Die Erfindung betrifft eine phytochemisch wirksame Arzneimittelzubereitung, die mindestens einen alkanolisch extrahierbaren pflanzlichen Wirkstoff (nachfolgend auch kurz "Extrakt" genannt) in einem nicht-alkanolischen flüssigen hydrophilen Medium enthält.
Arzneimittel dieser Art sind bekannt und gehören zu den geschichtlich wohl am längsten angewandten wirksamen Heil- oder Behandlungsmitteln überhaupt. Als Beispiele, die Ausgangspunkt für die zur vorliegenden Erfindung führenden Untersuchungen waren, sind Baldrianzubereitungen zu nennen, die als Sedativa, insbesondere zur innerlichen oder äusserlichen Behandlung von Unruhezuständen oder nervös bedingten Schlafstörungen verwendet, typisch aus Baldrianwurzel (Valerianae radix) durch ethanolische oder methanolische Extraktion gewonnen und insbesondere als ethanolische Tinktur (z.B. Tinctura valerianae Ph. Helv.) eingesetzt werden.
Nachteilig an den bekannten handelsüblichen und durch Extraktion gewonnen flüssigen Baldrianpräparaten ist aus therapeutisch unterschiedlichen Gründen (Anwendung in der Pediatrie, während der Gravidität usf.) deren Ethanolanteil. Dieser Nachteil ist an sich bekannt, konnte aber nach Wissen der Anmelderin bisher nie erfolgreich vermieden werden, weil alle Versuche, den Ethanolanteil durch parmakologisch zulässige Medien zu ersetzen, nicht zu stabilen handelsfähigen Präparaten geführt haben.
Aufgabe der Erfindung sind daher phytochemisch wirksame Arzneimittelzubereitungen, die mindestens einen alkanolisch extrahierbaren und vorzugsweise ethanolisch oder methanolisch extrahierten pflanzlichen Wirkstoff oder Extrakt, wie Baldrianextrakt, in einem flüssigen Medium enthalten, dabei aber kein Ethanol bzw. Alkanol enthalten und dennoch stabil und handelsfähig sind.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass diese Aufgabe durch ein nicht-alkanolisches, d.h. keinen Alkanol enthaltendes Medium als Lösungsvermittler für die alkanolisch extrahierbaren und vorzugsweise ethanolisch oder methanolisch extrahierten Komponenten der Zubereitung gelöst werden kann, welches Medium mindestens einen essbaren Zucker, wie z.B. Fructose, mindestens eine pharmakologisch zulässige und unter Normalbedingungen flüssige Polyolverbindung, wie z.B. Glycerin, und mindestens ein pharmakologisch zulässiges Tensid, wie z.B. einen Zuckerester, enthält.
Vorzugsweise enthält das flüssige Medium ausserdem Wasser als überwiegenden Anteil und ausserdem, falls nötig oder gewünscht, mindestens ein pharmakologisch zulässiges Konservierungsmittel. Weitere fakultative Zusätze sind Geschmacksstoffe, Aromen und pH-Reguliermittel.
Bei vielen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist der Anteil der Zubereitung an normalerweise flüssigem Polyol mindestens doppelt so gross, wie der Trockenstoffanteil an Pflanzeninhaltsstoff, und der Anteil an essbarem Zucker mindestens ebenso gross, wie der flüssige Polyolanteil.
Bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung mit Baldrianextrakt enthält diese vorzugsweise 10-50 Gew.-% des Zuckers, insbesondere Glucose, 10-30 Gew.-% des flüssigen Polyols, insbesondere Glycerin, und 0,1-1 Gew.-% des Tensids, insbesondere einen pharmakologisch zulässigen Zuckerester, sowie Wasser in einem Anteil von 10-80 Gew.-%, alles bezogen auf das Gewicht der Zubereitung.
Die Erfindung wird nachfolgend insbesondere in Zusammenhang mit den durch methanolische Extraktion von Baldrian und nachfolgende Entfernung des Extraktionsmittels gewonnenen Extrakten als Pflanzeninhaltsstoff beschrieben, doch stellt dies lediglich eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar, die nach allen bisherigen Kenntnissen auch für andere phytotherapeutisch wirksamen Arzneimittelzubereitungen anwendbar ist, die mindestens einen alkanolisch extrahierbaren Pflanzeninhaltsstoff enthalten.
Beispiele anderer, für die Erfindung geeigneter alkanolisch extrahierbarer Pflanzeninhaltsstoffe sind Extrakte aus Ginkgo folium, Hedera folium, Salicis cortex, Crataegus folium cum flore, Crataegus fructus, Passiflorae herba, Agnus castus fructus und andere Pflanzenstoffe mit erwiesener Wirksamkeit.
