CH685700A5

CH685700A5 - Esters nitriques de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde, procédé de préparation de ces esters et médicaments contenant ces esters.

Info

Publication number: CH685700A5
Application number: CH782/93A
Authority: CH
Inventors: Carlos Sunkel; Miguel Fau; Jaime G Priego; Pierre Statkow; Danielle Straumann; Shyam S Chatterjee; Ronald Schlegelmilch
Original assignee: Cermol Sa
Priority date: 1993-03-16
Filing date: 1993-03-16
Publication date: 1995-09-15
Also published as: JPH07506844A; CA2135921A1; WO1994021618A1; AU6153694A; EP0640078A1

Description

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CH 685 700 A5

Description

La présente invention concerne des nouveaux esters nitriques de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde substitués en position 2, un procédé de préparation de ces esters, et des médicaments qui contiennent ces esters.

Ces composés ont une activité vasodilatatrice très spécifique sur les vaisseaux et sont donc efficaces dans la thérapie et la prévention des troubles cardio-vasculaires, dans l'ischémie tissulaire, dans l'angine de poitrine et dans l'hypertension.

Les esters nitriques, tels que la trinitroglycérine ou le dinitrate d'isosorbide, ont été utilisés depuis longtemps pour le traitement de l'angine de poitrine et pour d'autres troubles cardio-vasculaires parce qu'ils possèdent une activité vasodilatatrice qui diminue notablement la pré-charge du coeur d'où il résulte un moindre besoin d'oxygène pour cet organe. Cependant, ces composés présentent le problème clinique de développer une tolérance lors de l'administration chronique.

Il a donc été mis au point d'autres esters nitriques. Par exemple les demandes de brevet européen EP 0 473 027, EP 0 490 183, EP 0 171 977 et EP 0 210 581 décrivent des nitrates dérivés de pyridi-necarboxyamides, de benzoxazinones, de phtalimides et de 1,4-benzodioxanes respectivement. Néanmoins il n'existe toujours pas de produit pharmaceutique satisfaisant et efficace contre les maladies car-dio-vasculaires; il est donc nécessaire de rechercher de nouveaux composés qui soient plus sélectifs, possèdent une activité pharmacologique plus importante et développent dans une moindre mesure l'effet indésirable et déjà mentionné de la tolérance.

La présente invention inclut une série de nouveaux esters nitriques dont le groupe nitrate est uni par une chaîne alkylique substituée ou non à l'atome d'azote d'un groupe de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde. Ces composés possèdent une activité vasodilatatrice élevée, présentent un moindre degré de tolérance et peuvent être préparés à l'échelle industrielle; ils sont donc satisfaisants du point de vue de l'utilisation pratique.

Les composés objets de la présente invention sont des esters nitriques du 2-alkyl-1,2-benzo-isothia-zolyl-3(2H)one-1,1 -dioxyde de formule générale (I)

O"

(I)

Nn li

0

dans laquelle y est un groupe cycloalkyle substitué, ou un groupe

R'

I

-(CH2)m-C-(CH2)n-R

dans lequel

R est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical 2,4-dichlorophényle ou un reste nitrate, . R' est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,

m est un nombre entier compris entre 0 et 5,

n est un nombre entier compris entre 0 et 1.

Quelques exemples préférés de composés de la présente invention sont: 2-(2-nitratopropyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde; 2-(2,2-diméthyl-3-nitratopropyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1 -dioxyde; 2-(3-nitratopropyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde; 2-(6-nitratohexy!)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1 -dioxyde; 2-(2,3-dinitratopropyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1 -dioxyde; 2-(2-méthyle-2-nitratopropyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H) one-1,1-dioxyde; 2-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-nitratoéthyl]-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1 -dioxyde;

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2-nitratométhyl-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H) one-1,1 -dioxyde 2-(2-nitratocyclohexyl)-1,2-benzo-isothiazo-lyl-3(2H)one-1,1-dioxyde;

2-(2-nitratoéthyi)-1,2-benzo-isothiazolyi-3(2H)one-1,1 -dioxyde.

Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par traitement d'un alcool de formule générale (II) ou d'un composé halogéné de formule générale (III)

OH

(II)

x (III)

dans lesquelles Y a la même définition que précédemment et X est un atome d'halogène, avec de l'acide nitrique ou un autre réactif approprié.

