发明目的
本发明的目的是提供一种具有细胞毒活性的、具有式(1)所示的多氧化取代的五环三萜类衍生物及其可药用盐或溶剂化物:
其中:
R1~R6可以相同或不同,分别选自氢,含1~8个碳原子的烷氧基,含1~8个碳原子的酰氧基,含1~8个碳原子的磺酰氧基,卤素,氨基,硝基,氰基,羟基,羰基;2,3位之间,9,11位之间,11,12位之间,12,13位之间,和/或13,18位之间可以各自独立地是碳碳单键或双键;2,3位之间还可以是环氧基;
R7和R8可以相同或者不同,选自-CH3,-COOH,-CH2OH,-COOR9,-CONH2,-CONHR9,-CON(R9)2,基中R9是含1~8个碳原子的烷基,取代或未取代的苯基,取代或未取代的苯烷基;其中“取代或未取代”是指基团可以未被取代或者被取代,用作取代的取代基选自卤素,氨基,硝基,巯基,氰基,羟基,含1~8个碳的烷基,含1~8个碳的烷氧基,含1~8个碳的酰基,苯基,芳基;
本发明的又一目的是提供了式(1)化合物的用于制备防治肿瘤疾病药物的用途;
本发明的又一目的是提供了式(1)化合物的用于制备抗炎药物的用途;
本发明的另一个目的是提供了一种含有式(1)化合物的用于抗肿瘤疾病的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供了一种含有式(1)化合物的用于抗炎药物的组合物。
发明内容
本发明提供了一种具有式(1)所示的多氧化取代的五环三萜类衍生物及其可药用盐或溶剂化物:
其中:R1~R6可以相同或不同,分别选自氢,含1~8个碳原子的烷氧基,含1~8个碳原子的酰氧基,含1~8个碳原子的磺酰氧基,卤素,氨基,硝基,氰基,羟基,羰基;2,3位之间,9,11位之间,11,12位之间,12,13位之间,和/或13,18位之间可以各自独立地是碳碳单键或双键;2,3位之间还可以是环氧基;R7和R8可以相同或者不同,选自-CH3,-COOH,-CH2OH,-COOR9,-CONH2,-CONHR9,-CON(R9)2,基中R9是含1~8个碳原子的烷基,取代或未取代的苯基,取代或未取代的苯烷基;其中“取代或未取代”是指基团可以未被取代或者被取代,用作取代的取代基选自卤素,氨基,硝基,巯基,氰基,羟基,含1~8个碳的烷基,含1~8个碳的烷氧基,含1~8个碳的酰基,苯基,芳基;除非另有说明,本发明中的烷基是指1-8个碳原子的烷基。
本发明的式(1)化合物中,当2,3位之间为双键,11,12位之间,12,13位之间,和/或13,18位之间为碳碳单键或者双键,R1,R2和R5是氢原子,R8为甲基时,是一类优选的式(I)化合物:
其中:R3,R4和R7与式(1)化合物中的定义相同;其条件是,当2,3位之间是双键,12,13位之间是双键,9,11位之间是单键时,R3和R4之间不能同时是氢。优选R3,R4分别选自氢,含1~8个碳原子的酰氧基,含1~8个碳原子的磺酰氧基,卤素,氨基,硝基,氰基,羟基,羰基;R7选自-CH3,-COOH,-CH2OH,-COOR9,-CONH2,-CONHR9,-CON(R9)2,其中R9是含1~8个碳原子的烷基,取代或未取代的苯基,取代或未取代的苯烷基;
本发明更优选的式(I)化合物及其可药用盐或溶剂化物是:
齐墩果烷-28-酸-2,11,13(18)-三烯(Ia);
齐墩果烷-28-酸-2,9(11),12-三烯(Ib);
齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,11,13(18)-三烯(Ic);
齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,9(11),12-三烯(Id);
28-羟基-齐墩果烷-2,11,13(18)-三烯(Ie);
28-羟基-齐墩果烷-2,9(11),12-三烯(If);
11-羟基-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(Ig);
11-溴-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(Ih);
1,11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(Ii);
1-羟基-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(Ij);
1-乙酰氧基-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(Ik);
11-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯(Il);
11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯(Im);
1,11-二羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯(In);
1-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯(Io);
1-乙酰氧基-齐墩果烷-28-羟酸甲酯-2,12-二烯(Ip);
11,28-二羟基-齐墩果烷-2,12-二烯(Iq);
11-溴-28-羟基-齐墩果烷-2,12-二烯(Ir);
1,11,28-三羟基-齐墩果烷-2,12-二烯(Is);
1,28-二羟基-齐墩果烷-2,12-二烯(It);
1-乙酰氧基-28-羟基-齐墩果烷-2,12-二烯(Iu)。
该类化合物的制备过程具体如下:
化合物Ia、Ic分别由化合物3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-酸-11,13(18)-二烯、3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-11,13(18)-二烯在碳酸锂作用下脱去甲基磺酸得到。Ie由化合物Ic通过氢化铝锂还原得到。化合物3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-酸-12-烯(3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯)与N-溴代琥珀酰亚胺反应后得到化合物IIa(IIe)再脱去甲基磺酸得到Ih(Im),再水解得到Ig(Il)。化合物Ii、In由化合物齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯、齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯与三氧化铬反应后再经还原得到。Ik、Ip分别由化合物齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯、齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯与二氧化硒反应得到,再碱性水解得到化合物Ij、Io。化合物Il~Ip用氢化铝锂还原得到相应的产物Iq~Iu。Ib由化合物齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯被三氧化铬氧化后再经氢化铝锂还原得到,与重氮甲烷反应可以得到化合物Id。
合成路线如下:
合成路线1
合成路线2
合成路线3
合成路线4
合成路线5
制备例1:化合物Ii的制备
将化合物3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-酸-12-烯(1.0mmol)加5毫升DMAC(N,N′-二甲基乙酰胺)溶解,再加入碳酸锂(2.0mmol)。反应混合物加热回流半小时。冷却后,滤去过量的碳酸锂,滤液加入10毫升水中,以***萃取,有机相水洗至中性。无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯:8/1),得到白色固体齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯,产率82%。在20毫升醋酸(含5%的醋酸酐)中,加入化合物齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(0.82mmol)和三氧化铬(4.92mmol),室温下搅拌过夜。将反应化合物倒入20毫升水中,用氯仿萃取。有机相用饱和碳酸钠洗涤,再水洗至中性。无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯/:4/1),得到白色固体IVb,产率47%。
将化合物IVb(0.38mmol)溶于10毫升甲醇中,0℃下加入硼氢化钠(1.52mmol),室温下搅拌6~7小时。反应结束后,加入1M盐酸酸化,脱去大部分甲醇,加入乙酸乙酯10毫升和水10毫升,分层后,水层再以乙酸乙酯萃取。合并有机相,水洗至中性,无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯/:3/1),得到白色固体Ii,产率78%。
根据制备例1的方法制备以下所示制备例2~制备例22化合物:
制备例2:齐墩果烷-28-酸-2,11,13(18)-三烯(Ia)的制备,C30H44O2,MS:ESI m/e 436(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.63,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.51(brd,1H,J=14.2Hz,H-19),5.31-5.43(m,3H,H-2,H-3,H-12),6.35(d,1H,J=10.4Hz,H-11)。
制备例3:齐墩果烷-28-酸-2,9(11),12-三烯(Ib)的制备,C30H44O2,MS:ESI m/e 436(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.63,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.31-5.40(m,3H,H-2,H-3,H-12),5.46(d,1H,J=10.0Hz,H-11)。
制备例4:齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,11,13(18)-三烯(Ic)的制备,C31H46O2,MS:ESI m/e 450(M+);Rf(石油醚/氯仿:1/1):0.65,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.66(s,3H,OCH3),5.40-5.48(m,2H,H-2,H-3),5.63(d,1H,J=10.4Hz,H-12),6.44(d,1H,J=10.4Hz,H-11)。
