CN100335486C - [(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷(TMS-CF2SO2Ph)的制备方法。具体地说在有机溶剂中和-78℃~室温时,在C1-4的烷基锂或四二甲胺基乙烯存在下,采用二氟甲基苯基砜或二氟卤代的甲基苯基砜为原料,和三甲基氯硅烷反应生成[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷;所述的二氟卤代甲基苯基砜是二氟氯代甲基苯基砜、二氟溴代甲基苯基砜或二氟碘代甲基苯基砜。本发明的方法简便,获得的[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷可以催化羰基化合物进行二氟甲基化反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种高效二氟甲基化试剂-[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷(TMSCF2SO2Ph)的制备方法。该试剂是一种合成含氟药物及含氟材料的重要二氟甲基化试剂。
背景技术
含氟化合物在药物设计和新材料开发中有着广泛的应用。选择型地在有机分子中引入氟原子或含氟砌块,能够大大提高这些分子地生物活性。因此,选择性氟化和氟烷基化反应的研究在医药、农药、材料等领域内越来越受到重视。尽管氟化、三氟甲基化反应已被广泛研究,但是二氟甲基化反应的研究相对要少得多。由于二氟甲基(CF2H)与羟甲基(CH2OH)具有等体性(isosteric)和等极体(iospolar),还可作为亲脂性的氢键供体,因此二氟甲基化合物在生命科学研究,药物设计,新材料研发中有着潜在的广泛用途。
本发明人最近报道了利用二氟甲基苯基砜(PhSO2CF2H)对羰基化合物(包括醛、酮)进行亲核二氟甲基化反应(Prakash,G.K.S.;Hu,J.;Wang,Y.;Olah,G.A.Eur.J.Org.Chem.2005,2218)。这一方法尽管可以对很多羰基化合物进行亲核加成反应,然后还原脱砜基得到二氟甲基醇,但存在以下缺点:(a)反应条件苛刻(需要严格控制低温-78℃);(b)需要过量的羰基底物;(c)需要过量的碱,使得底物(尤其是脂肪醛)容易发生烯醇化从而降低了利用率;(d)砜基的脱除中涉及对环境不友好的试剂(钠汞齐),不符合绿色环保。本发明就是针对上述缺点进行改进研究,并首次利用TMSCF2SO2Ph作为新型亲核二氟甲基化试剂,实现高效、环境友好的二氟甲基化反应。
[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷(TMSCF2SO2Ph)的制备尽管已有报道,但由于采用的是mCPBA氧化PhSCF2SiMe3的方法,后处理中要用到碱中和的操作,此步骤使得产物大量水解,因此此制备方法有很大的局限性(Prakash,G.K.S.;Hu,
J.;Olah,G. A.J.Org.Chem.2003,68,4457)。本发明将开发出新的对TMSCF2SO2Ph试剂的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷(TMS-CF2SO2Ph)的制备方法。
本发明的[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷(TMS-CF2SO2Ph)是具有如下结构式的化合物:
(TMSCF2SO2Ph)
本发明的制备方法可以用下述典型的反应式来表示:
(X=Cl,Br,I,H,etc.)
本方法的方法具体地说,在有机溶剂中和-78℃~室温时,在C1-4的烷基锂或四二甲胺基乙烯(TDAE)存在下,采用二氟甲基苯基砜或二氟卤代甲基苯基砜为原料,和三甲基氯硅烷反应0.1~2小时生成[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷。
所述的二氟甲基苯基砜或二氟卤代甲基苯基砜、三甲基氯硅烷、C1-4的烷基锂或四二甲胺基乙烯的摩尔比依次为1∶1~2∶1~2;所述的二氟卤代甲基苯基砜是二氟-氯、溴或碘代的甲基苯基砜。
所述的溶剂可以是***、四氢呋喃、二甲基亚砜等。
本发明的[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷可以催化羰基化合物进行二氟甲基化反应,可以用下述典型的化学反应方程式表示:
是目前已知的对羰基化合物实现二氟甲基化的最理想合成方法,其优点在于以下几个方面:(1)反应的原子经济性。本发明只需用催化量的氟化物,便可引发接近等当量比的两个反应物直接的加成反应,而且产率很高。(2)反应的条件控制比较容易。(3)特别对于易烯醇化的醛类底物有比其它方法有很大优越性。(4)脱砜方法利用金属镁,比较环境友好。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明,但并不限制本发明的内容。
实施例1
[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷(TMS-CF2SO2Ph)的典型制备方法:把含有二氟溴甲基苯基砜(5.0g,18.4mmol)和三甲基氯硅烷(3.8mL,27.7mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液降温至-78℃,然后把正丁基锂己烷溶液(1.6M,20.7mL,33.2mmol)缓慢加入。反应混合物在-78℃搅拌1小时,然后加入冷的饱和氯化铵水溶液淬灭。混合溶液用***萃取三次(每次50mL),然后把汇合的有机相用冷的饱和氯化钠水溶液、水分别洗涤,并用无水硫酸钠进行干燥。把溶剂在旋转蒸发仪上除去后,对粗产物进行减压蒸馏得到3.8克[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷,得率:78%。沸点102-104℃ 1mmHg。核磁共振表征:1H NMR(CDCl3):δ0.42(s,9H);7.60(t,2H);7.73(t,1H);7.94(d,2H).19F NMR(CDCl3):δ-112.9(s)。
