CN100335486C - [(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷(TMS-CF2SO2Ph)的制备方法。具体地说在有机溶剂中和-78℃～室温时，在C1-4的烷基锂或四二甲胺基乙烯存在下，采用二氟甲基苯基砜或二氟卤代的甲基苯基砜为原料，和三甲基氯硅烷反应生成[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷；所述的二氟卤代甲基苯基砜是二氟氯代甲基苯基砜、二氟溴代甲基苯基砜或二氟碘代甲基苯基砜。本发明的方法简便，获得的[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷可以催化羰基化合物进行二氟甲基化反应。

Description

[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷的制备方法
技术领域
本发明涉及一种高效二氟甲基化试剂-[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷(TMSCF2SO2Ph)的制备方法。该试剂是一种合成含氟药物及含氟材料的重要二氟甲基化试剂。
背景技术
含氟化合物在药物设计和新材料开发中有着广泛的应用。选择型地在有机分子中引入氟原子或含氟砌块，能够大大提高这些分子地生物活性。因此，选择性氟化和氟烷基化反应的研究在医药、农药、材料等领域内越来越受到重视。尽管氟化、三氟甲基化反应已被广泛研究，但是二氟甲基化反应的研究相对要少得多。由于二氟甲基(CF2H)与羟甲基(CH2OH)具有等体性(isosteric)和等极体(iospolar)，还可作为亲脂性的氢键供体，因此二氟甲基化合物在生命科学研究，药物设计，新材料研发中有着潜在的广泛用途。
本发明人最近报道了利用二氟甲基苯基砜(PhSO2CF2H)对羰基化合物(包括醛、酮)进行亲核二氟甲基化反应(Prakash，G.K.S.；Hu，J.；Wang，Y.；Olah，G.A.Eur.J.Org.Chem.2005，2218)。这一方法尽管可以对很多羰基化合物进行亲核加成反应，然后还原脱砜基得到二氟甲基醇，但存在以下缺点：(a)反应条件苛刻(需要严格控制低温-78℃)；(b)需要过量的羰基底物；(c)需要过量的碱，使得底物(尤其是脂肪醛)容易发生烯醇化从而降低了利用率；(d)砜基的脱除中涉及对环境不友好的试剂(钠汞齐)，不符合绿色环保。本发明就是针对上述缺点进行改进研究，并首次利用TMSCF2SO2Ph作为新型亲核二氟甲基化试剂，实现高效、环境友好的二氟甲基化反应。
[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷(TMSCF2SO2Ph)的制备尽管已有报道，但由于采用的是mCPBA氧化PhSCF2SiMe3的方法，后处理中要用到碱中和的操作，此步骤使得产物大量水解，因此此制备方法有很大的局限性(Prakash，G.K.S.；Hu，
J.；Olah，G. A.J.Org.Chem.2003，68，4457)。本发明将开发出新的对TMSCF2SO2Ph试剂的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷(TMS-CF2SO2Ph)的制备方法。
本发明的[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷(TMS-CF2SO2Ph)是具有如下结构式的化合物：
Figure C20051002776000041
             (TMSCF2SO2Ph)
本发明的制备方法可以用下述典型的反应式来表示：
(X＝Cl，Br，I，H，etc.)
本方法的方法具体地说，在有机溶剂中和-78℃～室温时，在C1-4的烷基锂或四二甲胺基乙烯(TDAE)存在下，采用二氟甲基苯基砜或二氟卤代甲基苯基砜为原料，和三甲基氯硅烷反应0.1～2小时生成[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷。
所述的二氟甲基苯基砜或二氟卤代甲基苯基砜、三甲基氯硅烷、C1-4的烷基锂或四二甲胺基乙烯的摩尔比依次为1∶1～2∶1～2；所述的二氟卤代甲基苯基砜是二氟-氯、溴或碘代的甲基苯基砜。
所述的溶剂可以是***、四氢呋喃、二甲基亚砜等。
本发明的[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷可以催化羰基化合物进行二氟甲基化反应，可以用下述典型的化学反应方程式表示：
Figure C20051002776000043
是目前已知的对羰基化合物实现二氟甲基化的最理想合成方法，其优点在于以下几个方面：(1)反应的原子经济性。本发明只需用催化量的氟化物，便可引发接近等当量比的两个反应物直接的加成反应，而且产率很高。(2)反应的条件控制比较容易。(3)特别对于易烯醇化的醛类底物有比其它方法有很大优越性。(4)脱砜方法利用金属镁，比较环境友好。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
                        实施例1
[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷(TMS-CF2SO2Ph)的典型制备方法：把含有二氟溴甲基苯基砜(5.0g，18.4mmol)和三甲基氯硅烷(3.8mL，27.7mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液降温至-78℃，然后把正丁基锂己烷溶液(1.6M，20.7mL，33.2mmol)缓慢加入。反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后加入冷的饱和氯化铵水溶液淬灭。混合溶液用***萃取三次(每次50mL)，然后把汇合的有机相用冷的饱和氯化钠水溶液、水分别洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥。把溶剂在旋转蒸发仪上除去后，对粗产物进行减压蒸馏得到3.8克[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷，得率：78％。沸点102-104℃ 1mmHg。核磁共振表征：1H NMR(CDCl3)：δ0.42(s，9H)；7.60(t，2H)；7.73(t，1H)；7.94(d，2H).19F NMR(CDCl3)：δ-112.9(s)。
                        实施例2
