CN100335088C

CN100335088C - 治疗骨坏死病的中药制剂及其制备方法

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Publication number: CN100335088C
Application number: CNB2005100031231A
Authority: CN
Inventors: 沈冯君; 张永萍; 刘日光; 隋艳华
Original assignee: Guizhou Tongjitang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sinopharm Tongjitang Guizhou Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-06-29
Filing date: 2005-06-29
Publication date: 2007-09-05
Anticipated expiration: 2025-06-29
Also published as: CN1709303A

Abstract

本发明是一种治疗骨坏死病的中药制剂，它由丹参、淫羊藿、骨碎补、当归、川芎、赤芍、桃仁、熟地和红花制备而成；本产品具有活血化瘀，补肾壮骨的功效，主要适合于早、中期股骨头缺血坏死及中老年人肝肾不足血瘀阻滞的退行性骨关节等病症的治疗，其具有缓解症状较快，易于服用，患者较易接受，且药材资源丰富，工艺不复杂，成本相对低廉等特点。

Description

治疗骨坏死病的中药制剂及其制备方法

技术领域：本发明涉及一种治疗骨坏死病的中药制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。

背景技术：骨坏死病是常见的骨科病，尤其以股骨头缺血坏死最为多见。股骨头缺血坏死好发于青壮年，年龄多在20-50岁，致残率高，严重危害人民的身心健康。股骨头缺血坏死发病原因有很多，目前已公认引起股骨头缺血坏死的原因为创伤和激素。据国内外文献报道，近年来本病的发生率不断上升，尤其是因滥用激素与酗酒所致的股骨头缺血坏死为多，其发病率已超过股骨颈骨折所致的股骨头缺血坏死，有学者统计，因激素所致的股骨头缺血坏死已占本病的第一位。随着人口老龄化，每年单纯因骨质疏松所致的股骨颈骨折而并发股骨头缺血坏死就有成千上万之多。目前对该类病的治疗仍是骨科的一大难题，近年来随着生物材料技术与生物力学理论的发展，人工髋关节质量虽然显著提高，全髋置换术能明显提高股骨头缺血坏死患者的生活质量，但由于股骨头缺血坏死患者的年龄相对较轻，目前的人工假体尚不能和患者的寿命相匹配，而早、中期股骨头缺血坏死也不一定需进行全髋置换，因此开发研究阻断或推迟对股骨头缺血坏死进行全髋置换的有效治疗药物仍然迫切需要。

到目前为止，现代医学领域尚无用于治疗骨缺血坏死病的化学药。中药治疗本病的有效作用虽然引起医药学者的广泛关注，但对治疗骨缺血坏死病的新药开发力度却仍然停滞不前，治疗骨缺血坏死病的药品尚少，特别是疗效满意的新药更为缺乏。中国专利公报02125610.1公开了名称为“一种治疗股骨头坏死的药物组合物”的药物；这种制剂由41种药材组成、其中还有一些对人体有毒的药材；实际上对于骨缺血坏死病的治疗并没有特别明显的效果；而且由于成分复杂、所以它的药物质量难于得到控制。

发明内容：本发明的目的在于：提供一种治疗骨坏死病的中药制剂及其制备方法，本产品具有良好的抗股骨头缺血坏死的作用，并无明显的毒性，对早中期股骨头缺血坏死具有较好的疗效，以解决现有技术存在的问题。

