CN100338044C - Hiv蛋白酶抑制剂、含有它们的组合物、其药物应用及其合成原料 - Google Patents

Hiv蛋白酶抑制剂、含有它们的组合物、其药物应用及其合成原料 Download PDF

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Abstract

本发明公开了可有利抑制或阻断HIV蛋白酶生物活性的通式(I)化合物，其中该通式的变化形式如本文所定义。这些化合物以及含有这些化合物的药物组合物用于治疗感染了HIV病毒的患者或宿主。本发明还描述了制备这类化合物的中间体和合成方法。

Description

HIV蛋白酶抑制剂、含有它们的组合物、其药物应用及其合成原料
发明背景
发明领域
本发明涉及用作HIV蛋白酶抑制剂的新化合物并涉及这类化合物作为抗病毒药在治疗HIV感染的个体中的应用。本发明还涉及这些化合物的制备方法并涉及用于制备这些化合物的中间体。
相关背景技术
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)导致身体免疫***逐步崩溃和中枢和外周神经***进行性恶化。由于最初认识到AIDS是在上世纪80年代早期，所以AIDS迅速蔓延且目前在相对有限的人口区域内已经达到了流行性的比例。深入的研究已经发现了起主要作用的病原体人T-亲淋巴逆转录病毒III(HTLV-111)，目前更通常称作人免疫缺陷病毒或HIV。
HIV是称作逆转录病毒类中的成员。逆转录病毒基因组由通过逆转录转化成DNA的RNA组成。这种逆转录病毒DNA随后被稳定整合入宿主细胞染色体且使用宿主细胞的复制过程产生了新的逆转录病毒颗粒并促进了对其它细胞的感染。HIV看起来对在身体免疫***中起关键作用的人T-4淋巴细胞具有特定亲和性。HIV对这些白细胞的感染耗尽了这种白细胞群。最终导致免疫***不起作用且无法有效抵抗各种机会致病性疾病，其中诸如有卡氏肺囊虫性肺炎、卡波西肉瘤和淋巴***癌症。
尽管尚不了解HIV病毒形成和起作用的确切机制，但是对这种病毒的鉴定已经在控制该病方面取得了一定的进展。例如已经发现药物叠氮胸苷(AZT)可有效抑制HIV病毒的逆转录病毒基因组的逆转录，由此获得了对患有AIDS的患者的控制措施，不过并非可以治愈该病。对可以治愈或至少是提供控制致命的HIV病毒的改善措施的药物进行了持续研究。
逆转录病毒复制的常见特征在于对多蛋白的翻译后加工。这种加工由病毒编码的HIV蛋白酶完成。这一过程产生了成熟多肽，它们随后有助于感染病毒的形成和起作用。如果这种分子加工被阻止，那么就会终止HIV的正常产生。因此，HIV蛋白酶抑制剂可以起抗-HIV病毒药的作用。
HIV蛋白酶是来自HIV结构蛋白pol基因的翻译产物之一。这种逆转录病毒蛋白酶特异性裂解不连续位点上的其它结构多肽以释放新活化结构的蛋白和酶，由此使病毒体可复制。照此，用有效的化合物抑制HIV蛋白酶可以在HIV-1生命周期的早期阶段中预防感染的T-淋巴细胞的原病毒整合并在其晚期阶段抑制病毒蛋白水解加工。另外，所述的蛋白酶抑制剂具有更易于得到、在病毒体内存活时间较长且毒性低于目前可得到的药物的优点，这可能是由于其对逆转录病毒蛋白酶的特异性所导致的。
相关HIV蛋白酶抑制剂描述在下列文献中：例如美国专利US5,962,640、美国专利US 5,932,550、澳大利亚专利AU 705193、加拿大专利申请CA 2,179,935、欧洲专利申请EP 0 751 145和日本专利申请JP 100867489。其它相关HIV蛋白酶抑制剂描述在K.Yoshimura等的《美国国家科学院学报》(Proct.Natl.Acad.Sci.USA)，96，8675-8680(1999)和T.Mimoto等的《药物化学杂志)》(J.Med.Chem.)，42，1789-1802(1999)。
正在进行中的用抑制HIV蛋白酶的化合物对HIV-感染的个体的治疗已经使含有耐这些化合物抑制作用的蛋白酶的突变体病毒产生。因此，为达到有效的目的，新HIV蛋白酶抑制剂不仅必须对野生型HIV株有效、而且还必须表现出对新出现的耐商购蛋白酶抑制剂的突变株有效。因此，对靶向HIV野生型和突变株中的HIV蛋白酶的新抑制剂存在持续的需求。
发明概述
本发明涉及用于抑制HIV-蛋白酶活性的通式I的化合物：
Figure C0281325100121
其中：
R1是5-或6-元单环碳环或杂环基，其中所述的碳环基或杂环基是饱和、部分不饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；
R2是取代的烷基、取代或未被取代的链烯基、取代或未被取代的炔基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代或未被取代的苯基烯基或取代或未被取代的苯基炔基；
R2’是H或取代或未被取代的C1-C4烷基；
X是
Figure C0281325100122
其中RX是H或一个或多个合适的取代基；
Z是S、O、SO、SO2、CH2或CFH；
R3是H或取代或未被取代的C1-C4烷基；
R4、R5、R6和R7独立地选自H或C1-C6烷基；且
R8和R8’独立地选自H、卤素、C1-C4脂族基团或C1-C4卤素取代的脂族基团；
其中任意所述的取代烷基、链烯基或炔基被一个或多个合适的取代基取代，
条件是当R2是取代的苯基、取代的苯基烷基、取代或未被取代的苯基烯基或取代或未被取代的苯基炔基时，所述的5-或6-元单环杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有至少两个杂原子；或
条件是所述取代苯基烷基、苯基烯基或苯基炔基上的所述烷基、烯基或炔基部分被一个或多个选自卤素或酮基的取代基取代；或
条件是所述取代苯基烷基、苯基烯基或苯基炔基上的所述的取代苯基或苯基部分被一个或多个合适的非卤素或甲基的取代基取代。
本发明涉及下列抑制由人免疫缺陷病毒(HIV)1型(HIV-1)或2型(HIV-2)及其突变株编码的蛋白酶的通式I化合物及其前体药物、药物活性代谢物及其药物上可接受的盐和药物上可接受的溶剂合物。这些化合物用于治疗由HIV导致的感染并治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。本发明的化合物、其药物上可接受的盐和药物组合物可以单独使用或与其它抗病毒药、免疫调节剂、抗生素或疫苗联用。还可以按照常规技术通过衍生将本发明的化合物转化成前体药物。本发明公开了AIDS的治疗方法、HIV感染的治疗方法和抑制HIV蛋白酶的方法。
发明详述和优选实施方案
按照本领域中所用的规定，本文结构通式中所用的
Figure C0281325100131
描述的是属于所述部分或取代基与核结构或主链结构连接位置的键。
本文所用的术语″脂族基团″代表含有1-10个碳原子的可以未被取代或被下述取代基中的一个或多个取代的饱和或不饱和直链或支链烃。术语″脂族基″用以包括烷基、链烯基和炔基。
本文所用的术语″烷基″代表含有1-10个碳原子的可以未被取代或被下述取代基中的一个或多个取代的直链或支链饱和或不饱和烃。典型的烷基取代基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。术语″低级烷基″指的是含有1-6个碳原子的烷基。
术语″链烯基″代表含有一个或多个碳-碳双键并含有2-10个碳原子的可以未被取代或被下述取代基中的一个或多个取代的直链或支链烃。典型的链烯基取代基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、烯丙基、戊烯基等。
术语″炔基″代表含有一个或多个碳-碳三键并含有2-10个碳原子的可以未被取代或被下述取代基中的一个或多个取代的直链或支链烃。炔基部分还可以含有一个或多个碳-碳双键。典型的炔基取代基包括但不限于乙炔基、丁炔基、丙炔基(炔丙基)、异丙炔基、戊炔基、己炔基等。
术语″碳环基″代表含有3-14个碳原子的可以未被取代或被一个或多个本文下述取代基中的一个或多个取代的饱和、部分饱和或完全不饱和的(芳香)环烃基。术语″碳环基″用以包括单环、二环或三环饱和、部分饱和或完全不饱和的烃基；例如环烷基、环烯基和芳基。术语″碳环基″还用以包括含有饱和、部分饱和或完全不饱和(芳香)环部分的任意组合的二环和三环烃基。部分饱和的碳环例如包括二氢芳烃类(例如2，3-二氢化茚基)或四氢芳烃类(例如四氢化萘)，其中任意一个或多个饱和位置可以位于所述碳环的任意环部分上。此外，可以理解的是任意二环或三环碳环与任意其它取代基或可变基团之间的连接可以在所述碳环的任意适宜位置上进行。术语″碳环-脂族基″基团用于包括含有碳环取代基的脂族基(例如苯基甲基-(苄基)、苯基乙基-、环丙基甲基-等)，其中所述的碳环部分及其脂族基部分可以独立地被一个或多个合适的取代基取代。
″环烷基″代表包括含有3-14个碳原子的可以未被取代或被一个或多个下述取代基取代的非芳香单环、二环或三环烃的基团。典型的环烷基包括含有3-8个碳原子的单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。环烷基的解释性实例包括如下：
Figure C0281325100141
″环烯基″代表包括含有4-14个碳原子的可以未被取代或被一个或多个下述取代基取代的非芳香单环、二环或三环烃且含有至少一个碳-碳双键。典型的单环环烯基包括含有4-8个、优选5-6个碳原子的基团，诸如环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环庚烯基等。环烯基的解释性实例包括如下：
Figure C0281325100151
″芳基″代表包括含有6-18个碳原子的可以未被取代或被一个或多个下述取代基取代的芳香一价单环、二环或三环基的基团。芳基的解释性实例包括如下：
Figure C0281325100152
术语″碳环基″还包括可以未被取代或被一个或多个下述取代基取代的混合二环和三环环烷基/环烯基/芳基。这类混合的二环和三环基团的解释性实例包括如下：
Figure C0281325100153
可以理解的是本文所述的任意二环或三环碳环或杂环基团的连接或取代可以在任意环上的适宜位置上进行。
这类混合二环和三环碳环基上的连接的解释性实例包括如下：
Figure C0281325100161
其中R’是任意合适的取代基。
术语″杂环基″代表含有3-18个碳原子的包括1-5个选自氮、氧和硫的杂原子的可以未被取代或被一个或多个本文下述的取代基取代的饱和、部分饱和或完全不饱和的(芳香)环状基团。术语″杂环基″用于包括单环、二环和三环饱和、部分饱和或完全不饱和的含杂原子的环状基团；例如杂环烷基、杂环烯基和杂芳基。术语″杂环基″还用于包括含有饱和、部分饱和或完全不饱和的(芳香)环部分的任意组合的二环和三环基团。部分饱和的杂环例如包括二氢杂芳烃类(例如二氢吲哚)或四氢杂芳烃类(例如四氢喹啉)，其中任意一个或多个饱和位置可以位于所述杂环的任意环部分上。此外，可以理解的是任意二环或三环杂环基与任意其它取代基或可变基团之间的连接可以在所述杂环的任意合适位置上进行(即没有限制取代基或可变基团必须与二环或三环杂环基的含杂原子的部分连接)。术语″杂环-脂族″基团用于包括含有杂环取代基的脂族基例如吡啶基甲基-、噻唑基甲基-、四氢呋喃基甲基-等)，其中所述的杂环部分及其脂族部分可以独立地被一个或多个合适的取代基取代。
″杂环烷基″代表含有3-18个环原子的包括1-5个选自氮、氧和硫的杂原子的且可以未被取代或被一个或多个下述取代基取代的饱和一价单环、二环或三环基团。杂环烷基的解释性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-1，4-噻嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，3-二氧戊环基、1，3-二烷基、1，4-二烷基、1，3-氧杂硫杂环戊烷(1，3-oxathiolanyl)、1，3-氧硫杂环己烷基、1，3-二噻烷基、氮杂二环[3.2.1 ]辛基、氮杂二环[ 3.3.1 ]壬基、氮杂二环[4.3.0]壬基、氧杂二环[2.2.1 ]庚基、1，5，9-三氮杂环十二基等。杂环烷基的解释性实例包括如下：
Figure C0281325100171
其中R是H、烷基、羟基或代表通式I的化合物且如
Figure C0281325100181
所述的键代表与二环部分的表面连接(即环内桥接或环外连接)。
本文所用的术语″杂环烯基″代表含有4-18个环原子的可以包括1-5个选自氮、氧和硫的杂原子的且可以未被取代或被一个或多个下述取代基取代并含有含有至少一个碳-碳或碳-杂原子双键的非芳香一价单环、二环或三环基团。典型的单环杂环烯基包括含有4-8个、优选5-6个环原子的基团。杂环烯基的解释性实例包括但不限于二氢呋喃基、二氢吡喃基、异唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基等。杂环烯基的解释性实例包括如下：
Figure C0281325100182
其中R是H、烷基、羟基或代表通式I的化合物。
″杂芳基″代表含有5-18个环原子的包括1-5个选自氮、氧和硫的杂原子的可以未被取代或被一个或多个下述取代基取代的芳香一价单环、二环或三环基团。本文所用的术语″杂芳基″还用于包括本文所述的含氮的杂芳基的N-氧化物衍生物(或多N-氧化物衍生物，条件是所述的杂芳基含有一个以上的氮以便可以形成一种以上的N-氧化物衍生物)。杂芳基的解释性实例包括但不限于噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、苯并[b]噻吩基(phenoxathienyl)、萘并[2，3-b]噻蒽基、异苯并呋喃基、色烯基、咕吨基、吩噻吩基(phenoxathienyl)、二氢吲哚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基(quinoxyalinyl)、喹唑啉(quinzolinyl)、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、咱啶基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基和吩嗪基。杂芳基的N-氧化物衍生物的解释性实例包括但不限于吡啶N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、三嗪基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物和喹啉基N-氧化物。杂芳基的其它实例包括下列部分：
Figure C0281325100191
Figure C0281325100201
其中R是H、烷基、羟基或代表通式I的化合物。
术语″杂环基″还包括可以未被取代或被一个或多个下述取代基取代的混合二环-和三环-杂环烷基/杂环烯基/杂芳基基团。这类混合的二环-和三环-杂环基的解释性实例包括如下：
Figure C0281325100202
这类混合二环-和三环-杂环基上的连接的解释性实例包括如下：
Figure C0281325100211
其中R′是任意合适的取代基。
在本发明的化合物中，所述的烷基、链烯基和炔基可以任选被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自苯基、硝基、氨基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烯氧基、环烯基烷氧基、杂环烷氧基、杂环烷基烷氧基、杂环烯氧基、杂环烯基烷氧基、杂芳氧基、烷基羰基、链烯基羰基、炔基羰基、烷氧基羰基、链烯氧基羰基、炔氧基羰基、烷基羰基氧基、链烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、环烷氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氧基、杂芳氧基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基羰基氧基、杂环烷氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、酮基(氧)、硫代酮基、磺基、烷氨基、链烯基氨基、炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、杂芳基氨基、二烷氨基、烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、环烷基氨基羰基、环烯基氨基、芳基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、杂环烯基羰基、杂芳基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基硫代羰基、环烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、杂环烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、环烷基硫代羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、杂环烷基硫代羰基氨基、杂芳基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、巯基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基和杂芳硫基，其中存在于上述取代基上的任意烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基部分可以进一步被取代。上述任意取代基的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基部分可以任选被一个或多个独立地选自烷基(除外烷基)、卤代烷基、芳基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、卤代烷硫基或芳硫基的基团取代。
在本发明的化合物中，取代的碳环基或杂环基可以任选被一个或多个合适的取代基取代，这些取代基独立地选自烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、硝基、氨基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、亚烷二氧基、芳氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烯氧基、环烯基烷氧基、杂环烷氧基、杂环烷基烷氧基、杂环烯氧基、杂环烯基烷氧基、杂芳氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、环烷氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氧基、杂芳氧基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基羰基氧基、杂环烷氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、酮基(氧)、硫代酮基、磺基、烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂芳基氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、环烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、杂环烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、环烷基硫代羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、杂环烷基硫代羰基氨基、杂芳基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、巯基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基和杂芳硫基，其中存在于上述取代基上的任意烷基、亚烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基部分可以进一步被取代。优选的″合适的取代基″包括烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、芳氧基、环烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、卤代烷硫基和羧基。上述任意取代基的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分可以任选被一个或多个独立地选自烷基、卤代烷基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、巯基、烷硫基、卤代烷硫基或芳硫基的基团取代。
例如，在本发明的化合物中，R2上取代的苯基或苯基部分可以含有至少一个取代基(不是卤素或甲基)，该取代基选自卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、烷基羰基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷硫基烷基、卤代烷硫基烷基、芳硫基烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷氨基烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、硝基、氨基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、亚烷二氧基、芳氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烯氧基、环烯基烷氧基、杂环烷氧基、杂环烷基烷氧基、杂环烯氧基、杂环烯基烷氧基、杂芳氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、环烷氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氧基、杂芳氧基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基羰基氧基、杂环烷氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、酮基(氧)、硫代酮基、磺基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂芳基氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、环烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、杂环烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、环烷基硫代羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、杂环烷基硫代羰基氨基、杂芳基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、巯基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基和杂芳硫基，存在于上述取代基上的任意烷基、亚烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基部分可以进一步被取代。优选的″合适的取代基″包括烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、芳氧基、环烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、卤代烷硫基和羧基。上述任意取代基的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分可以任选被一个或多个独立地选自烷基、卤代烷基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、巯基、烷硫基、卤代烷硫基或芳硫基的基团取代。
如果所述的取代基自身与本发明的合成方法不相容，那么可以用对这些方法中所用反应条件稳定的适宜保护基保护所述的取代基。可以在该方法的反应顺序中的任意合适点除去保护基而生成所需的中间体或靶化合物。合适的保护基和使用这类合适的保护基的保护和脱保护不同取代基的方法对本领域技术人员而言是众所周知的；其实例可以在T.Greene和P.Wuts的《化学合成中的保护基》(PROTECTINGGROUPS IN CHEMICAL SYNTHESIS)(第3版)，John[WILEY]&Sons，NY(1999)中找到，将该文献的全部内容引入本文作为参考。在某些情况中，可以对取代基进行具体选择以便在本发明方法中所用的反应条件下反应。在这些情况中，所述的反应条件可以将选择的取代基转化成用于本发明方法的中间体化合物或是靶化合物上所需取代基的另一种取代基。
在本发明的化合物中，R2和R2’独立地或彼此共同为合适的氮保护基。如上所述，氮保护基在本领域中是众所周知的且可以使用用于制备本发明化合物或可以用于本发明HIV蛋白酶抑制性化合物的任意氮保护基。典型的氮保护基包括烷基、取代的烷基、氨基甲酸酯、脲、酰胺、二酰亚胺(imide)、烯胺、亚磺酰基、磺酰基、硝基、亚硝基、氧化物、氧膦基、磷酰基、甲硅烷基、有机金属、硼酸(borinic acid)和硼酸(boronic acid)基团。这些基团的每一种的实例、使用这些基团保护氮部分的方法和从氮部分中除去这些基团的方法公开在T.Greene和P.Wuts的上述文献中。优选当R2和/或R2’独立为氮保护基时，合适的R2和R2’取代基包括但不限于氨基甲酸酯保护基，诸如烷氧基羰基(例如Boc：叔丁氧基羰基)和芳氧基羰基(例如，Cbz：苄氧基羰基；或FMOC：芴-9-甲氧基羰基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)、烷基或芳基羰基、取代的烷基、尤其是芳基烷基(例如三苯甲基(三苯基甲基)、苄基和取代的苄基)等。当R2和R2’彼此共同为合适的氮保护基时，合适的R2/R2’取代基包括苯二酰亚氨基和stabase(1，2-双(二烷基甲硅烷基))乙烯)。
术语″卤素″和″卤代″代表氯、氟、溴或碘取代基。″杂环″用以指杂芳基或杂环烷基。″酰基″用以指-C(O)-R基团，其中R是取代或未被取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。″酰氧基″用以指-OC(O)-R基团，其中R是取代或未被取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。″硫代酰基″用以指-C(S)-R基团，其中R是取代或未被取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。″磺酰基″用以指-SO2-双游离基。″亚磺酰基″用以指-SO-双游离基。″磺基″用以指-SO2H基团。″羟基″用以指基团-OH。″胺″或″氨基″用以指基团-NH2。″烷氨基″用以指基团-NHRa，，其中Ra是烷基。″二烷氨基″用以指基团-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立为烷基且用以包括杂环烷基，其中Ra和Rb彼此连接成包括胺氮的杂环。″烷氧基″用以指基团-ORa，其中Ra是烷基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。″低级烷氧基″含有带有1-4个碳的烷基部分。″烷氧基羰基″用以指基团-C(O)ORa，其中Ra是烷基。″烷基磺酰基″用以指基团-SO2Ra，其中Ra是烷基。″亚烷二氧基″用以指与相邻原子(例如苯环或萘环上的相邻原子)连接的二价基团-ORaO-，其中Ra是低级烷基。″羧基″用以指基团-C(O)NHRa，其中Ra是烷基。″二烷氨基羰基″用以指基团-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立为烷基。″巯基″用以指基团-SH。″烷硫基″用以指基团-SRa，其中Ra是烷基。″羧基″用以指基团-C(O)OH。″酮基″或″氧″用以指双基＝O。″硫代酮基″用以指双基＝S。″氨基甲酰基″用以指基团-C(O)NH2。″环烷基烷基″用以指基团-烷基-环烷基，其中烷基和环烷基如上述所定义且由存在于基团-CH2-环己烷或-CH2-环己烯上的连接排列表示。″芳基烷基″用以指基团-烷基芳基，其中烷基和芳基如上述所定义且由苄基上的连接排列表示。″氨基羰基烷基″用以指基团-烷基C(O)NH2且由存在于基团CH2CH2C(O)NH2上的连接排列表示。″烷氨基羰基烷基″用以指基团-烷基C(O)NHRa，其中Ra是烷基且由存在于基团-CH2CH2C(O)NHCH3上的连接排列表示。″烷基羰基氨基烷基″用以指基团-烷基NHC(O)-烷基且由存在于基团-CH2NHC(O)CH3上的连接排列表示。″二烷氨基羰基烷基″用以指基团-烷基C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立为烷基。″芳氧基″用以指基团-ORc，其中Rc是芳基。″杂芳氧基″用以指基团-ORd，其中Rd是杂芳基。″芳硫基″用以指基团-SRc，其中Rc是芳基。″杂芳硫基″用以指基团-SRd，其中Rd是杂芳基。
如果本发明的化合物是碱，那么可以通过本领域中任意合适的方法制备所需的盐，所述合适的方法包括用无机酸或有机酸处理游离碱，所述的无机酸诸如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述的有机酸诸如有乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖酸(pyranosidyl acid)、诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸，诸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸、诸如天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸、诸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸、诸如对甲苯磺酸或乙磺酸等。
如果本发明的化合物是酸，那么可以通过本领域中任意合适的方法制备所需的盐，所述合适的方法包括用诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属或碱土金属氢氧化物等这样的无机碱或有机碱处理。合适的盐的解释性实例包括来源于诸如甘氨酸和精氨酸这样的氨基酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及诸如哌啶、吗啉和哌嗪这样的环胺类的有机盐和来源于钠、钙、钾、镁、铁、铜、锌、铝和锂这样的无机盐。
还描述了包括由通式I描述的化合物在内的本发明化合物的具体实施方案。例如，本发明涉及用于抑制HIV-蛋白酶活性的通式I的化合物或其前体药物、药物活性代谢物或药物活性盐或溶剂合物，其中：
