CN100379422C - 一种丙帕他莫与丁螺环酮的组合物 - Google Patents
一种丙帕他莫与丁螺环酮的组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及含治疗有效量的丙帕他莫与治疗有效量的丁螺环酮或它们的可用盐或溶剂化物的复方组合物,该组合物可以是口服制剂或非肠道给药形式,包括片剂、胶囊、粉针剂、软膏、透皮制剂等。该组合物可用于治疗疼痛和解热,与单用相比,其镇痛作用更强和/或持续时间更长,而且镇痛质量是阿片样的,因此可用于治疗更严重的疼痛。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用组合物,具体为含有丙帕他莫、丁螺环酮或它们的可药用盐或溶剂化物的组合物及其在制备治疗疼痛和发热的药物中的运用。
背景技术
丙帕他莫(propacetamol)是早已确立的解热镇痛药,抗炎活性弱。其化学名是甘氨酸-N,N-二乙基-4-(乙酰氨基)苯酯盐酸盐,美国专利US4127671披露,本品可口服和非肠道给药(如静脉给药)用于镇痛和解热。国外资料[DRUGS OF THE FUTURE,1986;11(6):463-464]报道,丙帕他莫是扑热息痛(即paracetamol或acetaminophen)的前体药物,易溶于水,克服了扑热息痛难溶于水的缺点,非肠道给药后能迅速而完全地转变成扑热息痛。实验证明丙帕他莫和扑热息痛一样有解热镇痛活性。丙帕他莫(法国商品名为pro-dafalgan)粉针剂已在欧洲国家上市十几年,静脉输注用于治疗手术后中度至重度疼痛,以及用于解热。
丁螺环酮(buspirone)系5-HTIA激动剂,是化学上和药理学上不同于苯并二氮卓类的抗焦虑药。美国专利US4182763披露丁螺环酮治疗伴有抑郁的焦虑症是有效的。文献报道(James ciordano and Laverne Rogers.pain.1989;39:109-113),丁螺环酮用于大鼠热的、机械的和***炎肿疼痛模型试验,腹腔注射丁螺环酮后,对于上述三种模型都有剂量依赖的和时间依赖的镇痛作用。丁螺环酮对于热致痛模型的镇痛作用比机械的和化学致炎的弱。文献(James ciordano等.pain.1992;50:365-372)报道,丁螺环酮对大鼠的镇痛作用可能是非阿片样的。
美国专利US6566361(2003.5.20)披露,丁螺环酮与扑热息痛同时合用能更加完善阿片型镇痛,能更迅速地起效和/或持续时间更长。
在研究中,我们意外发现丁螺环酮与丙帕他莫联用具有增效作用,明显加强了丙帕他莫的镇痛效能和/或延长镇痛持续时间。同时还可以减小丙帕他莫的剂量,从而减小潜在的不良反应。
发明内容
本发明的目的是提供一种具增效作用的组合物,其特征是含有药学治疗有效量的丙帕他莫、丁螺环酮或它们药学上的可药用盐,必要时还可包含惰性药用辅料。该组合物的活性成份丁螺环酮能增强另一活性成份丙帕他莫的镇痛作用,使组合物的镇痛作用达到***的水平,而无***的依赖性。所谓有效量是指临床上单用能达到镇痛作用的最低剂量。这里所谓可药用盐是指盐酸盐,即盐酸丙帕他莫、盐酸丁螺环酮。采用的辅料主要包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。组合物为复方粉针时可不加辅料,必要时可加入少许助溶剂。
本发明所述组合物,丁螺环酮与丙帕他莫的重量比为1∶10-1∶3000,优选重量比为1∶50-1∶1500,更优选1∶130-1∶400。
本发明的组合物中丙帕他莫的有效量为400至2600mg,丁螺环酮的有效量为1至30mg。优选丙帕他莫800至2000mg,丁螺环酮1至20mg。更优选的用量丙帕他莫1200至2000mg,丁螺环酮5至10mg。
