的作用，全方组明显优于单方的必需磷脂和单方的中药组，证明两者(必需磷脂和中药)有协同作用。全方的两个剂量组之间没有显著差异，说明磷脂和上述中药可在任意剂量范围内配比。病理检查与实验结果一致(见表4)

表4复方必需磷脂对饮食性脂肪肝大鼠肝脏的影响

组别	动物数(只)	肝系数(g/100g体重)	肝脏评分(n＝5)
				对照组	10	2.27±0.16	0、0、0、0、0/0
模型组	10	2.75±0.26<sup>**</sup>	1、1、1、1、1/5
				全方组1	10	2.51±0.19<sup>**</sup>△	0、0、0、0、0/0
全方组2	10	2.55±0.12<sup>**</sup>△	0、0、0、0、0/0
				必需磷脂组	10	2.65±0.26<sup>**</sup>	0、0、0、1、0/1
中药组	10	2.64±0.27<sup>**</sup>	0、1、0、0、0/1
				阳性组	10	2.73±0.60	0、1、0、0、0/1

注：^*表示与同期对照组比较，P＜0.05；^**表示与同期对照组比较，P＜0.01

△表示与同期模型组比较，P＜0.05；△△表示与同期模型组比较，P＜0.01

实施例4：

必需磷脂1.2g 丹参10g 五味子5g 甘草5g 维生素B₁₂36ug 维生素C180mg直接采用药材制备成水提物，加入必需磷脂、维生素。对肝功能异常全面的恢复作用，同时具有阻止肝细胞脂肪变的作用，特别是由酒精引起的脂肪变的使用。

方法：

随机将全方组、必需磷脂组、中药组(除必需磷脂外的处方)、维生素组(B₁₂加V_c)、空白对照组、模型组分成6组，用SD大鼠分空白对照组和酒精肝造模组，其中空白对照组正常饲养，造模组灌服不同浓度和剂量的乙醇。于造模后第6周末禁食所有动物，次日晨剪尾取血，测定血清中GSH的含量。处死动物取肝脏，取小块肝脏剪碎加生理盐水按1g∶4ml的比例研磨匀浆，测肝组织中LTC、LTG和MDA含量。再取小块肝脏甲醛固定做病理组织学检查。结果：

表5复方必需磷脂对大鼠肝脏LTC、LTG和MDA及血液中GSH的影响

组别	动物数(只)	LTCmg/g	LTGmg/g	MDAnmol/mg蛋白	GSHmg/L
						对照组	10	2.21±0.41	14.12±2.32	1.09±0.25	212.11±41.40
模型组	10	4.90±1.00	16.72±2.51	1.45±0.39	202.81±40.76
						全方组	10	3.39±1.60△	13.18±3.04△	1.29±0.36△△	263.61±37.40△△
必需磷脂组	10	4.99±0.69	14.42±2.47	1.33±0.36△	242.51±34.71△
						中药组	10	5.11±0.88	13.98±3.44△	1.36±0.34△	251.50±49.38△

维生素组

10

4.84±1.31

14.23±2.78

1.54±0.51

239.50±49.38△

△表示与同期模型组比较，P＜0.05；△△，P＜0.01

LTC-肝脏胆固醇    GSH-谷胱甘肽

LTG-肝脏甘油三酯  MDA-丙二醛

实验结果表明：

全方组、单独的必需磷脂组以及除必需磷脂外的中药组均具显著降低酒精性脂肪肝中TC、TG和MDA的作用。维生素组无降低肝脏甘油三酯及胆固醇的作用，但对肝脏有明显的保护作用，血液中谷胱甘肽的含量明显提高，各组中以全方组的作用最强，证明必需磷脂和其它中药及维生素具有协同作用。