R1是5-或6-元单环环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，其中所述的环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基未被取代或被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自烷基、卤代烷基、氨基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、亚烷二氧基、二卤代亚烷二氧基、芳氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烯氧基、环烯基烷氧基、杂环烷氧基、杂环烷基烷氧基、杂环烯氧基、杂环烯基烷氧基、杂芳氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、烷氨基、二烷氨基、酮基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基羰基氨基、烷硫基、卤代烷硫基和芳硫基，其中存在于上述取代基上的任意烷基、亚烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基部分可以进一步被一个或多个独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、卤代烷硫基和芳硫基的取代基取代；
R2是取代的烷基、取代或未被取代的链烯基或取代或未被取代的炔基，其中所述的烷基、链烯基或炔基是直链或支链基团且其中所述的取代烷基、链烯基或炔基被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自氨基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烯氧基、环烯基烷氧基、杂环烷氧基、杂环烷基烷氧基、杂环烯氧基、杂环烯基烷氧基、杂芳氧基、烷氨基、二烷氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基和杂芳硫基，其中存在于上述取代基上的任意烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基部分可以进一步被一个或多个独立地选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基和卤代烷硫基的基团取代；
R2′是H、甲基、乙基或丙基，其中所述的甲基、乙基或丙基未被取代或被卤素或羟基取代；
X是
Figure C0281325100281
其中RX是H或一个或多个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、亚烷二氧基、二卤代亚烷二氧基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基和卤代烷硫基的取代基；
Z是S、O、SO、SO2、CH2或CFH；
R3是H；
R4、R5、R6和R7独立地选自H或甲基；且
R8和R8’独立地选自H、卤素、甲基、一卤代甲基、二卤代甲基和三卤代甲基。
在更具体的实施方案中，本发明涉及上述通式I的化合物或其前体药物、药物活性代谢物或药物活性盐或溶剂合物，其中：
R1是苯基、吡咯基、吡咯烷基、异唑基、吡唑基、噻唑基、四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基或四氢哒嗪基，其中所述的苯基、吡咯基、吡咯烷基、异唑基、吡唑基、噻唑基、四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基或四氢哒嗪基未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、卤代烷基、卤素和羟基的取代基取代；
R2是取代的烷基、取代或未被取代的C2-C6链烯基或取代或未被取代的C2-C6炔基，其中所述的烷基、链烯基或炔基是直链或支链基团；且
其中所述的取代烷基、链烯基或炔基被一个或多个独立地选自氰基、卤素和烷氨基的取代基取代；
R2’是H、甲基或乙基；
X是
Figure C0281325100291
其中RX是H、卤素或烷氧基；
Z是S、O、CH2或CFH；
R3、R4、R5、R8和R8’各自为H；且
R6和R7独立地选自H或甲基。
在优选的具体实施方案中，本发明涉及上述通式I的化合物或其前体药物、药物活性代谢物或药物活性盐或溶剂合物，其中：
R1是苯基，其中所述的苯基被一个或多个独立地选自烷基、卤素或羟基的取代基取代；
R2是C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中所述的链烯基或炔基是直链或支链基团；且
其中所述的链烯基或炔基未被取代或被一个或多个卤素取代基取代；
R2’是H；
X是
Figure C0281325100293
其中RX是H；
Z是S；
R3、R4、R5、R8和R8’各自为H；且
R6和R7各自为甲基。
更具体的说，本发明涉及用于抑制HIV-蛋白酶活性的上述通式I的化合物或其前体药物、药物活性代谢物或药物活性盐或溶剂合物，其中：
R1是5-或6-元单环环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，其中所述的环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基未被取代或被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自烷基、卤代烷基、氨基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、亚烷二氧基、二卤代亚烷二氧基、芳氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烯氧基、环烯基烷氧基、杂环烷氧基、杂环烷基烷氧基、杂环烯氧基、杂环烯基烷氧基、杂芳氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、烷氨基、二烷氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基羰基氨基、烷硫基、卤代烷硫基和芳硫基，其中存在于上述取代基上的任意烷基、亚烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基部分被一个或多个独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、卤代烷硫基和芳硫基的基团取代；
R2是取代的苯基、取代的苯基烷基、取代或未被取代的苯基烯基或取代或未被取代的苯基炔基；
其中所述的苯基烷基、苯基烯基或苯基炔基上的所述烷基，链烯基或炔基部分是直链或支链部分；
R2’是H、甲基、乙基或丙基，其中所述的甲基、乙基或丙基未被取代或被卤素或羟基取代；
X是
Figure C0281325100301
其中RX是H或一个或多个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、亚烷二氧基、二卤代亚烷二氧基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基和卤代烷硫基的取代基；
Z是S、O、SO、SO2、CH2或CFH；
R3是H；
R4、R5、R6和R7独立地选自H或甲基；且
R8和R8’独立地选自H、卤素、甲基、一卤代甲基、二卤代甲基和三卤代甲基；
条件是所述的5-或6-元单环杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有至少两个杂原子；或
条件是所述取代苯基烷基、苯基烯基或苯基炔基上的所述烷基、链烯基或炔基部分被一个或多个选自卤素或酮基的取代基取代；或
条件是所述取代苯基烷基、苯基烯基或苯基炔基上的所述的取代苯基或苯基部分被一个或多个合适的非卤素或甲基的取代基取代，其中所述的一个或多个取代基独立地选自卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、烷基羰基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷硫基烷基、卤代烷硫基烷基、芳硫基烷基、氰基烷基、氨烷基、烷氨基烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、硝基、氨基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、链烯氧基、炔氧基、亚烷二氧基、芳氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烯氧基、环烯基烷氧基、杂环烷氧基、杂环烷基烷氧基、杂环烯氧基、杂环烯基烷氧基、杂芳氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基氧基、环烷氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氧基、杂芳氧基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基羰基氧基、杂环烷氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、酮基、硫代酮基、磺基、烷氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂芳基氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氨基硫代羰基、环烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、杂环烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、环烷基硫代羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、杂环烷基硫代羰基氨基、杂芳基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、巯基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基和杂芳硫基，其中存在于上述取代基上的任意烷基，亚烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基部分未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基和卤代烷硫基的基团取代。
如果R2上的苯基或苯基部分含有一个以上取代基，那么该取代基可以相同或不同且可以独立地选自上述取代基。
更具体的说，本发明涉及用于抑制HIV-蛋白酶活性的上述通式I的化合物或其前体药物、药物活性代谢物或药物活性盐或溶剂合物，其中：
R1是苯基、吡咯基、吡咯烷基、异唑基、吡唑基、噻唑基、四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基或四氢哒嗪基，其中所述的苯基、吡咯基、吡咯烷基、异唑基、吡唑基、噻唑基、四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基或四氢哒嗪基未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、卤代烷基、卤素和羟基的取代基取代；
R2是取代的苯基烷基，其中所述的取代苯基烷基上的所述烷基部分是直链或支链烷基部分；
R2’是H、甲基、乙基或丙基，其中所述的甲基、乙基或丙基未被取代或被羟基取代；
X是
Figure C0281325100321
其中RX是H、卤素或烷氧基；
Z是S、O、CH2或CFH；
R3、R4、R5、R8和R8’各自为H；
R6和R7独立地选自H或甲基；
条件是当R2是取代或未被取代的苯基烷基时，R1选自异唑基、吡唑基、噻唑基或四氢哒嗪基，其中所述的异唑基、吡唑基、噻唑基或四氢哒嗪基未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、卤代烷基、卤素和羟基取代；或
条件是当R2是取代或未被取代的苯基烷基且所述取代苯基烷基上的所述苯基部分含有一个或多个非卤素或甲基的取代基时，R1选自苯基、吡咯基、吡咯烷基、异唑基、吡唑基、噻唑基、四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基或四氢哒嗪基，其中所述的一个或多个取代基独立地选自卤代烷基、氨基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、亚烷二氧基、二卤代亚烷二氧基、环烷基烷氧基、二烷氨基、烷基磺酰基和烷硫基。
在优选的实施方案中，本发明涉及上述通式I的化合物和其前体药物、药物活性代谢物和药物活性盐和溶剂合物，其中：
R1是苯基，其中所述的苯基被一个或多个独立地选自甲基、卤素或羟基的取代基取代；
R2是取代的苯基烷基，其中所述取代的苯基烷基上的所述烷基部分是直链或支链烷基部分；
其中所述的取代苯基烷基上的所述苯基部分含有一个或多个非卤素或甲基的取代基，其中所述的一个或多个取代基独立地选自三氟甲基、氨基、羟基、C1-C4烷氧基、亚烷二氧基、二氟亚烷二氧基、环丙基甲氧基、二甲氨基、甲磺酰基和甲硫基；
R2’是H、甲基或乙基；
X是
Figure C0281325100331
其中RX是H；
Z是S或O；且
R3、R4、R5、R6、R7、R8和R8’各自为H。
本发明的所有化合物含有至少一个手性中心且可以作为单一立体异构体(例如单一对映体或单一非对映体)、任意立体异构体的混合物(例如任意对映体或非对映体的混合物)或其外消旋混合物存在。所有这类单一立体异构体、混合物和外消旋物均属于本发明的宽泛的范围内。本文鉴定为单一立体异构体的化合物用以描述以含有至少90％各手性中心存在于所述化合物上的单一立体异构体形式存在的化合物。如果对存在于本文所述的化学结构上的手性碳的立体化学没有进行特别指定，那么所述的化学结构用以包括含有各手性中心存在于所述化合物上的立体异构体的化合物。然而，优选使用旋光纯、即立体异构体纯形式或基本上旋光纯(基本上立体异构体纯)形式的本发明化合物。本文所用的术语″立体异构体″纯度(或″旋光″纯度)指的是化合物的″对映体″纯度和/或″非对映体″纯度。基本上为对映体纯的化合物含有至少90％各手性中心存在于化合物上的单一异构体且优选含有至少95％各手性中心存在于化合物上的单一异构体。基本上为非对映体纯的化合物含有至少90％各手性中心存在于非对映体上的单一异构体且优选含有至少95％各手性中心的单一异构体。更优选本发明中基本上为对映体和非对映体纯的化合物含有至少97.5％各手性中心存在于化合物上的单一异构体且最优选含有至少99％各手性中心存在于化合物上的单一异构体。术语″外消旋物″或″外消旋混合物″指的是对映体化合物的等量混合物，包括对映体混合物和非对映体混合物。本发明的化合物可以以立体异构体纯(即对映体和/或非对映体纯)或基本上为立体异构体(即基本上为异构体和/或非对映体纯)的形式得到。可以按照本文所述的步骤使用旋光纯或基本上旋光纯的原料获得这类化合物。另一方面，可以通过使用常规步骤拆分/分离立体异构体混合物、包括外消旋混合物而得到这些化合物。可以用于拆分/分离立体异构体混合物的典型方法包括色谱法和结晶/重结晶法。其它可用的方法可以在J.Jacques等的《对映体、外消旋物和拆分》(″Enantiomers，Racemates，and Resolutions，″)，1981，John Wiley 和Sons，New York，NY中找到，将该文献的内容引入本文作为参考。本文中描述了本发明化合物的优选立体异构体。
本发明特别优选的实施方案包括这样一些化合物，其中立体(stereogenic)中心(手性碳)具有下列指定的立体化学结构：
Figure C0281325100341
更优选立体中心中的至少两个具有下列指定的立体化学结构：
Figure C0281325100342
甚至更优选立体中心中的至少三个具有下列指定的立体化学结构：
Figure C0281325100351
本发明典型的化合物包括下列化合物及其前体药物、药物活性代谢物和药物上可接受的盐和溶剂合物。
Figure C0281325100361
Figure C0281325100371
Figure C0281325100381
Figure C0281325100391
Figure C0281325100401
本发明还涉及用于合成通式I某些化合物的通式II的中间体：
Figure C0281325100402
本发明的HIV蛋白酶抑制剂化合物包括其前体药物、药物活性代谢物和药物上可接受的盐和溶剂合物。在优选的实施方案中，通式I的化合物、其前体药物、药物活性代谢物和药物上可接受的盐和溶剂合物均显示出HIV-蛋白酶抑制活性，相当于Ki至少为100nM，EC50至少为10mM或IC50至少为10mM。优选本发明的化合物表现出HIV-蛋白酶抑制活性，相当于Ki至少为10nM，EC50至少为1mM或IC50至少为1mM。更优选化合物本发明的化合物表现出对HIV-突变株的抑制活性，相当于Ki至少为100nM，EC50至少为10mM或IC50至少为10mM。甚至更优选本发明的化合物表现出对HIV突变株的抑制活性，相当于Ki至少为10nM，EC50至少为1mM或IC50至少为1mM。
″前体药物″用以指在生理条件下或通过溶剂解或代谢成特定的药物活性化合物的化合物。前体药物可以是含有诸如、例如-CO2R、-PO(OR)2或-C＝NR这样可以在生理条件或通过溶剂解裂解的部分的本发明化合物之一的衍生物。可以使用通过药物上可接受的溶剂解或裂解产物的任意合适的R取代基。可以按照常规步骤、通过用合适的试剂处理本发明例如含有酰氨基、羧酸或羟基部分的化合物来制备含有这类部分的前体药物。″药物活性代谢物″用以指通过特定化合物在体内的代谢产生的药物活性化合物。可以使用本领域中公知的技术、通过代谢研究测定属于上述通式的本发明化合物的前体药物和活性代谢物。例如，参见《前体药物设计》(″Design of Prodrugs″)(Bundgaard编辑)，1985，Elsevier Publishers B.V.，Amsterdam，The Netherlands。下面是可以在生理条件下、通过溶剂解或通过代谢转化成本发明化合物的前体药物实例：
Figure C0281325100411
″药物上可接受的盐″用以指保持游离酸和碱的生物有效性且非生物上不需要的乃至不理想的盐。药物上可接受的盐的实例包括硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐)、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。″溶剂合物″用以指保持这类化合物生物有效性的特定化合物的药物上可接受的溶剂合物形式。溶剂合物的实例包括含有水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺的本发明化合物。就属于固体的化合物、盐或溶剂合物而言，本领域技术人员可以理解本发明的化合物、盐和溶剂合物可以以不同晶形存在，所有这些晶形均落入本发明和具体通式的范围。
本发明还涉及抑制HIV蛋白酶活性的方法，该方法包括使所述蛋白酶与有效量的通式I化合物或其药物上可接受的盐、前体药物、药物活性代谢物或溶剂合物接触的步骤。例如，可以通过给予通式I的化合物或其药物上可接受的盐、前体药物、药物活性代谢物或溶剂合物来抑制哺乳动物组织内的HIV蛋白酶活性。更优选本发明的方法涉及抑制HIV-蛋白酶活性。″治疗″用以指使通过抑制HIV蛋白酶活性缓解的哺乳动物、诸如人的疾病情况至少得到减轻。用于缓解疾病情况的治疗方法包括以任意通常可接受的方式使用本发明的化合物、例如用作预防药。可以通过任意本领域技术人员所公知的合适方法、包括体内和体外试验测定本发明化合物作为HIV蛋白酶活性抑制剂的活性。本文描述了用以活性测定的合适试验的实例。可以按照本领域技术人员可得到的给药方式给予通式I的化合物及其药物上可接受的前体药物、盐、活性代谢物和溶剂合物。适宜给药方式的解释性实例包括口服、鼻部、非肠道、局部、经皮和直肠。
可以将本发明通式I的化合物或其药物上可接受的盐、前体药物、药物活性代谢物或溶剂合物作为本领域技术人员认为合适的任意药物剂型形式的药物组合物给药。合适的药物剂型包括固体、半固体、液体或冻干制剂，诸如片剂、粉剂、胶囊、栓剂、混悬剂、脂质体和气溶胶。本发明的药物组合物还可以包括合适的赋形剂、稀释剂、媒介物和载体以及其它药物活性剂，这取决于应用或给药方式。通常可以由本领域技术人员确定药物组合物适宜药物剂型的可接受的制备方法。例如，可以按照药剂师常用的技术制备药物制剂，包括诸如对片剂而言必不可少的混合、成粒和压制这样的步骤；或根据需要混合、填充和溶解而得到口服、非肠道、局部、***内、鼻内、支气管内、眼内、耳内和/或直肠给药用的所需产品。
本发明包括用于抑制HIV蛋白酶的药物组合物，包括有效量的本发明化合物和药物上可接受的载体。用于治疗HIV感染或用于治疗AIDS或ARC的药物组合物以及抑制HIV蛋白酶的方法和治疗HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法也包括在本发明中。另外，本发明涉及包括治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的选自1)HIV/AIDS抗病毒药、2)抗-感染药和3)免疫调节剂的HIV感染/AIDS治疗剂的药物组合物。
本发明还包括如上所述的本发明化合物在制备用于(a)抑制HIV蛋白酶、(b)预防或治疗HIV感染或(c)治疗AIDS或ARC的药物中的应用。
本发明进一步包括如上所述的本发明任意HIV蛋白酶抑制性化合物与一种或多种选自HIV/AIDS抗病毒药、抗-感染药和免疫调节剂的HIV感染/AIDS治疗剂在制备用于(a)抑制HIV蛋白酶、(b)预防或治疗HIV感染或(c)治疗AIDS或ARC的药物中的应用，所述的药物包括有效量的HIV蛋白酶抑制剂化合物和有效量的一种或多种所述治疗剂。
可以在所述的药物组合物中使用固体或液体药物上可接受的载体、稀释剂、媒介物或赋形剂。解释性固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、果胶、***胶、硬脂酸镁和硬脂酸。解释性液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐溶液和水。载体或稀释剂可以包括合适的缓释物质，诸如单独或含有蜡的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。当使用液体载体时，所述的制剂可以是糖浆、酏剂、乳剂、软胶囊、无菌注射液(例如溶液)或非水或含水液体混悬剂。药物组合物的剂量含有至少治疗有效量的活性化合物(即通式I的化合物或其药物上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物)且优选由一个或多个药物剂量单位构成。可以根据通过抑制HIV蛋白酶活性介导的治疗需要、通过给予所述剂量的任意已知或适宜方法对哺乳动物、例如人体患者给予所选择的剂量，包括：局部给药，例如作为软膏或霜剂给药；口服给药；直肠给药，例如作为栓剂给药；经注射的非肠道给药；或经***内、鼻内、支气管内、耳内或眼内输注的连续给药。″治疗有效量″用以指当根据需要对哺乳动物给药时足以达到治疗通过抑制一种或多种HIV蛋白酶变体活性而缓解的疾病情况的作用的本发明活性剂用量。治疗有效的本发明指定化合物的用量随诸如特定化合物、疾病情况及其严重程度、根据需要对哺乳动物的确认这样的因素改变，该用量通常可以由临床医师来决定。
本发明的化合物还用于制备和完成抗病毒化合物的筛选试验。例如，本发明的化合物用于分离对强抗病毒化合物而言为极佳筛选物质的酶突变体。此外，本发明的化合物用于建立或确定其它抗病毒药与HIV蛋白酶例如通过竞争性抑制的结合位点。因此，本发明的化合物是为这些目的而销售的商购产品。
一般合成方法
优选通过本发明的方法、包括如下所示的一般方法制备本发明的化合物。当化学结构中没有特别指定立体化学时，可以使用两种立体中心。还使用下列缩写：Boc(叔丁氧羰基)，Ac(乙酰基)，Cbz(苄氧羰基)，DMB(2，4-二甲氧基苄基)，TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)，TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基)，Ms(甲磺酸酯)，Ts(甲苯磺酸酯)，Bn(苄基)，和Tr(三苯基甲基)。
除非另有说明，所有反应均在适度氩气正压力下的带有密封塞的烧瓶内进行。使用作为从相应供应商处得到的所有商品试剂和溶剂，但不包括如下试剂和溶剂：在使用前从二苯酮羰游基钠(sodiumbenzophenone ketyl)中蒸馏四氢呋喃(THF)。在使用前从氢化钙中蒸馏二氯甲烷(CH2Cl2)。使用硅胶60(Merck art.9385)进行急骤层析。在300 MHz下使用Varian UNITY PLUS 300分光光度计记录1H NMR。在以四甲基硅烷为内标的低场中以ppm(δ)记录化学位移且以Hertz给出偶合常熟。使用Perkin-Elmer 1600系列FTIR分光计记录红外吸收光谱。由Atlantic Microlab，Inc.，Norcross，GA进行元素分析。熔点未校准。
下文所述的一般方法A-E中所述的所有P2′胺变化形式均为商购且如下直接使用或合成。
方法A：将酮类还原成醇类的有代表性步骤。
Figure C0281325100451
将6，7-二氢-4-(5H)-苯并呋喃酮(1)(1.00g 7.34mmol)溶于甲醇(55mL)。将该混合物冷却至0℃并分次加入NaBH4(0.31g，8.08mmol)。将该反应体系在0℃下搅拌2小时，此时蒸发甲醇。将残余物溶于EtOAc并倾入NaHCO3(饱和水溶液)且用EtOAc(3×10mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤、通过短Na2SO4管塞并在真空中浓缩至得到2(1.01g，99％，为异构体混合物)、为淡黄色浓稠油状物，其质量无需进一步纯化而足以用于下一步。Rf(50％EtOAc/己烷)：0.53。
方法B：将酸类还原成醇类的有代表性的步骤。
Figure C0281325100461
将惕各酸(1)(20.0g，0.200mol)溶于***(80ml)并在0℃下的30分钟内逐滴加入到LIA1H4(15.0g，0.417mol)溶于***(80ml)所得到的混悬液中且将该反应混合物温至室温。3小时后将该混合物重新冷却至0℃并通过添加H2O(15ml)、15％NaOH(15ml)和H2O(15ml)使该反应体系缓慢停止。过滤该反应混合物以除去颗粒状沉淀并用***充分洗涤。将滤液依次用1N HCl、NaHCO3(饱和水溶液)和盐水洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩至得到(E)-2-甲基-丁-2-烯-1-醇(2)、为澄清油状物(12.8g，74％)。
方法C：用于酚醇类烷基化的有代表性的步骤。
Figure C0281325100462
在环境温度下将3-羟基苄醇(1)(0.500g 4.03mmol)溶于DMF(2mL)。加入乙基溴(0.900mL，12.1mmol)和K2CO3细粉(2.78g，20.1mmol)并将该反应混合物搅拌5小时。然后在真空中除去DMF并使残余物分配在EtOAc与H2O之间且用EtOAc(3×10mL)提取。将有机层用盐水(10mL)洗涤并通过短Na2SO4管塞。在真空中除去溶剂而得到2(0.55g，90％)、为淡黄色浓稠油状物，其质量无需进一步纯化而足以用于下一步。Rf(40％EtOAC/己烷)：0.69。
方法D：将醇类转化成胺类的有代表性的步骤。
Figure C0281325100471
在环境温度下将3-乙氧基-苯基-甲醇(1)(1.23g 8.08mmol)溶于CH2Cl2(10mL)并加入二苯基磷酰基叠氮化物(azide)(2.67g，9.70mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(1.45mL，9.70mmol)。将该化合物搅拌5小时，此时在真空中除去CH2Cl2并使粗残余物分配在EtOAc与H2O之间且用EtOAc(3×10mL)提取。将合并的有机层用(10mL)洗涤、通过短Na2SO4管塞且在真空中浓缩而得到黄色油状物，使其直接上硅胶闪蒸塔并用10％EtOAc/己烷快速洗脱。在真空中除去溶剂而得到氮化物2(1.43g，84％)、为无色油状物。Rf(30％EtOAC/己烷)：0.79。
将1-叠氮基甲基-3-乙氧基-苯(2)(1.19g 6.71mmol)溶于MeOH(15mL)并加入10％钯/湿活性炭(按重量计20％)。使该反应体系在40PSI下的帕尔氢化器中氢化30分钟。然后通过压紧的C盐过滤黑色混悬液并在真空中除去甲醇而得到胺3(0.88g，88％)、为淡黄色浓稠油状物，质量无需进一步纯化而足以用于偶联反应。
方法E：将醇类转化成溴化物的有代表性的步骤。
Figure C0281325100472
将顺式-2-戊烯-1-醇(1)(1.00g，11.6mmol)和四溴化碳(3.85g，13.9mmol)溶于CH2Cl2(75mL)。将该混合物冷却至0℃并逐滴加入溶于CH2Cl2(50mL)的三苯基膦(3.65mL，13.9mmol)。将该混合物温至室温并搅拌过夜。在真空中除去CH2Cl2并使粗残余物直接上硅胶闪蒸塔且用20％EtOAc/己烷快速洗脱。在真空中除去溶剂而得到溴化物2(1.53g，88％)、为无色挥发性油状物。Rf(30％EtOAC/己烷)：0.89。
方法F：将溴化物转化成胺类的有代表性的步骤。
Figure C0281325100481
在环境温度下将溴化物1(3.00g，20.1mmol)、二叔丁基-亚氨基二甲酸酯(4.8g，22mmol)和K2CO3(3.10g，80.4mmol)溶于DMF(30ml)所得到的混合物搅拌过夜。使该混合物分配在1N HCl与EtOAc之间。将有机层用H2O和盐水洗涤、然后用NaSO4干燥。在真空中浓缩而得到黄色油状物，此时通过闪蒸塔色谱法对其进行纯化(己烷-5％EtOAc/己烷梯度)而得到被护胺2、为澄清油状物(2.0g，35％)。
在环境温度下将二BOC胺2(2.0g，7.0mmol)，、三氟乙酸(2.7ml，35mmol)和CH2Cl2(40ml)的混合物搅拌过夜。在真空中浓缩该反应混合物而得到(E)-2-甲基-丁-2-烯胺(3)的TFA盐。
方法G：通过氢化还原芳香硝基的有代表性的步骤。
Figure C0281325100482
将化合物1(2.04，5.79mmol)溶于EtOAc(20mL)并加入10％钯/湿活性炭(按重量计20％)。使该反应体系在45PSI下的帕尔氢化器中氢化4小时。然后通过压紧的C盐过滤黑色混悬液并在真空中除去甲醇而得到胺2(1.65g，88％)、为淡黄色浓稠油状物，质量无需进一步纯化而足以用于乙酰化反应。
方法H：苯胺类乙酰化的有代表性的步骤。
Figure C0281325100491