本发明的组合物为口服给药或非肠道给药、经皮给药、腔道给药形式。具体的口服给药形式包括片剂、胶囊。片剂可以是普通片、缓释片、口颊片、***片、口崩片等,胶囊可以是常规胶囊、缓释胶囊。具体的非肠道给药形式包括粉针剂和注射液。粉针剂应当配有复溶剂,粉针剂与复溶剂为独立的包装,再做成复合包装形式。复溶剂可为100mg/5ml或200mg/10ml的枸椽酸钠注射用水溶液。经皮给药形式可以为乳膏、凝胶、透皮制剂。腔道给药形式可以为栓剂、凝胶剂。
本发明的另一目的是含有药学有效量的丙帕他莫、丁螺环酮或它们药学上的可药用盐,必要时还可包含药用辅料的组合物用于疼痛的治疗和解热。疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛以及神经病症引起的疼痛。解热是指治疗或辅助治疗感染或恶性病,尤其是癌症所致的发烧。
具体描述
本发明的组合物按制剂制备的常规方法将有效量的丙帕他莫、丁螺环酮或它们可药用盐按一定比例混合,必要时可加入相应的辅料和赋形剂制成相应的粉针剂、注射液、片剂、胶囊、软膏、栓剂、凝胶剂、透皮制剂等。丙帕他莫与丁螺环酮的剂量范围和重量比范围如下表:
盐酸丙帕他莫的剂量范围(mg) | 盐酸丁螺环酮的剂量范围(mg) | 丁螺环酮∶丙帕他莫的重量比范围 | |
一般剂量 | 400-2600 | 1.0-30 | 1∶10-1∶3000 |
优选剂量 | 800-2000 | 1.0-20 | 1∶50-1∶1500 |
更优选剂量 | 1200-2000 | 5.0-10 | 1∶130-1∶400 |
这里优选粉针剂。粉针剂是将注射用盐酸丙帕他莫粉末和注射用盐酸丁螺环酮粉末直接混合,装入注射用瓶中,注射用瓶可选用安瓶或PVC瓶。注射时需要用复溶剂溶解并用0.9%Nacl注射液或5%葡萄糖注射液稀释。这里的复溶剂为100mg/5ml或200mg/10ml的枸椽酸钠注射用水溶液,粉针剂和复溶剂为独立的安瓶装,再将二者做成复合包装。
注射剂特别适合用于治疗各种急性疼痛,如各种手术后引起的中度至重度疼痛,以及各种创伤后疼痛。也可用于治疗各种慢性疼痛。
本发明的组合物为片剂时,其辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂,稀释剂选自:乳糖、淀粉、纤维素、微晶纤维素、甘露醇、脂肪酸甘油酯等;崩解剂选自:交联羧甲基纤维素钠,羟丙基纤维素、淀粉等;粘合剂选自淀粉、β乳糖、羧甲基纤维素;润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉,必要时可加入表面活性剂如吐温等。
本发明的组合物为胶囊时,可只含盐酸丙帕他莫和盐酸丁螺环酮的混合粉末,必要时可加入助流剂。
本发明的口服制剂(如片剂和胶囊剂等)、透皮制剂、栓剂、软膏等适于治疗关节痛,特别适于治疗关节炎,风湿性关节炎,脊椎炎,痛风关节炎,骨关节炎和青少年关节炎。也可用于治疗痛经,腱炎和粘液囊炎,肌痛,牙痛和偏头痛以及癌性疼痛。也可用于治疗神经病疼痛,特别是神经痛,带状疱疹非传入性疼痛和糖尿病神经痛。
本发明的组合物可用于感染或恶性病(癌症)的热症治疗或辅助治疗。
药效研究
丙帕他莫与丁螺环酮及其复方的镇痛加强试验。
测定丙帕他莫与丁螺环酮复方注射或口服时与赋形剂(1mg/ml枸橼酸钠的生理盐水或生理盐水)、***(5mg/kg)、盐酸丁螺环酮、盐酸丙帕他莫的对比镇痛效果。共完成4项试验研究。
第1项试验,测定4mg/kg盐酸丁螺环酮与800mg/kg、600g/kg、400mg/kg盐酸丙帕他莫组成的复方经小鼠腹注后,后脚爪对热板(55℃)刺激的镇痛作用,各给药组的试药及其剂量和结果见表1和图1。
第2项试验,测定6mg/kg、4mg/kg、2mg/kg盐酸丁螺环酮与600g/kg盐酸丙帕他莫组成的复方经小鼠腹注后,后脚爪对热板(55℃)刺激的镇痛作用,各给药组的试药及其剂量和结果见表2和图2。