肝脏的病理检查

将各组肝组织以15％中性***液固定，石蜡包埋，切片，H-E染色，镜检，镜下观察结果如下：

正常对照组：肝组织结构正常，未见著变。

模型组：肝组织病变明显，肝细胞呈中至重度的空泡变性(脂肪变性)，病变广泛以肝小叶中央小静脉周围最为严重，偶见点、灶状坏死。

全方组、必需磷脂组、中药组及维生素组：各组肝细胞空泡变性较模型组轻，全方组中有2只肝组织结构大致正常，肝细胞未见著变，多数肝病变局限在中央小静永周围。

为了便于鉴别该处方的药效，将主要的肝细胞病变进行量化，与模型组作秩和检验。

分级标准：

-肝组织结构正常、肝细胞未见著变。

+肝细胞偶见空泡变性。

++肝细胞空泡变性范围在1/4视野以下(中倍)且病变多局限在中央小静脉周围。

+++肝细胞空泡变性范围在1/4～1/2视野以下(中倍)病变多局限在中央小静脉周围。

++++肝细胞空泡变性范围在1/2以上，(中倍)且病变范围较广泛，部分肝细胞呈大空泡状或伴有点、灶状坏死。具体见表6。

表6复方必需磷脂组对大鼠脂肪肝细胞病变的影响

注：^*与模型组比较，秩和检验，P＜0.05，P＜0.01

由表6可见无论维生素组还是复方各组，肝脏病变程度都较模型组为轻，但经秩和检验后则显示该全方组的效果最佳(P＜0.01)。实验证明必需磷脂和中药及维生素有协同作用。

结论：

试验结果表示，本发明药物对酒精因素导致的大鼠脂肪肝有较好的疗效，能明显降低肝中甘油三脂和丙二醛的作用，也能明显降低肝中胆固醇的量，病理形态学检查表明本发明药物对肝脏的病变有明显的改善功效，肝细胞脂肪变性程度轻，范围小，提示本发明药物为临床上治疗脂肪肝提供了实验依据。谷胱甘肽(GSH)在血中浓度的变化是肝细胞损害与恢复的一个指征，综合致病因素能使血清中巯基化合物含量降低，而本发明药物能使GSH指标恢复并超过正常水平，提示其有护肝的功效，本发明药物又能使肝中丙二醛含量降低，表明对肝脏脂质过氧化有一定的保护作用。综上所述，本发明药物具有全面保肝和治疗脂肪肝的使用。

以下通过具体的制备实例说明，在本发明限定范围内，均可制备成不同规格的药物。

实施例5本发明药物的制备

称取重量配比的原料：必需磷脂2kg，丹参10kg，甘草10kg，五味子10kg，将中药材丹参、甘草、五味子加水煎煮，浓缩，加入必需磷脂，制粒、整粒、制备成颗粒剂。

实施例6本发明药物的制备

必需磷脂10kg，丹参40kg，甘草30kg，五味子20kg，加水煎煮，加入防腐剂，直接制备成口服液。

实施例7本发明药物的制备

取原料：泽泻30kg、三七30kg、姜黄30kg、丹参30kg，加入水煎煮，浓缩，加入必需磷脂10kg，制备成颗粒剂。

实施例8本发明药物的制备

泽泻15kg、三七60kg、姜黄30kg、丹参40kg，加入水煎煮，浓缩，加入必需磷脂10kg，制粒、整粒，装胶囊，即得。

实施例9本发明药物的制备

三七15kg、黄芪60kg、当归30kg、牛黄30kg，加入水煎煮，浓缩，加入必需磷脂10kg，制粒、整粒、装胶囊，即得。

实施例10本发明药物的制备

三七60kg、黄芪60kg、当归60kg、牛黄60kg，加入水煎煮，浓缩，加入必需磷脂10kg，制粒、整粒，得颗粒剂。

实施例11本发明药物的制备

取实施例5的药材丹参10kg，甘草10kg，五味子10kg，加入水煎煮，浓缩，加入必需磷脂2kg、B2、B6各0.006kg、B12 0.000006kg、维生素E 0.01kg，烟酰胺0.03kg、维生素C 0.1kg，制粒、整粒，得颗粒剂。

实施例12本发明药物的制备

取实施例5的药材丹参10kg，甘草10kg，五味子10kg，加入水煎煮，浓缩，加入必需磷脂2kg、B2、B6各0.12kg、0.00012kgB12，及0.3kg维生素E，0.3kg烟酰胺、0.5kg维生素C，制粒、整粒，加入硬脂酸镁，压片，即得。

实施例13本发明药物的制备

取丹参3kg，甘草3kg，五味子3kg，加入水煎煮，浓缩，加入必需磷脂0.2kg，维生素C0.1kg，维生素B₁₂0.000006kg，加入淀粉，制粒、整粒，加入硬脂酸镁，压片，即得。

实施例14本发明药物的制备

取丹参30kg、甘草15kg，五味子15kg，加入水煎煮，浓缩，加入必需磷脂10kg，维生素C0.5kg，维生素B₁₂0.000072kg，加入注射用水，pH值调节剂、渗透压调节剂，制备成注射液。