股骨头缺血坏死病属于中医“骨痹”与“骨痿”范畴。《黄帝内经·痹论篇》所言：“风寒湿三气杂至，合而为痹也……五脏皆有合病久而不去者，内舍于其合也。故骨痹不已，内舍于肾”。可见骨痹主要为外邪入侵人体，痹阻经络所致，而致筋骨关节疼痛，屈伸不利，而且痹久不愈可致肾气受损；而《圣济总录》则云“夫骨者肾之余，髓者精之所充也。肾水流行则髓满骨强迨。夫天癸亏凝涩则肾脂不长，肾脂不长则髓枯而气不行，骨乃痹，其症寒也。”可见本病与先天不足，肾虚内寒密切相关。《黄帝内经·痿证篇》云：“肾气热则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿……逢大热而渴则阳气内伐，内伐则热舍于肾，肾者水脏也，今水不胜火，则骨枯而髓虚，则足不任身，发为骨痿”。可见肾阴亏损，虚火内生是骨痿的重要原因。中医理论认为肾为先天之本，内藏元阴元阳，主骨生髓。先天不足，肾气亏虚，则髓生无源骨失所养；肾虚还可影响其它脏腑的功能，导致气血运行不畅，脉络瘀阻，骨失濡养。有研究表明肾虚与血瘀密切相关。外邪侵入、创伤劳损则气滞血瘀，骨之脉络瘀阻，骨失濡养而坏死；创伤还可直接影响股骨头的血运而导致本病的发生。由此可见，祖国医学认为股骨头缺血坏死由内外因素所致，而气滞血瘀与肾气亏虚是其发病的关键因素。

本产品结合现代股骨头缺血坏死的医学研究成果“缺血是股骨头坏死发生、发展过程的病理关键”，以辩病与辩证相结合，根据中医理论“瘀血不去，新骨不生”与“肾主骨”理论，确立以活血祛瘀，补肾壮骨为治法，进行选药组方。

本发明是这样构成的：按照重量份计算，它由丹参15～18、淫羊藿14～16、骨碎补10～14、当归8～12、川芎8～12、赤芍8～12、桃仁6～9、熟地6～9和红花3～6制备而成；确切的说，按照重量计算，它由丹参17.8g、淫羊藿15.7g、骨碎补12.8g、当归10.7g、川芎10.7g、赤芍10.7g、桃仁8.5g、熟地8.5g和红花4.28g制备而成；本发明所述的制剂包括胶囊制剂、片剂、颗粒剂、滴丸、软胶囊制剂、口服液、糖浆制剂、注射制剂。

本产品是这样制备的：称取原料药丹参、淫羊藿、骨碎补、当归、川芎、赤芍、桃仁、熟地和红花，净选，洗净，烘干，其中丹参、淫羊藿、骨碎补、当归、川芎、赤芍的3％～7％粉碎为细粉，剩余部分与桃仁、熟地、红花加水煎煮1～3次，第一次加8～12倍量水，浸泡1～4小时，煎煮1～3小时，第二次加6～9倍量水，煎煮0.5～2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.06～1.25的清膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎，混匀，即得到本发明药物的活性成分，将得到的活性成分加入适当的辅料、按照常规方法制备成所需的制剂制备；具体说，本产品是这样制备的：称取原料药丹参、淫羊藿、骨碎补、当归、川芎、赤芍、桃仁、熟地和红花，净选，洗净，烘干，其中丹参、淫羊藿、骨碎补、当归、川芎、赤芍的5％粉碎为细粉，剩余部分与桃仁、熟地、红花加水煎煮二次，第一次加10倍量水，浸泡3小时，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.06～1.25的清膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎，混匀，装胶囊，制成1000粒，即得到本发明的胶囊制剂。本发明中将得到的活性成分，添加常规的辅料并用现有技术也可以比较容易的制备成片剂、颗粒剂、滴丸、软胶囊制剂、口服液、糖浆制剂或注射制剂。

本产品具有活血化瘀，补肾壮骨的功效，主要适合于早、中期股骨头缺血坏死及中老年人肝肾不足血瘀阻滞的退行性骨关节等病症的治疗。方中丹参活血祛瘀而生新，为君药；淫羊藿补肾壮阳，益精健骨，为臣药；当归活血补血，川芎入血分理血中之气，桃仁、红花、赤芍入血分而逐瘀行血，熟地补肝肾而益精髓共为佐使药。全方具有活血化瘀而不伤血，行气破积而不伤气，补肾益精而健骨的特点。

