CH682151A5 - - Google Patents

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CH682151A5
CH682151A5 CH3464/90A CH346490A CH682151A5 CH 682151 A5 CH682151 A5 CH 682151A5 CH 3464/90 A CH3464/90 A CH 3464/90A CH 346490 A CH346490 A CH 346490A CH 682151 A5 CH682151 A5 CH 682151A5
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CH
Switzerland
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group
formula
general formula
compound
unsubstituted
Prior art date
Application number
CH3464/90A
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English (en)
Inventor
Takashi Nagai
Isao Myoukan
Keishi Funaki
Kenji Ohta
Nobuhisa Taya
Shinji Miyabara
Masaaki Shibata
Hidetada Mikami
Takako Hori
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
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Publication date
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Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of CH682151A5 publication Critical patent/CH682151A5/de

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

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Beschreibung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen mit starken Antitumorwirkungen und insbesondere auf spezifische Isoindolderivate, welche durch die allgemeine Formel [1] wiedergegeben werden können und nachstehend definiert werden, oder aber auf Salze davon.
Verschiedene Isoindolderivate sind bekannt. Indessen kennt man keine Isoindolderivate, bei welchen eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel vorliegt:
v
X
Y
N-Y-Z
O
worin Y ein Bindeglied oder eine niedere Alkylengruppe ist und Z ein Halogenatom, eine ungeschützte oder geschützte Hydroxylgruppe, eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet:
/H4
\ 5 XR
worin R4 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder Arylgruppen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, mit welchem sie verbunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bedeuten, oder eine Trialkylammonio- oder cyclische Ammoniogruppe bedeuten und in den 2- und 3- oder aber 3- und 4-Stellungen eines Carbazolskeletts oder an den 1- und 2-oder 2- und 3-Stellungen eines Dibenzofuran- oder Dibenzothiophenskeletts gebunden ist.
Die Chemotherapie im onkologischen Feid wurde in den letzten Jahrzehnten in solchem Ausmass verbessert, dass man gewisse Krebskrankheiten, wie z.B. Leukämie und dergleichen, mit nur einem chemotherapeutischen Mittel mit grossem Erfolg heilen kann. Dieser Heilungserfolg ist allerdings im Zusammenhang mit einer Krebserkrankung von internen Organen, wie z.B. dem Kolon, dem Magen, der Lunge und dergleichen, sehr gering. Diese Erkrankungen werden als wichtigstes Ziel der Chemotherapie angesehen. Die Lösung dieses Problems gilt aber als eine äusserst wichtige und dringende Angelegenheit für die Menschheit. Das Widerstandsvermögen von Tumorzellen gegenüber gleichen chemotherapeutischen Mitteln und die Toxizitäten von chemotherapeutischen Mitteln gegenüber solchen Zellen stellen ebenfalls ernsthafte Probleme dar. Daher ist die Entwicklung von neuen Antitumormitteln, welche diese Nachteile der zurzeit im Handel befindlichen Antitumormitteln ausschliessen, von grösster Wichtigkeit.
Es wurden daher ausführliche Versuche mit Verbindungen durchgeführt, welche eine Antitumorwirk-samkeit und eine niedrige Toxizität aufweisen, um das oben erwähnte Problem zu lösen. Dabei wurde festgestellt, dass isoindolderivate der allgemeinen Formel [1], wie sie nachstehend wiedergegeben werden, die obigen Probleme zu lösen vermögen.
Erfindungsgemäss werden daher Isoindolderivate der folgenden allgemeinen Formel [1] oder von Salzen davon geschaffen:
O
der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff- und Halogenatomen, Nitro- und Methylendioxygruppen, ungeschützten oder geschützten Aminogruppen, Hydroxyl- und Carboxylgruppen und unsubstituierten oder substituierten niederen Alkyl-, Alkenyl-, Niederalkylthio-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Carbamoyloxy Acyl-, heterocyclische Carbonyloxy- und heterocyclische Gruppen, G das Sauerstoffatom oder eine
Gruppe der Formel ^S(=0)n , (worin n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet), oder (worin
R2 das Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-,
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Carbamoyl- oder Acylgruppe bedeutet), Y eine Bindung oder eine niedere Alkylengruppe und Z ein Halogenatom, eine ungeschützte oder geschützte Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel:
"Nt*
worin R4 und RS, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder Arylgruppen bedeuten oder aber zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe darstellen, oder eine Trialkylammoniogruppe oder cyclische Ammoniogruppe darstellen, bedeuten und die Gruppe der Formel:
O
A
.N-Y-Z
O
worin Y und Z die obigen Bedeutungen haben, in den 2- und 3- oder 3- und 4-Stellungen eines Carba-zolskeletts oder an den 1- und 2- oder 2- und 3-Stellungen eines Dibenzofuranskeletts oder Dibenzo-thiophenskeletts gebunden ist. Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und auf diese Verbindungen enthaltende Antitumormittel.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von neuen Isoindolderivaten, welche wertvoll sind als Arzneimittel für Menschen und Säugetiere, und eine hervorragende Antitumorwirksamkeit und eine niedrige Toxizität aufweisen.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung der oben erwähnten Isoindolderivate.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Antitumormittels, welches die oben erwähnten Isoindolderivate enthält.