在环境温度下将苯胺1(1.65g，5.12mmol)溶于CH2Cl2(25mL)。加入乙酰氯(0.48g，6.14mmol)和N，N-二并丙基乙胺(0.79g，6.14mmol)并将该反应体系搅拌过夜。在真空中除去CH2Cl2并使粗残余物分配在EtOAc与5％KHSO4之间且用EtOAc(3×10mL)提取。将合并的有机提取物用NaHCO3(饱和水溶液，10mL)、盐水(10mL)洗涤并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂而得到橙色油状物，其质量无需进一步纯化而足以用于下一步。Rf(50％EtOAC/己烷)：0.42。
方法I：将醛类还原成胺类的有代表性的步骤。
Figure C0281325100492
将羟基胺盐酸盐(758mg，10.7mmol)和吡啶(2.16mL)加入到2，2-二氟-5-甲酰基苯并间二氧杂环戊烯(1)(2.00g，10.7mmol)溶于MeOH(10mL)所得到的溶液中。18小时后在真空中除去MeOH。将该反应混合物用EtOAc稀释并依次用H2O、10％w/v CuSO4和盐水洗涤且然后用MgSO4干燥。在真空中浓缩该溶液。通过使用20％EtOAc/己烷的柱层析法纯化羟基亚胺而得到1.37g(产率64％)的白色固体。然后如上所述使亚胺进行LAH还原而得到胺3。
合成下列相应实施例序号的胺类：
实施例A26
Figure C0281325100501
如上述方法C中所述用乙基溴使3-羟基苄醇烷基化生成胺、随后如上述方法D中所述将醇转化成胺而得到所需胺。
实施例A43
Figure C0281325100502
如上述实施例A43所述、使用丙基溴作为烷基化试剂生成胺。
实施例A33
Figure C0281325100503
如上述方法F中所述用二BOC胺取代3-硝基苄基溴上的溴化物而得到胺。将硝基部分还原成苯胺(上述方法G)、随后乙酰化(上述方法H)并除去BOC(上述方法F)而得到所需胺。
实施例A36、实施例A37和实施例A40
Figure C0281325100511
如上述方法E中所述通过转化相应的伯胺而得到胺。用二BOC胺取代溴化物并用TFA脱保护(上述方法F)而得到所需胺。
实施例A39
Figure C0281325100512
如上述方法D中所述由3-二甲氨基苄醇生成胺。
实施例A34
Figure C0281325100513
通过将相应的甲酯还原成伯醇而生成胺(Wipf，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1994，59，4875-86.)。转化成溴化物(上述方法E)、随后用二BOC胺取代并脱保护(上述方法F)而得到所需胺。
实施例A35
Figure C0281325100514
由相应的羧酸生成胺，按照如上述方法B还原酸，接着按照上述方法E进行溴取代得到初级溴化物。按照上述方法F将溴化物转化为伯胺。
实施例A42
由3-苄氧基苄醇生成胺。使用如上所述的方法D经较长时间氢化转化成叠氮化物并还原该叠氮化物和苄基保护基。
实施例A44
Figure C0281325100522
通过LiA1H4还原2-氰基苯酚生成胺(Ludeman，S.M.，等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1975，18，1252-3.)。
实施例A50
Figure C0281325100523
通过使邻甲苯甲醛与2-氨基乙醇缩合、随后用硼氢化钠还原而得到胺(Tetrahedron Assym.1997，8，2367-74.)。
实施例A48
通过上述方法I中所述的还原氨基化步骤由相应的醛得到胺。
实施例A47
Figure C0281325100531
通过与相应的醛进行还原氨基化而得到胺(《药物学报》(Arch.Pharm.)1987，320，647-54.)。
实施例A49
Figure C0281325100532
如下在噻唑烷核上形成胺：
向冷却至0℃的BOC-DMTA 1(1.0g，3.8mmol)溶于EtOAc(10ml)所得到的溶液中加入二苯基氯磷酸酯(1.0ml，4.2mmol)、随后加入三乙胺(0.59ml，4.2mmol)。将该混合物搅拌1小时，此时加入三乙胺(0.59ml，4.2mmol)和乙醇胺(0.25ml，4.2mmol)。在环境温度下将该反应体系保持搅拌过夜且然后分配在1N HCl和EtOAc之间。用NaHCO3(饱和水溶液)和盐水洗涤有机层。将该有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩而得到淡黄色油状物2。在室温下将该油状物与亚硫酰氯(2ml)一起搅拌45分钟。在真空中浓缩该混合物并使残余物分配在1N NaOH与EtOAc之间。用1N HCl(2×20ml)提取有机层。将合并的水层用1N NaOH进行碱化且然后用EtOAc(3×60ml)提取。用盐水洗涤有机层、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩而得到(R)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(2-氯-乙基)-酰胺3、为澄清油状物(0.39g，55％)。
如下制备下列胺：
Figure C0281325100533
实施例A31                          实施例A32                       实施例A38
按照Carlsen，H.J.在《杂环化学杂志》(J.Heterocycle Chem.)1997，34，797-806中所述制备上述胺。
                      实施例A41
按照O′Brien，P.M.在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1994，37，1810-1822中所述制备上述胺。
Figure C0281325100542
                      实施例A7
按照Weinheim，G.在《药物学报》(Arch.Pharm.)1987，320，647-654中所述制备上述胺。
一般方法A
Figure C0281325100543
如下用通式结构5合成化合物。使用两步过程使boc-保护的噻唑烷甲酸1与所需的胺2偶联而得到氨基酰胺3。该过程包括在有二苯基氯磷酸酯或HATU存在的情况下用2处理1、随后接触甲磺酸。通过对3和4进行以DCC介导的偶联、随后对P2苯酚进行脱保护而得到最终的化合物5。通过急骤层析法或制备型HPLC纯化最终的化合物。
用于通式结构5的可选手段如下。在碳化二亚胺反应条件下使噻唑烷酯6与酸7偶联而得到产物8，通过适度碱水解将其转化成酸9。使酸9与各种胺合并，随后使用二苯基磷酰基叠氮化物裂解P2乙酸酯而得到最终的化合物5。通过急骤层析法或制备型HPLC纯化产物。
具体方法A
Figure C0281325100561
实施例A1：3-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺
如下制备标题化合物。将(R)-5，5-二甲基-噻唑烷-3，4-二甲酸3-叔丁酯1(0.3g，1.15mmol)溶于EtOAc(3mL)并冷却至0℃。加入二苯基氯磷酸酯(0.26mL，1.26mmol)、随后加入TEA(0.18mL，1.26mmol)。将该反应体系在0℃下搅拌1小时并用(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(0.19g，1.26mmol)处理。将该反应混合物在室温下搅拌过夜、然后分配在1N HCl(5mL)与EtOAc(10mL)之间。用饱和NaHCO3、盐水洗涤有机层、用Na2SO4干燥并浓缩至得到淡黄色油状物。将所得粗油EtOAc(5mL)并冷却至0℃。加入甲磺酸(0.36mL，5.32mmol)并将该溶液在0℃下搅拌15分钟、然后在室温下搅拌1小时。将该混合物重新冷却至0℃并用5％Na2CO3(5mL)使该反应骤停、然后用(10mL)提取。用盐水洗涤有机层、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩而得到3a、为黄色油状物。将该黄色油状物3a(0.34g，1.15mmol)溶于EtOAc(12mL)。加入AMB-AHPBA 4(0.40g，1.09mmol)、随后加入HOBt(0.15g，1.09mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时、然后冷却至0℃。缓慢加入DCC(0.24g，1.15mmol)的EtOAc(6ml)溶液。将该混合物温至室温并搅拌过夜。将该混合物过滤并用1N HCl(10mL)、饱和NaHCO3(10mL)、盐水(10mL)洗涤滤液、用Na2SO4干燥并浓缩至得到粗白色固体(混有DCU)。通过急骤层析法除去DCU(30％-50％EtOAc的己烷溶液)而得到白色固体，将其溶于MeOH(2mL)并用4NHCl的1，4-二烷(0.26mL，1.1mmol)溶液处理。将该反应体系在室温下搅拌过夜、然后分配在1N HCl(10mL)与EtOAc(10mL)之间。用NaHCO3洗涤有机层、用Na2SO4干燥并浓缩至得到残余物，将其通过急骤层析法纯化(60％EtOAc的己烷溶液)而得到标题化合物、为白色固体：
                                                        mp＝125-126℃；IR(cm-1)3320，2932，1704，1644，1530，1454，1361，1284；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.28(d，J＝8.6，1H)，8.21(d，J＝8.8，1H)，7.35-6.91(m，10H)，6.76(d，J＝8.0，1H)，6.54(d，J＝7.5，1H)，5.34(d，J＝6.0，1H)，5.13(d，J＝9.0，1H)，5.02(d，J＝9.0，1H)，4.60-4.30(m，4H)，2.81-2.68(m，4H)，1.81(s，3H)，1.78-1.60(m，4H)，1.48(s，3H)，1.45(s，3H)，
对C34H39N3O5S 1.5H2O计算的元素分析值：C，64.95；H，6.73；N，6.68。
测定值：C，64.88；H，6.31；N，6.18。
实施例A2：(R)-3-((2S，3R)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸3-甲氧基-苄酰胺
Figure C0281325100571
白色固体：mp 108-110℃；IR(净，cm-1)3310，2965，1644，1586，1531，1455，1359，1284；1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.40(t，J＝6.0，1H)，8.09(d，J＝8.1，1H)，7.31-6.52(m，12H)，5.49(d，J＝6.0，1H)，5.12(d，J＝9.3，1H)，5.00(d，J＝9.3，1H)，4.44-4.35(m，3H)，4.42(s，1H)，4.09(dd，J＝15.0，6.0，1H)，3.69(s，3H)，2.87-2.67(m，2H)，1.82(s，3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)；
对C32H37N3O6S·0.75H2O计算的元素分析值：C，63.50；H，6.41；N，6.94。测定值：C，63.60；H，6.23；N，6.80。
通过上述具体方法、使用所需的胺2制备下列实施例。
实施例A3：(R)-3-(2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲氧基-酰胺
Figure C0281325100581
白色固体：mp＝123-125℃；IR(cm-1)3318，2965，1644，1525，1495，1464，1286，1246，1120，1030；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.26(t，J＝5.9，1H)，8.14(d，J＝8.0，1H)，7.39-7.13(m，6H)，6.95-6.76(m，5H)，6.53(d，J＝7.5，1H)，5.49(d，J＝6.0，1H)，5.13(d，J＝9.0，1H)，5.01(d，J＝9.0，1H)，4.47(s，1H)，4.41-4.16(m，4H)，3.78(s，3H)，2.90-2.62(m，2H)，1.81(s，3H)，1.49(s，3H).1.32(s，3H)；
C32H37N3O6S·0.75H2O计算的元素分析值：C，63.50；H，6.41；N，6.94。
测定值：C，63.68；H，6.20；N，6.54。
实施例A4：3-(2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸3-三氟甲基-苄酰胺
Figure C0281325100591
白色固体：mp＝108-110℃；IR(cm-1)3308，3065，1646，1540，1456，1362，1329，1284，1165，1125，1074；1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.56(t，J＝6.0，1H)，8.12(d，J＝8.2，1H)，7.65(s，1H)，7.60-7.47(m，3H)，7.28-7.13(m，5H)，6.96-6.92(m，1H)，6.77(d，J＝8.0，1H)，6.53(d，J＝7.5，1H)，5.45(d，J＝6.0，1H)，5.14(d，J＝9.2，1H)，5.00(d，J＝9.2，1H)，4.53-4.41(m，4H)，4.22(dd，J＝16.0，6.0，1H)，2.86-2.66(m，2H)，1.81(s，3H)，1.49(s，3H)，1.31(s，3H)；
对C32H34F3N3O5S计算的元素分析值：C，61.04；H，5.44；N，6.67。测定值：C，61.03；H，5.56；N，6.51。
实施例A5：3-(2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸氟三氟甲基-苄酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.69(t，J＝5.6，1H)，8.12-6.56(m，11H)，5.50(d，J＝6.0，1H)，5.22(d，J＝9.3，1H)，5.06(d，J＝9.3，1H)，4.60-4.36(m，5H)，4.50(s，1H)，2.89-2.67(m，2H)，1.83(s，3H)，1.55(s，3H)，1.39(s，3H)；
对C32H33N3O5SF4计算的元素分析值：C，59.34；H，5.14；N，6.49；S，4.95。测定值：C，59.06；H，5.31；N，6.22；S，4.66。
实施例A6：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸4-甲氧基-苄酰胺
IR(净cm-1)3335，2920，1641，1516，1463，1374，1285，1249，1172，1118；1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.37(t，J＝5.5，1H)，8.12(d，J＝8.2，1H)，7.33-7.13(m，7H)，6.94(t，J＝7.7，1H)，6.84-6.79(m，3H)，6.54(d，J＝7.0，1H)，5.48(d，J＝6.6，1H)，5.12(d，J＝9.2，1H)，5.00(d，J＝9.2，1H)，4.49-4.42(m，3H)，4.32(dd，J＝6.2，14.8，6.，1H)，4.09(dd，J＝14.8，5.3，1H)，3.67(s，3H)，2.87-2.68(m，2H)，1.82(s，3H)，1.48(s，3H)，1.32(s，3H)；
C32H37N3O6SNa(M+Na)+计算值614.2305，测定值614.2301；对C32H37N3O6S·0.75H2O计算的元素分析值：C，63.50；H，6.41；N，6.94。
测定值：C，63.65；H，6.43；N，6.74。
实施例A7：3-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸甲基-(2-甲基-苄基)-酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.44(t，J＝7.98，1H)，8.13-8.07(m，2H)，7.34-7.13(m，9H)，6.93(t，J＝7.9，1H)，6.78(d，J＝7.7，1H)，6.53(d，J＝7.1，1H)，5.58(d，J＝6.8，1H)，5.45(d，J＝7.0，1H)，5.12(ddJ＝7.8 8.21H)，4.51-4.31(m，6H)，2.86-2.67(m，2H)，2.19(s，3H)，1.81(s，3H)，1.51(s，3H)，1.34(s，3H)；
对C33H39N3O5S·0.37H2O计算的元素分析值：C，66.45；H，6.72；N，7.15。测定值：C，66.34；H，7.28；N，7.45。
实施例A8：3-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸甲基-(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-酰胺
IR(净或KBr cm-1)3150，3000，2942，2187，1712，1600，1567，1505；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.44(t，J＝7.98，1H)，8.13-8.07(m，2H)，7.34-7.13(m，5H)，6.93(t，J＝7.9，1H)，6.78(d，J＝7.7，1H)，6.53(d，J＝7.1，1H)，5.45(d，J＝7.0，1H)，5.12(dd，J＝7.8，8.21H)，4.51-4.31(m，4H)，2.86-2.67(m，2H)，2.19(s，3H)，1.81(s，3H)，1.51(s，3H)，1.34(s，3H)；
对C30H35N3O5S2计算的元素分析值：C，61.94；H，6.06；N，7.22。测定值：C，62.38；H，6.23；N，7.17。
实施例A9：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸4-三氟甲基-苄酰胺
Figure C0281325100612
IR(净cm-1)3343，2931，1543，1530，1454，1326，1122；1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.57(t，J＝5.0，1H)，8.15(d，J＝8.4，1H)，7.59(d，J＝8.2，2H)，7.50(d，J＝8.2，2H)，7.28-7.13(m，5H)，6.93(t，J＝7.5，1H)，6.77(d，J＝7.7，1H)，6.54(d，J＝7.3，1H)，5.50(s br，1H)，5.15(d，J＝9.2，1H)，5.02(d，J＝9.2，1H)，4.47-4.21(m，5H)，2.85-2.67(m，2H)，1.81(s，3H)，1.51(s，3H)，1.34(s，3H)；)；
C32H34F3N3O5SNa(M+Na)+计算值652.2063，测定值652.2044；对C32H34F3N3O5S·0.25H2O计算的元素分析值：C，60.60；H，5.48；N，6.63。测定值：C，60.50；H，5.29；N，6.48。
实施例A10：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(2-氧-2-苯基-乙基)-酰胺
Figure C0281325100621
1H NMR(DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，8.36(t，J＝4.8，1H)，8.15(d，J＝8.1，1H)，7.98(d，J＝7.4，1H)，7.65(m，1H)，7.52(m，2H)，7.32-7.11(m，6H)，6.93(t，J＝7.9，1H)，6.76(d，J＝7.9，1H)，6.54(d，J＝7.5，1H)，5.42(d，J＝6.4，1H)，5.08(d，J＝9.3，1H)，5.02(d，J＝9.0，1H)，4.78-4.30(m，5H)，2.84-2.66(m，2H)，1.81(s，3H)，1.57(s，3H)，1.45(s，3H)；
C32H35N3O6SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值612.2139；测定值612.2141。
实施例A11：3-(2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸3-氟-4-三氟甲基-苄酰胺
Figure C0281325100631
1HNMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.62(t，J＝5.9，1H)，8.09-6.54(m，11H)，5.45(s br，1H)，5.18(d，J＝9.2，1H)，5.03(d，J＝9.2，1H)，4.554.00(m，5H)，4.45(s，1H)，2.86-2.49(m，2H)，1.82(s，3H)，1.53(s，3H)，1.36(s，3H)；
对C32H33N3O5SF4计算的元素分析值：C，59.34；H，5.14；N，6.49；S，4.95。测定值：C，59.14；H，5.29；N，6.21；S，4.67。
实施例A12：3-(2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸 2-三氟甲基-4-氟-苄酰胺
Figure C0281325100632
1H NMR(DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.65(t，J＝5.9，1H)，8.12-6.54(m，11H)，5.45(d，J＝6.9，1H)，5.18(d，J＝9.2，1H)，5.05(d，J＝9.2，1H)，4.59-4.34(m，5H)，4.50(s，1H)，2.85-2.67(m，2H)，1.82(s，3H)，1.53(s，3H)，1.37(s，3H)；
对C32H33N3O5SF4计算的元素分析值：C，59.34；H，5.14；N，6.46；S，4.95。测定值：C，59.26；H，5.35；N，6.23；S，4.69。
实施例A13：3-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲磺酰基-苯甲酰胺
Figure C0281325100641
1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.37(t，J＝5.5，1H，)，8.12(d，1H，J＝8.2，1H，)，7.33-7.13(m，7H)，6.94(t，1H，J＝7.7，1H，)，6.84-6.79(m，3H)，6.54(d，1H，J＝7.3，1H)，5.48(d，J＝6.6，1H)，5.12(d，J＝9.2，1H，)，5.00(d，1H，J＝9.2，1H)，4.49-4.42(m，3H)，4.32(dd，J＝14.8，6.2，1H，)，4.09(dd，1H，J＝14.8，5.3，1H)，3.47(s，3H)，2.87-2.68(m，2H)，1.82(s，3H)，1.48(s，3H)，1.32(s，3H)；
对C32H37N3O7S2计算的元素分析值：C，60.07H，5.83N，6.57。测定值：C，60.25H，6.13N，6.74。
实施例A14：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸烯丙基酰胺
IR(净cm-1)3342，2966，1637，1531，1460，1366，1284，1108；1HNMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.13-8.07(m，2H)，7.34-7.13(m，5H)，6.93(t，J＝7.9，1H)，6.78(d，J＝7.7，1H)，6.53(d，J＝7.0，1H)，5.82-5.70(m.1H)，5.46(d，J＝6.6，1H)，5.23-4.97(m，4H)，4.40(m，3H)，3.81-3.59(m，2H)，2.86-2.67(m，2H)，1.81(s，3H)，1.50(s，3H)，1.35(s，3H)；
C27H33N3O5SNa(M+Na)+计算值534.2039；测定值534.2062。对C27H33N3O5S计算的元素分析值：C，63.38 H，6.50 N，8.21。测定值：C，63.68H，6.57N，8.29。
实施例A15：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸 4-二甲氨基-苄酰胺
Figure C0281325100651
IR(净cm-1)3331，2931，1643，1519，1455，1349，1284；1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.26(m，1H)，8.12(d，J＝7.1，1H)，7.38-6.92(m，8H)，6.78(t，J＝7.9，1H)，6.60(d，J＝8.6，1H)，6.55(d，J＝7.3，1H)，6.42(d，J＝8.2，1H)，5.46(d，J＝6.0，1H)，5.11(d，J＝9.3，1H)，5.00(d，J＝9.3，1H)，4.45(m，3H)，4.25(m，1H)，4.03(m，1H)，2.80(s，3H)，2.87-2.73(m，2H)，1.82(s，3H)，1.48(s，3H)，1.32(s，3H)；
C33H40N4O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值627.2612；测定值627.2607。
实施例A16：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸 4-氨基-苄酰胺
Figure C0281325100652
淡黄色固体：mp＝107-109℃；IR(cm-1)3378，2919，1631，1518，1453，1382，1281，1121；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.21(t，J＝6.0，1H)，7.40-7.10(m，6H)，8.12(d，J＝8.1，1H)，6.92(d，J＝8.4，2H)，6.77(d，J＝7.2，1H)，6.54(d，J＝7.2，1H)，6.44(d，J＝8.4，2H)，5.44(d，J＝6.0，1H)，5.10(d，J＝9.2，1H)，4.99(d，J＝9.2，1H)，4.90(s，2H)，4.50-4.32(m，3H)，4.22-3.93(m，2H)，2.90-2.60(m，2H)，1.81(s，3H)，1.47(s，3H)，1.31(s，3H)；
对C31H36N4O5S·0.25H2O计算的元素分析值：C，64.06；H，6.33；N，9.64。测定值：C，64.17；H，6.38；N，9.60。
实施例A17：3-(2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸丙-2-炔基酰胺
Figure C0281325100661
1H NMR(DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.38(t，J＝5.5，1H)，8.08(d，J＝8.3，1H)，7.35-6.53(m，8H)，5.46(d，J＝6.6，1H)，5.10(d，J＝9.2，1H)，5.02(d，J＝9.2，1H)，4.44-4.40(m，1H)，4.40(s，1H)，3.85(m，3H)，3.08(t，J＝2.5，1H)，2.88-2.68(m，2H)，1.82(s，3H)，1.51(s，3H)，1.37(s，3H)；
对C27H31N3O5S计算的元素分析值：C，63.63；H，6.13；N，8.24；S，6.29。
测定值：C，63.50；H，6.33；N，7.81；S，5.68。
实施例A18：3-(2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基氨基}-4-苯基-丁酰基)]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(2-甲基硫烷基-苯基)-酰胺
Figure C0281325100662
1H NMR(DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.41(t，J＝5.7，1H)，8.10(d，J＝8.3，1H)8.09-6.54(m，12H)，5.46(d，J＝6.6，1H)，5.14(d，J＝9.2，1H)，5.04(d，J＝9.2，1H)，4.50-4.02(m，4H)，4.50(s，1H)，2.89-2.69(m，2H)，2.51(s，3H)，1.84(s，3H)，1.53(s，3H)，1.39(s，3H)；
对C32H37N3O5S2计算的元素分析值：C，63.243；H，6.14；N，6.91。测定值：C，63.01；H，6.30；N，6.53。
实施例A19：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸苯乙基-酰胺
Figure C0281325100671
1H NMR(DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，8.38(t，J＝4.8，1H)，8.16(d，J＝8.1，1H)，8.01(d，J＝7.4，1H)，7.64(m，1H)，7.52(m，2H)，7.32-7.11(m，6H)，6.93(t，J＝7.9，1H)，6.76(d，J＝7.9，1H)，6.54(d，J＝7.5，1H)，5.42(d，J＝6.4，1H)，5.10(d，J＝9.3，1H)，5.05(d，J＝9.0，1H)，4.80-4.32(m，5H)，2.84-2.66(m，4H)，1.80(s，3H)，1.56(s，3H)，1.45(s，3H)；
对C32H37N3O5S计算的元素分析值：C，66.76；H，6.48；N，7.30。测定值：C，66.50；H，6.56；N，7.23。
实施例A20：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺
Figure C0281325100672
白色固体：