制备例5:齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,9(11),12-三烯(Id)的制备,C31H46O2,MS:ESI m/e 450(M+);Rf(石油醚/氯仿:1/1):0.65,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.65(s,3H,OCH3),5.33-5.43(m,3H,H-2,H-3,H-12),5.50(d,1H,J=9.6Hz,H-11)。
制备例6:28-羟基-齐墩果烷-2,11,13(18)-三烯(Ie)的制备,C30H46O,MS:ESI m/e 422(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:3/1):0.57;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.62(m,2H,H-28,H-28′),5.42(m,2H,H-2,H-3),5.63(m,1H,H-12),6.45(brd,1H,J=7.2Hz,H-11)。
制备例7:28-羟基-齐墩果烷-2,9(11),12-三烯(If)的制备,C30H46O,MS:ESI m/e 422(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:3/1):0.57;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.62(m,2H,H-28,H-28’),5.33(d,1H,J=10.0Hz,H-12),5.42(m,2H,H-2,H-3),5.55(brd,1H,J=10.0Hz,H-11)。
制备例8:11-羟基-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(Ig)的制备,C30H46O3,MS:ESI m/e 454(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.55,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.01(brs,1H,H-11),5.36-5.44(m,2H,H-2,H-3),5.66(brs,1H,H-12)。
制备例9:11-溴-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(Ih)的制备,C30H45BrO2,MS:ESI m/e 516(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.60,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.56(brs,1H,H-11),5.36-5.44(m,3H,H-2,H-3,H-12)。
制备例10:1,11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(Ii)的制备,C30H46O4,MS:ESI m/e 470(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.50,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.98(brs,1H,H-11),5.66(brs,1H,H-12),5.53(d,1H,J=10.0Hz,H-3),5.73(m,1H,H-2)。
制备例11:1-羟基-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(Ij)的制备,C30H46O3,MS:ESI m/e 454(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.55,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.88(brd,1H,J=10.2Hz,H-18),3.55(d,1H,J=5.6Hz,H-1),5.32(brs,1H,H-12),5.53(d,1H,J=10.0Hz,H-3),5.73(m,1H,H-2)。
制备例12:1-乙酰氧基-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(Ik)的制备,C32H48O4,MS:ESI m/e 496(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.65,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.86(dd,1H,J=4.0,13.6Hz,H-18),4.74(d,1H,J=5.6Hz,H-1),5.27(brs,1H,H-12),5.60(d,1H,J=9.6Hz,H-3),5.66(m,1H,H-2)。
制备例13:11-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯(Il)的制备,C31H48O3,MS:ESI m/e 468(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:8/1):0.35;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.69(s,3H,OCH3),4.01(brs,1H,H-11),5.36-5.44(m,2H,H-2,H-3),5.66(brs,1H,H-12)。
制备例14:11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯(Im)的制备,C31H47BrO2,MS:ESI m/e 530(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:8/1):0.40;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.67(s,3H,OCH3),3.98(brs,1H,H-11),5.66(brs,1H,H-12),5.53(d,1H,J=10.0Hz,H-3),5.73(m,1H,H-2)。
制备例15:1,11-二羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯(In)的制备,C31H48O4,MS:ESI m/e 484(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:8/1):0.31;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.67(s,3H,OCH3),3.98(brs,1H,H-11),5.66(brs,1H,H-12),5.53(d,1H,J=10.0Hz,H-3),5.73(m,1H,H-2)。
制备例16:1-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯(Io)的制备,C31H48O3,MS:ESI m/e 468(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:8/1):0.35;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.88(brd,1H,J=10.2Hz,H-18),3.55(d,1H,J=5.6Hz,H-1),3.66(s,3H,OCH3),5.32(brs,1H,H-12),5.53(d,1H,J=10.0Hz,H-3),5.73(m,1H,H-2)。
制备例17:1-乙酰氧基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯(Ip)的制备,C33H50O4,MS:ESI m/e 510(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:8/1):0.55;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.86(dd,1H,J=4.0,13.6Hz,H-18),3.63(s,3H,OCH3),4.74(d,1H,J=5.6Hz,H-1),5.27(brs,1H,H-12),5.60(d,1H,J=9.6Hz,H-3),5.66(m,1H,H-2)。
制备例18:11,28-二羟基-齐墩果烷-2,12-二烯(Iq)的制备,C30H48O2,MS:ESI m/e 440(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:5/1):0.35;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.23(d,1H,J=10.8Hz,H-28),3.57(d,1H,J=10.8Hz,H-28’),4.01(brs,1H,H-11),5.36-5.44(m,2H,H-2,H-3),5.66(brs,1H,H-12)。
制备例19:11-溴-28-羟基-齐墩果烷-2,12-二烯(Ir)的制备,C30H47BrO,MS:ESI m/e 502(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:5/1):0.42;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.25(d,1H,J=10.4Hz,H-28),3.57(d,1H,J=10.4Hz,H-28’),3.98(brs,1H,H-11),5.66(brs,1H,H-12),5.53(d,1H,J=10.0Hz,H-3),5.73(m,1H,H-2)。
制备例20:1,11,28-三羟基-齐墩果烷-2,12-二烯(Is)的制备,Rf(石油醚/乙酸乙酯:5/1):0.31;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.66(brs,2H,H-28,H-28′),4.21(brs,1H,H-11),5.66(brs,1H,H-12),5.53(d,1H,J=10.0Hz,H-3),5.73(m,1H,H-2)。
制备例21:1,28-二羟基-齐墩果烷-2,12-二烯(It)的制备,C30H48O2,MS:ESI m/e 440(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:5/1):0.35;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.88(brd,1H,J=10.2Hz,H-18),3.55(m,2H,H-1,H-28),3.60(d,1H,J=10.4Hz,H-28’),5.32(brs,1H,H-12),5.53(d,1H,J=10.0Hz,H-3),5.73(m,1H,H-2)。