第3项试验,测定6mg/kg盐酸丁螺环酮与800mg/kg、600g/kg、400mg/kg盐酸丙帕他莫组成的复方经小鼠腹注后,鼠尾对温浴(48℃)刺激的镇痛作用,各给药组的试药及其剂量和结果见表3和图3。
第4项试验,测定8mg/kg盐酸丁螺环酮与1500mg/kg、900g/kg盐酸丙帕他莫组成的复方经小鼠口服后,后脚爪对热板(55℃)刺激的镇痛作用,各给药组的试药及其剂量和结果见表4和图4。
试药:盐酸丙帕他莫(propacetamol Hydrochloride)和盐酸丁螺环酮(BuspironeHydrochloride)都为市售或进口;盐酸***注射液(Morphine Hydrochloridelnjection),No:040301,规格10mg/ml,沈阳第一制药厂制造。
在试验的当天上午,腹注给药时,盐酸丙帕他莫和盐酸丁螺环酮用含枸橼酸钠(1mg/ml)的生理盐水配制成所需浓度备用,***注射液用生理盐水稀释成所需浓度备用,盐酸丙帕他莫与盐酸丁螺环酮联合用药时,二者先单独配成一定浓度的溶液,然后混合成所设剂量的浓度备用;口服给药时,上述试药均用生理盐水溶解或稀释成所需浓度备用。
动物:均为昆明种小白鼠,体重18-22g,由重庆市中药研究院实验动物中心提供。实验室温度调至22℃,12小时照明,12小时黑暗。动物自由摄食颗粒饲料和饮用自来水。动物购回后适应环境一天或二天用于试验。
仪器:HSS-IB数字式超级恒温浴槽,成都仪器厂制造。
方法:参照文献(徐叔云等主编《药理实验方法学》人民卫生出版社,1991,11月第二版,P695)进行镇痛试验。
雌小鼠用于热板法(55℃)试验,雄小鼠用于温浴(48℃)甩尾试验。
给小鼠腹注或口服的各种试药的剂量与其临床成人剂量相当。给药容积均为0.2ml/10g体重。各给药组的试药及其剂量详见表1-4。
腹注给药时小鼠不禁食,对照组小鼠腹注含枸橼酸钠(1mg/ml)的生理盐水;口服(灌胃)给药时,在给药前禁食5小时,服药后2小时不禁食,对照组小鼠口服生理盐水。
每次试验将动物均衡(体重)随机分组,每组5只。在试验当天给药前,上午10:40′和12:40′分别测定一次热刺激疼痛反应潜伏时间(秒),以其平均值作为基线(础)值,用于评价给药前各试验组动物是否有显著性差异。下午2点钟开始分批给药,给药后30,60,90,120,150分钟测定痛反应潜伏时间。在每一个测定时间点每个试验组都只有一只鼠参加试验。
上述试验重复3次,将每组15只鼠的数据按时间点分别计算平均值±标准差。在每个时间点,复方试药组与对照组之间,以及试药组之间进行比较。若方差齐则用t检验;若方差不齐(即标准差大于一倍以上)则用t′检验。
试验结果:
第1项试验结果表明,,雌鼠腹注给药,丁螺环酮4mg/kg对丙帕他莫400、600、800mg/kg的镇痛作用都有不同程度的加强作用。丁螺环酮4mg/kg+丙帕他莫800mg/kg的镇痛作用等于***5mg/kg。
第2项试验结果表明,雌鼠腹注给药,丁螺环酮2、4、6mg/kg对丙帕他莫600mg/kg的镇痛作用有剂量依赖性的加强作用,特别是丁螺环酮6mg/kg+丙帕他莫600mg/kg组与单用丙帕他莫600mg/kg组相比有显著的加强作用(p<0.05至p<0.001);同时,此复方组与***5mg/kg组相比,其镇痛效能(以药-时曲线下面积估计)更强。
第3项试验结果表明,丁螺环酮6mg/kg对丙帕他莫400、600、800mg/kg的镇痛作用有一定的加强作用(在给药后60至150分钟期间出现)。由于小鼠受有害热刺激而甩尾的反应,纯粹是一种脊髓反应,因此,此试验结果表明丙帕他莫及其丁螺环酮的复方对脊髓神经有镇痛作用。
此外,丁螺环酮6mg/kg+丙帕他莫600mg/kg的镇痛作用与单用丙帕他莫800mg/kg和丁螺环酮6mg/kg+丙帕他莫800mg/kg的没有显著差异,其原因可能是对脊髓神经镇痛的作用都接近最大值。另外,上述三组的镇痛反应值都剂量依赖地显著小于***5mg/kg,这一结果提示丙帕他莫和丁螺环酮及其二者配伍的复方其药理特性不同于麻醉性镇痛药***。