Weitere Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung ersichtlich sein.
In der vorliegenden Beschreibung haben die folgenden Bezeichnungen die folgenden Definitionen, sofern nichts anderes ausgesagt wird.
Die Bezeichnung «Halogenatom» bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom; die Bezeichnung «Niederalkylgruppe» bedeutet eine Ci_s-Alkylgruppe, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder dergleichen; die Bezeichnung «Alkenylgruppe» bedeutet eine C2-22-Alkenylgruppe, z.B Vinyl, Allyl, Butenyl, Decenyl, Hexadecenyl, Heptadecenyl, Octadecenyl oder dergleichen: die Bezeichnung «Niederalkylengruppe» bedeutet eine Ci-5-Alkylengruppe, z.B. Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Methyltrimethylen oder dergleichen; die Bezeichnung «Arylgruppe» bedeutet Phenyl, Tolyl oder Naphthyl; die Bezeichnung «Acylgruppe» bedeutet eine Ci-6-Alkanoylgruppe, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isova-leryl, Pivaloyl, Hexanoyl oder dergleichen; oder eine Aroylgruppe, wie z.B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl oder dergleichen; die Bezeichnung «Acyloxygruppe» bedeutet eine Acyl-O-gruppe; die Bezeichnung «Cycloalkylgruppe» bedeutet eine C3-6-Cycloalkylgruppe, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder dergleichen; die Bezeichnung «Niederalkoxygruppe» bedeutet eine niedere Alkyl-O-gruppe; die Bezeichnung «Aryloxygruppe» bedeutet eine Aryl-O-gruppe; die Bezeichnung «Niederalkylthiogruppe» bedeutet eine Niederalkyl-S-gruppe: die Bezeichnung «Aralkylgruppe» bedeutet eine Aryl-niederalkylgruppe; die Bezeichnung «Niederalkylaminogruppe» bedeutet eine Nie-deralkyl-NH-gruppe; die Bezeichung «Die-niederalkylaminogruppe» bedeutet eine
Niederalky]—
N-gruppe; die Bezeichnung «Niederalkylsulfonyloxygruppe» bedeutet ei-
Niederalkyl'"'''
ne Niederalkyl-S03-gruppe; die Bezeichnung «Arylsulfonyloxygruppe» bedeutet eine Aryl-SC>3-grup-pe; die Bezeichnung «Niederalkoxysulfonyloxygruppe» bedeutet eine Niederalkyl-0-S03-gruppe; die Bezeichnung «stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe» bedeutet eine 5- oder 6gliedrige, stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, wie z.B. Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Triazolyl, Te-trazolyl oder dergleichen; und die Bezeichnung «heterocyclische Gruppe» bedeutet eine 5- oder 6gliedrige, heterocyclische Gruppe, welche mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe bestehend aus
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Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen enthält, wie z.B. Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl oder dergleichen; die Bezeichnung «heterocyclische Carbonyloxygruppe» bedeutet eine heterocyclische Ring-COO-gruppe; die Bezeichnung «Trialkylammoniogruppe» bedeutet eine Tri-Ci-4-alkylammoniogruppe, z.B. Trimethylammo-nio, Triethylammonio, Dimethylethylammonio, Diethylmethylammonio, Tri-n-propylammonio, Tributylammo-nio usw.; und die Bezeichnung «cyclische Ammoniogruppe» bedeutet eine cyclische Ammoniogruppe, wie z.B. Pyridinio, Pyridazinio, Pyrimidinio, Pyrazinio oder dergleichen.
Die Substituenten der substituierten niederen Alkyl-, Alkenyl- und Niederalkylthio-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, Acyl-, heterocyclischen Carbonyl-oxy- oder heterocyclischen Gruppen in den Definitionen von R1 und R3; die Substituenten der substituierten niederen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Carbamoyl- oder Acylgruppen in der Definition von R2; die Substituenten der substituierten niederen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder Arylgruppen in den Definitionen von R4 und R5 und die Substituenten der substituierten, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppen, welche R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden, umfassen Halogenatome, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Di-niederalkylaminogruppen, Cycloalkylgruppen, Arylgruppen, Aralkylgruppen, ungeschützte und geschützte Hydroxylgruppen und heterocyclische Gruppen.
In jenen Fällen, in denen R1 und R5 eine Hydroxylgruppe aufweist, kann diese Hydroxylgruppe durch eine übliche bekannte Schutzgruppe geschützt sein.