制备例22:1-乙酰氧基-28-羟基-齐墩果烷-2,12-二烯(Iu)的制备,C32H50O3,MS:ESI m/e 482(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:5/1):0.55;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.86(dd,1H,J=4.0,13.6Hz,H-18),3.30(d,1H,J=10.4Hz,H-28),3.56(d,1H,J=10.4Hz,H-28’),4.74(d,1H,J=5.6Hz,H-1),5.27(brs,1H,H-12),5.60(d,1H,J=9.6Hz,H-3),5.66(m,1H,H-2)。
本发明的式(1)化合物中,当12,13位之间为双键,R4为溴原子,R3和R5是氢原子,R8为甲基时,是一类优选的式(II)化合物:
其中:R1,R2和R7与式(1)化合物的定义相同。
优选R1,R2可以相同或不同,分别选自氢,含1~8个碳原子的酰氧基,含1~8个碳原子的磺酰氧基,卤素,氨基,硝基,氰基,羟基,羰基,或者R1和R2之间可以形成环氧基;R7选自-CH3,-COOH,-CH2OH,-COOR9,-CONH2,-CONHR9,-CON(R9)2,其中R9是含1~8个碳原子的烷基,取代或未取代的苯基,取代或未取代的苯烷基。
本发明更优选的式(II)化合物及其可药用盐或溶剂化物是:
3β-甲基磺酰氧基-11-溴-齐墩果烷-28-酸-12-烯(IIa);
2β,3β-二羟基-11-溴-齐墩果烷-28-酸-12-烯(IIb);
2,3-环氧-11-溴-齐墩果烷-28-酸-12-烯(IIc);
3β-乙酰氧基-11-溴-齐墩果烷-28-酸-12-烯(IId);
3β-甲基磺酰氧基-11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯(IIe);
2β,3β-二羟基-11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯(IIf);
2,3-环氧-11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯(IIg);
3β-乙酰氧基-11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯(IIh)。
该类化合物的制备过程具体如下:
化合物IIa(IIe)由化合物3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-酸-12-烯(3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯)与NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)在1,4-二氧六环和水做溶剂中反应得到。脱去甲基磺酸后得到化合物Ih(Im),由间氯过氧苯甲酸(mCPBA)环氧化得到化合物IIc(IIg),再被浓盐酸开环得到化合物IIb(IIf)。化合物IId、IIh分别由化合物3-乙酰氧基-齐墩果烷-28-酸-12-烯、3-乙酰氧基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯与N-溴代琥珀酰亚胺反应得到。
合成路线如下:
合成路线5
合成路线6
制备例23:化合物IIa的制备:
化合物3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-酸-12-烯(1.0mmol)加入10毫升1,4-二氧六环,搅拌下加入碳酸钾(2.00mmol),光照下加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.50mmol)。反应两小时,过滤,滤液加10毫升的水和10毫升乙酸乙酯,分层后,水层用乙酸乙酯萃取,有机相用水洗至中性,无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯/:12/1),得到白色固体IIa,产率30%。
根据制备例23的方法制备以下所示制备例24~制备例31化合物:
制备例24:3β-甲基磺酰氧基-11-溴-齐墩果烷-28-酸-12-烯(IIa)的制备,C31H49BrO5S,MS:ESI m/e 612(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.52,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.04(s,3H,SCH3),3.57(brs,1H,H-11),3.04(s,3H,SCH3),4.13(dd,1H,J=7.2,14.0Hz,H-3),5.30(brs,1H,H-12)。
制备例25:2β,3β-二羟基-11-溴-齐墩果烷-28-酸-12-烯(IIb)的制备,C30H47BrO4,MS:ESI m/e 550(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.41,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.56(brs,1H,H-11),3.77(d,1H,J=11.2Hz,H-3),4.09(dd,1H,J=11.2,20.4Hz,H-2),5.23(s,1H,H-12)。
制备例26:2,3-环氧-11-溴-齐墩果烷-28-酸-12-烯(IIc)的制备,C30H45BrO3,MS:ESI m/e 532(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.60,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.60(brs,1H,H-11),3.03(m,2H,H-2,H-3),3.56(brs,1H,H-11),5.23(s,1H,H-12)。
制备例27:3β-乙酰氧基-11-溴-齐墩果烷-28-酸-12-烯(IId)的制备,C32H49BrO4,MS:ESI m/e 576(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.55,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.52(m,1H,H-3),3.57(brs,1H,H-11),5.26(s,1H,H-12)。
制备例28:3β-甲基磺酰氧基-11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯(IIe)的制备,C32H51BrO5S,MS:ESI m/e 626(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:6/1):0.55,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.04(s,3H,SCH3),3.57(brs,1H,H-11),3.04(s,3H,SCH3),3.69(s,3H,OCH3),4.13(dd,1H,J=7.2,14.0Hz,H-3),5.30(brs,1H,H-12)。
制备例29:2β,3β-二羟基-11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯(IIf)的制备,C31H49BrO4,MS:ESI m/e 564(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:6/1):0.35,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.56(brs,1H,H-11),3.69(s,3H,OCH3),3.77(d,1H,J=11.2Hz,H-3),4.09(dd,1H,J=11.2,20.4Hz,H-2),5.23(s,1H,H-12)。
制备例30:2,3-环氧-11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯(IIg)的制备,C31H47BrO3,MS:ESI m/e 546(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:6/1):0.65,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.60(brs,1H,H-11),3.03(m,2H,H-2,H-3),3.56(brs,1H,H-11),3.67(s,3H,OCH3),5.29(s,1H,H-12)。
制备例31:3β-乙酰氧基-11-溴-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯(IIh)的制备,C33H51BrO4,MS:ESI m/e 590(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:6/1):0.55,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.67(s,3H,OCH3),4.52(m,1H,H-3),3.57(brs,1H,H-11),5.26(s,1H,H-12)。
本发明的式(1)化合物中,当R3和R4是氢原子,R8为甲基,结构中无任何双键时,是一类优选的式(III)化合物:
其中:R1,R2,R5,R6,R7与式(1)化合物的定义相同。
优选R1,R2,R5,R6可以相同或不同,分别选自氢,含1~8个碳原子的酰氧基,含1~8个碳原子的磺酰氧基,卤素,氨基,硝基,氰基,羟基,羰基,或者R1和R2之间可以形成环氧基;R7选自-CH3,-COOH,-CH2OH,-COOR9,-CONH2,-CONHR9,-CON(R9)2,其中R9是含1~8个碳原子的烷基,取代或未取代的苯基,取代或未取代的苯烷基。
本发明更优选的式(III)化合物及其可药用盐或溶剂化物是:
3β,12,13-三羟基-齐墩果烷-28-酸(IIIa);
2β,3β,12,13-四羟基-齐墩果烷-28-酸(IIIb);
2α,3β,12,13-四羟基-齐墩果烷-28-酸(IIIc);
3β,12,13-三羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(IIId);
2β,3β,12,13-四羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(IIIe);
2α,3β,12,13-四羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(IIIf)。