Die phytotherapeutische Wirksamkeit von für die Erfindung verwendbaren Pflanzenextrakten kann in der für chemisch synthetische Arzneimittel üblichen Weise geprüft und bewertet werden. So wurde beispielsweise mit Trockenextrakten aus Valeriana officinalis bei einer Dosis entsprechend etwa 2,5 g getrockneter Wurzel und Applikation in Hartgelatinekapseln (zum Ausschluss sensorischer Effekte) eine Wirksamkeit als Einschlafhilfe festgestellt, wobei auch die halbe Dosis noch signifikant besser wirkte, als das im Test verwendete Placebo (siehe z.B. Youmbi-Balderer, Dissertation ETH Zürich Nr. 8447/1987). Im Schlaflabor konnte gezeigt werden, dass der gleiche Extrakt das EEG des physiologischen Schlafes im Gegensatz zu synthetischen Hypnotica nicht veränderte.
Wegen klimatischer und anderer Umstände ist die Zusammensetzung und damit auch der Wirkstoffgehalt von Pflanzen allgemein von Ernte zu Ernte unterschiedlich, weswegen sich für erfindungsgemässe phytotherapeutische Zubereitungen eine Standardisierung empfiehlt.
Bei Pflanzenextrakten, die wie Baldrian keine als Hauptwirkungsträger bestimmbaren Stoffe enthalten, gilt der Extrakt selbst als Wirkstoff; die Standardisierung erfolgt daher zweckmässig mit sogenannten Leitsubstanzen, wie z.B. für Baldrian die Cyclopentansesquiterpenlactone (in erster Linie Valerensäure und Acetoxyvalerensäure), die für Valeriana officinalis als spezifisch gelten.
Die hier im Zusammenhang mit den Komponenten erfindungsgemässer Zubereitungen verwendete Bezeichnung "pharmakologisch zulässig" bezeichnet allgemein solche Stoffe, die in den erfindungsgemäss verwendeten Anteilen bzw. therapeutischen Dosierungen keine signifikanten toxischen oder anderweitig physiologisch nachteiligen Wirkungen aufweisen. Dem Fachmann sind die entsprechenden Kriterien bzw. amtlich oder gesetzlich vorgeschriebenen Bestimmungen bekannt und bedürfen hier keiner weiteren Erläuterung.
Nachfolgend werden zunächst die Hauptkomponenten erläutert:
(I) Pflanzenextrakt
Allgemein enthält eine erfindungsgemässe Zubereitung mindestens einen alkanolisch extrahierbaren pflanzlichen Wirkstoff. "Alkanolisch" bezieht sich auf einwertige Alkohole, die einzeln oder in Mischung miteinander oder/und mit Wasser aus Pflanzenmaterial einen Extrakt mit gegebenem und vorzugsweise standardisierbaren Wirkstoffspektrum ergeben. Dabei ist es bevorzugt, aber nicht unbedingt erforderlich, dass ein für erfindungsgemässe Zubereitungen verwendeter Extrakt effektiv mit alkanolischem, z.B. ethanolische und/oder methanolischem Extraktionsmedium hergestellt worden ist.
Da der Extrakt zur Verwendung in einer erfindungsgemässen Zubereitung vor seiner Verarbeitung mit dem erfindungsgemäss verwendeten flüssigen hydrophilen Medium von alkanolischen und/oder solchen nicht-alkanolischen Extraktionsmitteln befreit werden muss, die nicht Teil des erfindungsgemäss verwendeten flüssigen Mediums sind, können erfindungsgemäss auch Extrakte verwendet werden, die mit pharmakologisch nicht zulässigen alkanolischen oder anderen Extraktionsmitteln, einzeln oder in Mischung, erhalten worden sind.
Allgemein ist die Herstellung der Extrakte kein für die vorliegende Erfindung kritisches Merkmal, doch wird für viele Anwendungen das Verfahren bevorzugt, das in der am gleichen Datum wie die vorliegende Anmeldung eingereichten schweizerischen Patentanmeldung Nr. der Anmelderin mit dem Titel "Herstellung pflanzlicher Zubereitungen" (Aktenzeichen 4826) beschrieben ist.