mp114-115℃；IR(净，cm-1)3306，2971，1643，1531，1451，1372，1284，1211，1107；1H NMR(DMSO-d6)δ 9.36(s，1H)，8.45(d，J＝8.2，1H)，8.19(d，J＝8.2，1H)，7.32-7.18(m，10H)，6.96-6.91(m，1H)，6.76(d，J＝8.1，1H)，6.54(d，J＝7.5，1H)，5.36(d，J＝7.2，1H)，5.08(d，J＝9.7，1H)，5.01(d，J＝9.7，1H)，4.95-4.85(m，2H)，4.48(s，1H)，4.45-4.30(m，1H)，2.80-2.60(m，2H)，1.79(s，3H)，1.47(s，3H)，1.36(d，J＝7.2，3H)，1.30(d，J＝7.0，3H)；
对C32H37N3O5S·0.25H2O计算的元素分析值：C，66.24；H，6.51；N，7.24。测定值：C，66.30；H，6.56；N，6.89。
实施例A21：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸((R)-1-苯基-乙基)-酰胺
Figure C0281325100681
白色固体：mp 114-115℃；IR(净，cm-1)3299，1643，1583，1520，1454，1377，1284，1104；1H NMR(DMSO-d6)δ 9.35(s，1H)，8.36(d，J＝8.2，1H)，8.15(d，J＝8.2，1H)，7.44-7.13(m，10H)，6.96-6.91(m，1H)，6.75(d，J＝8.1，1H)，6.52(d，J＝6.7，1H)，5.38(d，J＝6.9，1H)，5.15(d，J＝9.7，1H)，4.99(d，J＝9.7，1H)，5.28-4.74(m，1H)，4.52(s，1H)，4.49-4.35(m，2H)，2.80-2.60(m，2H)，1.79(s，3H)，1.50(s，3H)，1.38(s，3H)，1.34(d，J＝7.0，3H)；
对C32H37N3O5S·0.25H2O计算的元素分析值：C，66.24；H，6.51；N，7.24。测定值：C，66.38；H，6.52；N，7.30。
实施例A22：3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-酰胺
Figure C0281325100691
IR(净或KBr cm-1)3302，2922，2351，2333，1768，1750，1646，1537；1H NMR (DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.44(s，1H)，8.13(d，J＝7.91H)，7.34-7.13(m，5H)，6.99-6.77(m，4H)，6.78(d，J＝7.7，1H)，5.93(d，J＝7.1，2H)，5.15(d，J＝7.0，1H)，5.08(d，J＝7.8，1H)，4.43(d，J＝9.32，2H)，4.34(m，2H)，4.12(d，J＝6.18，1H)，4.08(d，J＝6.08，1H)，2.86-2.67(m，2H)，2.55(s，1H)，1.81(s，3H)，1.51(s，3H)，1.39(s，3H)；
对C32H35N3O7S·0.65H2O计算的元素分析值：C，57.31；H，5.44；N，6.02。测定值：C，57.58；H，5.47；N，5.85。
实施例A23：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸烯丙基-甲基-酰胺
Figure C0281325100692
IR(净，cm-1)3380，2943，1637，1460，1284，1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.24(d，J＝8.4，1H)，7.34-7.15(m，5H)，6.94(t，J＝7.5，1H)，6.77(d，J＝7.7，1H)，6.53(d，J＝7.5，1H)，5.99(m，1H)，5.70-5.65(m，1H)，5.49-5.00(m，5H)，4.30-3.85(m，4H)，3.08(s，3H)，2.78-2.65(m，2H)，1.80(s，3H)，1.58(s，3H)，1.38(s，3H)；
C28H35N3O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值548.2190；测定值548.2178。
实施例A24：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸氟-三氟甲基-苄酰胺
Figure C0281325100701
1H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.32(t，J＝6.0，1H)，8.20(d，J＝8.4，1H)，7.70-7.56(m，3H)，7.37(d，J＝6.9，2H)，7.27(t，J＝7.5，2H)，7.18(t，J＝7.4，1H)，6.97(t，J＝7.0，1H)，6.79(d，J＝7.0，1H)，6.58(d，J＝6.6，1H)，5.15(d，J＝9.0，1H)，5.02(d，J＝9.0，1H)，4.60-4.48(m，3H)，4.48-4.32(m，2H)，2.88-2.65(m，2H)，1.83(s，3H)，1.48(s，3H)，1.34(s，3H)；
HRMS(ESI)m/z
C32H33N3O5SF4Na(M+Na)+计算值670.1969，测定值670.1999；对C32H33N3O5SF4·1H2O，0.3TFA计算的元素分析值：C，55.94；H，4.98；N，5.94。测定值：C，55.74；H，4.98；N，5.94。
实施例A25：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸3-三氟甲氧基-苄酰胺
Figure C0281325100702
白色固体：
mp＝102-105℃；IR(cm-1)3306，2966，1644，1586，1520，1216，1166；1HNMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.53(t，J＝6.0，1H)，8.12(d，J＝8.1，1H)，7.40-7.13(m，9H)，6.96-6.91(m，1H)，6.77(d，J＝8.2，1H)，6.54(d，J＝7.7，1H)，5.48(d，J＝6.4，1H)，5.13(d，J＝9.2，1H)，5.00(d，J＝9.2，1H)，4.46-3.97(m，5H)，2.87-2.67(m，2H)，1.81(s，3H)，1.50(s，3H)，1.30(s，3H)；
对C32H34FN3O6S·0.25H2O计算的元素分析值：C，59.11；H，5.35；N，6.46。测定值：C，58.91；H，5.40；N，6.30。
实施例A26：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸3-乙氧基-苄酰胺
Figure C0281325100711
白色固体：mp＝105-107℃；IR(cm-1)3322，3063，2978，1643，1585，1538，1454，1354，1265，1159，1050；1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.40(t，J＝5.6，1H)，8.11(d，J＝8.2，1H)，7.30-6.70(m，11H)，6.53(d，J＝7.5，1H)，5.48(d，J＝5.9，1H)，5.11(d，J＝8.9，1H)，5.00(d，J＝8.9，1H)，4.50-4.20(m，4H)，4.07(dd，J＝15.0，5.3， 1H)，3.94(dd，J＝14.0，6.9，2H)，2.90-2.62(m，2H)，1.81(s，3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3 H)，1.25(t，J＝6.9，3H)；
对C33H39N3O6S·0.75H2O计算的元素分析值：C，64.01；H，6.59；N，6.79。测定值：C，63.89；H，6.27；N，6.44。
实施例A27：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸甲基-丙-2-炔基-酰胺
Figure C0281325100721
IR(净cm-1)3378，1643，1461，1279，1108，1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.21(d.J＝9.2，1H)，7.33-7.13(m，5H)，6.94(t，J＝7.7，1H)，6.78(d，J＝8.1，1H)，6.52(d，J＝7.0，1H)，5.45(d，J＝6.8，1H)，5.16(d，J＝9.2，1H)，5.02(d，J＝9.2，1H)，4.98(s，1H)，4.47-4.13(s，3H)，4.03-3.92(m，1H)，3.17(s，3H)，2.88(s，1H)，2.79-2.50(m，2H)，1.80(s，3H)，1.57(s，3H)，1.36(s，3H)；
对C28H33N3O5S 0.6H2O计算的元素分析值：C，62.95；H，6.45；N，7.86。
测定值：C，62.95；H，6.39；N，7.69。
实施例A28：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[ 1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(2-甲基-烯丙基)-酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ9.33，(s，1H)，8.18-7.79(m，2H)，7.39-7.12(m，5H)，6.92(t，J＝8.1，1H)，6.75(d，J＝8.1，1H)，6.53(d，J＝7.0，1H)，5.09(d，J＝9.2，1H)，4.96(d，J＝9.2，1H)，4.70(s，1H)，4.43(s，1H)，4.40(br s，2H)3.81-3.49(m，4H)，2.85-2.65(m，2H).1.82(s，3H)，1.63(s，3H)，1.49(s，3H)，1.35(s，3H)；
对C28H35N3O5S计算的元素分析值：C，63.97；H，6.71；N，7.99。测定值：C，63.85；H，6.92；N，7.65。
实施例A29：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸3-氨基-苄酰胺
Figure C0281325100731
IR(净，cm-1)3401，2943，1643，1525，1461，1373；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.28(t，J＝8.0，1H)，8.12(d，J＝8.9，1H)，7.33-6.37(m，12H)，5.45(d，J＝7.0，1H)，5.10(d，J＝8.9，1H)，4.99(d，J＝8.9，1H)，4.50-4.35(m，3H)，4.30-3.90(m 2H)，2.90-2.70(m，2H)，2.06(s，2H)，1.81(s，3H)，1.48(s，3H)，1.33(s，3H)；
对C31H36N4O5S 0.5H2O计算的元素分析值：C，63.57；H，6.37；N，9.57。测定值：C，63.59；H，6.38；N，9.58。
实施例A30：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸氰基甲酰胺
Figure C0281325100732
1H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.65(s，1H)，8.15(m，1H)，7.42-7.19(m，5H)，6.94(t，J＝7.9，1H)，6.81(d，J＝7.9，1H)，6.62(d，J＝7.9，1H)，5.22(d，J＝9.7，1H)，5.05(d，J＝9.7，1H)，4.61-4.36(m，4H)，3.01-2.71(m，4H)，1.84(s，3H)，1.47(s，3H)，1.34(s，3H)；
对C26H30N4O5S计算的元素分析值：C，61.16；H，5.92；N，10.97。测定值：C，61.24；H，6.14；N，10.62。
实施例A31：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(Z)-丁-2-烯基酰胺
Figure C0281325100741
1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.35(m，1H)，8.12(m，1H)，7.15-6.98(m，6H)，6.77(d，J＝7.7，1H)，6.68(d，J＝7.5，1H)，5.60-5.33(m，3H)，5.18(d，J＝9.2，1H)，5.02(d，J＝9.2，1H)，4.52-4.39(m，3H)，3.79-3.68(m，2H)，2.92-2.62(m，2H)，1.80(s，3H)，1.61(d，J＝6.9，3H)，1.51(s，3H)，1.38(s，3H)；
对C28H35N3O5S计算的元素分析值：C，63.97；H，6.71；N，7.99。测定值：C，63.73；H，6.75；N，7.83。
实施例A32：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(3-甲基-丁-2-烯基)酰胺
Figure C0281325100742
1H NMR(DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.19(d，J＝8.6，1H)，7.96(s br，1H)，7.39-7.18(m，5H)，6.91(t，J＝7.6，1H)，6.79(d，J＝7.9，1H)，6.55(d，J＝7.1，1H)，5.41(m br，1H)，5.21(m，2H)，5.02(d，J＝9.1，1H)，4.57-4.37(m，3H)，3.79-3.61(m，2H)，2.90-2.71(m，2H)，1.81(s，3H)，1.63(s，6H)，1.52(s，3H)，1.40(s，3H)；
对C29H37N3O5S计算的元素分析值：C，64.54；H，6.91；N，7.79。测定值：C，64.75；H，6.82；N，7.43。
实施例A33：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸3-乙酰氨基-苄酰胺
Figure C0281325100751
白色固体：mp＝145-147℃；IR(净，cm-1)3378，2919，1637，1514，1461，1361；1HNMR(DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，9.36(s，1H)，8.45-8.40(m，1H)，8.12(d，J＝7.9，1H)，7.49-6.91(m，10H)，6.77(d，J＝7.9，1H)，6.55(d，J＝7.9，1H)，5.49(d，J＝7.0，1H)，5.10(d，J＝9.3，1H)，5.00(d，J＝9.3，1H)，4.44-3.95(m，5H)，2.90-2.62(m，2H)，2.00(s，3H)，1.80(s，3H)，1.48(s，3H)，1.32(s，3H)；
对C32H38N4O6S·H2O计算的元素分析值：C，61.38；H，6.40；N，8.68。测定值：C，61.49；H，6.14；N，8.35。
实施例A34：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸((Z)-2-甲基-丁-2-烯基)-酰胺
Figure C0281325100752
1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.16(d，J＝8.4，1H)，8.00(t，J＝5.3，1H)，7.36-7.13(m，5H)，6.94(t，J＝7.7，1H)，6.77(d，J＝8.1，1H)，6.53(d，J＝7.3，1H)，5.37(d，J＝5.7，1H)，5.24(m，1H)，5.12(d，J＝9.0，1H)，5.00(d，J＝9.0，1H)，4.48-4.39(m，3H)，3.71(d，J＝3.7，2H)，2.82-2.65(m，2H)，1.80(s，3H)，1.61(m，6H)，1.49(s，3H)，1.35(s，3H)；
C29H37N3O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值：562.2346。测定值：562.2360。对C29H37N3O5S计算的元素分析值：C，64.54；H，6.91；N，7.79。测定值：C，64.33；H，6.92；N，7.60。
实施例A35：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸((E)-2-甲基-丁-2-烯基)-酰胺
Figure C0281325100761
1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.11(d，J＝8.2，1H)，7.96(t，J＝5.5，1H)，7.34-7.13(m，5H)，6.94(t，J＝7.7，1H)，6.77(d，J＝8.1，1H)，6.53(d，J＝7.3，1H)，5.44(d，J＝6.6，1H)，5.34(d，J＝6.6，1H)，5.10(d，J＝9.0，1H)，4.98(d，J＝9.1，1H)，4.47-4.36(m，3H)，3.71(dd，J＝14.7，6.6，1H)，3.46(dd，J＝14.5，4.8，1H)，2.85-2.67(m，2H)，1.81(s，3H)，1.50(m，9H)，1.35(s，3H)；
C29H37N3O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值：562.2346。测定值：562.2220。
实施例A36：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(E)-戊-2-烯基酰胺
Figure C0281325100771
白色固体：mp＝113-115℃；IR(净，cm-1)3315，2964，1643，1584，1530，1454，1371，1283，1104，969；1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.11(d，J＝8.2，1H)，8.02(t，J＝5.6，1H)，7.33-7.13(m，5H)，6.96-6.90(m，1H)，6.76(d，J＝8.2，1H)，6.52(d，J＝7.5，1H)，5.66-5.56(m，1H)，5.43(d，J＝6.8，1H)，5.38-5.31(m，1H)，5.10(d，J＝8.9，1H)，4.99(d，J＝8.9，1H)，4.47-4.39(m，2H)，4.38(s，1H)，3.72-3.53(m，2H)，2.84-2.66(m，2H)，1.98-1.83(m，2H)，1.80(s，3H)，1.48(s，3H)，1.34(s，3H)，0.87(t，J＝7.3，3H)；
对C29H37N3O5S 0.5H2O计算的元素分析值：C，63.48；H，6.98；N，7.66。
测定值：C，63.30；H，7.00；N，7.28。
实施例A37：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(Z)-戊-2-烯基酰胺
Figure C0281325100772
白色固体：mp＝112-113℃；IR(净，cm-1)3320，2965，1659，1643，1538，1455，1372，1285，1210，1105，1048；1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.11(d，J＝7.9，1H)，8.03(t，J＝5.3，1H)，7.35-7.13(m，5H)，6.96-6.90(m，1H)，6.76(d，J＝8.1，1H)，6.53(d，J＝7.3，1H)，5.42(d，J＝6.7，1H)，5.37-5.35(m，1H)，5.29-5.23(m，1H)，5.09(d，J＝9.2，1H)，4.99(d，J＝9.2，1H)，4.45-4.38(m，2H)，4.36(s，1H)，3.80-3.62(m，2H)，2.84-2.70(m，2H)，2.07-1.97(m，2H)，1.80(s，3H)，1.48(s，3H)，1.34(s，3H)，0.90(t，J＝7.5，3H)；
对C29H37N3O5S 0.5H2O计算的元素分析值：C，63.48；H，6.98；N，7.66。
测定值：C，63.60；H，6.92；N，7.48。
实施例A38：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(E)-戊-2-烯基酰胺
Figure C0281325100781
1H NMR(DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，8.19(m br，1H)，8.03(m br，1H)，7.40-7.16(m，5H)，6.94(t，J＝7.1，1H)，6.79(d，J＝7.7，1H)，6.55(d，J＝7.5，1H)，5.64-5.31(m，3H)，5.19(d，J＝9.2，1H)，5.02(d，J＝9.2，1H)，4.55-4.38(m，3H)，3.80-3.69(m，2H)，2.84-2.70(m，2H)，1.80(s，3H)，1.61(s br，3H)，1.51(s，3H)，1.39(s，3H)；
对C28H35N3O5S计算的元素分析值：C，63.73；H，7.07；N，7.96。测定值：C，63.41；H，7.23；N，7.71。
实施例A39：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸3-二甲氨基-苄酰胺
Figure C0281325100782
白色固体：
mp＝105-106℃；IR(净，cm-1)2219，2966，1732，1644，1585，1531，1494，1454，1373，1264，1047；1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.33(t，J＝6.1，1H)，8.08(d，J＝8.1，1H)，7.32-6.52(m，12H)，5.54(d，J＝6.0，1H)，5.10(d，J＝9.2，1H)，4.99(d，J＝9.2，1H)，4.43-4.31(m，4H)，4.03(dd，J＝15.3，5.3，1H)，2.84(s，6H)，2.84-2.67(m，2H)，1.81(s，3H)，1.49(s，3H)，1.35(s，3H).
对C33H40N4O5S 0.1H2O计算的元素分析值：C，65.35；H，6.68；N，9.24。
测定值：C，65.49；H，6.67；N，9.30。
实施例A40：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[ 1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸((E)-4，4，4-三氟-丁-2-烯基)-酰胺
Figure C0281325100791
白色泡沫；IR(净，cm-1)3332，1661，1641，1584，1531，1443，1280，1119；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.32(t，J＝5.6，1H)，8.15(d，J＝8.4，1H)，7.35-7.12(m，5H)，7.00-6.90(m，1H)，6.77(d，J＝7.3，1H)，6.52(d，J＝7.3，1H)，6.49-6.40(m，1H)，6.08-6.00(m，1H)，5.49(d，J＝6.4，1H)，5.15(d，J＝9.2，1H)，5.01(d，J＝9.2，1H)，4.50-4.40(m，2H)，4.38(s，1H)，4.10-3.90(m，1H)，3.80-3.70(m，1H)，2.90-2.60(m，2H)，1.80(s，3H)，1.51(s，3H)，1.34(s，3H)；
对C28H32F3N3O5S计算的元素分析值：C，58.02；H，5.56；N，7.25。测定值：C，58.37；H，5.70；N，6.91。
实施例A41：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(1-氰基-1，1-二甲基-甲基)-酰胺
Figure C0281325100801
1H NMR(DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，8.31-8.12(m，2H)，7.38-7.17(m，5H)，6.97(t，J＝7.3，1H)，6.79(d，J＝7.7，1H)，6.59(d，J＝7.4，1H)，5.41(m br，1H)，5.21(d，J＝9.2，1H)，5.00(d，J＝9.2，1H)，4.58-4.35(m，3H)，2.85-2.62(m，2H)，1.81(s，3H)，1.62(s，6H)，1.47(s，3H)，1.39(s，3H)；
对C28H34N4O5S计算的元素分析值：C，62.43；H，6.36；N，10.40。测定值：C，62.12；H，6.55；N，10.13。
实施例A42：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸3-羟基-苄酰胺
Figure C0281325100802
1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，9.30(s，1H)，8.35(t，J＝5.9，1H)，8.11(d，J＝8.1，1H)，7.33-7.15(m，5H)，7.04(t，J＝7.7，1H)，6.94(t，J＝7.9，1H)，6.77(d，J＝8.1，1H)，6.70-6.54(m，4H)，5.49(s br，1H)，5.11(d，J＝9.2，1H)，5.00(d，J＝9.3，1H)，4.43(m，3H)，4.27(dd，J＝15.2，6.0，1H)，4.07(dd，J＝15.0，5.5，1H)，2.88-2.67(m，2H)，1.82(s，3H)，1.49(s，3H)，1.33(s，3H)；
对C31H35N3O6S·H2O计算的元素分析值：C，62.50；H，6.26；N，7.05。
测定值：C，62.66；H，6.19；N，6.83。
实施例A43：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸3-丙氧基-苄酰胺
Figure C0281325100811
白色泡沫；IR(cm-1)3319，2966，1644，1585，1531，1454，1373，1264，1047；1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.40(t，J＝5.8，1H)，8.10(d，J＝8.4，1H)，7.31-6.71(m，11H)，6.53(d，J＝7.3，1H)，5.46(d，J＝6.4，1H)，5.12(d，J＝9.2，1H)，5.00(d，J＝9.2，1H)，4.50-4.20(m，4H)，4.11-3.83(m，3H)，2.90-2.62(m，2H)，1.81(s，3H)，1.72-1.60(m，2H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)，0.92(t，J＝7.3，3H).
对C34H41F3N3O6S·0.25H2O计算的元素分析值：C，65.42；H，6.70；N，6.73。测定值：C，65.49；H，6.67；N，6.70。
实施例A44：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-羟基-苄酰胺
Figure C0281325100812
白色泡沫；
1H NMR(DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，9.36(s，1H)，8.33(t，J＝5.5，1H)，8.14(d，J＝8.2，1H)，7.32-7.12(m，6H)，7.04-6.91(m，2H)，6.76(m，2H)，6.68(t，J＝7.5，1H)，6.54(d，J＝7.5，1H)，5.46(d，J＝6.6，1H)，5.13(d，J＝9.2，1H)，5.01(d，J＝9.3，1H)，4.47(m，3H)，4.28-4.19(m，2H)，2.86-2.67(m，2H)，1.82(s，3H)，1.49(s，3H)，1.32(s，3H)；
C31H36N3O6S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值：578.2325。测定值：578.2325。
实施例A45：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(3，3，3-三氟丙基)-酰胺
Figure C0281325100821
1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.20(t，J＝5.5，1H)，8.13(d，J＝8.2，1H)，7.34-7.13(m，5H)，6.93(t，J＝7.7，1H)，6.76(d，J＝8.1，1H)，6.08(d，J＝7.5，1H)，5.44(d，J＝6.8，1H)，5.10(d，J＝9.2，1H)，5.05(d，J＝9.2，1H)，4.48-4.38(m，2H)，4.35(s，1H)，3.32-3.25(m，2H)，2.75-2.70(m，2H)，2.44-2.35(m，2H)，1.80(s，3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)；
C27H33N3O5SF3(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值：568.2093。测定值：568.2118。
实施例A46：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸甲基-丙基-酰胺
Figure C0281325100822
白色固体：
mp＝108-110℃；IR(cm-1)3325，2964，1637，1522，1456，1372，1284；1HNMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.22(d，J＝8.6，1H)，7.34-7.12(m，5H)，6.96-6.90(m，1H)，6.77-6.75(m，1H)，6.53-6.50(m，1 H)，5.46(d，J＝6.4，1H)，5.18-4.70(m，3H)，4.48-4.20(m，2H)，3.31(s，3H)，2.90-2.50(m，2H)，1.80(s，3H)，1.80-1.77(m，2H)，1.56(s，3H)，1.56-1.36(m，2H)，1.37(s，3H)，0.79(t，J＝7.5，3H).