Ils peuvent ainsi être obtenus de manière analogue avec les réactifs indiqués dans les publications suivantes:

- P. Stoss, G. Schlüter, R. Axmann; Arzneim.-Forch./Drug Res., 40 (I), Nr. 1 (1990), 13-18

- R. Boschan, R. T. Merrow, R. W. Dolah; Chem. Rev., 55, (1955), 485.

- G. H. Hakimelahi, H. Sharghi, H. Zarrimmayeh, A. Khalafi-Nezhad; Helv. Chim. Act., 67, (1984), 906.

- A. Mv Killop, M. E. Ford; Tetrahedron, 30, (1974), 2467.

- G. Snatzke, H. Laurent, R. Wierchert; Tetrahedron, 25, (1969), 761.

Les produits de départ de formule générale (II) sont connus et peuvent être préparés par des procédés standards à partir de réactifs commerciaux. Ainsi, le 2-hydroxyméthyl-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde a été préparé selon la méthode Choi, Lee et Yoon décrite dans J. Heter. Chem., 26, (1989), 1073. Les autres 2-hydroxyalkyl-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxydes peuvent être obtenus aussi par des procédés standards connus, comme par exemple par réaction entre le sel de sodium du 1,2-benzo-isothiazolyi-3(2H)one-1,1-dioxyde et le dérivé correspondant halogéné de formule générale (IV):

R'

X-(CH2)m-C-(CH: I

R

)n-OH

(IV)

où R, R', m et n ont été définis précédemment et où X représente un atome d'oxygène de manière analogue à celle décrite par H. L. Rice et G. R. Pettit dans J. Amer. Chem. Soc., 76, (1974), 302.

L'invention a également pour objet un médicament comprenant au moins un composé de formule générale (I) selon la revendication 1.

Ce médicament a un effet vasodilatateur et peut être utilisé pour le traitement préventif ou curatif des maladies cardio-vasculaires.

Ce médicament est particulièrement adapté au traitement des ischémies cardiaques ou tissulaires, de l'angine de poitrine, de l'insuffisance cardiaque et de l'hypertension.

Les composés (I) de la présente invention peuvent être administrés seuls, mais ils seront généralement administrés en mélange avec un véhicule pharmaceutique sélectionné selon la voie d'administration et la pratique pharmaceutique standard.

Par exemple, ils peuvent être administrés par voie orale soit sous forme de comprimés contenant des excipients tels que l'amidon ou le lactose, ou en capsules soit seuls soit mélangés avec des excipients ou sous forme de sirops ou de suspensions contenant des agents colorants ou aromatisants. Ils peuvent aussi être injectés par voie parentérale, comme par exemple par voie intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée.

Lorsqu'il s'agit d'administration parentérale, ils seront employés de préférence sous forme d'une solution aqueuse stérile pouvant contenir d'autres solutés, comme par exemple un sel ou du glucose, destinés à rendre la solution isotonique.

Les médicaments pourront contenir une quantité de l'un quelconque des composés de formule générale (I), de telle manière que le niveau de la dose administrée soit compris entre 0,001-10 mg/kg. La quantité de principe actif que pourra contenir chacune des formes de dosage pourra être comprise approximativement entre 0,05 mg et 1 g.

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Alors que l'administration intramusculaire peut être appliquée en une seule dose ou divisée jusqu'à trois doses, l'administration intraveineuse peut inclure un goutte à goutte pour un dosage en continu. Il y aura nécessairement des variations qui dépendront du poids et des conditions du sujet à traiter ainsi que de la voie choisie pour l'administration.

Les exemples suivants, qui ne sont pas limitatifs, illustrent la préparation des composés de la présente invention.

Exemple 1

2-(2-NITRATOPROPYL)-1,2-BENZO-ISOTHIAZOLYL-3(2H)ONE-1,1-DIOXYDE

A un mélange de 10 ml d'acide nitrique fumant et de 30 ml d'anhydride acétique préalablement refroidi dans un bain composé d'un mélange d'eau et de glace dont la température est comprise entre 0 et 5°C, on ajoute 10 g (0,04 mole) de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde-2-(2-propanol) goutte à goutte et en agitant. Après agitation du mélange pendant trois heures à cette même température, on le verse sur un volume de 200 ml d'un mélange de glace et d'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). Après avoir séparé la phase organique, on procède à un lavage au moyen d'une solution saturée de carbonate de potassium, suivi d'un lavage à l'eau et finalement d'un séchage sur du sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient un solide qui, après recristallisation dans l'éthanol, a un point de fusion de 118-120°C. Le rendement de la réaction, après recristaliisation, est de 87%.