该类化合物的制备过程具体如下:
化合物IIIa~IIIc分别由化合物原料齐墩果酸和化合物齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯环氧化再在不同条件下开环得到。化合物IIId~IIIf分别由化合物IIIa~IIIc与重氮甲烷反应得到。
合成路线如下:
合成路线7
合成路线8
合成路线9
制备例10:化合物IIIb的制备:
将化合物齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(0.42mmol)溶解在5毫升的二氯甲烷中,加入mCPBA(间氯过氧苯甲酸)(0.84mmol),室温下搅拌过夜。直接在反应液中滴加2滴浓盐酸。室温反应3小时。待反应结束后,加入5毫升水,分层后,水层用二氯甲烷5毫升萃取,有机相水洗至中性。无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯:3/1),得到白色固体IIIb,产率28%。
根据制备例32的方法制备以下所示制备例33~制备例38化合物:
制备例33:3β,12,13-三羟基-齐墩果烷-28-酸(IIIa)的制备,C30H50O5,MS:ESI m/e 490(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.37,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.23(dd,1H,J=4,10.4Hz,H-3),3.89(brs,1H,H-12)。
制备例34:2β,3β,12,13-四羟基-齐墩果烷-28-酸(IIIb)的制备,C30H50O6,MS:ESI m/e 506(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.20,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.80(d,1H,J=11.6Hz,H-3),3.89(brs,1H,H-12),4.16(dd,1H,J=9.6,11.6Hz,H-2)。
制备例35:2α,3β,12,13-四羟基-齐墩果烷-28-酸(IIIc)的制备,C30H50O6,MS:ESI m/e 506(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.23,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.68(m,2H,H-2,H-3),3.91(brs,1H,H-12)。
制备例36:3β,12,13-三羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(IIId)的制备,C31H52O5,MS:ESI m/e 504(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:3/1):0.56,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.23(dd,1H,J=4,10.4Hz,H-3),3.69(s,3H,OCH3),3.89(bs,1H,H-12)。
制备例37:2β,3β,12,13-四羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(IIIe)的制备,C31H52O6,MS:ESI m/e 520(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:3/1):0.42,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.69(s,3H,OCH3),3.80(d,1H,J=11.6Hz,H-3),3.89(brs,1H,H-12),4.16(dd,1H,J=9.6,11.6Hz,H-2)。
制备例38:2α,3β,12,13-四羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(IIIf)的制备,C31H52O6,MS:ESI m/e 520(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:3/1):0.45,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.68(m,5H,H-2,H-3,OCH3),3.91(brs,1H,H-12)。
本发明的式(1)化合物中,当2,3位之间、12,13位之间同时为双键,R4为酮羰基,R1,R2和R5是氢原子,R8为甲基时,是一类优选的式(IV)化合物:
其中:R3和R7与式(1)化合物的定义相同。
优选R3分别选自氢,含1~8个碳原子的酰氧基,含1~8个碳原子的磺酰氧基,卤素,氨基,硝基,氰基,羟基,羰基;R7选自-CH3,-COOH,-CH2OH,-COOR9,-CONH2,-CONHR9,-CON(R9)2,基中R9是含1~8个碳原子的烷基,取代或未取代的苯基,取代或未取代的苯烷基。
本发明更优选的式(IV)化合物及其可药用盐或溶剂化物是:
11-羰基-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(IVa);
1,11-二羰基-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(IVb);
1-溴-11-羰基-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(IVc);
1-乙酰氧基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(IVd);
1-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(IVe);
11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯(IVf);
1,11-二羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯(IVg);
1-溴-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯(IVh);
1-乙酰氧基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯(IVi);
1-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯(IVj)。
该类化合物的制备过程具体如下:
化合物IVa、IVf分别由化合物3β-甲基磺酰氧基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸-12-烯、3β-甲基磺酰氧基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-12-烯脱去甲基磺酸得到,再经过三氧化铬的氧化得到化合物IVb、IVg,化合物IVc、IVh分别由化合物IVa、IVf与N-溴代琥珀酰亚胺在1,4-二氧六环和水做溶剂反应得到。化合物IVd、IVi分别由化合物IVa、IVf通过二氧化硒氧化得到,再碱性水解分别得到化合物IVe、IVj。
合成路线如下:
合成路线10
合成路线11
合成路线12
制备例39:化合物IVj的制备:
将化合物IVf(1.00mmol)加入10毫升醋酸溶解,再加入二氧化硒(1.00mmol),加热回流至反应完全后,冷却。抽滤,滤液倒入10毫升水中,以氯仿萃取。有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤至水层碱性,再水洗至中性。无水硫酸钠干燥,硅胶柱层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯/:10/1),得到白色固体IVi,产率20%。0.80mmol氢氧化钾溶解在0.5毫升水中,再加入10毫升乙醇。将化合物IVi加入到上述溶液中,加热回流。冷却后,脱去大部分甲醇,加10毫升水和10毫升乙酸乙酯,分层后,水层以乙酸乙酯萃取。合并有机相,1M盐酸溶液洗涤至酸性,水洗至中性。无水硫酸钠干燥,硅胶柱层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯/:10/1),得到白色固体IVj,产率35%。
根据制备例39法制备以下所示制备例40至制备例49化合物:
制备例40:11-羰基-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(IVa)的制备,C30H44O3,MS:ESI m/e 452(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.43,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.31-5.43(m,2H,H-2,H-3),5.76(s,1H,H-12)。
制备例41:1,11-二羰基-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(IVb)的制备,C30H42O4,MS:ESI m/e 466(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.38,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.74(s,1H,H-12),5.82(d,1H,J=10.4Hz,H-3),6.24(dd,1H,J=10.4Hz,H-2)。
制备例42:1-溴-11-羰基-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(IVc)的制备,C30H43BrO3,MS:ESI m/e 530(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.46,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.88(brs,1H,H-1),5.60(m,2H,H-2,H-3),5.76(s,1H,H-12)。
制备例43:1-乙酰氧基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(IVd)的制备,C32H46O5,MS:ESI m/e 510(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.50,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.74(d,1H,J=5.6Hz,H-1),5.60(d,1H,J=9.6Hz,H-3),5.66(m,1H,H-2),5.78(s,1H,H-12)。