对C28H37N3O5S 1.0H2O计算的元素分析值：C，61.63；H，7.20；N，7.60。
测定值：C，62.03；H，6.93；N，7.33。
实施例A47：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸4-三氟甲氧基-苄酰胺
Figure C0281325100831
白色固体：1H NMR(DMSO)δ9.37(s，1H)，8.51(t，J＝5.9，1H)，8.13(d，J＝7.3，1H)，7.39(d，J＝8.6，1H)，7.32-7.10(m，8H)，7.00-6.90(m，1H)，6.76(d，J＝8.2，1H)，6.53(d，J＝7.3，1H)，5.49(d，J＝6.6，1H)，5.14(d，J＝9.3，1H)，5.00(d，J＝9.3，1H)，4.49-4.37(m，4H)，4.17(dd，J＝15.0，5.7，1H)，2.90-2.64(m，2H)，1.81(s，3H)，1.49(s，3H)，1.32(s，3H)；
C32H35N3O6F3S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值：646.2199。测定值：646.2184。
实施例A48：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-酰胺
Figure C0281325100841
1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.55(t，J＝5.8，1H)，8.14(d，J＝8.4，1H)，7.29-7.11(m，8H)，6.94(t，J＝7.8，1H)，6.77(d，J＝7.9，1H)，6.54(d，J＝7.4，1H)，5.58(d，J＝8.2，1H)，5.17(d，J＝9.2，1H)，5.02(d，J＝9.2，1H)，4.49-4.39(m，3H)，4.43(s，1H)，4.21(dd，J＝5.4，15.3，1H)，2.83(m，1H)，2.71(dd，J＝13.5，10.7，1H)，2.20(s，3H)，1.51(s，3H)，1.34(s，3H)；
C32H34N3F2O7S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值：642.2086。测定值：642.2099。对C32H33F2N3O7S计算的元素分析值：C，59.90；H，5.18；
N，6.55。测定值：C，60.01；H，5.27；N，6.29。
实施例A49：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(2-二氯-乙基)-酰胺
Figure C0281325100842
1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.31(t，1H，J＝5.5)，8.17(d，1H，J＝8.4)，7.37-7.16(m，5H)，6.96(t，1H，J＝7.9)，6.79(d，1H，J＝8.1)，6.55(d，1H，J＝7.5)，5.47(d，1H，J＝6.8)，5.11(d，1H，J＝9.3)，5.03(d，1H，J＝9.3)，4.50-4.45(m，2H)，4.41(s，1H)，3.64-3.58(m，2H)，3.46-3.34(m，2H)，2.86-2.69(m，2H)，1.82(s，3H)，1.53(s，3H)，1.40(s，3H).
对C26H33N3O5SCl计算的确切质量：534.1829。测定值：534.1841。
实施例A50：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(2-羟基-乙基)-(2-甲基-苄基)-酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.29(d，J＝8.4，1H)，7.42-6.87(m，10H)，6.78(d，J＝7.1，1H)，6.55(d，J＝6.8，1H)，5.44(d，J＝6.8，1H)，5.26(d，J＝10.0，1H)，5.08(s，1H)，5.04(d，J＝9.2，1H)，4.82-4.67(m，2H)，4.55-4.24(m，3H)，3.67(m，2H)，3.47(m，2H)，2.78(m，2H)，2.24(s，3H)，1.82(s，3H)，1.61(s，3H)，1.45(s，3H)；
C34H42N3O6S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值：620.2794。测定值：620.2798。对C34H41N3O6S·1H2O计算的元素分析值：C，64.03；H，6.80；N，6.59。测定值：C，63.66；H，6.40；N，6.59。
实施例A51：3-[2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸甲基-(2-乙基-苄基)-酰胺
Figure C0281325100852
白色固体：1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.45(t，J＝7.99，1H)，8.10(d，J＝8.1，1H)，7.41-6.91(m，12H)，6.62(d，J＝7.8，1H)，5.41(d，J＝6.8，1H)，5.12(dd，J＝8.1，7.8，1H)，4.44-4.35(m，3H)，4.42(s，1H)，2.91-2.67(m，2H)，2.54-2.21(q，J＝6.89，2H)，2.1(s，3H)，1.88(s，3H)，1.56(t，J＝6.90，3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)；
对(C34H41N3O5S·0.75H2O)计算的元素分析值：C(62.34)，H(6.43)，N(6.23)，测定值C(62.72)，H(6.52)，N(5.97)。HRMS(ESI)m/z计算值：604.2845，测定值604.2845。
实施例A52：3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸(2-甲氨基-乙基)-酰胺
Figure C0281325100861
白色固体：1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.45-8.01(m，1H)，7.41-7.13(m，12H)，6.98(t，J＝7.8，1H)，6.78(d，J＝6.85，1H)，6.55(d，J＝6.99，1H)，5.41(m，1H)，5.12-4.98(m，2H)，4.44-4.35(m，2H)，3.15(m，2H)，2.91-2.67(m，2H)，1.84(s，3H)，1.66(q，J＝8.2，4H)，1.34(s，3H)；
对(C27H36N4O5S·0.50H2O)计算的元素分析值：C(60.31)，H(6.94)，N(10.42)，测定值C(60.59)，H(6.50)，N(8.08)。HRMS(ESI)m/z计算值：556.2771，测定值556.2770。
一般方法B
Figure C0281325100871
使通式结构3的酰胺(按照与方法A部分中相同的方式合成)与boc-保护的酸15偶联并接触甲磺酸而得到胺16。使胺16经历所述的反应条件而生成一系列酰胺17和脲19。
一般类型的16的胺的合成。
Figure C0281325100872
如下制备标题化合物。将(R)-5，5-二甲基-噻唑烷-3，4-二甲酸 3-叔丁酯1(1.95g，7.47mmol)溶于EtOAc(25mL)并冷却至0℃。加入二苯基氯磷酸酯(1.71mL，8.23mmol)，随后加入TEA(1.14mL，8.23mmol)。将该反应体系在0℃下搅拌1小时并用(S)-环己-2-烯基胺(0.8g，8.23mmol)处理。将该反应混合物在室温下搅拌过夜、然后分配在1NHCl(25mL)与EtOAc(30mL)之间。用饱和NaHCO3、盐水洗涤有机层、用Na2SO4干燥并浓缩至得到黄色油状物。将所得油状物(2.54g，7.47mmol)溶于EtOAc(30mL)且然后冷却至0℃。加入甲磺酸(2.27mL，33.62mmol)并将该溶液在0℃下搅拌15分钟、然后在室温下搅拌4小时。将该混合物重新冷却至0℃并用10％Na2CO3(30mL)使该反应骤停并用EtOAc(30mL)提取。用盐水洗涤有机层、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩至得到黄色油状物3。将所得黄色油状物(1.86g，7.74mmol)溶于EtOAc(77mL)。加入BOC-AHPBA 4(2.29g，7.74mmol)，随后加入HOBt(1.05g，7.74mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃。缓慢加入DCC(1.60g，7.74mmol)的EtOAc(30mL)溶液。将该混合物逐步温至室温并搅拌过夜。将该混合物过滤并用1NHCl(40mL)、饱和NaHCO3(40mL)、盐水(40mL)洗涤滤液、用Na2SO4干燥并浓缩至得到粗白色固体(混有DCU)。通过急骤层析法除去DCU(30％-50％EtOAc的己烷溶液)而得到白色固体(4g，7.73mmol)，将其溶于EtOAc(30mL)且然后冷却至0℃。加入甲磺酸(2.35mL，34.76mmol)并将该溶液在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌3小时。将该混合物重新冷却至0℃并用10％Na2CO3(35mL)使该反应骤停并用EtOAc(30mL)提取。用盐水洗涤有机层、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩至得到一种物质，使其从60％EtOAc的己烷溶液中重结晶而得到标题化合物(2.41g，80％)、为白色固体。
1H
NMR(DMSO-d6)δ8.21(d，J＝8.1，1H)，7.31-7.17(m，5H)，5.80(d，J＝5.6，1H)，5.52-5.48(m，2H)，5.30-5.25(m，2H)，4.89(s，2H)，4.26(s，1H)，4.21-4.00(m，3H)，3.15-2.70(m，2H)，2.50-2.00(m，2H)，2.00-1.00(m，4H)，1.49(s，3H)，1.31(s，3H)；
对C22H31N3O3S计算的元素分析值：C，63.28；H，7.48；N，10.06。测定值：C，63.40；H，7.20；N，9.98。
通过上述具体方法、使用所需的胺制备下列胺a-h。
Figure C0281325100891
1H NMR(DMSO-d6)δ8.36(t，J＝6.0，1H)，7.36-7.14(m，5H)，5.70(m，1H)，5.34(sbr，1H)，5.12(d，J＝17.0，1H)，4.96-4.88(m，3H)，4.34(s，1H)，4.10(d，J＝7.0，1H)，3.80-3.55(m，2H)，3.06(d，J＝13.0，1H)，2.87(t，J＝9.0，1H)，2.38(dd，J＝13.0，10.0，1H)，1.52(s，3H)，1.33(s，3H).
Figure C0281325100892
1H NMR(DMSO-d6)δ8.69(t，J＝5.3，1H)，7.34-7.14(m，5H)，5.34(s br，1H)，4.90(s，2H)，4.29(s，1H)，4.08(d，J＝7.0，1H)，3.90-3.70(m，2H)，3.07(dd，J＝13.4，2.5，1H)，2.96(t，J＝2.6，1H)，2.88，(ddd，J＝9.8，8.0，2.8，1H)，2.37(dd，J＝13.2，9.9，1H)，1.50(s，3H)，1.32(s，3H).
Figure C0281325100901
1H NMR(DMSO-d6)δ8.13(t，J＝5.4，1H)，7.35-7.15(m，5H)，5.28(d，J＝8.1，1H)，4.79(m，2H)，4.27(s，1H)，4.07(t，J＝7.1，1H)，3.10-2.71(m，4H)，2.37(dd，J＝13.2，9.9，1H)，1.49(s，3H)，1.34(m，2H)，1.33(s，3H)，0.77(t，J＝7.4，3H).
Figure C0281325100902
分离产率：84％；MS(APCI，m/z)：461，463(M+H)。
Figure C0281325100903
分离产率：93％；MS(APCI，m/z)：464(M+H).
Figure C0281325100911
分离产率：86％；MS(APCI，m/z)：496(M+H).
分离产率：87％.MS-APCI(m/z+)：458.
由16a-h合成一般类型17的终产物
一般方法：
酰胺形成-向酸、胺16和HOBT溶于CH2Cl2所得到的溶液中加入EDC并在室温下将该溶液搅拌过夜。在真空中浓缩该溶液并将残余物溶于乙酸乙酯和少量水。将该溶液用饱和NH4Cl或0.5N HCl(2x)、饱和NaHCO3(2x)、盐水(1X)洗涤、用MgSO4干燥并在真空中浓缩。使所得的残余物进行硅胶急骤层析或制备型HPLC而得到所需产物。
脲形成#1-将相应的胺和异氰酸酯(1.1-1.2当量)溶于二氯甲烷并在室温下的氮气环境中搅拌(1.5小时至过夜)。然后在真空中除去溶剂并使所得残余物进行硅胶急骤层析或制备型HPLC而得到所需产物。
脲形成#2-将相应的胺溶于CH2Cl2并在-78℃下用二异丙基乙胺(1.5当量)和光气(1当量，20％甲苯溶液)。将所得溶液温至室温并用通式结构16的胺处理。使所得残余物进行硅胶急骤层析或制备型HPLC而得到所需产物。
具体的脲合成
实施例B1：3-(2-羟基-3-{[1-(3-羟基-吡咯烷-基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸-2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325100921
将(R)-吡咯烷-3-醇(0.21g，2.40mmol)溶于干CH2Cl2(15mL)并在氩气环境中冷却至-78℃，同时进行磁性搅拌。向该溶液中加入二异丙基乙胺(0.63mL，3.63mmol)，随后加入光气的20％甲苯(1.2mL，2.40mmol)溶液。将所得黄色溶液在-78℃下搅拌20分钟、然后将该体系温至室温。浓缩该溶液并重新溶于干CH2Cl2(5mL)和THF(5mL)。向该体系中加入二异丙基乙胺(0.31mL，1.81mmol)，随后加入16c。将所得产物在23℃下搅拌16小时、然后用EtOAc(50mL)稀释。将该混合物依次用10％柠檬酸(1×50mL)、饱和NaHCO3(1×50mL)、H2O(1×50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化残余物(5％MeOH的EtOAc溶液)而得到标题化合物(0.12g，18％)、为白色泡沫。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.38(t，J＝5.7，1H)，7.34-7.09(m，10H)，5.99(d，J＝8.3，1H)，5.04(d，J＝9.5，1H)，4.96(d，J＝9.5，1H)，4.49(s，1H)，4.48-4.38(m，3H)，4.22-3.83(m，4H)，3.29-3.04(m，3H)，2.77-2.70(m，2H)，2.28(s，3H)，1.52(s，3H)，1.32(s，3H)，1.82-1.69(m，2H)；
C29H38N4O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值：577.2455，测定值：577.2440；对C29H38N4O5S·2H2O计算的元素分析值：C，58.96；H，7.17；N，9.48；S，5.43。测定值：C，58.90；H，6.40；N，9.23；S，5.24。
通过上述相应的具体方法、使用所需的P2片断制备下列实施例。
实施例B2：异唑-5-甲酸{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-5，5-二甲基-4-(2-甲基-苄基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧-丙基}-酰胺
Figure C0281325100931
白色固体；mp＝82-84℃；IR(净，cm-1)3313，2967，1656，1538，1454，1372，1283，1211，1108，916；1H NMR(DMSO-d6)δ8.91(d，J＝8.6，1H)，8.67(d，J＝2.0，1H)，8.35(t，J＝5.0，1H)，7.31-7.08(m，9H)，7.03(d，J＝2.0，1H)，5.63(d，J＝6.9，1H)，5.02(d，J＝8.6，1H)，4.97(d，J＝8.6，1H)，4.60-4.30(m，4H)，4.14-4.00(m，1H)，2.90-2.75(m，2H)，2.23(s，3H)，1.49(s，3H)，1.28(s，3H)；
C28H32N4O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值：559.1986，测定值：559.1994；对C28H32N4O5S 0.5H2O计算的元素分析值：C，61.63；H，6.10；N，10.27。测定值：C，61.40；H，5.91；N，9.97。
实施例B3：异唑-3-甲酸{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-5，5-二甲基-4-(2-甲基-苄基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧-丙基}-酰胺
Figure C0281325100941
白色固体；IR(净，cm-1)3436，1643，1537，1425，1378；1H NMR(DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.66(d，J＝8.7，1H)，8.32(t，J＝5.3，1H)，7.30-7.11(m，9H)，6.79(s，1H)，5.67(d，J＝6.8，1H)，4.97(s，2H)，4.47-4.32(m，4H)，4.09(dd，J＝15.0，5.0，1H)，2.84(m，2H)，2.24(s，3H)，1.49(s，3H)，1.34(m，3H)；
C28H32N4O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值：559.1986，测定值：559.1980。
实施例B4：5-氯-异唑-3-甲酸{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-5，5-二甲基-4-(2-甲基-苄基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧-丙基}-酰胺
白色固体；IR(净，cm-1)3320，2969，1657，1547，1434，1372，1266；1H NMR(DMSO-d6)δ8.74(d，J＝8.2，1H)，8.29(t，J＝5.5，1H)，7.28-7.08(m，9H)，6.90(s，1H)，5.72(d，J＝7.1，1H)，4.96(s，2H)，4.44(m，3H)，4.32(dd，J＝15.2，6.0，1H)，4.09(dd，J＝15.2，4.6，1H)，2.85(m，2H)，2.83(s，3H)，1.49(s，3H)，1.33(s，3H)；
C28H31N4O5SClNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值：593.1596，测定值：593.1569。
实施例B5：(R)-3-{(2S，3S)-2-羟基-4-苯基-3-[(1-噻吩-2-基-甲酰基)-氨基]-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325100951
白色固体；mp＝98-101℃；IR(净，cm-1)3416，1644，1538，1455，1372，1291，1107；1H NMR(DMSO-d6)δ8.56(d，J＝8.0，1H)，8.38(t，J＝4.8，1H)，7.85(d，J＝3.5，1H)，7.69(d，J＝4.8，1H)，7.36-7.08(m，10H)，5.38(d，J＝7.2，1H)，5.10(d，J＝8.8，1H)，4.98(d，J＝8.8，1H)，4.54-4.20(m，5H)，2.90-2.70(m，2H)，2.25(s，3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)；
C29H33N3O4S2Na(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值：574.1805，测定值：574.1818；对C29H33N3O4S2·0.75H2O计算的元素分析值：C，61.62；H，6.15；N，7.43。测定值：C，61.31；H，5.97；N，7.28。
实施例B6：(R)-3-{(2S，3S)-2-羟基-4-苯基-3-[(1-噻吩-3-基-甲酰基)-氨基]-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325100952
白色固体；
mp＝98-100℃；IR(净，cm-1)3312，3086，2966，1644，1538，1455，1372，1286，1109；1H NMR(DMSO-d6)δ8.42-8.34(m，2H)，8.14(m，1H)，7.54-7.06(m，11H)，5.74(d，J＝9.3，1H)，5.35(d，J＝6.8，1H)，4.99(d，J＝9.3，1H)，4.53(d，J＝3.0，1H)，4.50(s，1H)，4.42(dd，J＝15.0，7.0，1H)，4.40-4.30(m，1H).4.15(dd，J＝15.0，5.0，1H)，2.90-2.70(m，2H)，2.26(s，3H)，1.50(s，3H)，1.35(s，3H)；
C29H33N3O4S2Na(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值：574.1805，测定值：574.1789；对C29H33N3O4S2·1H2O计算的元素分析值：C，61.14；
H，6.19；N，7.38。测定值：C，60.74；H，5.90；N，7.15。
实施例B7：(R)-3-{(2S，3S)-2-羟基-4-苯基-3-[((S)-1-四氢-呋喃-2-基-甲酰基)-氨基]-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
白色固体；mp＝82-84℃；IR(净，cm-1)33 14，2969，1651，1531，1456，1372，1109，1071；1HNMR(DMSO-d6)δ8.35(t，J＝6.0，1H)，7.60(d，J＝9.2，1H)，7.31-7.09(m，9H)，5.45(d，J＝6.8，1H)，4.97(d，J＝9.5，1H)，4.93(d，J＝9.5，1H)，4.46(s，1H)，4.41-4.07(m，4H)，3.77-3.65(m，3H)，2.78-2.64(m，2H)，2.26(s，3H)，2.00-1.80(m，1H)，1.60(m，1H)，1.49(s，3H)，1.44-1.38(m，2H)，1.34(s，3H)；
C29H37N3O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值：562.2346，测定值：562.2345；对C29H37N3O5S 0.5H2O计算的元素分析值：C，63.48；H，6.98；N，7.66。测定值：C，63.61；H，6.85；N，7.58。
实施例B8：3-(2-羟基-3-{1-(3-羟基-吡咯烷基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸-2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325100971
1H NMR(DMSO-d6)δ8.38(t，J＝5.5，1H)，7.34-7.09(m，10H)，5.99(d，J＝8.2，1H)，5.04(d，J＝9.5，1H)，4.96(d，J＝9.5，1H)，4.49(s，1H)，4.48-4.38(m，3H)，4.35-4.16(m，3H)，4.00(m，1H)，3.29-3.04(m，3H)，2.78-2.70(m，2H)，2.28(s，3H)，1.83-1.65(m，2H)，1.52(s，3H)，1.36(s，3H)；
C29H38N4O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值：577.2455，测定值：577.2473；对C29H38N4O5S·2H2O计算的元素分析值：C，58.96；N，9.48。测定值：C，58.68；N，9.11。
实施例B9：(R)-3-{(2S，3S)-2-羟基-4-苯基-3-[((R)-1-四氢-呋喃-2-基-甲酰基)-氨基]-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325100972
白色固体；IR(净，cm-1)3324，2959，2873，1724，1651，1526，1455，1372，1289，1073；1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(t，J＝4.9，1H)，7.77(d，J＝8.9，1H)，7.52-7.09(m，9H)，5.51(d，J＝6.6，1H)，4.97-4.89(m，2H)，4.52-3.66(m，8H)，2.90-2.60(m，2H)，2.25(s，3H)，1.99-1.63(m，4H)，1.48(s，3H)，1.33(s，3H)；
C29H37N3O5SNa(M+Na)+的HRMS(ESI)m/z的计算值：562.2346，测定值：562.2366；对C29H37N3O5S 0.25H2O计算的元素分析值：C，64.01；H，6.95；N，7.72。测定值：C，64.20；H，6.90；N，7.82。
实施例B10：3，5-二甲基-异唑-4-甲酸{(2S，3S)-1-苄基-3-[(R)-5，5-二甲基-4-(2-甲基-苄基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧-丙基}-酰胺
分离产率：92％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：δ8.38(t，1H)，8.13(d，1H)，7.04-7.35(m，10H)，5.52(d，1H)，5.09(d，1H)，5.0(d，1H)，4.53(m，1H)，4.5(s，1H)，4.48(m，2H)，4.17(dd，1H)，2.87(dd，1H)，2.7(q，1H)，2.26(s，6H)，2.09(s，3H)，1.52(s，3H)，1.35(s，3H)；IR(KBr in cm-1)：3313，1643，1521，743；MS(APCI，m/z)：565(M+H)，519，265；
C30H36N4O5S1·0.69H2O计算值：C，62.43；H，6.53；N，9.71。测定值：C，63.81；H，6.43；N，9.92；HPLC：Rf(分钟)20.167；纯度：98％。
实施例B11：2，4-二甲基-噻唑-5-甲酸{1-苄基-3-[5，5-二甲基-4-(2-甲基-苄基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧-丙基}-酰胺
Figure C0281325100982
分离产率：80％；
1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：δ8.35(t，1H)，8.14(d，1H)，7.0-7.35(m，10H)，5.48(d，1H)，5.04(d，1H)，5.0(d，1H)，4.52(m，1H)，4.4(s，1H)，4.35(m，2H)，4.14(dd，1H)，2.78(d，2H)，2.57(s，3H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H)，1.48(s，3H)，1.35(s，3H)；IR(KBr in cm-1)：3310，1641，1534，743；MS(APCI，m/z)：581(M+H)，317，265，259；
C30H36N4O4S2.0.39H2O计算值：C，61.30；H，6.31；N，9.53。测定值：C，62.04；H，6.25；N，9.65；Rf(分钟)19.613；纯度：98％。
实施例B12：(R)-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325100991
分离产率：82％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：δ8.35(t，1H)，7.91(d，1H)，7.35-7.04(m，10H)，6.78(s，2H)，5.96(s，1H)，5.35(d，1H)，5.13(s，1H)，5.0(d，1H)，4.48(s，2H)，4.38(dd，1H)，4.30(m，1H)，4.13(dd，1H)，3.7(s，3H)，2.8(m，2H)，2.26(s，3H)，1.52(s，3H)，1.35(s，3H)；IR(KBr in cm-1)：3324，1639，1538，735；MS(APCI，m/z)：549(M+H)，503，382，285；
C30H36N4O4S1.2.44H2O计算值：C，60.80；H，6.95；N，9.45。测定值：C，65.67；H，6.61；N，10.21；HPLC：Rf(分钟)20.745；纯度：100％。
实施例B13：(R)-3-{(2S，3S)-3-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-2-羟基-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325101001
分离产率：68％；
1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：δ8.30(t，1H)，7.83(d，1H)，7.31-7.04(m，10H)，6.30(s，1H)，5.48(d，1H)，4.92(s，2H)，4.30-4.48(m，4H)，4.17(dd，1H)，3.7(s，3H)，2.74(m，2H)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，1.48(s，3H)，1.30(s，3H)；IR(KBr in cm-1)：3313，1645，1532，744；MS(APCI，m/z)：564(M+H)，300，272；
C30H37N5O4S1.0.5H2O计算值：C，62.86；H，6.69；N，12.22。测定值：C，63.92；H，6.62；N，12.42；HPLC：Rf(分钟)19.724；纯度：100％。
实施例B14：3-{(S)-3-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-2-羟基-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325101002