第4项试验结果表明,雌小鼠灌胃给药,丁螺环酮8mg/kg对丙帕他莫900和1500mg/kg的镇痛作用都有不同程度的加强作用,并且其镇痛效能大于口服***7mg/kg。这结果也表明丙帕他莫与丁螺环酮的复方口服给药同样有良好的镇痛加强作用。
以上动物药效研究表明,丙帕他莫与丁螺环酮复方组合能加强丙帕他莫的镇痛效能和/或延长持续时间,达到阿片类药物的镇痛效果。同时,丙帕他莫与丁螺环酮复方可减少丙帕他莫的用量,从而减少丙帕他莫的不良反应。
表1:小鼠腹注试药后对热板(55℃)刺激的镇痛作用
注:1、每组15只雌小鼠;对照组小鼠腹腔注射含枸橼酸钠(1.0mg/ml)的生理盐水。
2、在同一测定时间点与对照组的比较,t检验,*:P<0.05;**:P<0.01;***:P<0.001。与***5mg/Kg相比,△:P<0.05;△△:P<0.01。
3、表中数据为后脚爪痛反应潜伏时间(秒)的平均值±标准差。
表2:小鼠腹注试药后对热板(55℃)刺激的镇痛作用
注:1、每组15只雌小鼠;对照组小鼠腹腔注射含枸橼酸钠(1.0mg/ml)的生理盐水。
2、在同一测定时间点与对照组的比较,t检验,*:P<0.05;**:P<0.01;***:P<0.001。与丙帕他莫600mg/Kg相比,△:P<0.05;△△△:P<0.001。
3、表中数据为后脚爪痛反应潜伏时间(秒)的平均值±标准差。
表3:小鼠腹注试药后对温浴(48℃)刺激的镇痛作用
注:1、每组15只雄小鼠;对照组小鼠腹腔注射含枸橼酸钠(1.0mg/ml)的生理盐水。
2、在同一测定时间点与对照组的比较,t检验,*:P<0.05;**:P<0.01;***:P<0.001。与***5mg/Kg相比,△:P<0.05;△△:P<0.01;△△△:P<0.001。
3、表中数据为鼠尾痛反应潜伏时间(秒)的平均值±标准差。
表4:小鼠口服试药后对热板(55℃)刺激的镇痛作用
注:1、每组15只雌小鼠;对照组小鼠口服(灌胃)生理盐水。
2、在同一测定时间点与对照组的比较,t检验,*:P<0.05;**:P<0.01;***:P<0.001。与***7mg/Kg相比,△:P<0.05;△△:P<0.01。
3、表中数据为后脚爪痛反应潜伏时间(秒)的平均值±标准差。
附图说明
图1:小鼠腹注试药后对热板(55℃)刺激的镇痛作用
1、图中的***数字代表:1=对照组;2=***5mg/Kg;3=丁螺环酮4mg/Kg;4=丙帕他莫800mg/Kg;5=丁螺环酮4mg/Kg+丙帕他莫800mg/Kg;6=丁螺环酮4mg/Kg+丙帕他莫600mg/Kg;7=丁螺环酮4mg/Kg+丙帕他莫400mg/Kg。
2、在同一测量时间点与对照组比较,t检验。*:P<0.05;**:P<0.01;***:P<0.001。与***5mg/Kg相比,△:P<0.05;△△:P<0.01。
图2:小鼠腹注试药后对热板(55℃)刺激的镇痛作用
1、图中的***数字代表:1=对照组;2=***5mg/Kg;3=丁螺环酮6mg/Kg;4=丙帕他莫600mg/Kg;5=丁螺环酮6mg/Kg+丙帕他莫600mg/Kg;6=丁螺环酮4mg/Kg+丙帕他莫600mg/Kg;7=丁螺环酮2mg/Kg+丙帕他莫600mg/Kg。
2、在同一测量时间点与对照组比较,t检验。*:P<0.05;**:P<0.01;***:P<0.001。与丙帕他莫600mg/Kg相比,△:P<0.05;△△:P<0.01;△△△:P<0.001。
图3:小鼠腹注试药后对温浴(48℃)刺激的镇痛作用
1、图中的***数字代表:1=对照组;2=***5mg/Kg;3=丁螺环酮6mg/Kg;4=丙帕他莫800mg/Kg;5=丁螺环酮6mg/Kg+丙帕他莫800mg/Kg;6=丁螺环酮6mg/Kg+丙帕他莫600mg/Kg;7=丁螺环酮6mg/Kg+丙帕他莫400mg/Kg。