(II) Zucker
Als "Zucker" werden hier die normalerweise festen wasserlöslichen cyclischen oder acyclischen und normalerweise verdaulichen Polyole aus den Familien der mono-, Di- und Oligosaccharide verstanden, einschliesslich von Aldosen und Ketosen bzw. Hexosen, wie Glucose, Galactose und Mannose, oder Pentosen, wie Arabinose, Lyxose, Ribose und Xylose. Die Wasserlöslichkeit muss jedenfalls für die gewählte Zusammensetzung des flüssigen Mediums ausreichen und liegt typisch (Raumtemperatur) bei mindestens 10 g/Liter. Natürlich vorkommende verdauliche Zucker, wie die im allgemeinen für pharmakologische Zwecke bevorzugte Fructose, aber auch die weniger bevorzugte Glucose bzw. Saccharose, sind als Beispiele zu nennen, doch können hier auch die von natürlich vorkommenden Stoffen, wie Stärke bzw. Cellulose, abgeleiteten Zucker, z.B. Stärkehydrolysate, geeignet sein.
Dabei versteht sich, dass die verwendbaren Zucker allgemein, d.h. ohne spezielle Gegenindikation, pharmakologisch zulässig sein müssen.
(III) Flüssiges Polyol
Als normalerweise flüssiges und pharmakologisch zulässiges Polyol wird allgemein Glycerin bevorzugt. Weitere Beispiele sind Propylenglycol, Sorbit, Mannit und Polyethylenglycole.
(IV) Tensid
Bevorzugte Beispiele für pharmakologisch zulässige Tenside sind technisch erhältliche Ester verschiedener Zucker einschliesslich von Mono- und Oligosacchariden, welche allgemein die Hydroxylkomponente des Zuckeresters darstellen. Als Säurekomponente der hier verwendbaren Zuckerester sind insbesondere natürlich vorkommende Fettsäuren geeignet. Ein Beispiel für einen hier geeigneten Zukkerester ist Ryoto Zuckerester L 1695, wie er z.B. von der Firma Selectchemie, Zürich, erhältlich ist.
Weitere Beispiele für pharmakologisch zulässige wasserlösliche Tenside sind polyethoxylierte Zuckerester.
(V) Hilfsstoffe
Zweckmässigerweise enthält die erfindungsgemässe Zubereitung im Bedarfsfall mindestens ein Konservierungsmittel, insbesondere ein solches, das die Schimmel- bzw. Hefebildung hemmt und vorzugsweise auch bakteriostatisch ist. Kalium- oder Natrimsorbat sind typische bevorzugte Beispiel, das in an sich üblicher Weise in Anteilen von 0,1 bis 0,2 Gew.-% der Zubereitung verwendet werden kann. Auch Sorbinsäure und Benzoesäure sind als Konservierungsmittel geeignet, werden aber in der Regel weniger bevorzugt, als das Kaliumssalz von Sorbinsäure. Konservierend wirkende essbare Säuren, wie Ascorbinsäure und Citronensäure, eignen sich zur Einstellung des pH-Wertes erfindungsgemässer Zubereitungen. Allgemein werden für viele Anwendungen der Erfindung Zubereitungen mit sauren pH-Werten von typisch im Bereich von etwa 3-5 bevorzugt.
Die Zubereitungen können Geschmacksstoffe bzw. Aromata der für flüssige Arzneimittelzubereitungen üblichen Art und in üblichen Anteilen enthalten.
Die Dosierung erfindungsgemässer Zubereitung bei einmaliger oder wiederholter Verabreichung wird insofern nicht als besonders kritisch angesehen, als allgemein für phytotherapeutische Medikamente und speziell im Fall von Baldrianextrakt kritische Obergrenzen nicht bekannt sind. Typische Dosierungen, bezogen auf den Anteil der Zubereitung an Pflanzen- bzw. Baldrianextrakt, liegen im Bereich von 5 bis 50 mg/kg Körpergewicht, wobei eine normale Tages-Mindestdosis typisch im Bereich von 500-3000 mg, z.B. bei mindestens etwa 800 mg, liegt. Der zuletzt genannte Wert entspricht einer Menge von etwa 3,7 g getrockneter Baldrianwurzel.
Als Applikationsform werden allgemein flüssige bzw. fliessfähige Zubereitungen, z.B. in Form von Sirup, Elixier oder Tonicum bevorzugt, doch kommen auch andere Verabreichungsformen in Frage. Dabei ist es im typischen Fall von Baldrianextrakt zweckmässig, Dosierungseinheiten von 5 bis 20 ml zu ermöglichen.