分离产率：92％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：δ8.35(t，1H)，7.74(d，1H)，7.30-7.0(m，10H)，5.44(d，1H)，4.96(q，2H)，4.48(m，1H)，4.35(m，2H)，4.13(dd，1H)，2.74(m，2H)，2.22(s，3H)，2.09(s，3H)，1.48(s，3H)，1.26(s，3H)；IR(KBr in cm-1)：3438，3313，1693，1649，1513，1372，754；MS(APCI，m/z)：598(M+H)，334，276，174；
C30H36N5O4S1Cl1.0.17H2O计算值：C，59.93；H，6.09；N，11.65。测定值：C，60.24；H，6.07；N，11.71；HPLC：Rf(分钟)19.829；纯度：100％。
实施例B15：2-氨基-4-甲基-噻唑-5-甲酸{(S)-1-苄基-3-[5，5-二甲基-4-(2-甲基-苄基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧-丙基}-酰胺
分离产率：42％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：δ8.48(brs，1H)，8.35 Cbrs，1H)，7.44(d，1H)，7.35-7.04(m，9H)，6.91(s，1H)，5.37(d，1H)，4.96(q，2H)，4.48-4.0(m，5H)，2，96(m，2H)，2.22(2，3H)，2.13(s，3H)，1.48(s，3H)，1.30(s，3H)；IR(KBr incm-1)：3307，1625，1495；MS(APCI，m/z)：582(M+H)，442，318；
C29H35N5O4S2Cl1计算值：C，60.13；H，6.5；N，10.82。测定值：C，59.87；H，6.06；N，12.04；HPLC：Rf(分钟)17.981；纯度：98％。
实施例B16：3-[2-羟基-3-(2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325101012
分离产率：76％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：δ8.31(t，1H)，8.22(d，1H)，7.32-7.04(m，13H)，5.48(d，1H)，5.13(d，1H)，5.0(d，1H)，4.48(s，2H)，4.38(dd，2H)，4.09(dd，1H)，2.83(d，1H)，2.70(t，1H)，2.26(s，3H)，2.01(s，3H)，1.48(s，3H)，1.33(s，3H)；IR(KBr in cm-1)：3309，1641，1520，742；MS(APCI，m/z)：560(M+H)，514，296，265；
C32H37N3O4S1.0.64H2O计算值：C，67.40；H，6.59；N，7.37。测定值：C，68.79；H，6.49；N，7.52；HPLC：Rf(分钟)2 1.024；纯度：98％。
实施例B17：3-[3-(2，3-二甲基-苯甲酰氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325101021
分离产率：72％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：δ8.33(t，1H)，8.22(d，1H)，7.35-6.83(m，12H)，5.48(d，1H)，5.13(d，1H)，5.04(d，1H)，4.4g-4.30(m，4H)，4.09(dd，1H)，2.84(d，1H)，2.70(t，1H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)，1.87(s，3H)，1.48(s，3H)，1.30(s，3H)；IR(KBr in cm-1)：3307，1640，1515，743；MS(APCI，m/z)：574(M+H)，528，310，265；
C33H39N3O4S1.0.54H2O计算值：C，68.05；H，6.76；N，7.21。测定值：C，69.20；H，6.76；N，7.34；HPLC：Rf(分钟)21.449；纯度：99％。
实施例B18：6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-甲酸{1-苄基-3-[5，5-二甲基-4-(2-甲基-苄基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧-丙基}-酰胺
Figure C0281325101022
分离产率：67％；
       1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：δ8.35(t，1H)，8.09(d，1H)，7.30-7.0(m，10H)，5.6(d，1H)，4.91(d，1H)，4.83(d，1H)，4.44(s，1H)，4.30(m，3H)，4.17(dd，1H)，2.78(d，2H)，2.61(t，2H)，2.30(t，2H)，2.22(s，3H)，1.48(s，3H)，1.30(s，3H)；IR(KBr in cm-1)：3306，1650，1521，742；MS(APCI，m/z)：566(M+H)，520，265；
C29H35N5O5S1.0.7H2O计算值：C，60.23；H，6.34；N，12.11。测定值：C，61.57；H，6.24；N，12.38；HPLC：Rf(分钟)18.455；纯度：97％。
实施例B19：2，4-二甲基-5-氧-2，5-二氢-异唑-3-甲酸{1-苄基-3-[5，5-二甲基-4(2-甲基-苄基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧-丙基}-酰胺
Figure C0281325101031
分离产率：73％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：δ8.91(d，1H)，8.35(t，1H)，7.30-7.04(m，9H)，5.70(d，1H)，5.0(d，2H)，4.44(s+m，3H)，4.31(dd，1H)，4.13(dd，1H)，2.91(s+m，4H)，2.65(t，1H)，2.22(s，3H)，1.52(s，3H)，1.48(s，3H)，1.30(s，3H)；IR(KBr in cm-1)：3325，2932，1729，1649，1527，742；MS(APCI，m/z)：581(M+H)，539，493，225；
C30H36N4O6S1计算值：C，62.29；H，5.61；N，9.19。测定值：C，62.05；H，6.25；N，9.65；HPLC：Rf(分钟)19.638；纯度：100％。
实施例B20：(R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2，4-二甲基苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸烯丙酰胺
Figure C0281325101041
1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，8.10-8.03(m，2H)，7.33-7.12(m，5H)，6.85(d，J＝7.7，1H)，6.51(d，J＝7.7，1H)，5.82-5.70(m，1H)，5.44(d，J＝6.8，1H)，5.22-4.97(m，4H)，4.50-4.30(m，3H)，3.84-3.60(m，2H)，2.84-2.66(m，2H)，2.13(s，3H)，1.85(s，3H)，1.49(s，3H)，1.35(s，3H)；
C28H36N3O5S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值：526.2376。测定值：526.2380；对C28H35N3O5S·0.2TFA计算的元素分析值：C62.19，H6.47，N7.66，测定值：C62.27，H6.78，N7.26。
实施例B21：3-(2-羟基-3-{1-(3-羟基-2，4-二甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸丙-2-炔基酰胺
Figure C0281325101042
1H NMR(DMSO-d6)δ8.40(t，J＝5.4，1H)，8.22(s，1H)，8.02(d，J＝8.2，1H)，7.35-6.52(m，7H)，5.44(d，J＝6.8，1H)，5.10(d，J＝9.1，1H)，5.02(d，J＝9.1，1H)，4.46-4.40(m，2H)，4.40(s，1H)，3.86(s br，2H)，3.08(t，J＝1.8，1H)，2.82-2.72(m，2H)，2.15(s，3H)，1.88(s，3H)，1.51(s，3H)，1.37(s，3H)；
C28H34N3O5S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值：524.2219。测定值：524.2219；对C28H33N3O5S·0.5H2O计算的元素分析值：C，63.13，H，6.43，N，7.89；S，6.02，测定值：C，62.80，H，6.64，N，7.71；S，5.69。
实施例B22：3-(2-羟基-3-{(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸-2-氯-苄酰胺
Figure C0281325101051
分离产率：50％。1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：6.40-7.40(m，11H)，6.00(m，1H)，4.20-5.20(m，7H)，3.71，3.54(s 3H)，2.70-2.90(m，2H)，1.52(d，J＝2.0Hz，3H)，1.32(d，J＝2.1Hz，3H)；MS(APCI，m/z)：570(M+H).
实施例B23：3，5-二甲基-异唑-4-甲酸{1-苄基-3-[4-(2-氯-苄基氨基甲酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧-丙基}-酰胺
Figure C0281325101052
分离产率：55％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：7.00-7.40(m，9H)，4.36-5.08(m，7H)，2.70-2.90(m，2H)，2.34，2.25(s，3H)，2.18，2.12(s，3H)，1.56(d，J＝8.5Hz，3H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(APCI，m/z)：586(M+H)；
C29H33ClN4O5S.0.42H2O的元素分析计算值：C58.77，H5.75，N9.45，测定值：C58.37，H5.73，N9.19。
实施例B24：3-{2-羟基-3-[(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2，6-二氟苄基酰胺
分离产率：75％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：6.40-7.40(m，10H)，6.00(m，1H)，4.20-5.20(m，7H)，3.64，3.61(s 3H)，2.70-2.90(m，2H)，1.52，1.49(s，3H)，1.33，1.29(s，3H)；MS(APCI，m/z)：571(M+H)；
C29H32F2N4O4S的元素分析计算值：C61.04，H5.65，N9.82，测定值：C60.86，H5.94，N9.71。
实施例B25：3，5-二甲基-异唑-4-甲酸{1-苄基-3-[4-(2，6-二氟-苄基氨基甲酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧-丙基}-酰胺
Figure C0281325101062
分离产率：75％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：6.60-7.40(m，8H)，4.26-5.08(m，7H)，2.70-2.90(m，2H)，2.32，2.28(s，3H)，2.16，2.13(s，3H)，1.56，1.53(s，3H)，1.37，1.34(s，3H)；MS(APCI，m/z)：587(M+H)；
C29H32F2N4O5S的元素分析计算值：C59.37，H5.50，N9.55，测定值：C59.12，H5.88，N9.50。
实施例B26：3-{2-羟基-3-[(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-4-苯基-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-三氟甲基-苄酰胺
Figure C0281325101071
分离产率：83％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：6.40-7.60(m，11H)，6.00(m，1H)，4.20-5.20(m，7H)，3.70，3.54(s 3H)，2.70-2.90(m，2H)，1.52(s，3H)，1.36，1.29(s，3H)；MS(APCI，m/z)：619(M+H)；
C30H33F3N4O4S的元素分析计算值：C59.79，H5.52，N9.30，测定值：C59.42，H5.55，N9.06。
实施例B27：3，5-二甲基-异唑-4-甲酸{1-苄基-3-[5，5-二甲基-4-(2-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧-丙基}-酰胺
Figure C0281325101072
分离产率：93％；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：7.05-7.60(m，9H)，4.36-5.08(m，7H)，2.70-2.90(m，2H)，2.30，2.21(s，3H)，2.15，2.05(s，3H)，1.54，1.52(s，3H)，1.39，1.32(s，3H)；MS(APCI，m/z)：619(M+H)；
C30H33F3N4O5S的元素分析计算值：C58.24，H5.38，N9.06，测定值：C57.87，H5.68，N9.02。
实施例B28：N-[(1S，2S)-3-(4-烯丙基氨基甲酰基-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基)-1-苄基-2-羟基-3-氧-丙基]-烟酰胺
Figure C0281325101081
白色固体：1H NMR(DMSO-d6)δ8.81(d，J＝8.6，1)，8.77(d，J＝6.2，1H)，8.12(m，1H)，7.99(m，1H)，7.63(m，1H)，7.32-7.12(m，7H)，5.78(m，1H)，5.18(m，2H)，4.56(m，3H)，4.40(m，4H)，2.87-2.67(m，2H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)；
计算的(C26H32N4O4S 0.5H2O 0.5TFA)元素分析值：C(57.65)，H(6.36)，N(10.19)；测定值：C(57.73)，H(5.91)，N(10.15)。HRMS(ESI)m/z计算值：483.2075；测定值：497.2066。
实施例B29：3-[2-羟基-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325101082
分离产率：56％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32(t，1H)，8.09(d，1H)，7.33-7.27(m，3H)，7.23-7.19(m，2H)，7.15-7.08(m，5H)，6.69(d，2H)，5.46(d，1H)，5.13(d，1H)，4.99(d，1H)，4.49(s，2H)，4.41-4.36(m，2H)，4.10(dd，1H)，3.71(s，3H)，2.84-2.81(m，1H)，2.72(t，1H)，2.24(s，3H)，2.07(s，3H)，1.48(s，3H)，1.33(s，3H)；MS-APCI(m/z+)：326，590(M+H).
HPLC：Rf(分钟)21.26；纯度：100％；C33H39N3O5S1·0.4H2O计算值：C66.40，H6.72，N7.04；测定值：C66.38，H6.71，N6.94。
实施例B30：(R)-3-{(2S，3S)-2-羟基-4-苯基-3-[(1-邻-甲苯基-甲酰基)氨基]-丁酰基}-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸丙酰胺
IR(neat，cm-1)3318，2964，1642，1530，1445，1372，1H NMR(DMSO)δ8.21(d，J＝8.4，1H)，7.90(t，J＝5.6，1H)，7.35-7.07(m，9H)，5.45(d，J＝6.8，1H).5.09(d，J＝9.2，1H)，5.00(d，J＝9.2，1H)，4.50-4.38(m，2H)，4.37(s，1H)，3.01(q，J＝6.9，2H)，2.90-2.60(m，2H)，2.02(s，3H)，1.49(s，3H)，1.44-1.35(m，2H)，1.34(s，3H)，0.82(t，J＝7.5，3H)；
HRMS(ESI)m/z C27H36N3O4S(M+H)+计算值：498.2424；测定值498.2427。
实施例B31：(R)-3-((2S，3S)-3-{[1-(3-氟-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-2-羟基-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸丙酰胺
Figure C0281325101092
白色固体：
          1H NMR(DMSO)δ8.34(d，J＝8.1，1H)，7.91(t，J＝5.9，1H)，7.40-7.10(m，7H)，6.93(d，J＝6.9，1H)，5.51(d，J＝6.2，1H)，5.08(d，J＝8.8，1H)，5.00(d，J＝8.8，1H)，4.50-4.39(m，2H)，4.38(s，1H)，3.00(dd，J＝12.3，5.9，2H)，2.90-2.60(m，2H)，1.89(s，3H)，1.49(s，3H)，1.40-1.34(m，2H)，1.34(s，3H)，0.82(t，J＝7.7，3H)；
HRMS(ESI)m/z C27H35N3O4FS(M+H)+计算值：516.2332；测定值516.2339。
实施例B32：(R)-3-((2S，3S)-3-{[1-(3-氟-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-2-羟基-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸3-甲氧基苄酰胺
白色固体：1H NMR(DMSO)δ8.43(t，J＝5.9，1H)，8.34(d，J＝8.1，1H)，7.31-6.72(m，12H)，5.57(d，J＝6.8，1H)，5.12(d，J＝9.3，1H)，5.01(d，J＝9.3，1H)，4.50-4.30(m，4H)，4.12(dd，J＝15.7，5.9，1H)，3.69(s，3H)，2.95-2.62(m，2H)，1.90(s，3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)；
HRMS(ESI)m/z C32H37N3O5SF(M+H)+计算值：594.2434；测定值594.2438。
实施例B33：(R)-3-((2S，3S)-3-{[1-(3-氟-2-甲基-苯基)-甲酰基氨基}-2-羟基-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸烯丙酰胺
白色固体：1H NMR(DMSO)δ8.34(d，J＝8.3，1H)，8.10(t，J＝5.7，1H)，7.40-6.90(m，8H)，5.81-5.69(m，1H)，5.54(d，J＝6.6，1H)，5.30-4.90(m，4H)，4.50-4.35(m，3H)，3.80-3.65(m，2H)，2.90-2.60(m，2H)，1.89(s，3H)，1.49(s，3H)，1.35(s，3H)；
HRMS(ESI)m/z C27H33N3O4SF(M+H)+计算值：514.2182；测定值514.2176。
实施例B34：3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸烯丙基酰胺
Figure C0281325101112
1H NMR(DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，8.09(m，2H)，7.35-7.17(m，5H)，6.60(s，1H)，6.37(s，1H)，5.74(m，1H)，5.41(br s，1H)，5.20(dd，J＝17.2，1.6，1H)，5.11(d，J＝9.2，1H)，5.02(dd，J＝10.2，1.5，1H)，5.00(d，J＝9.1，1H)，4.46-4.37(m，3H)，3.79(ddd，J＝15.9，5.5，5.3，1H)，3.63(ddd，J＝15.9，5.4，5.3，1H)，2.82(dd，J＝13.9，0.3，1H)，2.71(dd，J＝13.6，10.7，1H)，2.16(s，3H)，1.76(s，3H)，1.51(s，3H)，1.36(s，3H)；
对C28H35N4O5S 0.3H2O计算的元素分析值：C，63.32；H，6.76；N，7.91；测定值：C，63.3 5；H，6.70；N，7.71。
实施例B35：3-[(2S，3S)-3-(5-氟-3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-2-羟基-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸烯丙基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，8.23(d，J＝8.2，1H)，8.10(t，J＝5.6，1H)，7.33-7.17(m，5H)，6.58(dd，J＝10.6，2.5，1H)，6.32(dd，J＝8.8，2.5，1H)，5.78(m，1H)，5.54(br s，1H)，5.21(dd，J＝17.2，1.7，1H)，5.10(d，J＝9.1，1H)，5.03(dd，J＝10.2，1.5，1H)，5.01(d，J＝9.1，1H)，4.50-4.42(m，3H)，3.78(ddd，J＝15.9，5.4，5.4，1H)，3.63(ddd，J＝15.9，5.4，5.3，1H)，2.84(dd，J＝14.5，3.3，1H)，2.70(dd，J＝13.5，10.3，1H)，1.75(s，3H)，1.50(s，3H)，1.36(s，3H)；
对C27H32FN3O5S·0.3H2O计算的元素分析值：C，60.61；H，6.14；N，7.85；测定值：C，60.63；H，6.08；N，8.07。
实施例B36：(R)-3-((2S，3S)-3-{[1-(3-氟-2-甲基-苯基)-甲酰基]氨基}-2-羟基-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325101122
1H NMR(DMSO)δ8.85-8.35(m，2H)，7.38-6.90(m，12H)，5.55(d，J＝5.9，1H)，5.12(d，J＝9.2，1H)，5.01(d，J＝9.2，1H)，4.58-4.32(m，4H)，4.10(dd，J＝15.0，4.6，1H)，2.92-2.62(m，2H)，2.24(s，3H)，1.90(s，3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)；
HRMS(ESI)m/z C32H37N3O4FS(M+H)+计算值：578.2489；测定值578.2486；对C32H36N3O4FS0.2 EtOAc计算的元素分析值：C，66.17；H，6.37；N，7.06。测定值：C，66.30；H，6.54；N，6.74。
实施例B37：(R)-3-((2S，3S)-3-{[1-(4-氟-2-甲基-苯基)-甲酰基氨基}-2-羟基-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325101131
白色固体：1H NMR(DMSO)δ8.40-8.30(m，2H)，7.35-6.90(m，12H)，5.53(d，J＝6.8，1H)，5.13(d，J＝9.0，1H)，5.00(d，J＝9.0，1H)，4.48(s，1H)，4.47-4.45(m，2H)，4.38(dd，J＝15.0，5.9，1H)，4.10(dd，J＝15.0，4.8，1H)，2.90-2.62(m，2H)，2.24(s，3H)，2.04(s，3H)，1.48(s，3H)，1.33(s，3H)；
HRMS(ESI)m/z C32H37N3O4SF(M+H)+计算值：578.2463；测定值578.2489。
实施例B38：烟酸3-[(1S，2S)-3-((R)-4-烯丙基氨基甲酰基-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基)-1-苄基-2-羟基-3-氧代-丙基氨基甲酰基]-2-甲基-苯酯
Figure C0281325101132
白色固体：1H NMR(DMSO)δ9.26(dd，J＝2.0，0.9，1H)，8.90(dd，J＝5.6，2.0，1H)，8.47(dt，J＝7.9，2.0，1H)，8.40(d，J＝8.2，1H)，8.1(t，J＝5.7，1H)，7.65(ddd，J＝7.9，5.6，0.9，1H)，7.40-7.10(m，8H)，5.82-5.68(m，1H)，5.6(d，J＝6.2，1H)，5.30-4.90(m，4H)，4.50-4.40(m，2H)，4.40(s，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.00-2.60(m，2H)，1.85(s，3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H).
实施例B39：(R)-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(4-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325101141
白色固体：1H NMR(DMSO)δ9.55(s，1H)，8.32(t，J＝4.9，1H)，8.00(d，J＝8.4，1H)，7.36-7.00(m，10H)，6.54-6.48(m，2H)，5.44(d，J＝6.6，1H)，5.13(d，J＝9.2，1H)，4.99(d，J＝9.2，1H)，4.50-4.32(m，4H)，4.11(dd，J＝15.0，4.8，1H)，3.50-2.80(m，2H)，2.25(s，3H)，2.04(s，3H)，1.49(s，3H)，1.33(s，3H)；
对C32H37N3O5S·0.25H2O计算的元素分析值：C，66.24；H，6.51；N，7.24。测定值：C，66.25；H，6.55；N，7.35。
实施例B40：6-氨基-吡啶-2-甲酸{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-5，5-二甲基-4-(2-甲基-苄基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-酰胺
Figure C0281325101142
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(d，1H，J＝5.6)，8.36(d，1H，J＝9.3)，7.69-7.49(t，1H，J＝7.7)，7.34-7.06(m，10H)，6.61(d，1H，J＝8.4)，6.27(br s，2H)5.47(d，1H，J＝7.1)，5.00(m，2H)，4.54-4.43(m，2H)，4.50(s，1H)，4.38(dd，1H，J＝6.4，15.2)，4.19(dd，1H，J＝4.6，14.7)，2.87-2.65(m，2H)，2.28(s，3H)，1.53(s，3H)，1.38(s，3H).
对C30H36N5O4S(M+H)+计算的确切质量：562.2488；测定值562.2493。
实施例B41：{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-5，5-二甲基-4-(2-甲基苄基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-2，3-二氯-异烟酰胺
Figure C0281325101151
1H NMR(DMSSO-d6)δ8.89(d，1H，J＝8.42)，8.40(t，1H，J＝5.5)，8.38(d，1H，J＝4.8)，7.30-7.08(m，10H)，5.58(d，1H，J＝7.3)，5.07(d，1H，J＝8.8)，5.00(d，1H，J＝8.8)，4.54-4.50(m，1H)，4.51(s，1H)，4.43-4.36(m，2H)，4.16(dd，1H，J＝5.1，15.0)，2.89-2.85(m，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.26(s，3H)，1.50(s，3H)，1.35s(s，3H).
对C30H33N4O4SCl2(M+H)+计算的确切质量：615.1600；测定值615.1581。对C30H32N4O4SCl2计算的元素分析值：C，58.54；H，5.24；N，9.10。测定值：C，58.48；H，5.10；N，8.80。
实施例B42：{(1S，2S)-1-苄基-3-[(R)-5，5-二甲基-4-(2-甲基苄基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-3-氯-异烟酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ8.82(d，1H，J＝8.6)，8.62(s，1H)，8.52(d，1H，J＝4.9)，8.39(d，1H，J＝5.1)，7.29-7.09(m，10H)，5.54(d，1H，J＝7.1)，5.09(d，1H，J＝9.0)，4.99(d，1H，J＝9.0)，4.56-4.49(m，1H)，4.51(s，1H)，4.44-4.37(m，2H)，4.15(dd，1H，J＝5.1，15.0)，2.88-2.83(m，1H)，2.74-2.65(m，1H)，2.26(s，3H)，1.50(s，3H)，1.35s(s，3H).