Exemple 2

2-(2,2-DIMETHYL-3-NITRATOPROPYL)-1,2-BENZO-ISOTHIAZOLYL-3(2H)ONE-1,1 -DIOXYDE

Sur un mélange de 5 ml d'acide nitrique fumant et de 15 ml d'anhydride acétique refroidi au préalable à l'aide d'un bain composé d'un mélange d'eau et de glace à la température de 0-5°C, on ajoute 5,8 g (0,02 mole) de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde-2-(2,2-diméthyl-3-propanol) goutte à goutte et en agitant. Après agitation du mélange pendant trois heures à cette même température, on le verse dans 70 ml d'un mélange d'eau et de glace et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 30 ml). Après avoir séparé la phase organique et lavé celle-ci avec une solution saturée de carbonate de potassium, on la lave ensuite à l'eau et on la sèche finalement sur du sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du solvant sous pression, on obtient un solide qui, après recristallisation dans l'éthanol, a un point de fusion de 105-107-C. Le rendement de la réaction, après recristallisation, est de 77%.

Exemple 3

2-(3-NITRATOPROPYL)-1,2-BENZO-ISOTHIAZOLYL-3(2H)ONE-1,1-DIOXYDE

Sur un mélange de 27 ml d'acide nitrique fumant et de 95 ml d'anhydride acétique, préalablement refroidi dans un bain composé d'un mélange d'eau et de glace dont la température est comprise entre 0-5°C, on ajoute 30 g (0,13 mole) de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde-2-(3-propanol) par petites quantités et en agitant. Après agitation du mélange pendant trois heures à cette même température, on le verse sur 500 ml d'un mélange d'eau et de glace et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 150 ml). Après avoir séparé la phase organique et lavé celle-ci avec une solution saturée de carbonate de potassium, on la lave à l'eau et on la sèche finalement sur du sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient un solide qui, après recristallisation dans l'éthanol, a un point de fusion de 71-72°C. Le rendement de la réaction, après recristallisation, est de 92%.

Exemple 4

2-(6-NITRATOHEXYL)-1,2-BENZO-ISOTHIAZOLYL-3(2H)ONE-1,1-DIOXYDE

Sur un mélange de 8 ml d'acide nitrique fumant et de 25 ml d'anhydride acétique, préalablement refroidi dans un bain fait d'un mélange d'eau et de glace dont la température est comprise entre 0-5°C, on ajoute 10 g (0,04 mole) de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde-2-(6-hexano!) par petites quantités et en agitant. Après agitation du mélange pendant trois heures à cette même température, on le verse sur 150 ml d'un mélange d'eau et de glace et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). Après avoir séparé la phase organique et lavé celle-ci à l'aide d'une solution saturée de carbonate de potassium, on la lave à l'eau et on la sèche finalement sur du sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient une huile qui se solidifie ultérieurement. Après recristallisation du solide dans l'éther, on obtient un solide dont le point de fusion est de 28-30°C. Le rendement de la réaction, après recristallisation, est de 60%.

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Exemple 5

2-(2,3-DINITRATOPROPYL)-1,2-BENZO-ISOTHIAZOLYL-3(2H)ONE-1,1-DIOXYDE

Sur un mélange de 10 ml d'acide nitrique fumant et de 30 ml d'anhydride acétique, préalablement refroidi dans un bain fait d'un mélange d'eau et de glace dont la température est comprise entre 0-5°C, on ajoute 5 g (0,02 mole) de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde-2-(2,3-propanodiol) par petites quantités et en agitant. Après agitation du mélange pendant trois heures à cette même température, on le verse sur 125 ml d'un mélange d'eau et de glace et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). Après avoir séparé la phase organique et lavé celle-ci à l'aide d'une solution saturée de carbonate de potassium, on la lave à l'eau et on la sèche finalement sur du sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient un solide qui, après recristallisation dans l'éthanol, a un point de fusion de 103-105°C. Le rendement de la réaction, après recristallisation est de 50%.