制备例44:1-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯(IVe)的制备,C30H44O4,MS:ESI m/e 468(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.42,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.55(d,1H,J=5.6Hz,H-1),5.53(d,1H,J=10.0Hz,H-3),5.73(m,1H,H-2),5.79(s,1H,H-12)。
制备例45:11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯(IVf)的制备,C31H46O3,MS:ESI m/e 466(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:5/1):0.61,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.66(s,3H,OCH3),5.31-5.43(m,2H,H-2,H-3),5.76(s,1H,H-12)。
制备例46:1,11-二羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯(IVg)的制备,C31H44O4,MS:ESI m/e 480(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:3/1):0.60,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.69(s,3H,OCH3),5.71(s,1H,H-12),5.85(d,1H,J=10.0Hz,H-3),6.23(dd,1H,J=10.0Hz,H-2)。
制备例47:1-溴-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯(IVh)的制备,C31H45BrO3,MS:ESI m/e 544(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:5/1):0.67,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.66(s,3H,OCH3),3.89(brs,1H,H-1),5.65(m,2H,H-1,H-2),5.86(s,1H,H-12)。
制备例48:1-乙酰氧基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯(IVi)的制备,C33H48O5,MS:ESI m/e 524(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:6/1):0.60,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.68(s,3H,OCH3),4.74(d,1H,J=5.6Hz,H-1),5.60(d,1H,J=9.6Hz,H-3),5.69(m,1H,H-2),5.76(s,1H,H-12)。
制备例49:1-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2,12-二烯(IVj)的制备,C31H46O4,MS:ESI m/e 482(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:6/1):0.43,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.55(d,1H,J=5.6Hz,H-1),3.66(s,3H,OCH3),5.32(brs,1H,H-12),5.53(d,1H,J=10.0Hz,H-3),5.73(m,1H,H-2)。
本发明的式(1)化合物中,当R5为酮羰基,13,18位之间是双键,R2,R3和R4是氢原子,R8为甲基时,是一类优选的式(V)化合物:
其中:R1和R7与式(1)化合物的定义相同。
优选R1分别选自氢,含1~8个碳原子的酰氧基,含1~8个碳原子的磺酰氧基,卤素,氨基,硝基,氰基,羟基,羰基;R7选自-CH3,-COOH,-CH2OH,-COOR9,-CONH2,-CONHR9,-CON(R9)2,其中R9是含1~8个碳原子的烷基,取代或未取代的苯基,取代或未取代的苯烷基。
本发明更优选的式(V)化合物及其可药用盐或溶剂化物是:
3β-羟基-12-羰基-齐墩果烷-28-酸-13(18)-烯(Va);
3β-乙酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-酸-13(18)-烯(Vb);
3β-甲基磺酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-酸-13(18)-烯(Vc);
3β-羟基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-13(18)-烯(Vd);
3β-乙酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-13(18)-烯(Ve);
3β-甲基磺酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-13(18)-烯(Vf);
该类化合物的制备过程具体如下:
化合物Vd、Ve、Vf分别由化合物3-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-11,13(18)-二烯、3-乙酰氧基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-11,13(18)-二烯、3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-11,13(18)-二烯与间氯过氧苯甲酸在酸性条件下被氧化得到。化合物Va~Vb分别由化合物Vd~Vf水解得到。
合成路线如下:
合成路线13
制备例50:化合物Va的制备
将化合物3-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-11,13(18)-二烯(2.00mmol)用10毫升二氯甲烷溶解,加入间氯过氧苯甲酸(2.00mmol),搅拌三小时,滴加浓盐酸10滴,室温反应两小时。加入10毫升水,分层后,水层用氯仿10毫升萃取。合并有机相,饱和NaHCO3溶液洗涤至碱性,水洗至中性。无水硫酸钠干燥,硅胶柱层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯/:10/1),得到白色固体Vd,产率11%。
在5毫升二甲基甲酰胺中,加入化合物Vd(0.22mmol)和碘化锂(1.10mmol),反应混合物加热回流至反应结束。抽滤,滤液倒入10毫升水中,乙酸乙酯10毫升萃取。有机相用水洗至中性。无水硫酸钠干燥,硅胶柱层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯/:5/1),得到白色固体Va,产率55%。
根据制备例50法制备以下所示制备例51至制备例56化合物:
制备例51:3β-羟基-12-羰基-齐墩果烷-28-酸-13(18)-烯(Va)的制备,C30H46O4,MS:ESI m/e 470(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.33,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.91(brd,1H,H-11),3.25(m,1H,H-3)。
制备例52:3β-乙酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-酸-13(18)-烯(Vb)的制备,C32H48O5,MS:ESI m/e 512(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.45,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.90(brd,1H,H-11),4.52(m,1H,H-3)。
制备例53:3β-甲基磺酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-酸-13(18)-烯(Vc)的制备,C31H48O6S,MS:ESI m/e 548(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.36,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.93(brd,1H,H-11),3.03(s,3H,CH3S),4.38(dd,1H,J=4.0,11.6Hz,H-3)。
制备例54:3β-羟基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-13(18)-烯(Vd)的制备,C31H48O4,MS:ESI m/e 484(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:3/1):0.80,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.91(brd,1H,H-11),3.25(m,1H,H-3),3.65(s,3H,OCH3)。
制备例55:3β-乙酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-13(18)-烯(Ve)的制备,C33H50O5,MS:ESI m/e 526(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:6/1):0.67,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.90(brd,1H,H-11),3.66(s,3H,OCH3),4.52(m,1H,H-3)。
制备例56:3β-甲基磺酰氧基-12-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-13(18)-烯(Vf)的制备,C32H50O6S,MS:ESI m/e 562(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:6/1):0.52,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.93(brd,1H,H-11),3.03(s,3H,CH3S),3.70(s,3H,OCH3),4.38(m,1H,H-3)。