Bei der unten anhand von Beispielen eingehender erläuterten Herstellung erfindungsgemässer Zubereitungen ist allgemein eine möglichst vollständige Dispergierung beziehungsweise homogene Verteilung des Pflanzen- bzw. Baldrianextraktes als Wirkstoff im flüssigen Medium zweckmässig. Auch die Reihenfolge der Zugabe der Komponenten kann, insbesondere für die technische Produktion, eine Rolle spielen.
Die Lösung des Pflanzenextraktes kann zweckmässig analytisch durch die Wiederfindungsrate seiner Leitsubstanzen, z.B. Valeren- und Acetoxyvalerensäure im Fall von Baldrianextrakt, geprüft werden.
In den folgenden Beispielen beziehen sich Angaben in Prozent und Teilen auf das Gewicht, wenn nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
Es wurden mehrere Ansätze mit im wesentlichen gleichen Anteilen einer durch Vorversuche optimierten Zusammensetzung der Komponenten (I) - (V) durchgeführt, und zwar:
<tb><TABLE> Columns=3
<tb><SEP>(I)<SEP>800<SEP>Teile Valerianae radix extractum siccum (hergestellt mit Methanol-Wasser (40:60) als Extraktionsmittel und bis zu 30% Maltodextrin als Trägerstoff enthaltend; standardisiert auf mindesten 0.15%
Valerensäuren) in 3600 Teilen Wasser;
<tb><SEP>(II)<SEP>4400<SEP>Teile Fructosum Ph Eu;
<tb><SEP>(III)<CEL AL=L>2285<SEP>Teile Glycerolum 85% Ph Eur;
<tb><SEP>(IV)<SEP>24<SEP>Teile Ryoto Sugar Ester L 1695
<tb><CEL AL=L>(V)<SEP>Additiv aus:
<tb><SEP>50<SEP>Teile Acidum citricum monhydr., Ph Eur
<tb><CEL CB=2 AL=L>10<CEL AL=L>Teile Kali sorbas Ph Eur
<tb><SEP>5<SEP>Teile Orangenaroma (Givaudan 74388)
<tb>Head Col 1 to 3 AL=L: Rest: Wasser (Ph Eur) auf 10 000 Teile.
<tb></TABLE>
Es wurde mit Ansätzen in verschiedenen Grössenordnungen und mit folgender Aufgabenstellung gearbeitet:
(a) Homogene Einarbeitung des Pflanzen- bzw. Baldrianextraktes in das flüssige Medium. Dazu wurde eine erste Gruppe der Ansätze mittels Dissolverscheibe, eine zweite Gruppe mit Hilfe eines Propeller-Rührers verarbeitet.
(b) Bedeutung der Reihenfolge der Mischung der Zusatzstoffe und Zeitpunkt der Einarbeitung der Wirkstoffgrundlage: dazu wurden zwei Methoden angewendet: 1) Der in Wasser dispergierte Wirkstoff wurde sukzessive auf das Endvolumen verdünnt. 2) Der Wirkstoff wurde in Form des Trockenextraktes in das flüssige Komponentengemisch eingerührt.
Die Reproduzierbarkeit wurde anhand von Kleinversuchen (5-Liter Ansatz) und "Scaling-up"-Ansätzen (100 Liter und mehr) geprüft.
Ergebnisse:
Für kleinere Ansätze erwies sich die Rührenergie der Dissolverscheibe als ausreichend. Für "Scaling-up"-Ansätze (100/150 Liter) war ein Propeller-Rührer erforderlich.
Bezüglich der zweckmässigen Reihenfolge der Zugabe der Komponenten (II) - (V) und des optimalen Zeitpunktes der Einarbeitung der Wirkstoffgrundlage (I) wurde beobachtet, dass ein flüssiges Medium aus Wasser, Zuckerester, Fructose und Glycerin für eine klare Lösung des Wirkstoffs (I) unter Umständen zu viskos sein kann. Dabei war unbedeutend, ob der Wirkstoff als Trockenextrakt oder in wässriger Dispersion eingebracht worden war. Die Methode (2) ist daher weniger bevorzugt.
Die Wiederfindungsraten der Leitsubstanzen, speziell Valeren- und Acetoxyvalerensaure, für die hergestellten Chargen lag zwischen 80 und 99%, wobei für Ansatzgrössen von 100 Liter mit Propeller praktisch gleichwertige Ergebnisse erzielt wurden, wie bei Ansatzgrössen von 5 Liter mit Dissolverscheibe.
Klein-Charge: In einem ersten Lauf zur Ermittlung des Verlustes an Leitsubstanzen wurde der Wirkstoff (I) in Wasser dispergiert und die erhaltene Dispersion in eine Mischung der Komponenten (II) - (V) eingearbeitet. Nach Beendigung der Vermischung wurde ein Verlust von ca. 10% Valerensäuren beobachtet.