Die Gruppe der Formel:
worin Y und Z die obigen Bedeutungen haben, haftet an den 2- und 3- oder 3- und 4-Stellungen eines Carbazolskeletts oder an den 1- und 2- oder 2- und 3-Stellungen eines Dibenzofuran- oder Dibenzothio-phenskeletts und schliessen spezifisch die folgenden Gruppen ein:
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N-Y-Z
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N'-Y-Z
Die Schutzgruppen der geschützten Amino-, Carboxyi- und Hydroxylgruppen umfassen die üblichen Schutzgruppen und insbesondere jene, welche in Theodora W. Green, «Protective Groups in Organic Synthesis», veröffentlicht durch John Wiley & Sons, Inc., (1981), Japanische Patentanmeldung Kokoku No. 52.755/85 und dergleichen beschrieben sind.
Die Salze der Isoindolderivate der allgemeinen Formel [1] können übliche Salze an den basischen Gruppen sein, z.B. einer Aminogruppe oder dergleichen, oder an sauren Gruppen, wie z.B. Hydroxyl-oder Carboxylgruppen oder dergleichen.
Die Salze an der basischen Gruppe umfassen beispielsweise Salze mit Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie z.B. Weinsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Trichloressigsäure, Trifiuoressigsäure und dergleichen; Salze mit Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dergleichen; usw., und die Salze an den sauren Gruppen umfassen Salze mit Alkalimetallen, wie z.B. Natrium, Kalium und dergleichen; Salze mit Erdalkalimetallen, wie z.B. Calcium, Magnesium und dergleichen; Ammoniumsalze, Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Me-thylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenylethylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin und dergleichen; usw.
In jenen Fällen, in denen Isoindolderivate der allgemeinen Formel [1] eine Trialkylammonio- oder cyclische Ammoniogruppe im Molekül aufweisen, kann diese Gruppe mit einem Halogenanion, einem Niederal-kylsulfonyloxyanion oder einem unsubstituierten oder niederalkyl- oder halogensubstituierten Arylsul-fonyloxyanion oder dergleichen ein Salz bilden.
Überdies können die Isoindolderivate der allgemeinen Formel [1] und deren Salze ein inneres Salz bilden.
In jenen Fällen, in denen die Isoindolderivate der allgemeinen Formel [1] oder deren Salze Isomere, beispielsweise optische Isomere, geometrische Isomere, tautomere Isomere oder dergleichen, darstellen können, umfasst die vorliegendie Erfindung gleichfalls diese Isomerenverbindungen. Überdies um-
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schliesst die vorliegende Erfindung auch Hydrate, Solvate und verschiedene Kristallformen solcher Verbindungen.
Die Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen werden nachstehend ausführlich beschrieben.
Die Isoindolderivate der allgemeinen Formel [1] und deren Salze lassen sich nach an sich bekannten Methoden durch geeignete Kombination herstellen, beispielsweise gemäss den folgenden Herstellungsweisen:
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Ol o
Ol
O
Herstellungsverfahren 4
0
[ld],
Herstellungsverfahren 5
0
0
CO
o ro
Ol ro o
R2a-D [5]
Ì2a R3
R
[le]
Oxidation (Dehydrierung)
R
I
R*"
[lf]
R"
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o
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ro
—i.
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—i. >
Ol
Oxidation (Dehydrierung)
[lg]
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worin R1, R2, R3, G, Y und Z die obigen Bedeutungen aufweisen, G1 das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel >NR2 bedeutet, worin R2 die obige Bedeutung hat, R2a die unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe darstellt, welche für die Definition von R2 oben angegeben worden ist, R6b die unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe darstellt, wie sie im Zusammenhang mit der oben erwähnten Definition von R6 gegeben worden ist, R10 eine unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Niederalkylamino-, Di-niederalkylamino- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, R11 eine unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Chlorsulfonylgruppe bedeutet, R12 eine Gruppe der Formel R10-CO- darstellt, worin R10 die oben erwähnte Bedeutung hat oder aber der Formel R11a-NHCO- entspricht, worin R11a das Wasserstoffatom oder die unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe darstellt, wie sie für die Definition von R11 oben
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angegeben worden ist, X ein Halogenatom bedeutet, die Verbindung, welche durch A gekennzeichnet ist, ein Amin oder ein cyclisches Amin der folgenden Formel darstellt
H<R5
worin R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben oder ein Trialkylamin bedeuten, B die gleiche Gruppe der Formel
/r4
\r5
wie sie für Z oben angegeben worden ist, darstellt, worin die Reste R 4 und R5 die obigen Bedeutungen haben, oder eine Trialkylammonio- oder cyclische Ammoniogruppe darstellen, D eine entfernbare Gruppe bedeutet und die gebrochene Linie bedeutet, dass die Bindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen eine einfache oder eine Doppelbindung ist.