在本品中①丹参：主要化学成份含丹参酮I、丹参酮II_A、丹参酮II_B、丹参酮III及丹参素等。其主要药理作用能增加冠脉流量，减轻心肌缺血的损伤程度，加速心肌缺血或损伤的恢复，缩小心肌梗死范围等作用；丹参能改善血流变性，降低血液粘度，抑制凝血，激活纤溶，抑制血小板聚集及粘附性，提高血小板内cAMP含量，对抗血栓形成。到目前为止，尚未见有关丹参有毒副作用的报道。②淫羊藿：主要成份为淫羊藿甙，并含有甾醇、多糖、生物碱、挥发油、维生素E等。此外尚含有柔质、脂肪酸等。淫羊藿能促进阳虚动物的核酸、蛋白合成，具有雄性激素样作用，并可催淫，兴奋***；还能镇咳、祛痰平喘；改善心功能；镇静、降压、降血糖、降血脂；亦可抗炎、抗病原微生物，抗惊厥等。本品具有促进免疫功能，抗衰老的作用。到目前为止，尚未见有关有淫羊藿毒副作用的报道。③当归：主要含有挥发油，其挥发油成份由中性油、酚性油、酸性油组成。油中主要成份为蒿本内酯、亚丁烯苯酞、正丁烯基内酯、当归酮、香荆芥酚等，挥发油成份复杂，单是低沸点部分就有10多种，其中有多种烃类，包括3种萜烯。另含水溶性成份阿魏酸、丁二酸、菸酸、尿嘧啶、腺嘌呤、豆甾醇-D-葡萄糖甙、香荚兰酸、钩吻荧光素等。此外，尚含有当归多糖，多种氨基酸，维生素A、B₁₂、E以及人体必需的多种氨基酸等。当归主要药理作用有双向调节子宫平滑肌作用；降低血小板凝集和抗血栓作用，并能促进血红蛋白及红细胞生成。

与现有技术相比，本产品具有活血化瘀之功，又有补肾壮骨之效，对早中期股骨头缺血坏死具有较好的疗效，且缓解症状较快，易于服用，患者较易接受，而且本品的组成药物，均为药典所载的常用药，其资源丰富，工艺不复杂，成本相对较低，与同类上市品种比较，其性价比好。以每个疗程1000元计，患者平均服用3-5个疗程的费用与现代医学治疗股骨头缺血坏死采用手术方法比较，患者的经济负担至少会减轻半，而且避免了手术疼痛与风险。

为验证本产品的性能和治疗效果，并选择出最适合本发明药物制剂的制备工艺，申请人进行了一系列的试验，其试验过程和结果如下：

药效学研究：

1、主要药效学试验表明：(1)应用两种方法制造股骨头缺血坏死模型，即手术与类固醇药物注射。本品治疗后全血粘度，血浆粘度均明显下降，而红细胞聚集指数则上升。光镜观察应用丹仙康骨胶囊治疗组骨细胞变性坏死程度轻，骨陷窝空虚数明显减少，股骨头内墨染加深，血管修复良好，骨髓纤维与成骨细胞增生明显，激素性股骨头缺血坏死动物经中药治疗后肝细胞脂肪样变得到不同程度的减轻与修复，睾丸萎缩不明显，骨髓脂变性减轻，骨陷窝空虚数明显减少，成骨细胞增生活跃。说明该方可加速坏死股骨头的修复，具有良好的治疗股骨头缺血坏死的作用。(2)采用碳廓清法、免疫器官重量法、鸡红细胞溶血素及2-4-二硝基氯苯(DNCB)致小鼠迟发型超敏反应法，观察本品对正常小鼠及免疫功能低下小鼠的免疫功能的影响。结果显示：本品对正常小鼠及免疫功能低下小鼠单核细胞吞噬功能、免疫器官指数、溶血素生成、迟发型超敏反应均有一定的促进作用。(3)采用二甲苯致小鼠耳肿、蛋清及角叉菜胶致足肿、棉球致肉芽肿的急慢性炎症模型以及化学刺激、热刺激致痛模型，观察本品对抗作用。结果显示本品能够减轻耳肿、足肿、肉芽肿重，对抗化学及热刺激引起的疼痛。(4)进行了本品对肾阳虚证及血瘀证的研究，结果表明本品能明显改善肾阳虚症状，增强其应激能力；可改善大鼠血瘀证血流变性，具有活血化瘀的作用。

2、急性毒性试验表明：小鼠一日两次服丹仙康骨胶囊24g·kg^-1，即相当于生药158.4g·kg^-1，未见有明显毒性反应，7日内无死亡.采用最大耐受量测定方法，测出本品一日最大耐受量相临床拟定剂量的290倍，表明本品毒性甚小，临床应用安全可靠。