In einem zweiten Lauf wurde der Wirkstoff in Wasser vorgelöst und danach bei etwa 40 DEG C mit den Komponenten (II) - (V) und Wasser auf das Endvolumen verdünnt. In diesem Fall lag die Wiederfindungsrate an Valerensäuren über 95%. Daraus ergibt sich, dass sich der Extrakt im Verhältnis 1:2 mit Wasser gut dispergieren lässt. Werden danach Zuckerester und Glycerin beigefügt, kann Fructose direkt, ohne vorzulösen, zugegeben werden.
In einem zweiten Lauf wurde ein "Scaling-up"-Ansatz nach der Methode mit Propeller-Rührer anstelle der Dissolverscheibe hergestellt. Die Wiederfindungsrate ( > 95%) erwies sich dabei als reproduzierbar.
Beispiel 2
Es wurde ähnlich wie zur Herstellung des in Beispiel 1 beschriebenen Scaling-up-Ansatzes (Charge zu 2000 Liter entsprechend 2460 kg) gearbeitet, und zwar mit folgenden Anteilen der Komponenten:
<tb><TABLE> Columns=3
<tb><SEP>(I)<SEP>160<SEP>kg Teile Valerianae radix extractum siccum (wie Beispiel 1);
<tb><SEP>(II)<SEP>880<SEP>kg Fructose;
<tb><SEP>(III)<SEP>477<SEP>kg Glycerin 1.23;
<tb><CEL AL=L>(IV)<SEP>4,8<SEP>kg Ryoto Sugar Ester L 1695
<tb><SEP>(V)<SEP>Additiv aus:
<tb><CEL CB=3 AL=L>Citronensäure auf Ph 4 (ca. 10 kg)
<tb><SEP>8<SEP>kg Kaliumsorbat 25% in Wasser
<tb><SEP>0,96<CEL AL=L>kg Orangenaroma (wie Beispiel 1)
Wasser: ca 9199 kg (auf total 2000 Liter = 2460 kg)
<tb></TABLE>
Zur Herstellung wurde wie folgt gearbeitet:
Die Komponente (IV) wurde in 10 kg heissem Wasser (40 DEG C) unter Rühren gelöst.
Dann wurden in einem V4A-Behälter ca. 320 kg Wasser vorgelegt, auf 40 DEG C erwärmt und der Extrakt (I) unter Rühren mittels Dissolverscheibe bis zur homogenen Verteilung bzw. Lösung dispergiert (= Wirkstofflösung).
Die weiteren Komponenten werden unter stetigem Rühren mittels Dissolverscheibe und/oder Propeller-Rührer in folgender Reihenfolge zur Wirkstofflösung gegeben: Komponenten (IV), (III), (II), (V ausser Citronensäure). Darauf wurde mit Wasser auf 2460 kg aufgefüllt. Schliesslich wurde das Produkt mit 20%-iger Citronensäurelösung auf pH 4.0 eingestellt, darauf zwei Stunden gerührt und danach mindestens 5 Tage stehen gelassen.
Schliesslich wird der pH-Wert nochmals kontrolliert, allenfalls erneut mit Citronensäure auf 4 eingestellt und vor dem Abfüllen mittels einer Siebmaschine (Maschenweite 0.05 mm entsprechend 300 mesh) filtriert. Die Dichte (20 DEG C) des Produktes betrug 1,23 +/- 0,9 g/ml.
Das Produkt wurde in Glasflaschen von 100 bzw. 200 ml abgefüllt, mit Polyethylenverschlüssen versehen und erwies sich als stabil.
The invention relates to a phytochemically active pharmaceutical preparation which contains at least one alkanolically extractable herbal active ingredient (hereinafter also referred to as "extract") in a non-alkanolic liquid hydrophilic medium.
Medicines of this type are known and are among the historically longest used effective medicinal or treatment agents. Examples that were the starting point for the investigations leading to the present invention include valerian preparations, which are used as sedatives, in particular for the internal or external treatment of restlessness or nervous sleep disorders, typically obtained from valerian root (Valerianae radix) by ethanolic or methanolic extraction and in particular as an ethanolic tincture (eg Tinctura valerianae Ph. Helv.)
A disadvantage of the known commercially available valerian preparations obtained by extraction is their ethanol content for therapeutically different reasons (use in pediatrics, during pregnancy, etc.). This disadvantage is known per se, but, to the knowledge of the applicant, has so far never been successfully avoided because all attempts to replace the ethanol content with parmacologically acceptable media have not led to stable, commercially available preparations.