Exemple 6

2-(2-METHYL-2-NITRATOPROPYL)-1,2-BENZO-ISOTHIAZOLYL-3(2H)ONE-1,1-DIOXYDE

Sur un mélange de 12 ml d'acide nitrique fumant et de 42 ml d'anhydride acétique, préalablement refroidi dans un bain fait d'un mélange d'eau et de glace dont la température est comprise entre 0-5°C, on ajoute 14 g (0,06 mole) de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde-2-(2-méthyl-2-propanol) par petites quantités et en agitant. Après agitation du mélange pendant 2h30 à cette même température, on le verse sur 200 ml d'un mélange d'eau et de glace et on l'extrait grâce à l'acétate d'éthyle (2 x 75 ml). Après avoir séparé la phase organique et lavé celle-ci à l'aide d'une solution saturée de carbonate de potassium, on la lave à l'eau et on la sèche finalement sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation sous pression réduite du solvant produit un solide qui, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle a un point de fusion de 8&-90°C. Le rendement de la réaction, après recristallisation, est de 85%.

Exemple 7

2-[2-(2,4-DICHLOROPHENYL)-2-NITRATOETHYL]-1,2-BENZO-ISOTHIAZOLYL-3(2H)ONE-1,1-DIOXYDE

Sur un mélange de 15 ml d'acide nitrique fumant et de 55 ml d'anhydride acétique, préalablement refroidi dans un bain fait d'un mélange d'eau et de glace dont la température est comprise entre 0-5°C, on ajoute 25 g (0,06 mole) de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde-2-[2-(2,4-dichroIophenyl)-2-éthanol] par petites quantités et en agitant. Après avoir agité le mélange pendant 2h30 à cette même température, on le verse sur 250 ml d'un mélange de glace et d'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 150 ml). Après avoir séparé la phase organique et lavé celle-ci à l'aide d'une solution saturée de carbonate de potassium, on la lave à l'eau et on la sèche finalement sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation sous pression réduite du solvant produit un solide qui, après recristallisation dans l'éthanol, a un point de fusion de 167-170°C. Le rendement de la réaction, après recristallisation est de 85%.

Exemple 8

2-NITRATOMETHYL-1,2-BENZO-ISOTHIAZOLYL-3(2H)ONE-1,1-DIOXYDE

Sur un mélange de 12 ml d'acide nitrique fumant et de 41 ml d'anhydride acétique, préalablement refroidi dans un bain fait d'un mélange d'eau et de glace dont la température est comprise entre 0-5°C, on ajoute 13 g (0,06 mole) de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde-2-méthanol par petites quantités et en agitant. Après avoir agité le mélange pendant trois heures à cette même température, on le verse sur 200 ml d'un mélange de glace et d'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 75 ml). Après avoir séparé la phase organique et lavé celle-ci à l'aide d'une solution saturée de carbonate de potassium, on la lave ensuite à l'eau et on la sèche finalement sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation sous pression réduite du solvant produit un solide qui, après recristallisation dans le métha-nol, a un point de fusion de 67-69°C. Le rendement de la réaction, après recristallisation, est de 66%.

Exemple 9

2-(2-NITRATOCYCLOHEXYL)-1,2-BENZO-ISOTHIAZOLYL-3(2H)ONE-1,1-DIOXYDE

Sur un mélange de 32 ml d'acide nitrique fumant et de 110 ml d'anhydride acétique, préalablement refroidi dans un bain constitué d'un mélange d'eau et de glace dont la température est comprise entre 0-5°C, on ajoute 40 g (0,14 mole) de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde-2(2-cyclohexanol) par

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petites quantités et en agitant. Après avoir agité le mélange pendant quatre heures à cette même température, on le verse sur 400 ml d'un mélange de glace et d'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 150 ml). Après avoir séparé la phase organique et lavé celle-ci avec une solution saturée de carbonate de potassium, on la lave ensuite à l'eau et on la sèche finalement sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation sous pression réduite du solvant produit un solide qui, après recristallisation dans l'éthanol, a un point de fusion de 136-137°C. Le rendement de la réaction, après recristallisation, est de 50%.

Exemple 10

2-(2-NITRATOETHYL)-1,2-BENZO-ISOTHIAZOLYL-3(2H)ONE-1,1-DIOXYDE

Sur un mélange de 30 ml d'acide nitrique fumant et de 100 ml d'anhydride acétique, préalablement refroidi dans un bain constitué d'un mélange d'eau et de glace dont la température est comprise entre 0-5°C, on ajoute 30 g (0,13 mole) de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde-2-(2-éthanol) par petites quantités et en agitant. Après avoir agité le mélange pendant deux heures à cette même température, on le verse sur 450 ml d'un mélange de glace et d'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 200 ml). On sépare ensuite la phase organique, on lave à l'aide d'une solution saturée de carbonate de potassium, on lave ensuite à l'eau pour finalement sécher sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation sous pression réduite du solvant produit un solide qui, après recristallisation dans l'éthanol, a un point de fusion de 117-119°C. Le rendement de la réaction, après recristallisation est de 96%.