Die Trialkylamine und die cyclischen Amine sind Trialkylamine, welche eine Trialkylammoniogruppe bilden können, wie dies für Z angegeben worden ist, sowie ein cyclisches Amin, welches eine cyclische Ammoniogruppe zu bilden vermag, wie dies für Z oben erwähnt worden ist.
Die entfernbare Gruppe in der Definition für den Rest D umfasst Halogenatome, Acyloxygruppen, Arylsulfonyloxygruppen, niedere Alkoxysulfonyloxygruppen und dergleichen, wie sie üblicherweise als entfernbare Gruppen bekannt sind.
Die Substituenten für die Reste R2a, R6b, R10, R11 und R11a umfassen jene, wie sie für R1 bis R5 angegeben worden sind.
Eine ausführlichere Beschreibung eines Verfahrens für die Herstellung der Verbindungen der aligemeinen Formel [I] gemäss dem oben erwähnten Herstellungsverfahren findet sich nachstehend.
Herstellungsverfahren 1
Eine Verbindung der allgemeinen Formel [2] wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [3] in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt, wobei man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel [1] gelangt. Diese Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise oder durch geeignete Kombinationen, beispielsweise gemäss der Methode, wie sie auf den Seiten 973-975 Organic Synthèses, Kol. Vol. V beschrieben ist oder nach einer anderen ähnlichen Methode.
Das zu verwendende Lösungsmittel bei dieser Umsetzung kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethan und dergleichen in Frage. Diese Lösungsmittel können einzeln oder in Vermischung mit zwei oder drei davon verwendet werden.
Sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel [3] ein Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure sind, kann die obige Umsetzung in Gegenwart einer Base bewirkt werden.
Als für die obige Reaktion gewünschtenfalls zu verwendende Basen kommen beispielsweise anorganische Basen, wie z.B. Alkalihydrogencarbonate, Alkalicarbonate, Alkalihydroxide und dergleichen, organische Basen, wie z.B. Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin und dergleichen, usw. in Frage.
Die zu verwendende Menge an einer Verbindung der allgemeinen Formel [3] soll mindestens äquimolar sein, in bezug auf die Verbindung der allgemeinen Formel [2] und vorzugsweise 1,0 bis 6,0 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [2] betragen.
Verwendet man eine Base, so beträgt die Menge davon mindestens die äquimolare Menge der Verbindung der allgemeinen Formel [2],
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind nicht von Bedeutung. Man wird aber indessen vorzugsweise bei 20 bis 150°C während 10 Minuten bis 10 Stunden arbeiten.
Herstellungsverfahren 2
Eine Verbindung der allgemeinen Formel [1b] kann dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel [1a] mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Tetrabromkohlenstoff-triphenyl-phosphin, oder dergleichen in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels zur Umsetzung bringt.
Das bei dieser Umsetzung zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges sein, vorausgesetzt, dass es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen, Ether, wie z.B. Tetrahy-
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drofuran, Dioxan und dergleichen, Nitrile, wie z.B. Acetonitril, Propionitril und dergleichen, Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen, Phosphate, wie z.B. Triethyl-phosphat und dergleichen, Pyridin usw. Diese Lösungsmittel lassen sich als solche oder in Vermischung von zwei oder mehreren davon verwenden.
Die Menge an zu verwendendem Halogenierungsmittel liegt bei mindestens einer äquimolaren Menge in bezug auf die Verbindung der allgemeinen Formel [1a] und vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [1a].
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind nicht von Bedeutung. Man wird aber die Umsetzung vorzugsweise bei 0 bis 60°C während 5 Minuten bis 10 Stunden durchführen.
Herstellungsverfahren 3
Eine Verbindung der allgemeinen Formel [1c] lässt sich dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel [1 b] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [4] in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels zur Umsetzung bringt.
Als für diese Umsetzung in Frage kommende Lösungsmittel kommen beliebige Lösungsmittel in Frage, sofern sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele hierfür sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethan und dergleichen, Ether, wie z.B. Tetrahy-drofuran, Dioxan und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Toluol, Xylol und dergleichen, Nitrile, wie z.B. Acetonitril, Propionitril und dergleichen, Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen, Phosphoramide, wie z.B. Hexamethylphosphoramid und dergleichen, Sulfoxide, wie z.B. Methylsulfoxid und dergleichen, usw. Diese Lösungsmittel können als solche oder in Vermischung von zwei oder mehreren davon verwendet werden. Ein solches Lösungsmittel kann auch als Lösungsmittel für die Verbindung der allgemeinen Formel [4] Verwendung finden.
Die zur Anwendung gelangende Menge an einer Verbindung der allgemeinen Formel [4] liegt bei mindestens einer äquimolaren Menge in bezug auf die Verbindung der allgemeinen Formel [1b].
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind nicht von Bedeutung, jedoch wird man die Umsetzung vorzugsweise bei 10 bis 130°C während 30 Minuten bis 48 Stunden durchführen.