利用二氟甲基苯基砜(PhSO2CF2H)作为原料制备[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷：把含有二氟甲基苯基砜(5.0克，26mmol)和三甲基氯硅烷(4.2克，39mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液降温至-78℃，然后把正丁基锂己烷溶液(1.6M，29.2mL，46.8mmol)缓慢加入。反应混合物在-78℃搅拌3小时，然后加入冷的饱和氯化铵水溶液淬灭。混合溶液用***萃取三次(每次50mL)，然后把汇合的有机相用冷的饱和氯化钠水溶液、水分别洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥。把溶剂在旋转蒸发仪上除去后，对粗产物进行减压蒸馏得到3.9克[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷，得率：57％。核磁共振表征数据与实施例1相同。
                        实施例3
利用二氟溴甲基苯基砜、三甲基氯硅烷、四二甲胺基乙烯来制备[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷：把二氟溴甲基苯基砜(30mmol)、三甲基氯硅烷(45mmol)、四二甲胺基乙烯来制备[(苯磺酰)二氟甲基](60mmol)溶解于干燥的二甲基甲酰胺(60毫升)中，并在-30℃至室温之间搅拌8小时。后处理方法与实施例1-2相同。产物[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷利用核磁共振谱可以观察到有大于60％的转化得率。表征数据同上。
                        实施例4
羰基化合物与TMSCF2SO2Ph反应典型方法：在氮气保护下，2-萘醛(78mg，0.5mmol)和TMSCF2SO2Ph(1，0.6mmol)溶解于干燥四氢呋喃(2.5mL)，并冷却至-78℃。然后在以上混合溶液中加入四丁基(三苯基二氟)硅酸铵(TBAF)13毫克。反应体系在搅拌情况下慢慢升温至室温，并再搅拌过夜。然后四丁基氟化铵(TBAF，1.0mol/L，0.65mL)加入至反应混合物当中，搅拌30分钟，再加入5毫升食盐水溶液。再用***萃取3次，每次15毫升。汇合后的有机相用无水硫酸镁干燥后，再真空下除去溶剂，然后粗产物用硅胶柱层析分离得到分子式为
Figure C20051002776000061
的产物3a，白色固体141毫克，产率81％。核磁数据：1H NMR(CDCl3)：δ 3.67(s，1H)；5.77(d，J＝12Hz，1H)；7.35-8.15(m，12H).13C NMR(CDCl3)：δ 71.39(dd，J＝26Hz，19.6Hz)；120.41(dd，J＝297Hz，287Hz)；124.92；126.35；126.70；127.64；128.0；128.18；128.22；129.24；130.57；131.14；132.82；132.84；133.71；135.43.19F NMR(CDCl3)：δ-103.8(d，237Hz，1F)；-121.5(dd，J＝237Hz，21Hz，1F).质谱(EI，m/z)：348(M+)，157，129，128，127，77.元素分析：理论值C18H14F2O3S：C，62.06；H，4.05；实验值C，61.85；H，4.10。
                        实施例5
金属镁参与的脱砜反应典型方法：在含有化合物3a(250mg，0.7mmol)和7.5毫升二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中，加入4毫升1∶1的醋酸-醋酸钠缓冲水溶液(8mol/L)。252毫克镁条分批加入到反应溶液中，然后把混合物在室温下搅拌3小时。然后加入30毫升水，并用***萃取3次，每次20毫升。汇合后的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水分别洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在旋转蒸发仪中除去溶剂后，粗产物用硅胶柱层析分离得到产物4a，白色固体，133毫克，得率91％。核磁数据：1H NMR(CDCl3)：δ2.93(s，1H)；5.86(td，J＝56.2Hz，4.7Hz，1H)；4.95(td，J＝10.1Hz，4.7Hz，1H)；7.45-7.60(m，3H)；7.80-7.92(m，4H).13CNMR(CDCl3)：δ73.74(t，J＝24.5Hz)；115.84(t，J＝245Hz)；124.30；126.44；126.55；126.61；127.72；128.11；128.47；133.06；133.24；133.52.19F NMR(CDCl3)：-127.3(ddd，J＝284Hz，56Hz，9Hz，1F)；-127.9(ddd，J＝284Hz，56Hz，10Hz，1F).质谱(EI，m/z)：208(M+)，157，129，128，127，102，77.高分辨质谱(EI)：m/z理论值C12H10F2O(M+)208.0697，实验值208.0699。

Claims (2)

1，一种[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷的制备方法，其特征是在有机溶剂中和-78℃～室温时，在C1-4的烷基锂或四二甲胺基乙烯存在下，采用二氟甲基苯基砜或二氟卤代甲基苯基砜为原料，和三甲基氯硅烷反应0.1～2小时生成[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷；所述的二氟甲基苯基砜或二氟卤代甲基苯基砜、三甲基氯硅烷、C1-4的烷基锂或四二甲胺基乙烯的摩尔比依次为1∶1～2∶1～2；所述的二氟卤代甲基苯基砜是二氟氯代甲基苯基砜、二氟溴代甲基苯基砜或二氟碘代甲基苯基砜。
2，如权利要求1所述的一种[(苯磺酰)二氟甲基]三甲基硅烷的制备方法，其特征是所述的有机溶剂是***、四氢呋喃或二甲基亚砜。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JPH05230075A (ja) * 1992-02-19 1993-09-07 Sagami Chem Res Center α−位にジフルオロメチル基を有するアルコ−ル誘導体の製造方法
US6803477B2 (en) * 2001-11-29 2004-10-12 University Of Southern California Magnesium mediated preparation of fluorinated alkyl silanes

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