The object of the invention is therefore phytochemically active pharmaceutical preparations which contain at least one alkanolically extractable and preferably ethanolically or methanolically extracted herbal active ingredient or extract, such as valerian extract, in a liquid medium, but which do not contain ethanol or alkanol and are nevertheless stable and commercially viable.
It has now surprisingly been found that this task can be achieved by a non-alkanolic, i.e. no medium containing alkanol can be dissolved as a solubilizer for the alkanolically extractable and preferably ethanolic or methanolic extracted components of the preparation, which medium contains at least one edible sugar, e.g. Fructose, at least one pharmacologically acceptable polyol compound that is liquid under normal conditions, e.g. Glycerin, and at least one pharmacologically acceptable surfactant, e.g. contains a sugar ester.
The liquid medium preferably also contains water as a predominant fraction and, if necessary or desired, at least one pharmacologically acceptable preservative. Other optional additives are flavors, flavors and pH regulators.
In many preferred embodiments of the invention, the proportion of the preparation of normally liquid polyol is at least twice as large as the dry substance content of plant constituent, and the proportion of edible sugar is at least as large as the liquid polyol component.
In the preferred embodiment of the invention with valerian extract, it preferably contains 10-50% by weight of the sugar, in particular glucose, 10-30% by weight of the liquid polyol, in particular glycerol, and 0.1-1% by weight of the surfactant , in particular a pharmacologically acceptable sugar ester, and water in a proportion of 10-80% by weight, all based on the weight of the preparation.
The invention is described below in particular in connection with the extracts obtained as a plant ingredient by methanolic extraction of valerian and subsequent removal of the extracting agent, but this is merely a preferred embodiment of the invention which, according to all previous knowledge, can also be used for other phytotherapeutically active pharmaceutical preparations. which contain at least one alkanolically extractable plant ingredient.
Examples of other extractable plant ingredients suitable for the invention are extracts from Ginkgo folium, Hedera folium, Salicis cortex, Crataegus folium cum flore, Crataegus fructus, Passiflorae herba, Agnus castus fructus and other plant substances with proven effectiveness.
The phytotherapeutic effectiveness of plant extracts which can be used for the invention can be tested and evaluated in the manner customary for chemically synthetic medicaments. For example, with dry extracts from Valeriana officinalis at a dose corresponding to about 2.5 g of dried root and application in hard gelatin capsules (to exclude sensory effects), an effectiveness as a sleep aid was found, whereby half the dose was significantly better than that used in the test Placebo (see e.g. Youmbi-Balderer, dissertation ETH Zurich No. 8447/1987). It was shown in the sleep laboratory that the same extract did not change the EEG of physiological sleep, in contrast to synthetic hypnotics.
Because of climatic and other circumstances, the composition and thus also the active substance content of plants generally varies from harvest to harvest, which is why standardization is recommended for phytotherapeutic preparations according to the invention.
In the case of plant extracts which, like valerian, do not contain any substances that can be determined as the main active ingredient, the extract itself is considered to be the active ingredient; The standardization is therefore expediently carried out using so-called lead substances, e.g. for valerian the cyclopentanesesquiterpene lactones (primarily valerenic acid and acetoxyvalerenic acid), which are considered specific for valeriana officinalis.
The term "pharmacologically permissible" used here in connection with the components of preparations according to the invention generally refers to substances which, in the proportions or therapeutic doses used according to the invention, have no significant toxic or otherwise physiologically disadvantageous effects. The person skilled in the art is aware of the corresponding criteria or of officially or legally prescribed provisions and does not require any further explanation here.
The main components are explained below:
(I) plant extract
In general, a preparation according to the invention contains at least one alkanolically extractable vegetable active ingredient. "Alkanolic" refers to monohydric alcohols which, individually or in a mixture with one another and / or with water from plant material, give an extract with a given and preferably standardized spectrum of active ingredients. It is preferred, but not absolutely necessary, that an extract used for preparations according to the invention is effectively combined with an alkanolic, e.g. ethanolic and / or methanolic extraction medium has been produced.
Since the extract for use in a preparation according to the invention has to be freed from alkanolic and / or non-alkanolic extracting agents which are not part of the liquid medium used according to the invention before being processed with the liquid hydrophilic medium used according to the invention, extracts can also be used according to the invention. which have been obtained with pharmacologically unacceptable alkanolic or other extraction agents, individually or in a mixture.