Herstellungsverfahren 4
Eine Verbindung der allgemeinen Formel [1e] lässt sich dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel [1 d] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [5] in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt.
Für diese Umsetzung zu verwendende Lösungsmittel können beliebige Lösungsmittel sein, sofern sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele sind jene Lösungsmittel, wie sie im Herstellungsverfahren 3 erwähnt worden sind.
Die Umsetzung kann ebenfalls in Gegenwart einer Base geschehen. Als zu verwendbare Basen kommen beispielsweise Basen in Frage, welche beim Herstellungsverfahren 1 erwähnt worden sind, sowie Natriumhydrid und dergleichen.
Die zu verwendende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel [5] liegt bei mindestens der äquimolaren Menge in bezug auf die Verbindungen der allgemeinen Formel [1 d] und vorzugsweise bei 1,0 bis 3,0 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [1 d].
Verwendet man eine Base, so kann deren Menge bei mindestens der äquimolaren Menge in bezug auf die Verbindung der allgemeinen Formel [1 d] liegen.
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind nicht von Bedeutung, jedoch wird man die Umsetzung vorteiihafterweise bei 10 bis 140°C während 10 Minuten bis 48 Stunden durchführen.
Herstellungsverfahren 5
Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln [1f] und [1g]
Eine Verbindung der allgemeinen Formel [1 f] oder [1 g] kann dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel [6] oder [7] oxidiert (Dehydrierung). Diese Umsetzungen werden nach an sich bekannten Methoden oder nach geeigneten Kombinationen davon durchgeführt, beispielsweise nach der Methode wie sie auf den Seiten 844-860 oder 1088-1092 von Shin Jikken Kagaku Koza «New Expérimental Chemistry Course», herausgegeben von der Chemical Society of Japan, publiziert durch Maruzen K.K., Band 15[l-2] beschrieben ist oder nach einer ähnlichen Methode.
Die obige Oxidationsumsetzung erfolgt spezifischerweise mit Vorteil unter Verwendung eines Dehydrierungsmittels wie z.B. Palladium-auf-Kohle, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon, 2,3,5,6-Te-trachlor-p-benzochinon oder dergleichen.
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind nicht von Bedeutung. Sofern man Palladium-auf-Kohle verwendet, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. Cymol, Decalin, Kumol, Diphenylether oder dergleichen, bei 150 bis 260°C während 7 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt.
Verwendet man 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon oder 2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon,
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werden diese Verbindungen in einer Menge von mindestens 2 Moi pro Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel [6] oder [7] verwendet, während die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt werden kann, wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, tert.-Butylbenzol, Dichlorbenzol oder dergleichen; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid oder dergleichen; einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure oder dergleichen; einem Alkohol, z.B. tert.-Butylalkohol oder dergleichen und dies bei 10 bis 180°C während 10 Minuten bis 48 Stunden.
Die Verbindung der Formel [1g] kann dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel [7] mit einem Halogen, z.B. Brom, Chlor oder dergleichen, umsetzt.
Bei dieser Umsetzung zu verwendende Lösungsmittel können beliebige Lösungsmittel sein, soweit sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele hierfür sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid und dergleichen. Diese Lösungsmittel können als solche oder in Vermischung von zwei oder mehreren davon verwendet werden.
Die Menge an zu verwendendem Halogen beträgt mindestens 2 Mol pro Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel [7],
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind nicht von Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei 0 bis 80°C während 10 Minuten bis 48 Stunden.
Herstellungsverfahren 6
Eine Verbindung der allgemeinen Formel [1] kann auch dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel [8] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [3] in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels zur Umsetzung bringt.
Als für diese Umsetzung zu verwendende Lösungsmittel können beliebige Lösungsmittel eingesetzt werden, sofern sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele solcher Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether, wie z.B. Te-trahydrofuran, Dioxan und dergleichen, Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen, Phosphoramide, wie z.B. Hexamethylphosphoramid und dergleichen, Sulfoxide, wie z.B. Dimethylsulfoxid, Pyridin und dergleichen. Diese Lösungsmittel können als solche oder in Beimischung von zwei oder mehreren davon Verwendung finden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel [3] lassen sich ebenfalls als Lösungsmittel verwenden.
Die Menge an einer Verbindung der allgemeinen Formel [3], welche zu verwenden ist, liegt bei mindestens einer äquimolaren Menge in bezug auf die Verbindung der allgemeinen Formel [8] und vorzugsweise bei 1,0 bis 20 Mol pro Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel [8],
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind nicht von Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt aber vorzugsweise bei 50 bis 150°C während 10 Minuten bis 10 Stunden.
Herstellungsverfahren 7
Eine Verbindung der allgemeinen Formel [1 i] kann dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel [1h] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [9] oder [10] in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels zur Umsetzung bringt.
Als zu verwendende Lösungsmittel für diese Umsetzung kann man beliebige Lösungsmittel verwenden, sofern sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele solcher Lösungsmittel sind im Herstellungsverfahren 2 weiter oben angegeben worden.