对C30H33N4O4SCl(M)+计算的确切质量：581.1989；测定值581.1983。
实施例B43：(R)-3-[(1 S，2S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325101161
1H NMR(DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.31(t，J＝5.6，1H)，8.10(d，J＝8.2，1H)，7.34-7.09(m，9H)，6.60(s，1H)，6.38(s，1H)，5.42(br s，1H)，5.14(d，J＝9.1，1H)，5.01(d，J＝9.1，1H)，4.50(s，1H)，4.50-4.37(m，3H)，4.11(dd，J＝15.1，4.7，1H)，2.76(m，2H)，2.26(s，3H)，2.16(s，3H)，1.77(s，3H)，1.50(s，3H)，1.35(s，3H)；
对C33H40N3O5S(M+H)+计算值：590.2689；测定值590.2676。对C33H39N3O5S·0.3H2O计算的元素分析值：C，66.60；H，6.71；N，7.06。
测定值：C，66.65；H，6.69；N，7.05。
实施例B44：N-{(1 S，2S)-1-苄基-3-[5，5-二甲基-4-(2-甲基苄基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-2-甲基-烟酰胺
Figure C0281325101162
白色固体：
         1H NMR(DMSO-d6)δ8.53-8.53(m，2H)，7.47(d，J＝7.82，1H)，7.38-7.10(m，12H)，5.62(d，J＝7.94，1H)，5.18(dd，J＝9.6，7.6，2H)，4.43-4.37(m，3H)，4.17(dd，J＝7.81，6.99，1H)，2.87-2.67(m，2H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)，1.49(s 3H)，1.34(s，3H)；
计算的(C31H36N4O4S·1.0MeCN)元素分析值：C(63.95)，H(6.67)，N(11.30)；测定值：C(63.94)，H(6.75)，N(11.26)。HRMS(ESI)m/z计算值：561.2544；测定值：561.2556。
实施例B45：吡啶-2-甲酸{(1S，2S)-1-苄基-3-[5，5-二甲基-4-(2-甲基苄基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-酰胺
Figure C0281325101171
白色固体：1H NMR(DMSO-d6)δ8.89(d，J＝7.86，)，8.66(d，J＝4.2，1H)，8.39(t，J＝6.54，1H)，7.89(m 2H)，7.32-7.12(m，9H)，5.68(d，J＝7.28，1H)，5.03(ddJ＝9.7，8.3，2H)，4.56(m 3H)，4.40(d，J＝7.5，1H)，4.35(d，J＝7.5，1H)，4.21(d，J＝6.7，1H)，2.87-2.67(m，2H)，2.25(s 3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)；
计算的(C30H34N4O4S·0.1H2O·0.1EtOAc)元素分析值：C(65.52)，H(6.33)，N(10.05)；测定值：C(65.78)，H(6.69)，N(9.66)。HRMS(ESI)m/z计算值：547.2380；测定值：547.2373。
实施例B46：吡啶-2-5-羟基-甲酸{(1S，2S)-1-苄基-3-[5，5-二甲基-4-(2-甲基苄基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-酰胺
Figure C0281325101181
白色固体：
          1H NMR(DMSO-d6)δ8.89(d，J＝7.9，1)，8.66(d，J＝4.2，1H)，8.39(t，J＝6.54，1H)，7.89(m 2H)，7.32-7.12(m，9H)，5.68(d，J＝7.2，1H)，5.03(dd J＝9.7，8.3，2H)，4.56(m 3H)，4.40(d，J＝7.5，1H)，4.35(d，J＝7.5，1H)，4.21(d，J＝6.7，1H)，2.87-2.67(m，2H)，2.25(s 3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)；
计算的(C30H34N4O5S·0.5H2O·0.5EtOAc)元素分析值：C(62.29)，H(6.42)，N(9.91)；测定值：C(62.53)，H(6.84)，N(10.10)。HRMS(ESI)m/z计算值：563.2325；测定值：563.2328。
实施例B47：N-{(1S，2S)-1-苄基-3-[5，5-二甲基-4-(2-甲基苄基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-烟酰胺
白色固体：1H NMR(DMSO-d6)δ8.89(d，J＝7.9，1H)，8.66(d，J＝4.2，1H)，8.39(t，J＝6.54，1H)，7.89(m 2H)，7.32-7.12(m，9H)，5.68(d，J＝7.3，1H)，5.03(dd J＝9.7，8.3，2H)，4.56(m 3H)，4.40(d，J＝7.5，1H)，4.35(d，J＝7.5，1H)，4.21(d，J＝6.7，1H)，2.87-2.67(m，2H)，2.25(s 3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)；
计算的(C30H34N4O4S·0.5H2O·0.5MeCN)元素分析值：C(64.61)，H(6.39)，N(10.94)；测定值：C(65.02)，H(6.58)，N(10.90)。HRMS(ESI)m/z计算值：547.2372；测定值：547.2379。
实施例B48：N-{(1 S，2S)-1-苄基-3-[5，5-二甲基-4-(2-甲基苄基氨基甲酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧代-丙基}-烟酰胺
Figure C0281325101191
白色固体：
         1H NMR(DMSO-d6)δ8.89(d，J＝7.9，1H)，8.66(d，J＝4.2，1H)，8.39(t，J＝6.54，1H)，7.89(m 2H)，7.32-7.12(m，9H)，5.68(d，J＝7.28，1H)，5.03(dd J＝9.7，8.3，2H)，4.56(m，3H)，4.40(d，J＝7.5，1H)，4.35(d，J＝7.5，1H)，4.21(d，J＝6.7，1H)，2.87-2.67(m，2H)，2.25(s 3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)；
计算的(C30H34N4O5S·1.3H2O)元素分析值：C(61.42)，H(6.32)，N(9.49)；测定值：C(61.64)，H(6.17)，N(9.12)。HRMS(ESI)m/z计算值：563.2326；测定值：563.2328。
实施例B49：N-[(1S，2S)-3-(4-烯丙基氨基甲酰基-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基)-1-苄基-2-羟基-3-氧代-丙基]-烟酰胺
Figure C0281325101192
白色固体：1H NMR(DMSO-d6)δ8.58(m，1H)，8.29(d，J＝7.54，1H)，7.78(d，J＝7.88，2H)，7.32-7.12(m，7H)，5.78(m，1H)，5.18(dd J＝9.7，8.3，2H)，4.56(m，3H)，4.40(m，4H)，2.87-2.67(m，2H)，2.25(s 3H)，1.49(s，3H)，1.34(s，3H)；
计算的(C26H32N4O4S 0.5H2O 0.5TFA)元素分析值：C(57.68)，H(6.66)，N(8.31)；测定值：C(57.66)，H(6.18)，N(8.77)。HRMS(ESI)m/z计算值：497.2232；测定值：497.2223。
一般方法C
如下合成具有通式结构24的化合物。使用两步法使boc-保护的羧酸20a-f与所需的胺2偶联而得到氨基酰胺23。该方法包括在有二苯基氯磷酸酯或EDCI存在的情况下用2处理20、随后接触HCl或甲磺酸。通过以DCC-介导的23与4偶联、随后对P2苯酚脱保护而得到最终的化合物24。通过急骤层析法或制备型HPLC纯化最终的化合物。
其它一般方法C
Figure C0281325101211
如下合成通式结构31(其中P2不是2-甲基-3-羟基苯甲酰胺)。使用DCC偶联条件使通式结构23的氨基酰胺与Boc-酸中间体15偶联。在酸性条件下使所得中间体29脱保护而生成通式结构30的胺。通过使用一般方法B部分中所述的方法对胺30进行修饰得到P2酰胺和脲而获得最终的化合物。
用于合成具有P1变化形式的化合物的方法。
EDCI偶联-向酸、胺和HOBT溶于CH2Cl2所得到的溶液中加入EDCI并将该溶液在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩该溶液并将残余物溶于乙酸乙酯和少量水。用饱和NH4Cl(2x)、饱和NaHCO3(2x)、盐水(1X)洗涤该溶液、用MgSO4干燥并在真空中浓缩。除非另有说明，所用的粗产物不需进一步纯化。
DCC偶联-用乙酸乙酯制备酸、胺和HOBT的溶液。然后在0℃下向该溶液中加入DCC溶于EtOAc所得到的溶液并在室温下将该混合物搅拌过夜。过滤该混合物并在真空中浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯、用饱和NH4Cl(1X)、饱和NaHCO3(1X)、盐水(1X)洗涤、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。除非另有说明，所用的粗产物不需进一步纯化。
4N HCl Boc脱保护-向Boc-胺溶于二烷所得到的溶液中加入4NHCl的二烷溶液并在室温下将该溶液搅拌过夜。将该溶液倾入饱和NaHCO3并将产物提取入乙酸乙酯。用盐水洗涤有机溶液、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。除非另有说明，所用的粗产物不需进一步纯化。
MeSO3H Boc脱保护-在0℃下向Boc-胺溶于乙酸乙酯所得到的溶液中加入甲磺酸并在室温下将该溶液搅拌3-6小时。将该溶液冷却至0℃并加入足量饱和NaHCO3以使酸冷却。用乙酸乙酯稀释该溶液、用饱和NaHCO3和盐水洗涤、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。除非另有说明，所用的粗产物不需进一步纯化。
KCN酚乙酸酯脱保护-将酚乙酸酯和KCN溶于乙醇所得到的溶液在50℃下加热过夜。在真空中浓缩该溶液。除非另有说明，通过急骤层析法纯化残余物，使用0-5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱。
NaOMe/MeOH酚乙酸酯脱保护-0.5N NaOCH3/MeOH酚乙酸酯脱保护-将酚乙酸酯溶于EtOAc和甲醇所得到的溶液在冰浴上冷却至0℃。然后逐滴加入0.5N NaOCH3/MeOH且在添加后的0℃下搅拌1.5-2小时。然后再加入EtOAc，逐滴加入.15N HCl(4.5当量)。分离各相并用2.5％NaCO3水溶液、然后用0.1N HCl/盐水(2∶1)、随后用盐水洗涤有机相、用MgSO4干燥并在真空中浓缩。除非另有说明，使所得残余物进行急骤层析而得到所需产物。
HCl/MeOH酚乙酸酯脱保护-相酚乙酸酯溶于甲醇所得到的溶液中加入4N HCl的二烷溶液并将该溶液在室温下搅拌约4小时。在真空中浓缩该溶液。除非另有说明，通过急骤层析法纯化残余物，使用0-5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱。
通式结构20的片断
Figure C0281325101231
Boc-羧酸20a-f的来源
按照Demange，L.；Menez，A.；Dugave，C.在《四面体通讯)》(Tet.Lett.)1998，39，1169中所述的步骤制备Boc-酸20a和20b。
按照Karanewsky，D.等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1990，33，1459中所述的步骤制备Boc-酸20c、20d、20e和20f。
具体方法C
实施例C1：(S)-4，4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325101232
按照一般方法、使用相应的Boc-保护的吡咯烷酸(0.96g，3.8mmol)、邻-甲基苄胺(0.57mL，4.6mmol)、HOBT(0.62g，4.6mmol)、EDCI(0.88g，4.6mmol)、CH2Cl2(50mL)制备标题化合物而得到Boc-酰胺粗品(MS-APCI(m/z)：355，255)(1.35g，3.8mmol)。使用一般的4N HCl Boc脱保护、4N HCl的1，4-二烷(5mL)溶液、1，4-二烷(5mL)除去Boc。所得产物为通式结构23的氨基酰胺。分离产率：0.79g(71％，2步)。
                           1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.02(t，1H)，7.24-7.14(m，4H)，4.55(t，1H)，4.35(dd，1H)，4.30(dd，1H)，3.73(m，2H)，2.94(m，2H)，2.52(m，1H)，2.27(s，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ-95.3(dq，J＝235，15Hz，1F)，-96.5(dq，J＝235，12Hz，1F)；MS-APCI(m/z+)：255.
使用上述一般的DCC偶联法、HOBT(51mg，0.38mmol)、DCC(78mg，0.38mmol)、TEA(50μL，0.36mmol)、CH2Cl2(10mL)使氨基酰胺23(100mg，0.34mmol)与羧酸4(140mg，0.38mmol)偶联。通过层析法纯化粗产物，使用10％丙酮的CH2Cl2溶液洗脱。分离产率：0.13g(63％)。MS-APCI(m/z+)：608。使该物质接触一般的KCN酚乙酸酯脱保护条件(130mg，0.21mmol)、KCN(1mg，15μmmol)、乙醇(10mL)。在-78℃下使粗产物从***和乙酸乙酯中沉淀。分离产率：0.10g(84％)。
                                                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.37(s，1H)，8.36(t，1H)，8.16(d，1H)，7.32-7.09(m，9H)，6.93(t，1H)，6.76(d，1H)，6.54(d，1H)，5.49(d，1H)，4.66(dd，1H)，4.34-4.15(m，6H)，2.85-2.67(m，3H)，2.40(m，1H)，2.22(s，3H)，1.79(s，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ-98.7(m，2F)；MS-APCI(m/z+)：566；
HPLC纯度：100％；Rf(分钟)19.01；对C31H33N3O5F2·0.3H2O C，H，N计算的元素分析值：C65.21，H5.93，N7.36；测定值：C65.11，H5.90，N7.17。
实施例C2：(2S，4R)-4-二氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325101241
使分离的物质进行硅胶急骤层析，使用EtOAc/己烷(50/50)、然后使用EtOAc/己烷(4∶1)洗脱而得到标题化合物。
        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.37(s，1H)，8.46(t，1H)，8.21(d，1H)，7.34(d，2H)，7.26(d，2H)，7.21(t，2H)，7.15-7.07(m，3H)，6.94(t，1H)，6.76(d，1H)，6.56(d，1H)，5.51+5.38(bs+bs，1H)，5.06(d，1H)，4.58(t，1H)，4.45(dd，1H)，4.35-4.27(m，2H)，4.21-4.09(m，3H)，3.94-3.91+3.84-3.81(m+m，1H)，2.69(d，2H)，2.23(s，3H)，2.19-2.01(m，1H)，1.83(s，3H)；MS-APCI(m/z+)：548；
HPLC Rf(分钟)18.72；纯度：96％；对C31H34N3O5F·0.3H2O计算的元素分析值：67.33，6.31，7.60；测定值：67.37，6.25，7.35。
实施例C3：(2S，4S)-4-氟-1-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-吡咯烷-2-甲酸2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325101251
使分离的物质进行硅胶急骤层析，使用EtOAc/己烷(50/50)、然后使用EtOAc洗脱而得到标题化合物。
                                                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.37(s，1H)，8.21(d，1H)，7.96(t，1H)，7.29(d，2H)，7.23(t，2H)，7.18-7.13(m，2H)，7.10-7.04(m，3H)，6.90(t，1H)，6.75(d，1H)，6.52(d，1H)，5.55(d，1H)，5.45+5.32(bs+bs，1H)，4.54(d，1H)，4.42-4.36(m，1H)，4.29-4.40(m，5H)，2.98(t，1H)，2.73(t，1H)，2.32-2.21(m，2H)，2.19(s，3H)，1.78(s，3H)；MS-APCI(m/z+)：548；HPLC：
HPLC Rf(分钟)18.21；纯度：99％；对C31H34N3O5F·0.5H2O计算的元素分析值：66.89，6.34，7.55；测定值：66.8，6.22，7.41。
实施例C4：(S)-(2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
白色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.80(dd，J＝8.8，4.8，1H)，8.30(t，J＝5.5，1H)，8.12(d，J＝8.6，1H)，7.30-7.13(m，9H)，6.96(t，J＝7.9，1H)，6.76(d，J＝7.9，1H)，6.55(d，J＝7.2，1H)，5.74(d，J＝8.8，1H)，5.31(d，J＝3.8，1H)，5.23(d，J＝4.2，1H)，4.49(dd，J＝6.6，6.5，1H)，4.33-4.11(m，5H)，2.94-2.68(m，2H)，2.24(s，3H)，1.78(s，3H)；HRMS(ESDm/z
C30H34N3O6(M+H)+计算值：532.2448；测定值532.2450。
实施例C5：(4S，5R)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5-甲基-唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325101262
白色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.51(t，J＝6.0，1H)，8.15(d，J＝8.4，1H)，7.33-7.13(m，9H)，6.96(t，J＝7.7，1H)，6.79(d，J＝8.2，1H)，6.58(d，J＝7.3，1H)，5.69(d，J＝5.7，1H)，5.50(d，J＝4.6，1H)，5.10(d，J＝4.8，1H)，4.39-4.22(m，4H)，4.11-4.01(m，2H)，2.90(m，1H)，2.74(m，1H)，2.27(s，3H)，1.82(s，3H)，1.37(d，J＝5.9，1H)；
HRMS(ESI)m/z C31H36N3O6(M+H)+计算值：546.2604；测定值546.2595。
实施例C6：(S)-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325101271
白色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.32(t，J＝5.8，1H)，8.11(J＝9.0，1H)，7.31-7.10(m，9H)，6.93(t，J＝7.9，1H)，6.76(d，J＝8.1，1H)，6.55(d，J＝6.5，1H)，5.73(d，J＝4.0，1H)，5.46(d，J＝4.1，1H)，5.23(d，J＝3.9，1H)，4.39-4.32(m，2H)，4.18(m，3H)，2.92(m，1H)，2.69(m，1H)，2.27(s，3H)，1.81(s，3H)，1.28(s，3H)，1.18(s，3H)；
HRMS(ESI)m/z C32H38N3O6(M+H)+计算值：560.2761；测定值560.2759；对C32H37N3O6 0.5H2O计算的元素分析值：C，67.59，H，6.74，N，7.39；测定值：C，67.74，H，6.75，N，7.16。
实施例C7：(S)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-唑烷-4-甲酸-丙酰胺
Figure C0281325101272
1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，8.12(d，J＝9.3，1H)，7.93(t，J＝5.6，1H)，7.34-7.18(m，5H)，6.96(t，J＝8.1，1H)，6.79(d，J＝8.1，1H)，6.56(d，J＝7.1，1H)，5.73(d，J＝6.2，1H)，5.44(d，J＝4.0，1H)，5.24(d，J＝3.8，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，4.11(s，1H)，3.10-2.92(m，3H)，2.75-2.66(m，1H)，1.80(s，3H)，1.46-1.39(m，2H)，1.31(s，3H)，1.22(s，3H)，0.86(t，J＝7.2，3H)；
C27H36N3O6(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值：498.2604；测定值498.2590。
实施例C8：(4S，5S)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5-甲基-唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325101281
白色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.26(t，J＝5.5，1H)，8.09(d，J＝8.8，1H)，7.30-7.08(m，9H)，6.93(t，J＝7.7，1H)，6.76(d，J＝7.9，1H)，6.56(d，J＝7.5，1H)，5.72(d，J＝6.4，1H)，5.55(d，J＝3.7，1H)，5.08(d，J＝3.8，1H)，4.40-4.33(m，3H)，4.26-4.11(m，3H)，3.10-2.89(m，1H)，2.78-2.67(m，1H)，2.26(s，3H)，1.78(s，3H)，1.15(d，J＝6.2，3H)；
C31H36N3O6(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值：546.2604；测定值546.2592。
实施例C9：(S)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-唑烷-4-甲酸5-氟-2-甲基-苄酰胺
Figure C0281325101291
白色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.41(t，J＝5.6，1H)，8.12(d，J＝8.9，1H)，7.28-7.08(m，8H)，6.95-6.90(m，1H)，6.76(d，J＝8.1，1H)，6.55(d，J＝7.2，1H)，5.78(d，J＝6.1，1H)，5.47(d，J＝3.8，1H)，5.24(d，J＝3.8，1H)，4.40-4.25(m，2H)，4.20-4.10(m，3H)，3.00-2.60(m，2H)，2.22(s，3H)，1.77(s，3H)，1.30(s，3H)，1.19(s，3H)；
对C32H36N3O6F计算的元素分析值：C，66.54，H，6.28，N，7.27；测定值：C，66.37，H，6.20，N，7.21。
实施例C10：(S)-3-((2S，3S)-2-羟基-3-{[1-(3-羟基-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-唑烷-4-甲酸氰基甲基-酰胺
白色固体；
         1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.72(t，J＝5.3，1H)，8.11(d，J＝9.0，1H)，7.29-7.16(m，5H)，6.94(t，J＝7.7，1H)，6.76(d，J＝8.1，1H)，6.50(d，J＝7.5，1H)，5.85(d，J＝6.0，1H)，5.49(d，J＝4.0，1H)，5.23(d，J＝3.9，1H)，4.35(m，1H)，4.18-4.12(m，3H)，4.11(s，1H)，2.92(m，1H)，2.70(m，1H)，1.76(s，3H)，1.29(s，3H)，1.19(s，3H)；
HRMS(ESI)m/z C26H31N4O6(M+H)+计算值：495.2244；测定值495.2239。
实施例C11：(S)-3-((2S，3S)-3-{[1-(3-氟-2-甲基-苯基)-甲酰基]-氨基}-2-羟基-4-苯基-丁酰基)-5，5-二甲基-唑烷-4-甲酸2-甲基-苄酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(m，2H)，7.30-7.13(m，11H)，6.95(d，J＝7.1，1H)，5.82(d，J＝6.4，1H)，5.45(d，J＝3.9，1H)，5.23(d，J＝4.0，1H)，4.38-4.31(m，2H)，4.18-4.15(m，3H)，2.96(m，1H)，2.67(m，1H)，2.26(s，3H)，1.87(s，3H)，1.28(s，3H)，1.18(s，3H)；
HRMS(ESI)m/z C32H37N3O5F(M+H)+计算值：562.2717；测定值562.2713。
一般方法D
Figure C0281325101302
如下合成具有通式结构27的化合物。在有草酰氯存在的情况下使用所需的格氏试剂25将boc-保护的噻唑烷甲酸1转化成氨基-酮26。通过使26与4进行以DCC-介导的偶联、随后对P2苯酚脱保护而得到最终的化合物27。通过急骤层析法或制备型HPLC转化最终的化合物。
具体方法D
实施例D1：N-[(1S，2S)-1-苄基-3-((R)-5，5-二甲基-4-戊-4-烯酰基-噻唑烷-3-基)-2-羟基-3-氧-丙基]-3-羟基-2-甲基-苯甲酰胺
如下制备标题化合物。将(R)-5，5-二甲基-噻唑烷-3，4-二甲酸-3-叔丁酯1(1.0g，3.80mmol)溶于苯(10mL)并冷却至0℃，同时进行磁性搅拌。加入两滴DMF，随后逐滴加入草酰氯(0.33mL，3.80mmol)。当气体停止放出时，将该溶液浓缩至得到黄色/红色残余物。将该物质溶于干THF(10mL)并冷却至-78℃，同时进行磁性搅拌。在10分钟内逐滴加入格氏试剂3-丁烯基溴化镁(7.7mL，3.80mmol)。将所得产物在-78℃下搅拌1小时，然后在-55℃下搅拌30分钟。用饱和NH4Cl溶液(3mL)使该反应骤停且然后倾入H2O(50mL)。用EtOAc(2×50mL)提取该混合物。用盐水(1×100mL)洗涤合并的有机层、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。所得产物为氨基酮26，其纯度足以用于下一步。将该澄清油26(0.24g，1.15mmol)溶于EtOAc(10mL)。加入AMB-AHPBA 4(0.40g，1.09mmol)，随后加入HOBt(0.15g，1.09mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃。缓慢加入DCC(0.24g，1.15mmol)的EtOAc(6mL)溶液。将该混合物温至室温并搅拌过夜。过滤该混合物并用1N HCl(10mL)、饱和NaHCO3(10mL)、盐水(10mL)洗涤滤液、用Na2SO4干燥并浓缩至得到粗白色固体(混有DCU)。通过急骤层析法除去DCU(30％-50％EtOAc的己烷溶液)而得到白色固体，将其溶于MeOH(2mL)并用4N HCl的1，4-二烷(0.26mL，1.1mmol)溶液处理。将该反应体系在室温下搅拌过夜、然后分配在1N HCl(10mL)与EtOAc(10mL)之间。用饱和NaHCO3(1×25mL)洗涤有机层、用Na2SO4干燥并浓缩至得到残余物，将其通过急骤层析法纯化(60％EtOAc的己烷溶液)而得到标题化合物、为白色非晶形固体：