2、在同一测定时间点与对照组的比较,t检验,*:P<0.05;**:P<0.01;***:P<0.001。与***5mg/Kg相比,△:P<0.05;△△:P<0.01;△△△:P<0.001。
图4:小鼠口服试药后对热板(55℃)刺激的镇痛作用
1、图中的***数字代表:1=对照组;2=***7mg/Kg;3=丁螺环酮8mg/Kg;4=丙帕他莫1500mg/Kg;5=丁螺环酮8mg/Kg+丙帕他莫1500mg/Kg;6=丁螺环酮8mg/Kg+丙帕他莫900mg/Kg。
2、在同一测定时间点与对照组的比较,t检验,*:P<0.05;**:P<0.01;***:P<0.001。与***7mg/Kg相比,△:P<0.05;△△:P<0.01。
具体实施例方式
以下实施例用于详细解释说明本发明配伍组方,但不受限于下述实施例。
以下实施例制剂的制备按相应制剂的常规制备方法制成。
实施1.粉针剂(每瓶中活性成分混合均匀,临用时复溶,稀释)
盐酸丙帕他莫1000mg
盐酸丁螺环酮5mg
复溶剂:枸椽酸钠(100mg/5ml)注射用水溶液
稀释剂:0.9%Nacl注射液或5%葡萄糖注射液
实施2.明胶胶囊(0号)
盐酸丙帕他莫500mg
盐酸丁螺环酮3mg
适量助流剂
实施3.片剂
盐酸丙帕他莫500mg
盐酸丁螺环酮3mg
微晶纤维素100mg
羟丙基纤维素55mg
硬脂酸镁5mg
实施例4栓剂
盐酸丙帕他莫2000mg
盐酸丁螺环酮20mg
半合成脂肪酸甘油酯3000mg
吐温8适量
上述实施例配方的用法用量如下:
1.粉针剂,首次剂量2瓶(含盐酸丙帕他莫2000mg,盐酸丁螺环酮10mg)维持剂量1瓶(特殊情况下用2瓶),每4小时或6小时给药一次。给药时本发明粉针剂用其附属复溶剂溶解后,加到100ml生理盐水注射液或5%葡萄糖注射液中摇匀,输注15分钟以上。
2.对于片剂和胶囊剂,每次口服1-3片(粒),每日3-4次。
3.栓剂,每次在***内塞入一粒栓剂,每日1-3次。
Claims (20)
1.一种药用组合物,其特征为:包含治疗有效量的丙帕他莫、治疗有效量的丁螺环酮或它们的可药用盐或溶剂化物,其中丁螺环酮与丙帕他莫的重量比为1∶130-1∶400。
2.权利要求1所述的组合物,所说的可药用盐为盐酸丙帕他莫、盐酸丁螺环酮。
3.权利要求1所述的组合物,还进一步包含药物上可接受的辅料。
4.权利要求3所述的组合物,所说的辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。
5.权利要求1所述的组合物,丙帕他莫的有效量为400至2600mg。
6.权利要求5所述的组合物,丙帕他莫的有效量为1200至2000mg。
7.权利要求1所述的组合物,盐酸丁螺环酮的有效量为优选1至20mg。
8.权利要求7所述的组合物,盐酸丁螺环酮的有效量为5至10mg。
9.权利要求1所述的组合物,为口服给药或非肠道给药形式。
10.权利要求9所述的组合物,口服给药形式包括片剂、胶囊。
11.权利要求10所述的组合物,口服给药形式还进一步包括助流剂
12.权利要求9所述的组合物,非肠道给药形式为粉针剂、注射液、经皮给药、腔道给药。
13.权利要求12所述的组合物,粉针剂还进一步包括复溶剂。
14.权利要求13所述的组合物,粉针剂与复溶剂是复合包装形式。
15.权利要求12所述的组合物,经皮给药形式为乳膏、凝胶、透皮制剂。
16.权利要求12所述的组合物,腔道给药形式为栓剂。
17.权利要求1所述的组合物在制备治疗疼痛中药物中的运用。
18.权利要求17所述的运用,所说的疼痛是指急性疼痛。
19.权利要求17所述的运用,所说的疼痛是指慢性疼痛。
20.权利要求17所述的运用,所说的疼痛是指神经病症引起的疼痛。
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