实施例15本发明药物的制备

取胡黄连20kg、败酱草15kg加入水煎煮，浓缩，加入必需磷脂2kg、B2、B6各0.12kg、0.00012kgB12，及0.3kg维生素E，0.3kg烟酰胺、0.5kg维生素C，制粒、整粒，加入硬脂酸镁，压片，即得。

Claims (15)

1. 一种预防或治疗急慢性肝病的药物组合物，其特征在于：它是由含有必需磷脂EPL和一种或几种具有保肝作用的中药为原料制成的制剂，所述的保肝中药为柴胡、甘草、丹参、三七、五味子、姜黄、胡黄连、牛黄、当归、败酱草、黄芪、泽泻中的一种或几种混合。

2. 根据权利要求1所述的预防或治疗急慢性肝病的药物组合物，其特征在于：所述的必需磷脂与保肝中药的重量配比为：必需磷脂0.2-10份，保肝中药3-90份。

3. 根据权利要求1或2所述的预防或治疗急慢性肝病的药物组合物，其特征在于：必需磷脂EPL的主要成份为多烯磷脂酰胆碱，其中多烯磷脂酰胆碱中含有不饱和脂肪酸基，多烯磷脂酰胆碱中主要含亚油酸，重量百分比为70％。

4. 根据权利要求1所述的预防或治疗急慢性肝病的药物组合物，其特征在于：具有保肝作用的中药为丹参、甘草、五味子，其重量配比为：

丹参3-60份，甘草3-30份，五味子3-30份。

5. 根据权利要求1所述的预防或治疗急慢性肝病的药物组合物，其特征在于：具有保肝作用的中药为泽泻、三七、姜黄、丹参，其重量配比为：

泽泻3-60份，三七3-60份、姜黄3-60份、丹参3-60份。

6. 根据权利要求1所述的预防或治疗急慢性肝病的药物组合物，其特征在于：具有保肝作用的中药为三七、黄芪、当归、牛黄，其重量配比为：

三七3-60份、黄芪3-60份、当归3-60份、牛黄3-60份。

7. 根据权利要求1或2所述的预防或治疗急慢性肝病的药物组合物，其特征在于：每3-90份保肝中药中还可加入按如下重量配比的维生素中的一种或几种：

0.006-0.12份B2、B6，0.000006-0.00012 B12，及0.01-0.3份的维生素E，0.03-0.3份的烟酰胺、0.1-0.5份的维生素C。

8. 根据权利要求1或2所述的预防或治疗急慢性肝病的药物组合物，其特征在于：它是由必需磷脂和一种或几种保肝中药、维生素为活性成份，加上药学上可接受的辅料或辅助性成份制备成药学上的口服或注射制剂。

9. 根据权利要求8所述的预防或治疗急慢性肝病的药物组合物，其特征在于：它是由下述各种重量配比的原料制备成药学上的口服或注射制剂：

必需磷脂0.2-10份，丹参3-30份，甘草3-15份，五味子3-15份，维生素C0.1-0.5份，维生素B₁₂0.000006-0.000072份。

10. 根据权利要求9所述的预防或治疗急慢性肝病的药物组合物，其特征在于：它是由下述各种重量配比的原料制备成药学上的口服或注射制剂：

必需磷脂1.2份，丹参15份，甘草5份，五味子5份，维生素C0.18份，维生素B₁₂0.000036份。

11. 根据权利要求8-10任意一项所述的预防或治疗急慢性肝病的药物组合物，其特征在于：所述制剂是：片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、滴丸、注射液、粉针剂或冻干粉针剂。

12. 权利要求1所述的药物组合物在制备治疗急慢性肝炎、肝功能异常、肝硬化、肝性昏迷、脂肪肝、高脂血症、肝中毒、胆汁淤积、放射治疗综合征、肝胆手术后的保健以及预防胆结石复发等的保健食品或药物中的用途。

13. 权利要求4所述的治疗急慢性肝病的药物组合物在制备治疗肝硬化、肝纤维化以及慢性肝炎所致的肝损伤药物中的用途。

14. 权利要求5所述的治疗急慢性肝病的药物组合物在制备治疗脂肪肝、高脂血症药物中的用途。

15. 权利要求6所述的治疗急慢性肝病的药物组合物在制备治疗肝中毒、肝胆手术后的保健药物中的用途。