3、长期毒性试验表明：本品以临床成人用量0.084g.kg^-1.d即相当于生药0.554g·kg^-1的30倍(2.52·kg^-1)、20倍(1.68·kg)及10倍(0.84·kg)，合生药16.62g、11.08g、5.54g·kg^-1未见大鼠现出现精神、活动、行为、毛发等外观异常变化，各组大鼠体重增长、ECG正常、外周血象、肝、肾功能检查指标及主要脏器指数与对照组比较，均无明显差异，P＞0.05；病理学检验未发现有毒理意义的病理改变；停药3周观察以上指标，本品组与对照组比较亦无显著性差异P＞0.05。给予大鼠灌服本品连续90d，未见明显蓄积毒性反应，表明本品长期临床应用是安全的。

工艺研究：

1、提取工艺研究：

根据方中各味药的性质，兼虑本品长期作为医院制剂应用形式为胶囊剂，且疗效显著，拟定了部分药物粉碎，余药水煎煮提取，合并煎液，浓缩后进一步加工制成胶囊。对挥发油提取时间、提取率进行了考察，除粉碎药材外，其余所有药材挥发油含量约为0.4％，由于油水难以分离，故未提取挥发油；确定了药材吸水率137.1％，浸泡时间3小时；采用正交试验对水提工艺进行优选，以加水量、煎煮次数、煎煮时间为考察因素，结果影响提取效果的因素显著性大小顺序为加水量B＞煎煮次数D＞煎煮时间C，其中加水量影响最大，方差分析结果与直观分析结论一致。最佳工艺条件为B₃D₂C₂，将工艺确定为：加水10倍量，浸泡3小时，煎煮二次，第一次煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮1.5小时。据此条件验证三批，结果与正交试验基本一致，说明工艺稳定可行。

2、浓缩干燥粉碎工艺研究：

因滤过所得滤液为水煎煮提取液，为缩短浓缩干燥时间，提高干燥效率，采用减压干燥、浓缩，温度80℃，真空度为0.08Mpa。干膏粉碎为细粉(指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95％的粉末)，再与处方中丹参、淫羊藿、骨碎补、当归、川芎、赤芍的5％粉碎的细粉混匀。

3、胶囊制备：

(1)休止角测定：结果表明：提取物流动性较好，可直接填充于胶囊壳中。

(2)堆密度测定：通过测定，将提取物装于1号胶囊中，每粒胶囊填充量为0.35g。

(3)临界相对湿度测定：本品胶囊制剂临界相对湿度(CRH)约为70％。

3、中试生产：按照处方、制法，10倍处方量投料，对浸膏得量、干浸膏收率，细粉收率，胶囊成品率进行考察，结果符合要求。

稳定性研究：

根据中药新药稳定性研究的技术要求和本品的质量标准，对本品的胶囊制剂在聚乙烯塑料瓶包装条件下，采用室温存放和恒温恒湿加速试验2种方式考察该品的稳定性，每月对各项指标考察一次。考察项目：性状、鉴别、水份、含量测定、崩解时限、微生物限度。结果：

1、室温存放：在聚乙烯塑料瓶包装的三批样品在室温存放条件考察三个月，测试结果表明，本品所测各项指标都在质量标准草案所规定的范围内，表明稳定。

2、恒温恒湿加速试验：在聚乙烯塑料瓶包装的三批样品，在温度为37～40℃，相对湿度75％的条件考察三个月，测定结果表明，本品所测各项指标都在质量标准草案所测定的范围内，表明稳定。可暂定本品有效期为1.5年。

包装材料的选择：

本品的胶囊剂为浸膏的胶囊剂，内容物存放过程中易吸湿，故选择锁口药用空胶囊填充，聚乙烯塑料瓶分装。

具体实施方式：

本发明的实施例1：称取原料药丹参17.8g、淫羊藿15.7g、骨碎补12.8g、当归10.7g、川芎10.7g、赤芍10.7g、桃仁8.5g、熟地8.5g和红花4.28g，净选，洗净，烘干，其中丹参、淫羊藿、骨碎补、当归、川芎、赤芍的5％粉碎为细粉，剩余部分与桃仁、熟地、红花加水煎煮二次，第一次加10倍量水，浸泡3小时，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.06～1.25的清膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎，混匀，装胶囊，制成1000粒，即得到本发明的胶囊制剂，其内容物为黄棕色粉末，气微，味微苦。