In general, the preparation of the extracts is not a critical feature of the present invention, but for many applications the method is preferred, which is filed in the applicant's Swiss patent application no. On the same date as the present application entitled "Manufacture of Plant Preparations" (file number 4826).
(II) sugar
"Sugar" here means the normally solid water-soluble cyclic or acyclic and normally digestible polyols from the families of the mono-, di- and oligosaccharides, including aldoses and ketoses or hexoses, such as glucose, galactose and mannose, or pentoses, such as Arabinose, lyxose, ribose and xylose. In any case, the water solubility must be sufficient for the selected composition of the liquid medium and is typically (room temperature) at least 10 g / liter. Naturally occurring digestible sugars, such as fructose, which is generally preferred for pharmacological purposes, but also less preferred glucose or sucrose, may be mentioned as examples, but the sugars derived from naturally occurring substances, such as starch or cellulose, can also be mentioned here. e.g. Starch hydrolysates may be suitable.
It goes without saying that the sugars which can be used in general, i.e. without special contraindication, must be pharmacologically acceptable.
(III) Liquid polyol
Glycerol is generally preferred as the normally liquid and pharmacologically acceptable polyol. Other examples are propylene glycol, sorbitol, mannitol and polyethylene glycols.
(IV) surfactant
Preferred examples of pharmacologically acceptable surfactants are industrially available esters of various sugars including mono- and oligosaccharides, which generally represent the hydroxyl component of the sugar ester. Naturally occurring fatty acids are particularly suitable as the acid component of the sugar esters that can be used here. An example of a sugar ester suitable here is Ryoto sugar ester L 1695, as e.g. is available from Selectchemie, Zurich.
Further examples of pharmacologically acceptable water-soluble surfactants are polyethoxylated sugar esters.
(V) excipients
If necessary, the preparation according to the invention expediently contains at least one preservative, in particular one which inhibits the formation of mold or yeast and is preferably also bacteriostatic. Potassium or sodium sorbate are typical preferred examples which can be used in a conventional manner in proportions of 0.1 to 0.2% by weight of the preparation. Sorbic acid and benzoic acid are also suitable as preservatives, but are generally less preferred than the potassium salt of sorbic acid. Preserving edible acids such as ascorbic acid and citric acid are suitable for adjusting the pH of preparations according to the invention. In general, preparations with acidic pH values of typically in the range of about 3-5 are preferred for many applications of the invention.
The preparations can contain flavorings or aromas of the type customary for liquid pharmaceutical preparations and in customary proportions.
The dosage of the preparation according to the invention with a single or repeated administration is not considered to be particularly critical insofar as critical upper limits are generally not known for phytotherapeutic drugs and especially in the case of valerian extract. Typical dosages, based on the proportion of the preparation of plant or valerian extract, are in the range from 5 to 50 mg / kg of body weight, a normal daily minimum dose typically being in the range of 500-3000 mg, e.g. is at least about 800 mg. The latter value corresponds to an amount of about 3.7 g of dried valerian root.
Liquid or flowable preparations, e.g. preferred in the form of syrup, elixir or tonic, but other forms of administration are also possible. In the typical case of valerian extract, it is expedient to enable dosage units of 5 to 20 ml.
In the preparation of preparations according to the invention, which is explained in more detail below with reference to examples, it is generally advisable to have the most complete possible dispersion or homogeneous distribution of the plant or valerian extract as an active ingredient in the liquid medium. The order in which the components are added can also play a role, especially for technical production.
The solution of the plant extract can conveniently be analyzed analytically by the recovery rate of its lead substances, e.g. Valerenic and acetoxyvalerenic acid in the case of valerian extract.
In the following examples, percentages and parts are by weight unless otherwise stated.
example 1
Several batches were carried out with essentially the same proportions of a composition of components (I) - (V) optimized by preliminary tests, namely:
<tb> <TABLE> Columns = 3
<tb> <SEP> (I) <SEP> 800 <SEP> parts Valerianae radix extractum siccum (made with methanol-water (40:60) as extracting agent and containing up to 30% maltodextrin as carrier; standardized to at least 0.15%
Valerenic acids) in 3600 parts of water;
<tb> <SEP> (II) <SEP> 4400 <SEP> parts of Fructosum Ph Eu;
<tb> <SEP> (III) <CEL AL = L> 2285 <SEP> parts Glycerolum 85% Ph Eur;
<tb> <SEP> (IV) <SEP> 24 <SEP> parts of Ryoto Sugar Ester L 1695
<tb> <CEL AL = L> (V) <SEP> additive from:
<tb> <SEP> 50 <SEP> parts of Acidum citricum monhydr., Ph Eur
<tb> <CEL CB = 2 AL = L> 10 <CEL AL = L> parts of Kali sorbas Ph Eur
<tb> <SEP> 5 <SEP> parts of orange flavor (Givaudan 74388)
<tb> Head Col 1 to 3 AL = L: Rest: water (Ph Eur) per 10,000 parts.
