CN100375746C - 夏天无总生物碱的制备工艺及其制剂和质量检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种夏天无总生物碱制备的新工艺和利用新工艺制得的总生物碱的应用。新工艺是在原有制备工艺基础上进一步加以改进，在夏天无总生物碱制备过程中采用高速离心和膜分离技术相结合的方法。同时本发明还公布了夏天无的总生物碱及其制剂含量测定新的质量检测方法。本发明的优点在于新工艺制取的夏天无总生物碱含量增加，收率提高，生产成本降低，制成的制剂药效作用更明显、产品更加稳定和安全，新的含量测定的质量检测方法简便快速、准确可靠、重现性好、专属性强。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药夏天无总生物碱的制备新工艺及利用新工艺制得的总生物碱制成的制剂和其中原阿片碱的含量测定方法。
背景技术
夏天无系婴粟科植物伏生紫堇(Corydalis decumbens)的块茎或全草，又名一粒金丹、野延胡、洞里神仙、伏地延胡索等，是一种常用民间中草药，具有降压镇痉、通络、活血祛瘀、行气止痛等功效。自20世纪70年代以来，国内外学者对其化学成分、药理活性、临床疗效等进行了***地研究。研究表明夏天无的有效成分主要为生物碱，药效学实验显示生物碱具有扩张脑血管及四肢血管的作用(福建医药杂志，1979，(4)∶63)，并能明显抑制血栓的形成和血小板粘附(中西医结合杂志，1986，6(8)∶477)。目前，夏天无及其制剂在临床上主要用于脑梗死、周围神经损害性瘫痪、腰椎间盘突出症、坐骨神经痛、高血压等疾病及中小学生假性近视的治疗(中草药，2000，31(2)∶948-949)。最近的药理研究还表明，夏天无及其制剂可明显拮抗东莨菪碱或D-半乳糖引起的动物(小鼠或大鼠)记忆获得障碍，并能显著降低动物脑内乙酰胆碱酶的活性，具有显著的促智作用及增强动物学习记忆的功能(中草药，2003，34(6)∶543-545)。已知的夏天无生物碱主要有原阿片碱(protopine)、延胡索乙素(tetrahydropalmatine)、毕扣扣灵(bicuculline)、α-别隐多品(α-allocryptopine)、药根碱(jatrorrhizine)等等(中草药，2000，31(12)∶948～949)。
由于有效成分主要为生物碱，因此针对夏天无总生物碱提取分离先后发展了几种不同的方法，主要有水煎醇沉工艺、醇提碱沉工艺、酸提-交换树脂工艺、超临界萃取工艺等(中国中药杂志，2002，27(8)∶585-586)。前两种方法虽然操作步骤简便，也易于大规模生产，但存在提取固含物较高，有效成分提取不完全的不足。为了提高提取物有效成分的含量，后来采用酸提树脂吸附的工艺对提取物进行精制，结果固含物明显减少。在夏天无注射液的制备中也是利用酸提-交换树脂工艺，然而在制备过程中需反复加热和过滤，周期长，有效成分保留少，并且杂质去除不尽，制成制剂后，容易形成白点，产品澄明度差，色泽较深，有时由于鞣质(鞣质是引起疼痛的原因之一)或热原等大分子杂质去除不完全等方面的原因而导致产品质量问题，如不稳定、产生絮凝沉淀等，由此造成经济损失。利用超临界萃取技术提取夏天无中的总生物碱虽然具有低温操作、时间短、无毒、无有机残留等优点，但是该技术对设备要求较高，投资大，生产成本高，难于在大规模生产上应用。
膜分离技术是在上世纪六十年代发展起来的一种新型化工操作单元，是基于筛分原理即膜孔尺寸的大小对不同大小的物质进行分离或浓缩，具有常温操作，多数过程无相变，能耗低，分离效率高等其它分离纯化手段无法比拟的优点。随着膜科学的发展及高效膜组件的研制成功，膜分离技术在食品、制药、纺织、化工等领域里得到了广泛应用，不仅显示了技术上的可行性，而且在经济上也显示出一定的优越性。
膜技术在中药制药工艺中的应用近年来有许多的文献报道，在实际的生产中也逐步在推广，并取得了较好的效果。发明人曾利用超滤膜技术制备中药口服液(血康口服液和金钱通淋口服液)，不仅口服液的色泽大为改观，而且稳定性增加，解决了传统工艺制剂易产生絮凝沉淀的问题。利用夏天无提取的有效成分制成的液体制剂特别是注射剂也存在稳定性问题，而且由于传统制备工艺的存在不足，影响了产品的安全性。另外，夏天无药材及其制剂部颁标准的质量检测方法是采用薄层色谱法测定生物碱之一原阿片碱的含量，存在操作繁琐、步骤多、误差大等不足。
发明内容