             1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.23(d，J＝8.1，1H)，7.35-7.14(m，5H)，6.96(t，J＝7.5，1H)，6.78(d，J＝8.2，1H)，6.52(d，J＝7.5，1H)，5.81-5.69(m.2H)，5.32(d，J＝9.7，1H)，5.11-5.91(m，3H)，4.40(m，3H)，2.89-2.61(m，4H)，2.37-2.14(m，2H)，1.81(s，3H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)；
对C28H34N2O5S计算的元素分析值：C，65.86；H，6.71；N，5.49。测定值：C，65.52；H，6.55；N，5.81。
使用上述具体方法、应用所需化合物所用的适宜格氏试剂合成下列实施例。
实施例D2：N-{1-苄基-3-[5，5-二甲基-4-(4，4，4-三氟-丁酰基)-噻唑烷-3-基]-2-羟基-3-氧-丙基}-3-羟基-2-甲基-苯甲酰胺
Figure C0281325101321
1H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.16(d，1H，J＝8.6)，7.29-6.49(m，8H)，5.88(d，1H，J＝6.1)，5.33(d，1H，J＝9.5)，5.10(d，1H，J＝9.5)，4.56(s br，3H)，2.98-2.57(m，6H)，1.74(s，3H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)；
C27H32N2O5SF3(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值553.1984；测定值553.1984；对C27H31N2O5SF3·0.5H2O计算的元素分析值：C，58.59；H，5.66；N，5.06；S，5.79。测定值：C，58.96；H，6.02；N，5.58；S，5.33。
实施例D3：N-{1-苄基-2-羟基-3-[4-(4-甲氧基-丁酰基)-5，5-二甲基-噻唑烷-3-基]-3-氧代-丙基}-3-羟基-2-甲基-苯甲酰胺
Figure C0281325101331
1H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.18(d，1H，J＝8.2)，7.32-6.51(m，8H)，5.56(d，1H，J＝7.8)，5.26(d，1H，J＝9.5)，5.08(d，1H，J＝9.5)，4.45-4.38(m，2H)，4.36(s，1H)，3.15(s，3H)，2.93-2.61(m，2H)，1.87-1.00(m，6H)，1.80(s，3H)，1.55(s，3H)，1.36(s，3H)；
C28H37N2O6S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值529.2165；测定值529.2372；对C28H36N2O6S-0.5H2O计算的元素分析值：C，62.55；H，6.94；N，5.21；S，5.96。测定值：C，62.89；H，7.32；N，5.96；S，5.59。
实施例D4：(R)-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-(3-羟基-2，5-二甲基-苯甲酰氨基)-4-苯基-丁酰基]-5，5-二甲基-噻唑烷-4-甲酸烯丙基酰胺
Figure C0281325101332
白色固体：1H NMR(DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，8.09(m，2H)，7.35-7.17(m，5H)，6.60(s，1H)，6.37(s，1H)，5.82-5.68(m，1H)，5.41(br s，1H)，5.20(dd，1H，J＝1.6，17.2)，5.11(d，1H，J＝9.2)，5.02(dd，1H，J＝1.5，10.2)，5.00(d，1H，J＝9.1)，4.46-4.37(m，3H)，3.79(ddd，1H，J＝5.3，5.5，15.9)，3.63(ddd，1H，J＝5.4，5.3，15.9)，2.82(dd，1H，J＝0.3，13.9)，2.71(dd，1H，J＝10.7，13.6)，2.16(s，3H)，1.76(s，3H)，1.51(s，3H)，1.36(s，3H)；
C28H36N3O5S(M+H)+的HRMS(ESI)m/z的计算值526.6670；测定值526.2376；对C28H35N3O5S·0.3H2O计算的元素分析值：C，63.32；H，6.76；N，7.91。测定值：C，63.35；H，6.70；N，7.71。
HIV蛋白酶P2’抑制剂的组合化学手段
一般方法E
反应流程I
使用下列方法制备组合结构单元8。在有NaHCO3存在的情况下用烯丙基溴处理boc-保护的噻唑烷甲酸1而生成boc-保护的噻唑烷烯丙酯2。在EtOAc中用HCl(g)使boc-保护的酯胺脱保护而得到噻唑烷烯丙酯胺的HCl盐3，将其用TEA处理并在有HOBT和DCC存在的情况下与4偶联而得到结构单元前体5。用4N HCl使结构单元5脱保护而生成苯酚6。按照下列方式使结构单元6加载于活化的交联三苯甲基氯聚苯乙烯珠7。在室温下通过用20％乙酰氯的无水CH2Cl2溶液处理使聚苯乙烯交联三苯甲醇活化成三苯甲基氯。在有Hunig’s碱的无水CH2Cl2溶液存在的情况下将三苯甲基氯珠与苯酚6合并而得到底物加载的聚苯乙烯珠8。通过急骤层析法或制备型HPLC纯化中间体。
反应流程II
Figure C0281325101351
按照下列方式合成HIV蛋白酶组合库。通过在无水THF中用Pd[PPh3]4和NMM处理除去烯丙酯而得到甲酸酯9，将其在DMF中用五氟苯酚、五氟苯酚三氟甲基乙酸酯和吡啶处理而得到五氟酯10。将该五氟酯10在96孔平板格中用各种伯胺处理而得到酰胺12。用TFA从聚苯乙烯冠(polystyrene crowns)上裂解终产物而得到产物13。通过LCMS和HPLC分析各产物。下表表示通过该组合方法合成的化合物。
表1
Figure C0281325101361
反应流程3：HIV蛋白酶抑制剂(AG 1776类似物)的固相合成
Figure C0281325101371
使用IRORI定向分级技术进行HIV蛋白酶抑制剂的固相组合合成。使商品4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基甲基聚苯乙烯树脂1a(PS-MB-CHO，Argonaut Technologies)或4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯氧基甲基聚苯乙烯树脂1b(PL-FDMP树脂，Polymer Laboratories)加载于各Minikans。
步骤A.与P2′胺进行的还原氨基化
向含有分级MiniKans的独立烧瓶中加入DCM(3mL/MiniKan)。加入适量的伯P2′胺(3当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(5当量)和乙酸(3当量)并将该混合物置于氩气中、在室温下搅拌并定期排放、持续1-2小时且使反应过夜。对树脂1a而言，倾倒出滤液并用DCM、MeOH(2x)、DCM(2x)、Et3N/DCM(1∶3，3x)、DCM(2x)、MeOH(3x)和DCM(4x)洗涤MiniKans。对树脂1b而言，使用DCM、MeOH(2x)、DCM(2x)、Et3N/DCM(1∶3，3x)、DCM(2x)、DMF、1M NaOH/DMF(1∶5，3x)、DMF(3x)、MeOH(3x)和DCM(3x)的洗涤顺序。在真空中干燥MiniKans在步骤B中采用。
步骤B.肽与P1′氨基酸偶联
向含有分级MiniKans的独立烧瓶中加入DMF(3mL/MiniKan)。加入适量的FMOC-被护氨基酸(2.5当量)和1-羟基-7-氮杂苯并***(HOAT)(3当量)并混合至溶解且加入1，3-二异丙基碳化二亚胺(DIC)(3当量)。将容器放置在氩气环境中并在室温下搅拌过夜。倾倒出滤液并用DMF(3x)、MeOH(3x)、DCM(2x)和DMF(2x)洗涤MiniKans。在步骤C中直接采用MiniKans。
步骤C.FMOC脱保护
在室温下的氩气环境中将容器中总反应体积为3mL/MiniKan的溶于DMF和哌啶(25％)的MiniKans搅拌45分钟。除去滤液并重复该反应步骤。过滤出MiniKans并用DMF(3x)、MeOH(2x)、DCM(3x)和DMF洗涤且直接用于步骤D。
步骤D.肽与FMOC-APNS偶联
将MOC-别苯基norstatine(APNS)(3当量)加入到装有溶于DMF的MiniKans的烧瓶(3mL/MiniKan)中。在溶解后，加入HOAT(3.5当量)和DIC(3.5当量)。将该混合物放置在氩气环境中并在室温下搅拌过夜。过滤该反应体系并用DMF(3x)、MeOH(3x)、DCM(3x)和DMF洗涤MiniKans。如步骤C中所述进行FMOC脱保护且用DMF(3x)、MeOH(2x)、DCM(3x)洗涤MiniKans、在真空中干燥并用于步骤E或F。
步骤E.肽与P2酸偶联
向含有溶于DMF的分级MiniKans的独立烧瓶(3mL/MiniKan)中加入适量P2酸(3当量)、HOBT水合物(4当量)和3-(二甲氨基)丙基)乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)(3.5当量)。在室温下的氩气环境中将该反应体系搅拌3小时。过滤后，用DMF(3x)、MeOH(3x)和DCM(3x)洗涤MiniKans、在真空中干燥并用于步骤G。
步骤F.HIV类似物的切割和加工
将各MinKans分成切割racks并加入25％TFA溶于DCM所得到的溶液(3mL/MinKan)。将racks搅拌1.5小时。收集各滤液和DCM冲洗物、浓缩并通过HPLC纯化而得到最终的化合物。
表2
Figure C0281325101391
Figure C0281325101401
Figure C0281325101411
Figure C0281325101421
反应流程3：HIV蛋白酶抑制剂的固相合成
Figure C0281325101431
反应流程3实验
使用IRORI定向分级技术进行HIV蛋白酶抑制剂的固相组合合成。使商品4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基甲基聚苯乙烯树脂1a(PS-MB-CHO，Argonaut Technologies)或4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯氧基甲基聚苯乙烯树脂1b(PL-FDMP树脂，Polymer Laboratories)加载于各Minikans。
步骤A.与P2′胺进行的还原氨基化
向含有分级MiniKans的独立烧瓶中加入DCM(3mL/MiniKan)。加入适量的伯P2′胺(3当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(5当量)和乙酸(3当量)并将该混合物置于氩气中、在室温下搅拌并定期排放、持续1-2小时且使反应过夜。对树脂1a而言，倾倒出滤液并用DCM、MeOH(2x)、DCM(2x)、Et3N/DCM(1∶3，3x)、DCM(2x)、MeOH(3x)和DCM(4x)洗涤MiniKans。对树脂1b而言，使用DCM、MeOH(2x)、DCM(2x)、Et3N/DCM(1∶3，3x)、DCM(2x)、DMF、1M NaOH/DMF(1∶5，3x)、DMF(3x)、MeOH(3x)和DC M(3x)的洗涤顺序。在真空中干燥MiniKans并用于步骤B。
步骤B.肽与P1′氨基酸偶联
向含有分级MiniKans的独立烧瓶中加入DMF(3mL/MiniKan)。加入适量的FMOC-被护氨基酸(2.5当量)和1-羟基-7-氮杂苯并***(HOAT)(3当量)并混合至溶解且加入1，3-二异丙基碳化二亚胺(DIC)(3当量)。将容器放置在氩气环境中并在室温下搅拌过夜。倾倒出滤液并用DMF(3x)、MeOH(3x)、DCM(2x)和DMF(2x)洗涤MiniKans。对MiniKans直接用于步骤C。
步骤C.FMOC脱保护
在室温下的氩气环境中将容器中总反应体积为3mL/MiniKan的溶于DMF和哌啶(25％)的MiniKans搅拌45分钟。除去滤液并重复该反应步骤。过滤出MiniKans并用DMF(3x)、MeOH(2x)、DCM(3x)和DMF洗涤且直接用于步骤D。
步骤D.肽与FMOC-APNS偶联
将MOC-别苯基norstatine(APNS)(3当量)加入到装有溶于DMF的MiniKans的烧瓶(3mL/MiniKan)中。在溶解后，加入HOAT(3.5当量)和DIC(3.5当量)。将该混合物放置在氩气环境中并在室温下搅拌过夜。过滤该反应体系并用DMF(3x)、MeOH(3x)、DCM(3x)和DMF洗涤MiniKans。如步骤C中所述进行FMOC脱保护且用DMF(3x)、MeOH(2x)、DCM(3x)洗涤MiniKans、在真空中干燥并用于步骤E或F。
步骤E.肽与P2酸偶联
向含有溶于DMF的分级MiniKans的独立烧瓶(3mL/MiniKan)中加入适量P2酸(3当量)、HOBT水合物(4当量)和3-(二甲氨基)丙基)乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)(3.5当量)。在室温下的氩气环境中将该反应体系搅拌3小时。过滤后，用DMF(3x)、MeOH(3x)和DCM(3x)洗涤MiniKans、在真空中干燥并用于步骤G。
步骤F.HIV类似物的切割和加工
将各MinKans分成切割racks并加入25％TFA溶于DCM所得到的溶液(3mL/MinKan)。将racks搅拌1.5小时。收集各滤液和DCM冲洗物、浓缩并通过HPLC纯化而得到最终的化合物。
                            表3
Figure C0281325101461
Figure C0281325101471
Figure C0281325101481
生物评价
细胞和病毒
T-细胞系、CEM-SS和MT-2以及病毒HIV-1 RF和HIV-1 NL4-3(pNL43)获自National Institutes of HeaIth(AIDS Research andReference Reagent Program，Bethesda，MD)。HIV-1 NL4-3(I84V/L90M)来源于通过将逆录酶．聚合酶链反应扩增的片段克隆入pNL4-3的独特Age I和Spe I限制位点而表现出耐蛋白酶抑制剂相关取代I84V和L90M的临床分离物。
致细胞病变效应(CPE)抑制试验
通过基本上如所述的MTT染料还原法测定化合物对HIV，感染的细胞的保护能力(参见PallweIs，R.Balzarini，J.Baba，M.Snoeck，R.Schols，D.Herdewijn，P.Desmyter，J.和De Clercq，E.1988，“用于检测抗-HIV化合物的快速和自动的基于四唑显色分析”(″Rapid andautomated tetrazolium-based colorimetric assay for the detection ofanti-HIV compounds″)-《病毒学方法杂志》(J Virol.Methods.)，20：309-321；和Weislow，O.S.Kiser，R.Fine，D.L.Bader，J.Shoemaker，R.H.和Boyd，M.R.1989.“用于HIV-1致细胞病变效应的新可溶性甲
Figure C0281325101491
试验：应用于AIDS-抗病毒活性的合成和天然产物的高通量筛选”(″Newsoluble-formazan assay for cytopathic effects：application tohigh-flux screening of synthetic and natural products forAIDS-antiviral activity”)-《国际癌症研究所杂志》(J.Natl.CancerInst.)81：577-586)。以0.025-0.819的moi使受试细胞感染测试病毒或仅模拟感染培养基并以2×104个细胞/孔加入到含有测试化合物的半对数稀释液的96孔平板中。6天后向各孔中加入50μl的XTT(1mg/ml XTT四唑，0.02nM吩嗪硫酸二甲酯)并将该平板重新保温4小时。通过450nm处的吸收度而以分光光度法如通过产生的XTT甲
Figure C0281325101492
的测定对存活率进行定量。将来自CPE试验的数据表示为化合物-处理的细胞中产生的甲
Figure C0281325101493
与未感染的不含化合物细胞的孔中产生的甲
Figure C0281325101501
相比较得到的百分比。将50％有效浓度(EC50)计算为使感染的化合物处理的细胞中产生甲
Figure C0281325101502
百分比增加至未感染的不含化合物的细胞产生的甲
Figure C0281325101503
的50％的化合物浓度。将50％细胞毒性浓度(CC50)计算为未感染的化合物处理的细胞中产生的甲
Figure C0281325101504
百分比下降至未感染的不含化合物的细胞中产生甲 的50％的化合物浓度。通过用细胞毒性(CC50)除以抗病毒活性(EC50)计算治疗指数。
敏感性试验
在Virologic，Inc.使用表型化敏感性试验(参见Petropoulos C.J.，Parkin N.T.，Limoli K.L.，Lie Y.S.，Wrin T.，Huang W.，Tian H.，Smith D.，Winslow G.A.，Capon DJ，Whitcomb JM.2000，“用于人免疫缺陷病毒1型的新型表型化药物敏感性试验”(″A novel phenotypicdrug susceptibility assay for human immunodeficiency virus type 1″)-《抗菌药化学疗法)》(Antimicrob Agents Chemother)44(4)：920-928)或使用本文所述的试验测试化合物。使MT-2细胞感染HIV-1 NL4-3或HIV-1 NL4-3(I84V/L90M)并在有连续0.5log稀释的测试化合物存在的情况下保温。3天后收集培养物上清液并检测如p24 ELISA所测定的病毒产生量。将抑制百分比计算为与感染的不含化合物的对照组相比化合物处理的样品中的p24浓度。通过使用Beckman Coulter p24HIV-1 Ag EIA试剂盒并按照提供的方案测定存在于培养物上清液中HIV p24的减少量来确定对病毒复制的抑制程度。在MRX微量培养板读出器(Dynex Technologies)上读取吸收度。将EC50计算为使感染的化合物处理的细胞产生的p24减少至感染的不含化合物的细胞产生的p24的50％的化合物浓度。
HIV-1蛋白酶RET试验
使用共振能量转移(RET)试验测定HIV-1蛋白酶抑制剂的Ki′s。将这种酶的突变体形式(Q7S)用于本试验，因为它对自动蛋白酶解比野生型蛋白更为稳定。首先从细胞裂解物中将这种酶纯化为包含体。然后将其溶于8M脲并使其通过Q-琼脂糖柱(Pharmacia)以进一步纯化。为了使这种蛋白重折叠，将含有Q7S的样品透析入50mM pH 7.0的磷酸钠、50mMNaCl、10mM DTT和10％甘油。
将商购肽底物(Molecular Probes Cat#H-2930)RE(EDANS)SQNYPIVQK(DABCYL)R用于评价活性和Ki′s。用Tyr-Pro键上的HIV-1 Pr对这种肽进行定量裂解。EDANS荧光团在340nm处吸收并在490nm处发射。该反应在96孔平板上的100μL总体积内进行且在37℃下的稳态条件下与5uM底物和2nM活性二聚体酶浓度一起进行12分钟。这种底物和酶的文献Km值为103+/-8μM(参见Matayoshi等，“通过共振能量转移检测逆转录病毒蛋白酶的新型荧光底物”(″Novel fluorogenic Substrates for Assaying Retroviral Proteases byResonance Energy Transfer″)-《科学》(Science)247，954(1990))。用于该反应的缓冲液是0.1M pH4.8的乙酸钠、1M NaCl、1mM EDTA、5mM二硫苏糖醇、10％二甲亚砜和1mg/ml牛血清白蛋白。使用Morrison紧密结合等式拟合抑制曲线。
实施例号   Ave.Ki(nM)   Ave CPE EC50(mM) EC50 or IC50(mM)
A3   1.7   0.37
A4   4.1   0.591
A5   2   0.433
A6   0.22   0.036
A7   0.49   0.104 0.832
A8   0.23   0.036
A9   4   0.565
A10   51   ＞1
A11   19   0.93
A12   1.7   1.09
A13   44.1   ＞1
A14   0.44   0.052 0.071*
A15   10.9   0.13
A16   0.63   0.134
A17   ＜0.1   0.045 0.102*
A18   0.38   0.193
A19   10   0.442
A20   0.13   0.037 0.147*
A21   1.9   0.717
A22   0.32   0.061 0.226*
A23   0.65   0.072
A24   0.18   0.104 0.831
A25   5.8   0.248
A26   0.38   0.119 0.321*
A27   0.62   0.072
实施例号 Ave.Ki(nM) Ave CPE EC50(mM) EC50 or IC50(mM)
A28 ＜0.1 0.041
A29 ＜0.1 0.117
A30 1.1 0.507 0.829*
A31 ＜0.1 0.041
A32 ＜0.1 0.045 0.486
A33 ＜0.1 0.577
A34 ＜0.1 0.036
A35 ＜0.1 0.017 0.063
A36 0.59 0.519
A37 0.13 0.161
A38 0.17 0.078 0.401
A39 0.27 0.367
A40 1.2 0.275
A41 1.6 0.527
A42 0.23 0.126 0.307
A43 0.35 0.561
A44 0.14 0.022 0.472
A45 0.51 0.165
A46 0.31 0.091 0.79
A47 2.3 1.813
A48 0.19 0.417
A49 1.2 0.13
A50 0.26 0.224
A51 1.3 0.667
A52 37
B1 25 0.905
B2 0.78 0.369
B3 4 0.409
B8 0.31 0.095 0.405*
B4 1.7 0.551
B5 1.6 0.508
B6 1.6 0.589
B7 1.9 0.68
B8 1.5 0.552
B10 ＜0.1 1.1
B11 1.2 1.175 1.716*
B12 0.45 1.398
B13 19％@64nM
B14 3.7 3.054
B15 2 1.086
B16 ＜0.1 0.298 1.754
B17 0.42 0.534 1.579
B18 0.29 0.457
B19 ＜0.1 0.124 1.369
B20 2.1 0.427
 实施例号  Ave.Ki(nM)  Ave CPE EC50(mM)  EC50 or IC50(mM)
 B21  4.6  0.598
 B22  1.8  1.613
 B23  0.42  1.42
 B24  5.5  2.316
 B25  2.7  1.794
 B26  2.9  1.712
 B27  3.5
 B28  153
 B29  0.12  1.256
 B30  1.1  1.227
 B31  1.5  1.316
 B32  4.9
 B33  1.2  1.286
 B34
 B35
 B36  ＜0.1  0.615
 B37  0.11  0.736
 B38
 B39  0.16
 B40  2.8  1.396
 B41  0.15
 B42  0.73
 B43  0.2
 B44  0.76  0.629
 B45  19.7
 B46  12.5
 B47  6.9
 B48  12  ＞3.2
 B49  17.2
 C1  0.38  0.627  0.427
 C3  1.3  0.5
 C4  4.2
 C4  69
 C5  3.2
 C6  ＜0.1  0.164  1.475
 C7  7.9
 C8  0.26  0.447
 C9  0.34  0.233
 C10  36
 C11  1.1  1.562
 D1  ＜0.01  0.052  0.601
 D3  0.5  0.162  1.954
 D4  0.7  0.016  1.954
*在Virologic Inc测定对46I，84V，90M病毒的IC50(mM)数据
按照本文所述的步骤制备了下列化合物且它们已经表现出引人注目的活性：
Figure C0281325101561
Figure C0281325101571
按照本文所述的步骤制备了下列化合物且它们已经表现出引人注目的活性。
尽管已经根据优选实施方案和具体实施例描述了本发明，但是本领域技术人员认为可以通过常规实验进行各种改变和修改而不会脱离本发明的实质和范围。因此，应理解本发明并非限于上述详细描述，而由待批权利要求及其等同范围来定义。

Claims (16)

1.具有通式I的化合物或其药物上可接受的盐或药物上可接受的溶剂合物：
Figure C028132510002C1
其包括所有可能的立体异构体，
其中：
R1是苯基，所述的苯基被一个或多个独立选自烷基、卤素或羟基的取代基取代；
R2是C2-6链烯基或C2-6炔基，所述的链烯基或炔基是直链或支链的基团，并且
所述的链烯基或炔基被一或多个卤素取代基取代，
R2’是H；X是
其中Rx是H；
Z是S、SO或SO2；
R3、R4、R5、R8和R8’各自为H；且
R6和R7各自为甲基。
2.根据权利要求1的化合物、或其药物上可接受的盐或药物上可接受的溶剂合物，其具有下式：
Figure C028132510003C1
其中，R1，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R8′和Z的定义同权利要求1。
3.根据权利要求1的化合物、或其药物上可接受的盐或药物上可接受的溶剂合物，其具有下式：
Figure C028132510003C2
其中，R1，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R8′和Z的定义同权利要求1。
4.根据权利要求1的化合物、或其药物上可接受的盐或药物上可接受的溶剂合物，其具有下式：
Figure C028132510003C3
其中，R1，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R8′和Z的定义同权利要求1。
5.根据权利要求1的化合物，其中R2为C2-C6链烯基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R2为C2-C6炔基。
7.化合物或其药物上可接受的盐和溶剂合物，所述的化合物选自：
Figure C028132510004C1
Figure C028132510005C1
Figure C028132510006C1
8.下式化合物，或其药物上可接受的盐或溶剂合物：
9.下式化合物，或其药物上可接受的盐或溶剂合物：
10.下式化合物，或其药物上可接受的盐或溶剂合物：
11.下式化合物，或其药物上可接受的盐或溶剂合物：
12.下式化合物，或其药物上可接受的盐或溶剂合物：
Figure C028132510008C3
13.下式化合物，或其药物上可接受的盐或溶剂合物：
Figure C028132510009C1
14.下式化合物，或其药物上可接受的盐或溶剂合物：
Figure C028132510009C2
15.下式化合物，或其药物上可接受的盐或溶剂合物：
Figure C028132510009C3
16.根据权利要求4的化合物，其中Z为S。
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