Die obige Umsetzung kann auch in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, wobei als Basen beispielsweise organische Basen, wie z. B. Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Pyridin oder dergleichen in Frage kommen.
Wird eine Verbindung der allgemeinen Formel [10] der obigen Reaktion ausgesetzt, so kann diese Umsetzung in Gegenwart einer Lewissäure, wie z.B. Aluminiumchlorid, Dibutylzinndiacetat oder dergleichen, durchgeführt werden.
Die Menge an einer Verbindung der allgemeinen Formel [9] oder [10], wie sie zur Anwendung gelangt, liegt bei mindestens einer äquimolaren Menge in bezug auf die Verbindung der allgemeinen Formel [1 h] und vorzugsweise bei 1,0 bis 10 Mol pro Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel [1 h].
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind ebenfalls nicht von Bedeutung. Man wird indessen mit Vorteil die Umsetzung bei 20 bis 150°C während 10 Minuten bis 10 Stunden durchführen.
In jenen Fällen, in denen die obigen Verbindungen Salze bilden können, lassen sich diese Salze verwenden, wobei die obigen Ausführungen in bezug auf die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel [1] ebenfalls hier Anwendung finden.
Nachstehend finden sich Ausführungen für Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln [2], [6], [7] und [8], welche Ausgangsmaterialien für die Herstellung der erfindungsge-mässen Verbindungen darstellen.
Diese Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Methoden oder nach geeigneten Kombinationsverfahren, beispielsweise nach den folgenden Herstellungsweisen erzeugen:
11
Ol Ol en o
Ol
•fe. o
Herstellungsverfahren a r2b r3
[11]
coor h2n
R
2b
[14]
R
n" nh,
[17]
R
2b
R
[12]
'X-Cf
[12] 5>-
0 coor ^COOR7
R
[20]
CO O
M Ol fo o n-r coor coor r1-0C€(
coor coor'
r
[16]
2b
~0-N
n —r O
r2b r3
[19]
coor coor
■CoQ'
LA
r2b r3
[21].
R
coor oor
CD O
en Ol
Ol o
01
o co
Ol co o ro
Ol ro o
Herstellungsverfahren b
R'
L~CU
I
[23] H
R -S02C1 [24]
•r1£0 ;
n-BuLi : i R"1"
reaktionsfähiges I Derivat von
R -CH=P(C6H5)3
[30]
[25] S02 r8_co h [26l [27] SO
>' as
I
R'
n-BuLi"
R8-CCH„R9 li 2
O [28]
COOR _ COOR
Iok k8 R
[39]
R
[31]
Wasserabspaltung
R
SO,
OH
1-^R9 I l>8 R
[29] SO,
1 7 R
R°-NH2 [35]
or
RD
i
.N.
°Op
[36]
R7-0oCCH=CHC0oR7 [37] < * 1
Deprotelc-ti on r1-CXx^r£
1 1 8
[32] H «
R2c-D [33]
I P8
[34] R R
O T
o>
00 N>
Ul
«L >
01
Ol
O
co o
M Ol ro o
Herstellungsverfahren c
[13], Oxidation
[19], (Dehydrierung)
[38],
[62]
n-r
[40]
nt-i Oxidation
[2i]' (pehydrieruns)
[39] '
COOR
*'-CO
OOR
r
2b NR~
[41]
Oxidation [16], (Dehydrierung)
[22]
R
:oor
'n
R
2b
R
COOR' 3
[42]
en o
Ul o
4^ O
co ro ro o en o o^y.o R6a-NH2 W , [35a]
or
R6a I
/N.
0=O>=0
[36a]
COOR
R
[50] N02
Oxidation
(Dehydrier-^ rung)
R6a
> R
X<K.
[49]
COOR
H R
[52]
O)
o on oi
Ol o
4^ Ol
•fc. o co
Ol co o ro
Ol
IO
o
Herstellungsverfahren e
R
[53]
N
R
r
R13
I
CHCOOH
(R CO)jO
r 5 41
BF.
-> R
CCOOR
CCOOR
JÎÎU R1
[57] R
COOR
Herstellungsverfahren f
R
1
n-BuLi Rl
R CH=P(CgHg)3
R
I
A
)=< >=0
[30]
reaktionsf ähi-GJ ges Derivat G' .