针对传统的夏天无总生物碱提取制备工艺及其制剂和质量检测方法存在的一些问题，发明人提出了一种夏天无总生物碱制备的新工艺和新的质量检测方法。本发明是在传统的提取工艺上加以改进，在新工艺中使用高速离心和膜分离相结合的技术，这样制备过程大大缩短，且操作简便、成本降低，更加适合于工业化生产，并且能够提高总生物碱的总收率，增加最终提取物中总生物碱的含量，除去更多的杂质，使以总生物碱制得的系列产品具有更好的质量和疗效。为了更好地控制总生物碱提取物及其制剂的质量，采用高效液相色谱法(HPLC法)测定原阿片碱的含量。
本发明的构思是这样的：
夏天无药材→粉碎成粉→常规提取生物碱→离子交换树脂→乙醇洗脱液→去除乙醇→料液→高速离心→膜分离→透过液→总生物碱→制剂
本发明的夏天无总生物碱的制备工艺包括如下步骤：
(1)把夏天无药材进行粉碎成粉后，对当中的总生物碱进行提取，并对提取液进行预处理；
(2)预处理后的提取液上离子交换树脂，用氨性乙醇洗脱，收集醇液；
(3)回收洗脱液中的乙醇至浸膏，用稀盐酸溶解，得到料液；
(4)将溶解得到的料液进行高速离心；
(5)离心上清液进行膜分离，获得膜透过液；
(6)膜分离结束后，将得到的膜透过液浓缩干燥，得到本发明的夏天无总生物碱。
在本发明的制备工艺中，优选药材粉碎成粉的粒度为0.01mm～5mm。对总生物碱的提取方法优选水煎、醇提、或酸提中的一种。在对提取液进行预处理优选直接酸化或除醇后再酸化。
在本发明的制备工艺中，所用的离心机包括三足式离心机、高速管式离心机、高速碟片式离心机、高速冷冻离心机；离心时间优选5～100min；离心转速范围为1000～100000r/min。
本发明中的膜材质为各类无机膜和有机膜，膜的截留分子量为1～1000KD。膜器件结构包括：卷式、平板式、管式、中空纤维。
本发明所制备的夏天无总生物碱加入药剂学的可接受的载体或赋形剂可制成注射液、滴眼液、注射冻干粉针剂、大输液、泡腾剂、气雾剂、滴丸、微丸、微型胶囊剂、膜剂和外用膏剂等各种制剂。
本发明对现有技术的贡献在于，使用高速离心和膜技术相结合的方法替代原工艺的反复加热、冷藏、调pH、抽滤和活性炭脱色，提高了总生物碱的收率，能更有效且快速地除去提取物中的热原和鞣质，制备过程大大缩短，减少了能耗，提高了生产效率。利用本发明方法所得的提取物总生物碱含量更高，色泽好，制成制剂药效作用更明显，产品稳定性增加，更具有安全性，可提高病人的依从性。采用本发明所公开的HPLC法测定原阿片碱含量操作简便快速，结果准确可靠、重现性好，专属性强。
为了更好的理解本发明，以下实施例旨在进一步举例说明，而不是限制本发明。在不违背本发明的精神和原则前提下，对发明个别技术步骤进行的任何改动和改变都将落入本发明待批权利要求范围内。
实施例1
取夏天无药材，粉成粗粉，用1％HCl渗漉，渗漉至总生物碱显色反应呈阴性，渗漉液过离子交换树脂柱，先后用水洗、氨性乙醇洗脱，收集醇液，回收乙醇至干浸膏。取夏天无总碱干浸膏10g，加2000mL浓度为1％的HCl加热溶解后，4℃冷藏12h，高速离心机1.0×105r/min离心，得到的上清液上截留分子量为6KD、材质为聚砜的超滤膜进行超滤，料液不足时加注射用水冲洗至滤出液原阿片碱含量<0.2mg/mL。膜透过液浓缩成干膏，测定干膏中原阿片碱的含量，与传统的酸提-离子交换树脂比较，含量有明显的提高，见表1。
表1夏天无总生物碱提取的不同工艺的比较
| 制备方法 | 原阿片碱/干膏/(mg/g) |
| 传统的酸提-树脂工艺本发明工艺 | 114.94195.04 |
实施例2
如实施例1所述的方法，收集的超滤膜透过液进行稀配，灌装，灭菌，制成注射液，进行ADP诱导的血小板聚集性的影响实验，方法如下：
取SD大鼠(300～350g，♂，购自中科院上海实验动物中心)，实验前禁食12hr，实验开始时将大鼠以戊巴妥钠35mg/kg麻醉，背位固定，腹主动脉取血，加入抗凝管中，抗凝剂采用3.8％枸橼酸钠，抽血量与抗凝剂应为9∶1。制备PRP及PPP。将各管血浆，于TYXN-96多功能智能血液凝集仪上(购自上海通用机电技术研究所)，分别加入利用夏天无新工艺制得的注射液及市售的夏天无注射液(江西天施康中药股份有限公司，批号：031007)，测5min内血小板最大聚集率，以ADP为诱导剂，统计各组数据，结果见表2。由表2可知，利用新工艺制得的夏天无注射液及市售的夏天无注射液均能对抗ADP诱导的大鼠血小板聚集，与空白组比较，均有特别显著性的差异(P<0.01)，但是在相同的剂量下新工艺制得的注射液有更明显的效果，抑制率大为提高，药效作用更强。
表2夏天无注射液对ADP诱导的血小板聚集性的影响实验(X±SD)
| 组别 | 剂量/(mg/mL) | 血小板聚集率/(％) | 抑制率/(％) |
| 空白组 | 52.9±7.4 | ||
| 新工艺 | 低剂量 9高剂量 18 | 17.8±6.9<sup>**</sup>5.9+2.6<sup>**</sup> | 66.488.8 |