本发明的实施例2：称取丹参15kg、淫羊藿14kg、骨碎补10kg、当归8kg、川芎8kg、赤芍8kg、桃仁6kg、熟地6kg和红花3kg，净选，洗净，烘干，将丹参、淫羊藿的3％粉碎为细粉，剩余部分加水煎煮1次，第一次加8倍量水，浸泡1小时，煎煮3小时，第二次加6倍量水，煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.06～1.25的清膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎，混匀，制粒，压片，即得到本产品的片剂。

本发明的实施例3：称取丹参18g、淫羊藿16g、骨碎补14g、当归12g、川芎12g、赤芍12g、桃仁9g、熟地9g和红花6g，净选，洗净，烘干，将丹参、淫羊藿的7％粉碎为细粉，剩余部分加水煎煮3次，第一次加12倍量水，浸泡4小时，煎煮1小时，第二次加9倍量水，煎煮2小时，第三次加7倍量的水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.06～1.25的清膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎，混匀，然后加入阿司帕坦和乳糖适量，干压制粒即得本产品的颗粒制剂。

本发明的实施例4：称取原料药丹参16g、淫羊藿15g、骨碎补12g、当归10g、川芎10g、赤芍10g、桃仁7g、熟地7g和红花5g，净选，洗净，烘干，其中丹参、淫羊藿、骨碎补、当归、川芎、赤芍的6％粉碎为细粉，剩余部分与桃仁、熟地、红花加水煎煮2次，第一次加9倍量水，浸泡2小时，煎煮2小时，第二次加7倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.06～1.25的清膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎，混匀，以聚乙二醇-4000为基质，制丸，即得到本产品的滴丸制剂。

Claims

1、一种治疗骨坏死病的中药制剂，其特征在于：按照重量份计算，它是由以下原料药：丹参15～18、淫羊藿14～16、骨碎补10～14、当归8～12、川芎8～12、赤芍8～12、桃仁6～9、熟地6～9和红花3～6制备而成。

2、按照权利要求1所述的治疗骨坏死的中药制剂，其特征在于：它是由以下原料药：丹参17.8g、淫羊藿1 5.7g、骨碎补12.8g、当归10.7g、川芎10.7g、赤芍10.7g、桃仁8.5g、熟地8.5g和红花4.28g制备而成。

3、按照权利要求1或2所述的治疗骨坏死的中药制剂，其特征在于：所述的制剂为胶囊制剂、片剂、颗粒剂、滴丸、软胶囊制剂、口服液、糖浆制剂或注射制剂。

4、如权利要求1、2或3所述的治疗骨坏死的中药制剂的制备方法，其特征在于：称取原料药丹参、淫羊藿、骨碎补、当归、川芎、赤芍、桃仁、熟地和红花，净选，洗净，烘干，其中丹参、淫羊藿、骨碎补、当归、川芎、赤芍的3％～7％粉碎为细粉，剩余部分与桃仁、熟地、红花加水煎煮1～3次，第一次加8～12倍量水，浸泡1～4小时，煎煮1～3小时，第二次加6～9倍量水，煎煮0.5～2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.06～1.25的清膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎，混匀，即得到本发明药物的活性成分，将得到的活性成分加入需要的辅料、按照常规方法制备成所需的制剂。

5、按照权利要求4所述的治疗骨坏死的中药制剂的制备方法，其特征在于：称取原料药丹参、淫羊藿、骨碎补、当归、川芎、赤芍、桃仁、熟地和红花，净选，洗净，烘干，其中丹参、淫羊藿、骨碎补、当归、川芎、赤芍的5％粉碎为细粉，剩余部分与桃仁、熟地、红花加水煎煮二次，第一次加10倍量水，浸泡3小时，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.06～1.25的清膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎，混匀，装胶囊，制成1000粒，即得到本发明的胶囊制剂。