[58] VOn R^-CO-H 11 R
À [26]
R1-!—
°~o=
0 X
.N
n-BuLx^ R8-CCH0R9
Il 2
0 [28]
[61] R Wasserabspaltung
[36]
18
-5- R
i~o^
\ 9
R
[62]
[60]
R
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worin R1, R2, R3, G und D die oben erwähnten Bedeutungen haben, R2b das Wasserstoffatom oder einen unsubstituierten oder substituierten niederen Alkylrest, Arylrest oder Aralkylrest der für den Rest R2 weiter oben definierten Art bedeutet, R2c einen unsubstituierten oder substituierten niederen Alkylrest oder Aralkylrest der für den Rest R2 oben definierten Art darstellt, R3a das Wasserstoffatom oder ei-
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nen unsubstituierten oder substituierten niederen Alkylrest, Alkenyirest oder Arylrest der für den Rest R3 oben definierten Art darstellt, R6 einen unsubstituierten oder substituierten niederen Alkylrest, Aralkylrest oder Arylrest oder eine Gruppe der Formel -Y-Z, worin Y und Z die oben erwähnten Bedeutungen haben, darstellt, R6a einen unsubstituierten oder substituierten niederen Alkylrest, Aralkylrest oder Arylrest, R7 einen unsubstituierten oder substituierten niederen Alkylrest, Aralkylrest oder Arylrest, R8 und R13 Wasserstoffatome, unsubstituierte oder substituierte niedere Alkylreste, Alkenylreste oder Arylreste darstellen, R9 das Wasserstoffatom, einen unsubstituierten oder substituierten niederen Alkylrest, Alkenyirest oder Arylrest oder eine ungeschützte oder geschützte Hydroxyl- oder Carboxyl-gruppe bedeutet, G2 das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel
3^-NR^k f worin R2b die oben erwähnten Bedeutungen hat, darstellt, G3 das Sauerstoff- oder
Schwefelatom darstellt und m die Zahlen 1 oder 2 bedeutet.
Die Substituenten für die Reste R2b, R2c, R3a, R6, R6a, R7, R8, R9 und R13 umfassen jene, wie sie für die Reste R1 bis R5 weiter oben erwähnt worden sind.
Die reaktionsfähigen Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel [26] umfassen symmetrische Säureanhydride, Mischsäureanhydride, Säurehalogenide, aktive Amide und dergleichen.
Eine ausführlichere Beschreibung für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln [2], [6] (inkl. [13]), [7] (inkl. [19], [38] und [62] und [8] (inkl. [40], [52], [63] und [64] gemäss einer der oben erwähnten Herstellungsweisen folgt nachstehend.
Herstellungsverfahren a
Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln [13], [15], [16], [19], [21] und [22]
Eine Verbindung der allgemeinen Formel [11] wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [12] umgesetzt, um eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel [13] zu erhalten, eine Verbindung der allgemeinen Formel [14] wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [12] umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [15] oder [16] zu erhalten, eine Verbindung der allgemeinen Formel [17] wird umgesetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [18], um eine Verbindung der allgemeinen Formel [19] zu erhalten, und eine Verbindung der allgemeinen Formel [17] wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [20] umgesetzt, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel [21] oder [22] zu gelangen. Diese Umsetzung wird im allgemeinen als «Fisher's Indole synthesis» bezeichnet und wird beispielsweise nach dem Verfahren, wie es beschrieben wird auf den Seiten 1957-1960 von Shin Jikken Kagaku Koza (New Expérimental Chemistry Course), Ausgabe Chemical Society of Japan, Publikation Maruzen K.K., Band 14[IV] oder nach einem ähnlichen Verfahren bewirkt.
Herstellungsverfahren b
Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln [38] und [39]
Zuerst wird eine Verbindung der allgemeinen Formel [27] dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel [23] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [24] (Sulfonylierung) umsetzt, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel [25] zu gelangen, worauf man mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel [26] und n-Butyllithium umsetzt.
Bei den obigen Reaktionen kann das reaktionsfähige Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel [26] ersetzt werden durch eine Verbindung der Formel R8-CN, worin R8 die oben erwähnte Bedeutung hat, oder N,N-Dimethylformamid.
Anschliessend wird eine Verbindung der allgemeinen Formel [27] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [30] (Wittigreaktion) umgesetzt, wobei man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel [31] gelangt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel [25] wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [28] und n-Butyllithium umgesetzt, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel [29] zu gelangen, worauf man die Verbindungen der allgemeinen Formel [29] dehydratisiert, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel [31] zu gelangen.
Hierauf wird eine Verbindung der allgemeinen Formel [31] so behandelt, dass man die Schutzgruppe (Entfernung der Sulfonylgruppe) beseitigt, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel [32] zu gelangen.
Gegebenenfalls kann in den Verbindungen der allgemeinen Formeln [25], [27], [29] und [31] die Gruppe der Formel -SO2R7, worin R7 die obige Bedeutung hat, durch eine Schutzgruppe, wie sie üblicherweise als Schutzgruppe für eine Iminogruppe des Indolringes Verwendung findet, ersetzt werden. Alkylgrup-pen und dergleichen eignen sich ebenfalls hierfür.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln [27] und [29] können mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [30] umgesetzt werden. Die Dehydratisierungsreaktion geschieht nach der Entfernung der Schutzgruppe.