| 原工艺 | 低剂量 9高剂量 18 | 35.8±5.0<sup>**</sup>21.4±6.8<sup>**</sup> | 32.359.5 |
与空白组比较：*P<0.05，**P<0.01。
实施例3
如实施例1所述的方法，收集的超滤膜透过液进行稀配，灌装，冷冻干燥，熔封，即制得夏天无注射冻干粉针剂。
实施例4
如实施例1所述的方法，收集的超滤液加缓冲液稀配，加氯化钠调渗透压，灌装，密封，即制得夏天无滴眼液。
实施例5
HPLC法测定原阿片碱的含量：取夏天无注射液1mL，定容到25mL，摇匀，过0.45μm孔径的有机滤膜，收集滤液作为供试品溶液。精密吸取原阿片碱对照品溶液、供试品溶液各20μL注入高效液相色谱仪，采用一定的色谱条件(如下所示)进行样品分析测定，利用南京千谱软件有限公司HW色谱工作站处理图谱，积分得到峰面积，根据对照品溶液的含量和峰面积计算供试品溶液中原阿片碱的含量。分别进行可行性、精密性、重复性、加样回收等实验。色谱条件和实验结果分别如下：
色谱条件：色谱柱为Hypersil BDSC18柱(5μm，4.6 mm×200mm)；流动相为1％三乙胺-甲醇(40∶60)，使用前用孔径为0.45μm的有机滤膜减压过滤，超声20min；流速1.0mL/min，检测波长286nm；柱温25℃。
可行性实验：用百万分之一电子天平精密称取经105℃干燥至恒重的原阿片碱对照品0.658mg置25mL量瓶中.加1％盐酸溶液溶解，定容，混合均匀，制成浓度为26.32mg/L的原阿片碱对照品溶液。另取夏天无注射液，按照样品测定项下方法制备成供试品溶液。取配制好的对照品溶液、供试品溶液分别进样，原阿片碱峰保留时间为7.68lmin.原阿片碱对照品及供试品色谱图分别见图1、图2，由两图可知，样品分离具有很好的效果。
精密度试验：精密吸取对照品溶液(7.200mg/L)20μL重复进样6次，结果见表3，求得原阿片碱峰面积积分值的相对标准偏差RSD为1.309 ％，结果表明进样的精密度很好。
表3原阿片碱含量测定的精密度试验
Table 3 The accuracy tests of determination of protopine concentration
| Concentration/(mg/L) | Average concentration/(mg/L) | RSD/(％) |
| 7.1957.1807.1847.4237.2007.204 | 7.231 | 1.309 |
重复性试验：按样品测定项下方法，对同一批号样品(夏天无注射液)，分别取样平行测定5次，结果见表4，计算所测得含量的RSD为1.171％，结果表明本法的重现性很好。
表4原阿片碱含量测定的重复性试验
Table 4 The recurrance tests of determination of protopine concentration
| Conccntration/(mg/L) | Averageconcentration/(mg/L) | RSD/(％) |
| 9.4829 6389.6009.3929.652 | 9.553 | 1.171 |
加样回收试验：精密量取已测知含量供试品溶液(夏天无注射液)，分别精密加入原阿片碱对照品溶液，按样品测定项下方法依次操作，计算平均回收率为101.1％，RSD为1.857％，结果见表5。
表5原阿片碱含量测定的加样回收试验
Table 5 The recovery ratio tests of added protopine in tested sample
| Protopine insample/(×10<sup>-5</sup>mg) | Added protopine/(× 10<sup>-5</sup>mg) | TotalProtopine/(×10<sup>-5</sup>mg) | Recoverv/(％) | AverageRecovery/(％) | RSD/(％) |
| 8.0068.0068.0068.0068.006 | 8.0648.0648.0648.0648.064 | 16.21616.23916.32915.97416.022 | 101.8102.1103.298.8199.40 | 101.06 | 1.86 |
样品测定：夏天无注射液成分较为复杂，在长期的放置过程中会产生絮凝物，影响产品的质量。本实验室欲利用现代膜分离技术改造传统夏天无注射液制备工艺，所以本研究中样品测定我们采用膜技术制备的夏天无药液。分别取利用超滤膜制得的夏天无药液1mL，定容到25mL，摇匀，过0.45μm孔径的有机滤膜，收集滤液作为供试品溶液。精密吸取对照品溶液、供试品溶液各20μL注入高效液相色谱仪，积分得到峰面积，计算含量。先后测定了6批样品，结果见表6。