<tb> </TABLE>
Approaches of various sizes and with the following task were worked on:
(a) Homogeneous incorporation of the plant or valerian extract into the liquid medium. For this purpose, a first group of the batches was processed using a dissolver disc, and a second group using a propeller stirrer.
(b) Significance of the order of mixing the additives and time of incorporation of the active ingredient base: two methods were used for this: 1) The active ingredient dispersed in water was successively diluted to the final volume. 2) The active ingredient was stirred into the liquid component mixture in the form of the dry extract.
The reproducibility was checked on the basis of small tests (5-liter batch) and "scaling-up" batches (100 liters and more).
Results:
The stirring energy of the dissolver disc proved to be sufficient for smaller batches. A propeller stirrer was required for "scaling-up" batches (100/150 liters).
With regard to the appropriate order of addition of components (II) - (V) and the optimal time for incorporation of the active ingredient base (I), it was observed that a liquid medium composed of water, sugar ester, fructose and glycerol for a clear solution of the active ingredient (I) may be too viscous. It was irrelevant whether the active ingredient had been introduced as a dry extract or in an aqueous dispersion. Method (2) is therefore less preferred.
The recovery rates of the lead substances, especially valerene and acetoxyvalerene acid, for the batches produced ranged between 80 and 99%, whereby practically equivalent results were obtained for batch sizes of 100 liters with propellers, as for batch sizes of 5 liters with dissolver disc.
Small batch: In a first run to determine the loss of lead substances, the active ingredient (I) was dispersed in water and the dispersion obtained was incorporated into a mixture of components (II) - (V). A loss of approximately 10% valerenic acids was observed after the mixing was complete.
In a second run, the active ingredient was pre-dissolved in water and then diluted to the final volume at about 40 ° C. with components (II) - (V) and water. In this case, the recovery rate of valerenic acids was over 95%. This means that the extract can be easily dispersed with water in a ratio of 1: 2. If sugar esters and glycerin are then added, fructose can be added directly without pre-dissolving.
In a second run, a scaling-up approach was produced using the propeller stirrer method instead of the dissolver disc. The recovery rate (> 95%) turned out to be reproducible.
Example 2
The procedure was similar to the preparation of the scaling-up approach described in Example 1 (batch of 2000 liters corresponding to 2460 kg), with the following proportions of the components:
<tb> <TABLE> Columns = 3
<tb> <SEP> (I) <SEP> 160 <SEP> kg parts of Valerianae radix extractum siccum (as example 1);
<tb> <SEP> (II) <SEP> 880 <SEP> kg fructose;
<tb> <SEP> (III) <SEP> 477 <SEP> kg glycerin 1.23;
<tb> <CEL AL = L> (IV) <SEP> 4.8 <SEP> kg Ryoto Sugar Ester L 1695
<tb> <SEP> (V) <SEP> additive from:
<tb> <CEL CB = 3 AL = L> citric acid on Ph 4 (approx. 10 kg)
<tb> <SEP> 8 <SEP> kg potassium sorbate 25% in water
<tb> <SEP> 0.96 <CEL AL = L> kg orange flavor (as example 1)
Water: approx. 9199 kg (to a total of 2000 liters = 2460 kg)
<tb> </TABLE>
The manufacturing process was as follows:
Component (IV) was dissolved in 10 kg of hot water (40 ° C.) with stirring.
Then about 320 kg of water were placed in a V4A container, heated to 40 ° C. and the extract (I) was dispersed with stirring using a dissolver disk until homogeneous distribution or solution (= active ingredient solution).
The other components are added to the active ingredient solution with constant stirring using a dissolver disc and / or propeller stirrer: Components (IV), (III), (II), (V except citric acid). It was made up to 2460 kg with water. Finally, the product was adjusted to pH 4.0 with 20% citric acid solution, then stirred for two hours and then left to stand for at least 5 days.
Finally, the pH is checked again, if necessary again adjusted to 4 with citric acid and filtered before filling with a sieving machine (mesh size 0.05 mm corresponding to 300 mesh). The density (20 ° C.) of the product was 1.23 +/- 0.9 g / ml.
The product was filled into glass bottles of 100 and 200 ml, provided with polyethylene closures and proved to be stable.