本发明的式(1)化合物中,当R4为酮羰基,R3是氢原子,R8为甲基时,是一类优选的式(VI)化合物:
其中:R1,R2,R5,R6和R7与式(1)化合物的定义相同。
优选R1,R2,R5,R6可以相同或不同,分别选自氢,含1~8个碳原子的酰氧基,含1~8个碳原子的磺酰氧基,卤素,氨基,硝基,氰基,羟基,羰基,或者R1和R2之间可以形成环氧基;R7选自-CH3,-COOH,-CH2OH,-COOR9,-CONH2,-CONHR9,-CON(R9)2,基中R9是含1~8个碳原子的烷基,取代或未取代的苯基,取代或未取代的苯烷基。
本发明更优选的式(VI)化合物及其可药用盐或溶剂化物是:
3β,13-二羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸(VIa);
3β-乙酰氧基-11-羰基-13-羟基-齐墩果烷-28-酸(VIb);
3β-甲基磺酰氧基-11-羰基-13-羟基-齐墩果烷-28-酸(VIc);
3β,13-二羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VId);
3β-乙酰氧基-11-羰基-13-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIe);
3β-甲基磺酰氧基-11-羰基-13-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIf);
3β,12-二羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸(VIg);
3β-乙酰氧基-11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-酸(VIh);
3β-甲基磺酰氧基-11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-酸(VIi);
3β,12-二羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIj);
3β-乙酰氧基-12-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIk);
3β-甲基磺酰氧基-12-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIl);
11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-酸-2-烯(VIm);
2,3-环氧-11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-酸(VIn);
2β,3β,12-三羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸(VIo);
11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2-烯(VIp);
2,3-环氧-11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIq);
2β,3β,12-三羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIr)。
该类化合物的制备过程具体如下:
化合物VIa~VIc、VIg~VIi相应由原料齐墩果酸、化合物3-乙酰氧基-齐墩果烷-28-酸-12-烯、3-甲基磺酰氧基-齐墩果烷-28-酸-12-烯与N-溴代琥珀酰亚胺在乙腈、二氯甲烷和水作溶剂时得到。将它们甲基化得到对应的羧酸甲酯衍生物VId~VIf、VIj~VIl。化合物VIm(VIp)由化合物VIi(VIl)脱去甲基磺酸得到。与间氯过氧苯甲酸发生环氧化得到化合物VIn(VIq),酸性水解得到化合物VIo(VIr)。
合成路线如下:
合成路线14
合成路线15
制备例57:化合物VIa,VIg的制备
将原料齐果酸(1.00mmol)加入20毫升乙腈、二氯甲烷和水(15/1/0.1)的混合溶剂,光照下加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.00mmol)。加入0.20毫升三乙胺,光照搅拌四小时左右,加入10毫升5%硫代硫酸钠Na2S2O3溶液,乙酸乙酯10毫升萃取。合并有机相,依次以1M盐酸、水、饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥,硅胶柱层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯:8/1),得到化合物VIa(白色固体,Rf=0.3石油醚/乙酸乙酯:8/1),VIg(白色固体,Rf=0.2石油醚/乙酸乙酯:8/1),产率分别是19%,34%。
根据制备例57法制备以下所示制备例58至制备例75化合物:
制备例58:3β,13-二羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸(VIa)的制备,C30H48O5,MS:ESI m/e 488(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:8/1):0.30,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.22(dd,1H,J=6.4,10.8Hz,H-3)。
制备例59:3β-乙酰氧基-11-羰基-13-羟基-齐墩果烷-28-酸(VIb)的制备,C32H50O6,MS:ESI m/e 530(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:8/1):0.44,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.52(m,1H,H-3)。
制备例60:3β-甲基磺酰氧基-11-羰基-13-羟基-齐墩果烷-28-酸(VIc)的制备,C31H5O7S,MS:ESI m/e 566(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:8/1):0.35,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.03(s,3H,CH3S),4.40(dd,1H,J=11.8,5.6Hz,H-3)。
制备例61:3β,13-二羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VId)的制备,C31H50O5,MS:ESI m/e 502(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:8/1):0.51,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.32(dd,1H,J=6.0,10.8Hz,H-3),3.65(s,3H,OCH3)。
制备例62:3β-乙酰氧基-11-羰基-13-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIe)的制备,C33H52O6,MS:ESI m/e 544(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:8/1):0.62,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.68(s,3H,OCH3),4.52(m,1H,H-3)。
制备例63:3β-甲基磺酰氧基-11-羰基-13-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIf)的制备,C32H52O7S,MS:ESI m/e 580(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:8/1):0.55,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.03(s,3H,CH3S),3.68(s,3H,OCH3),4.33(dd,1H,J=11.4,5.6Hz,H-3)。
制备例64:3β,12-二羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸(VIg)的制备,C31H48O5,MS:ESI m/e 488(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:8/1):0.20,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.23(dd,1H,J=5.6,10.8Hz,H-3),3.68(s,1H,H-12)。
制备例65:3β-乙酰氧基-11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-酸(VIh)的制备,C32H50O6,MS:ESI m/e 530(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:8/1):0.35,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.66(s,1H,H-12),4.52(m,1H,H-3)。
制备例66:3β-甲基磺酰氧基-11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-酸(VIi)的制备,C31H50O7S,MS:ESI m/e 566(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:8/1):0.25,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.03(s,3H,CH3S),3.68(s,1H,H-12),4.33(dd,1H,J=11.4,5.6Hz,H-3)。
制备例67:3β,12-二羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIj)的制备,C31H50O5,MS:ESI m/e 502(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:8/1):0.20,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.23(dd,1H,J=5.6,10.8Hz,H-3),3.68(m,4H,H-12,OCH3)。