表6利用超滤膜制得夏天无药液的原阿片碱含量测定结果
Table 6 The protopine content of tested sample in Corydalis Decumbentis injection prepared by UF
| No.of sample | Protopine/(mg/mL) | RSD/(％) |
| 040620-1040620-2040620-3040620-4040620-5040620-6 | 0.47880 3565043800.40390.44060.3654 | 160178009091.430 5951.10 |
说明书附图说明；图1为原阿片碱对照品HPLC图谱
图2为夏天无注射液供试品的HPLC图谱
Claims (8)
1.夏天无总生物碱的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
(1)把夏天无药材进行粉碎成粉后，对其中的总生物碱进行常规提取，并对提取液进行预处理；
(2)预处理后的提取液上离子交换树脂，用氨性乙醇洗脱，收集醇液；
(3)回收洗脱液中的乙醇至浸膏，用稀盐酸溶解，得到料液；
(4)将溶解得到的料液进行1.0×105r/min高速离心；
(5)离心上清液采用截留分子量为6KD，材质为聚砜的超滤膜进行超滤；
(6)膜分离结束后，将得到的膜透过液浓缩干燥，得到夏天无总生物碱。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，药材粉碎成粉的粒度为0.01mm～5mm。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，对总生物碱的提取方法为水煎、醇提、或酸提中的一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在对提取液进行预处理为直接酸化或除醇后再酸化。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，离心机为三足式离心机、高速管式离心机、高速碟片式离心机或高速冷冻离心机。
6.一种夏天无生物碱制剂，其特征在于：它由权利要求1-5任一方法制备的夏天无总生物碱和药剂学上可接受的载体或赋形剂制成。
7.根据权利要求7所述的夏天无生物碱制剂，其特征在于：该制剂的剂型为片剂、注射液、滴眼液、注射冻干粉针剂、大输液、泡腾剂、气雾剂、滴丸、微丸、微型胶囊剂、膜剂或外用膏剂。
8.根据权利要求6或7任一所述制剂中原阿片碱含量的测定方法，其特征在于：
(1)、把夏天无总生物碱或其制剂溶解，定容，摇匀，过0.45μm孔径的有机滤膜，收集滤液作为供试品溶液；
(2)、精密吸取原阿片碱对照品溶液、供试品溶液各20μL注入高效液相色谱仪；
(3)、采用色谱条件为：色谱柱为Hypersil BDS C18柱5μm，4.6mm×200mm；流动相为1％三乙胺-甲醇，比例为40∶60，使用前用孔径为0.45μm的有机滤膜减压过滤，超声20min；流速1.0mL/min，检测波长286nm；柱温25℃进行样品分析测定；
(4)、根据对照品溶液的含量及峰面积，计算样品中原阿片碱含量。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Jiangxi ZSN Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Jiangxi tianshikang Chinese Limited by Share Ltd|Jiangxi Province Pharmaceutical Research Institute Contract record no.: 2011360000058 Denomination of invention: Process for preparing decumbent corydalis tuber total alkaloid and its preparation and quality detecting method Granted publication date: 20080319 License type: Exclusive License Open date: 20050803 Record date: 20110620 |