Des tests pharmacologiques ont montrés que les composés de formule générale (I) de la présente invention ont une action marquée vasodilatatrice, hypotensive et d'augmentation du flux sanguin; ils peuvent être employés dans la thérapie ou la prévention des maladies du système cardio-vasculaire. Dans ces maladies sont inclus entre autres les troubles de la circulation cérébrale ou périphérique, l'ischémie tissulaire et plus particulièrement cardiaque, l'insuffisance cardiaque et les hypertensions.

La puissance relaxante des composés de formule générale (I) est déterminée au moyen de tests «in vitro» effectués sur des anneaux d'aorte de rat contractés par la norépinéphrine. L'aorte thoracique est extraite et coupée en anneaux de 3 mm de largeur. Ces anneaux sont suspendus dans un bain d'organes rempli de liquide de Krebs à une température constante de 37° traversé par un courant de O2/CO2 (95/5). Une fois atteint l'équilibre, l'aorte se contracte sous l'action de la norépinéphrine; finalement on observe la relaxation obtenue au moyen de concentrations croissantes des composés (I) de la présente invention.

La puissance relaxante des divers composés est exprimée en IC50, c'est-à-dire, la concentration à laquelle on atteint une relaxation de 50% de la contraction induite par la norépinéphrine.

Les résultats des tests sont donnés dans le tableau 1, dans lequel on a inclus les résultats obtenus avec le dinitrate d'isosorbide utilisé comme étalon de comparaison.

RESULTATS DES TESTS «IN VITRO

Tableau

Composé selon Spasme NE (aorte)

l'Exemple N° IC50 (M)

3

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x

10-6

6

ai ö

X

10-6

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1.6

X

IO""

8

CD

co

X

10-4

9

7.8

X

10-4

10

1.5

X

10-5

dinitrate d'isosorbide

7.6

X

10-5

(étalon de comparaison)

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Claims

Revendications

1. Composés de formule générale (I)

0

II

0

(I)

0

dans laquelle

Y est un groupe cycloalkyle substitué, ou un groupe

R1 !

-(CH2)m-C-(CH2)„

i

R

dans lequel

R est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical 2,4-dichlorophényle ou un reste nitrate, R' est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,

m est un nombre entier compris entre 0 et 5,

n est un nombre entier compris entre 0 et 1.

2. Composés selon la revendication 1, choisis parmi les 2-(2-nitratopropyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1 -dioxyde; 2-(2,2-diméthyl-3-nitratopropyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1 -dioxyde; 2-(3-nitratopropyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde; 2-(6-nitratohexyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde; 2-(2,3-dinitratopropyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde; 2-(2-méthyl-2-nitratopropyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde; 2-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-nitratoéthyl]-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1 -dioxyde; 2-nitratométhyl-1,2-benzo-isothiazoly!-3(2H)one-1,1 -dioxyde 2-(2-nitratocyclohexyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde;

2-(2-nitratoéthyl)-1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1 -dioxyde;

3. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1, qui consiste à traiter un alcool de formule générale (II)

dans laquelle Y a la même signification que dans la revendication 1, avec de l'acide nitrique ou un autre réactif approprié.

O

(II)

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30

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50

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4. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1, qui consiste à traiter un composé halogéné de formule générale (III)

dans laquelle Y a la même signification que dans la revendication 1 et X est un atome d'halogène, avec de l'acide nitrique ou un autre réactif approprié.

5. Médicament comprenant au moins un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 ou 2.

6. Médicament selon la revendication 5, comprenant au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

7. Médicament selon l'une des revendications 5 ou 6, comme vasodilatateur destiné au traitement préventif ou curatif des maladies cardio-vasculaires.

8. Médicament selon la revendication 7 comme agent pour le traitement des ischémies cardiaques ou tissulaires.

9. Médicament selon l'une des revendications 7 ou 8, comme agent pour le traitement de l'angine de poitrine, le traitement de l'insuffisance cardiaque et le traitement de l'hypertension.

0

N Y X

(III)

8