制备例68:3β-乙酰氧基-12-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIk)的制备,C33H52O6,MS:ESI m/e 544(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:8/1):0.67,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.68(brs,4H,OCH3,H-12),4.52(m,1H,H-3)。
制备例69:3β-甲基磺酰氧基-12-羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIl)的制备,C32H52O7S,MS:ESI m/e 580(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:8/1):0.25,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.03(s,3H,CH3S),3.68(brs,4H,H-12,OCH3),4.33(dd,1H,J=11.0,5.2Hz,H-3)。
制备例70:11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-酸-2-烯(VIm)的制备,C30H46O4,MS:ESI m/e 470(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:3/1):0.65,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.69(s,1H,H-12),5.41(m,2H,H-2,H-3)。
制备例71:2,3-环氧-11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-酸(VIn)的制备,C30H46O5,MS:ESI m/e 486(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:3/1):0.60,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.21(m,2H,H-2,H-3),3.68(s,1H,H-12)。
制备例72:2β,3β,12-三羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-酸(VIo)的制备,C30H48O6,MS:ESI m/e 504(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:3/1):0.40,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.68(s,1H,H-12),3.73(dd,1H,J=11.2Hz,H-3),4.10(dd,1H,J=9.6,18.0Hz,H-2)。
制备例73:11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯-2-烯(VIp)的制备,C31H48O4,MS:ESI m/e 484(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:5/1):0.65,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.65(s,3H,OCH3),3.69(s,1H,H-12),5.41(m,2H,H-2,H-3)。
制备例74:2,3-环氧-11-羰基-12-羟基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIq)的制备,C31H48O5,MS:ESI m/e 500(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:5/1):0.62,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.21(m,2H,H-2,H-3),3.68(brs,4H,H-12,OCH3)。
制备例75:2β,3β,12-三羟基-11-羰基-齐墩果烷-28-羧酸甲酯(VIr)的制备,C31H50O6,MS:ESI m/e 518(m+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:5/1):0.47,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.68(brs,4H,H-12,OCH3),3.73(dd,1H,J=11.2Hz,H-3),4.10(dd,1H,J=9.6,18.0Hz,H-2)。
本发明的式(1)化合物中,当R7为甲基,R4和R5是氢原子,2,3位之间是双键,9,11位之间和12,13位为双键时,是一类优选的式(VII)化合物:
(此处既然2,3位为双键,还有无必要再加上R2或者R1)
其中:R1,R2,R3和R8与式(1)化合物的定义相同。
优选R1,R2,R3分别选自氢,含1~8个碳原子的酰氧基,含1~8个碳原子的磺酰氧基,卤素,氨基,硝基,氰基,羟基,羰基,或者R1和R2之间可以形成环氧基;R8选自-CH3,-COOH,-CH2OH,-COOR9,-CONH2,-CONHR9,-CON(R9)2,其中R9是含1~8个碳原子的烷基,取代或未取代的苯基,取代或未取代的苯烷基。
本发明更优选的式(VII)化合物及基可药用盐或溶剂化物是:
1-羟基-齐墩果烷-30-酸-2,9(11),12-三烯(VIIa);
齐墩果烷-30-酸-2,9(11),12-三烯(VIIb);
1,30-二羟基-齐墩果烷-2,9(11),12-三烯(VIIc);
30-羟基-齐墩果烷-2,9(11),12-三烯(VIId)。
该类化合物的制备过程具体如下:
化合物VIIa与VIIb分别由原料1,11-二羰基-齐墩果烷-30-酸-2,12-二烯、11-羰基-齐墩果烷-30-酸-2,12-二烯通过氢化铝锂还原得到。化合物VIIc和VIId分别由化合物1-羟基-11-羰基-齐墩果烷-30-羟酸甲酯-2,12-二烯和11-羰基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2,12-二烯通过氢化铝锂还原得到。
合成路线如下:
合成路线16
合成路线17
制备例76:1-羟基-齐墩果烷-30-酸-2,9(11),12-三烯(VIIa)的制备,在氮气保护下,向氢化锂铝(0.9mmol)的无水四氢呋喃溶液(5毫升)悬浮液中小心滴加1,11-二羰基-齐墩果烷-30-酸-1,12-二烯(0.3mmol)的无水四氢呋喃溶液,并持续搅拌。滴加完毕后,反应在室温下进行一小时。小心加入1M盐酸,直至无气体放出。产物用乙酸乙酯10毫升萃取四次。合并有机相,用水洗涤至中性。无水硫酸钠干燥,脱溶后,硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯:1/1),得到白色固体VIIa,产率39%。C30H44O3,MS:ESIm/e 452(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.52,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.59(d,1H,J=5.6Hz,H-1),5.50(d,1H,J=14.0Hz,H-3),5.59(d,1H,J=6.0Hz,H-12),5.65(d,1H,J=6.0Hz,H-11),5.68(dd,1H,J=6.0,14.4Hz,H-2)。
根据制备例76法制备以下所示制备例77至制备例79化合物:
制备例77:齐墩果烷-30-酸-2,9(11),12-三烯(VIIb)的制备,C30H44O2,MS:ESI m/e 436(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.66,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.31-5.43(m,2H,H-2,H-3),5.60(d,1H,J=5.6Hz,H-12),5.63(d,1H,J=5.6Hz,H-11)。
制备例78:1,30-二羟基-齐墩果烷-2,9(11),12-三烯(VIIc)的制备,C30H46O2,MS:ESI m/e 438(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:1/1):0.52,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.37(s,1H,OH),3.49(d,1H,J=10.8Hz,H-30),3.62(d,1H,J=10.8Hz,H-30′),4.26(brs,1H,H-1),5.28(d,1H,J=10.0Hz,H-12),5.46(d,1H,J=10.0Hz,H-11),5.55(d,1H,J=5.6Hz,H-2),6.65(d,1H,J=5.6Hz,H-3)。
制备例79:30-羟基-齐墩果烷-2,9(11),12-三烯(VIId)的制备,C30H46O,MS:ESI m/e 422(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:1/1):0.68,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.49(d,1H,J=10.8Hz,H-30),3.62(d,1H,J=10.8Hz,H-30’),5.35-5.47(m,2H,H-2,H-3),5.60(d,1H,J=5.6Hz,H-12),5.63(d,1H,J=5.6Hz,H-11)。
本发明的式(1)化合物中,当R7为甲基,R1,R2和R5是氢原子,2,3位之间和12,13位之间为双键时,是一类优选的式(VIII)化合物:
其中:R3,R4和R8与式(1)化合物的定义相同。
优选R3,R4分别选自氢,含1~8个碳原子的酰氧基,含1~8个碳原子的磺酰氧基,卤素,氨基,硝基,氰基,羟基,羰基;R8选自-CH3,-COOH,-CH2OH,-COOR9,-CONH2,-CONHR9,-CON(R9)2,其中R9是含1~8个碳原子的烷基,取代或未取代的苯基,取代或未取代的苯烷基。
本发明更优选的式(VIII)化合物及其可药用盐或溶剂化物是:
齐墩果烷-30-酸-2,12-二烯(VIIIa);
11-羟基-齐墩果烷-30-酸-2,12-二烯(VIIIb);
1-乙酰氧基-齐墩果烷-30-酸-2,12-二烯(VIIIc);
1-羟基-齐墩果烷-30-酸-2,12-二烯(VIIId);