实施例2
利用二氟甲基苯基砜(PhSO2CF2H)作为原料制备[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷:把含有二氟甲基苯基砜(5.0克,26mmol)和三甲基氯硅烷(4.2克,39mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液降温至-78℃,然后把正丁基锂己烷溶液(1.6M,29.2mL,46.8mmol)缓慢加入。反应混合物在-78℃搅拌3小时,然后加入冷的饱和氯化铵水溶液淬灭。混合溶液用***萃取三次(每次50mL),然后把汇合的有机相用冷的饱和氯化钠水溶液、水分别洗涤,并用无水硫酸钠进行干燥。把溶剂在旋转蒸发仪上除去后,对粗产物进行减压蒸馏得到3.9克[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷,得率:57%。核磁共振表征数据与实施例1相同。
实施例3
利用二氟溴甲基苯基砜、三甲基氯硅烷、四二甲胺基乙烯来制备[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷:把二氟溴甲基苯基砜(30mmol)、三甲基氯硅烷(45mmol)、四二甲胺基乙烯来制备[(苯磺酰)二氟甲基](60mmol)溶解于干燥的二甲基甲酰胺(60毫升)中,并在-30℃至室温之间搅拌8小时。后处理方法与实施例1-2相同。产物[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷利用核磁共振谱可以观察到有大于60%的转化得率。表征数据同上。
实施例4
羰基化合物与TMSCF2SO2Ph反应典型方法:在氮气保护下,2-萘醛(78mg,0.5mmol)和TMSCF2SO2Ph(1,0.6mmol)溶解于干燥四氢呋喃(2.5mL),并冷却至-78℃。然后在以上混合溶液中加入四丁基(三苯基二氟)硅酸铵(TBAF)13毫克。反应体系在搅拌情况下慢慢升温至室温,并再搅拌过夜。然后四丁基氟化铵(TBAF,1.0mol/L,0.65mL)加入至反应混合物当中,搅拌30分钟,再加入5毫升食盐水溶液。再用***萃取3次,每次15毫升。汇合后的有机相用无水硫酸镁干燥后,再真空下除去溶剂,然后粗产物用硅胶柱层析分离得到分子式为的产物3a,白色固体141毫克,产率81%。核磁数据:1H NMR(CDCl3):δ 3.67(s,1H);5.77(d,J=12Hz,1H);7.35-8.15(m,12H).13C NMR(CDCl3):δ 71.39(dd,J=26Hz,19.6Hz);120.41(dd,J=297Hz,287Hz);124.92;126.35;126.70;127.64;128.0;128.18;128.22;129.24;130.57;131.14;132.82;132.84;133.71;135.43.19F NMR(CDCl3):δ-103.8(d,237Hz,1F);-121.5(dd,J=237Hz,21Hz,1F).质谱(EI,m/z):348(M+),157,129,128,127,77.元素分析:理论值C18H14F2O3S:C,62.06;H,4.05;实验值C,61.85;H,4.10。
实施例5
金属镁参与的脱砜反应典型方法:在含有化合物3a(250mg,0.7mmol)和7.5毫升二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中,加入4毫升1∶1的醋酸-醋酸钠缓冲水溶液(8mol/L)。252毫克镁条分批加入到反应溶液中,然后把混合物在室温下搅拌3小时。然后加入30毫升水,并用***萃取3次,每次20毫升。汇合后的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水分别洗涤,并用无水硫酸镁干燥。在旋转蒸发仪中除去溶剂后,粗产物用硅胶柱层析分离得到产物4a,白色固体,133毫克,得率91%。核磁数据:1H NMR(CDCl3):δ2.93(s,1H);5.86(td,J=56.2Hz,4.7Hz,1H);4.95(td,J=10.1Hz,4.7Hz,1H);7.45-7.60(m,3H);7.80-7.92(m,4H).13CNMR(CDCl3):δ73.74(t,J=24.5Hz);115.84(t,J=245Hz);124.30;126.44;126.55;126.61;127.72;128.11;128.47;133.06;133.24;133.52.19F NMR(CDCl3):-127.3(ddd,J=284Hz,56Hz,9Hz,1F);-127.9(ddd,J=284Hz,56Hz,10Hz,1F).质谱(EI,m/z):208(M+),157,129,128,127,102,77.高分辨质谱(EI):m/z理论值C12H10F2O(M+)208.0697,实验值208.0699。
Claims (2)
1,一种[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷的制备方法,其特征是在有机溶剂中和-78℃~室温时,在C1-4的烷基锂或四二甲胺基乙烯存在下,采用二氟甲基苯基砜或二氟卤代甲基苯基砜为原料,和三甲基氯硅烷反应0.1~2小时生成[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷;所述的二氟甲基苯基砜或二氟卤代甲基苯基砜、三甲基氯硅烷、C1-4的烷基锂或四二甲胺基乙烯的摩尔比依次为1∶1~2∶1~2;所述的二氟卤代甲基苯基砜是二氟氯代甲基苯基砜、二氟溴代甲基苯基砜或二氟碘代甲基苯基砜。
2,如权利要求1所述的一种[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷的制备方法,其特征是所述的有机溶剂是***、四氢呋喃或二甲基亚砜。
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