1,11-二羟基-齐墩果烷-30-酸-2,12-二烯(VIIIe);
齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2,12-二烯(VIIIf);
11-羟基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2,12-二烯(VIIIg);
1-乙酰氧基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2,12-二烯(VIIIh);
1-羟基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2,12-二烯(VIIIi);
1,11-二羟基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2,12-二烯(VIIIj)。
该类化合物的制备过程具体如下:
化合物3β-羟基-11-羰基-齐墩果烷-30-羟酸甲酯-12-烯按文献方法生成11-脱氧甘草次酸甲酯,再按前述的脱羟基方法得到化合物VIIIf,在水解得到化合物VIIIa。化合物VIIIb、VIIIg、VIIIe、VIIIJ分别由化合物11-羰基-齐墩果烷-30-酸-2,12-二烯、11-羰基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2,12-二烯、1,11-二羰基-齐墩果烷-30-酸-2,12-二烯、1,11-二羰基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2,12-二烯通过硼氢化钠还原得到。化合物VIIIc、VIIIh分别由化合物VIIIa、VIIIf与二氧化硒反应得到,再碱性水解得到化合物VIIId、VIIIi。
合成路线如下:
合成路线18
合成路线19
合成路线20
制备例80:化合物VIIIb的制备
将化合物11-羰基-齐墩果烷-30-酸-2,12-二烯(1.0mmol)溶于10毫升甲醇中,0℃下加入硼氢化钠(4.0mmol),室温下搅拌6~7小时。反应结束后,加入1M盐酸酸化,脱去大部分甲醇,加入乙酸乙酯10毫升和水10毫升,分层后,水层再以乙酸乙酯10毫升萃取两次。合并有机相,水洗至中性,无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯/:3/1),得到白色固体VIIIb,产率69%。
根据制备例80法制备以下所示制备例81至制备例90化合物:
制备例81:齐墩果烷-30-酸-2,12-二烯(VIIIa)的制备,C30H46O2,MS:ESIm/e 438(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:1/1):0.60,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.31-5.43(m,3H,H-2,H-3,H-12)。
制备例82:11-羟基-齐墩果烷-30-酸-2,12-二烯(VIIIb)的制备,C30H46O3,MS:ESI m/e 454(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.45,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.01(brs,1H,H-11),5.36-5.44(m,2H,H-2,H-3),5.66(brs,1H,H-12)。
制备例83:1-乙酰氧基-齐墩果烷-30-酸-2,12-二烯(VIIIc)的制备,C32H48O4,MS:ESI m/e 496(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.55,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.74(d,1H,J=5.6Hz,H-1),5.27(brs,1H,H-12),5.60(d,1H,J=9.6Hz,H-3),5.66(m,1H,H-2)。
制备例84:1-羟基-齐墩果烷-30-酸-2,12-二烯(VIIId)的制备,C30H46O3,MS:ESI m/e 454(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.37,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.55(d,1H,J=5.6Hz,H-1),5.32(brs,1H,H-12),5.53(d,1H,J=10.0Hz,H-3),5.73(m,1H,H-2)。
制备例85:1,11-二羟基-齐墩果烷-30-酸-2,12-二烯(VIIIe)的制备,C30H46O4,MS:ESI m/e 470(M+);Rf(石油醚/氯仿/甲醇:4/4/0.6):0.33,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.98(brs,1H,H-11),5.66(brs,1H,H-12),5.53(d,1H,J=10.0Hz,H-3),5.73(m,1H,H-2)。
制备例86:齐墩果烷-30-羟酸甲酯-2,12-二烯(VIIIf)的制备,C31H48O2,MS:ESI m/e 452(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:6/1):0.72,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.68(s,3H,OCH3),5.31-5.43(m,3H,H-2,H-3,H-12)。
制备例87:11-羟基-齐墩果烷-30-羟酸甲酯-2,12-二烯(VIIIg)的制备,C31H48O3,MS:ESI m/e 468(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:6/1):0.48,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.66(s,3H,OCH3),4.01(brs,1H,H-11),5.36-5.44(m,2H,H-2,H-3),5.66(brs,1H,H-12)。
制备例88:1-乙酰氧基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2,12-二烯(VIIIh)的制备,C33H50O4,MS:ESI m/e 510(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:6/1):0.63,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.67(s,3H,OCH3),4.01(brs,1H,H-11),5.36-5.44(m,2H,H-2,H-3),5.66(brs,1H,H-12)。
制备例89:1-羟基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2,12-二烯(VIIIi)的制备,C31H48O3,MS:ESI m/e 468(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:6/1):0.45,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.55(d,1H,J=6.0Hz,H-1),3.68(s,3H,OCH3),5.32(brs,1H,H-12),5.53(d,1H,J=10.0Hz,H-3),5.73(m,1H,H-2)。
制备例90:1,11-二羟基-齐墩果烷-30-羧酸甲酯-2,12-二烯(VIIIj)的制备,C31H48O4,MS:ESI m/e 484(M+);Rf(石油醚/乙酸乙酯:6/1):0.39,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.67(s,3H,OCH3),3.98(brs,1H,H-11),5.66(brs,1H,H-12),5.53(d,1H,J=10.0Hz,H-3),5.73(m,1H,H-2)。
式(1)化合物具有重要的生物活性,体外对六株肿瘤细胞包括人***癌细胞(PC-3),鼻咽癌细胞(CNE),(口腔上皮癌细胞株(KB),人肺癌细胞(A549),人肝癌细胞(BEL-7404),人子***细胞(Hela)的细胞毒活性试验表明此类多氧化取代的五环三萜类衍生物及其中间体系列化合物(具体见实施例)对肿瘤细胞生长具有抑制作用,有可能发展成为新的防治肿瘤药物。此外,此类多氧化取代的五环三萜类衍生物(具体见实施例)显示出明显抑制二甲苯致小鼠耳肿胀的活性,有可能发展成为新的非甾体抗炎药物。
本发明的式(1)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与药学上常用的辐料或载体结合,制备得到具有肿瘤细胞生长抑制活性从而可以用于防治肿瘤的药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
本发明的式(1)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与药学上常用的辐料或载体结合,制备得到具有抑制二甲苯致小鼠耳肿胀活性从而可以用于治疗炎症的药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
本发明的式(1)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与现已上市的抗肿瘤药物如铂类药物顺铂(DDP)、喜树碱类药物伊立替康(Irinatecan、CPT-11)、长春花碱类药物失碳长春花碱(Vinorebine,NVB诺维本)、脱氧胞昔类药物吉西他滨(Gemcitabine,Gemzar,健择)、足叶乙甙(Etoposide)、紫杉醇(Paclitaxel)等联合使用,制备得到具有肿瘤生长抑制活性的细胞毒性组合物,可用于***疾病。该类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
本发明的式(1)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与现已上市的非甾体抗炎药物或者甾体抗炎药物如吲哚美辛(Indometacin)、布洛芬(Ibuprofen)、保泰松(Phenylbutazone)、羟基保泰松、安乃近(Metamizole Sodium)、萘普生(Naproxen)、氯芬那酸(Clofenamic acid)等联合使用,制备得到具有抗炎消炎活性的组合物。可用于治疗炎症疾病。该类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。