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Anschliessend werden die Verbindungen der allgemeinen Formel [32] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [33] umgesetzt, wobei man zu Verbindungen der allgemeinen Formel [34] gelangt, worin R2c am Stickstoffatom des Indolringes eingeführt worden ist. Der Rest R2c hat die obige Bedeutung.
Hierauf werden die Verbindungen der allgemeinen Formel [32] oder [34] mit Maleinsäureanhydrid und hierauf mit einem Amin der allgemeinen Formel [35] umgesetzt oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [36] (Diels-Alder-Reaktion) umgesetzt, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel [38] zu gelangen.
Verbindungen der allgemeinen Formel [39] können auch dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel [32] oder [34] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [37] (Diels-Alder-Reaktion) umsetzt.
Wenn die Gruppe der Formel -SO2R7 in den Verbindungen der allgemeinen Formel [31], worin R? die obige Bedeutung hat, durch eine Alkoxymethylgruppe, z.B. durch die Methoxymethylgruppe oder dergleichen, oder eine Aralkylgruppe, z.B. die Benzylgruppe oder dergleichen, welche lediglich als Beispiele von Schutzgruppen üblicher Art für die Iminogruppe von Indolringen darstellen, oder wenn die Imino-gruppe des Indolringes eine Alkyliminogruppe bedeutet, ersetzt ist, so kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel [31] als solche mit Maleinsäureanhydrid umsetzen und hierauf mit einem Amin der allgemeinen Formel [35] zur Umsetzung bringen oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [36] oder [37] umsetzen, um zu Verbindungen der allgemeinen Formel [38] oder [39] zu gelangen, ohne solche Verbindungen in Verbindung der allgemeinen Formel [32] oder [34] überzuführen.
Alle oben erwähnten Umsetzungen lassen sich in an sich bekannter Weise durchführen. Man kann sie indessen nach der Methode durchführen, welche beispielsweise in J. Org. Chem., Band 38, Seiten 3324-3330 (1973), J. Org. Chem., Band 49, Seiten 5006-5008 (1984), J. Org. Chem., Band 36, Seiten 1759-1764 (1965), Organic Reactions, Band 14, Chapter3, Synthesis, Seiten 461-462 (1981) beschrieben ist. Man kann aber auch eine andere Arbeitsweise anwenden.
Herstellungsverfahren c
Verfahren für die Herstellung der allgemeinen Formeln [40], [41] und [42]
Eine Verbindung der allgemeinen Formel [40], [41] oder [42] kann durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel [13], [15], [16], [19], [21], [22], [38], [39] oder [62] (Dehydrierung) erhalten werden. Diese Umsetzungen erfolgen nach an sich bekannten Methoden oder durch geeignete angepasste Kombinationsmethoden, beispielsweise nach der Methode, wie sie beschrieben ist in Shin Jikken Kagaku Ko-za (New Expérimental Chemistry Course), Band 15[l-2], Seiten 844-860 oder 1088-1092 oder nach einer ähnlichen Methode.
Die Verbindung der allgemeinen Formel [40], [41] oder [42] können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel [19], [21], [22], [38], [39] oder [62] mit einem Halogen, beispielsweise Brom, Chlor oder dergleichen umsetzt.
Das für diese Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, vorausgesetzt, dass es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Beispiele hierfür sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid und dergleichen. Diese Lösungsmittel können als solche oder in Vermischung von zwei oder mehreren davon verwendet werden.
Die Menge an zu verwendendem Halogen liegt bei mindestens 2 Mol pro Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel [19], [21], [22], [38], [39] oder [62].
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer ist nicht von Bedeutung. Indessen wird man die Reaktion vorzugsweise bei 0 bis 80°C während 10 Minuten bis 48 Stunden durchführen.
Herstellungsverfahren d
Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln [49] und [52]
Eine Verbindung der allgemeinen Formel [46] kann man dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel [43] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [30] oder einer Verbindung der allgemeinen Formel [44] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [45] umsetzt. Diese Umsetzung erfolgt nach an sich bekannten Methoden oder nach geeigneten Kombinationsverfahren, beispielsweise nach der Methode, wie sie in Organic Reactions, Band 14, Chapter 3 beschrieben worden ist oder nach einer ähnlichen Methode.
Hierauf werden die Verbindungen der allgemeinen Formel [46] mit Maleinsäureanhydrid und hierauf mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [35a] umgesetzt oder aber eine Verbindung der allgemeinen Formel [46] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [36a] umgesetzt, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel [50] zu gelangen.
Verbindungen der allgemeinen Formel [46] werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [37] umgesetzt, wobei man zu Verbindungen der allgemeinen Formel [47] gelangt. Diese Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise oder nach geeigneten Kombinationsverfahren, beispielsweise nach der Methode, wie sie in Organic Reactions, Vol. 4, Chapters 1 und 2 beschrieben wird oder in ähnlicher Weise.
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5
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Hierauf werden die Verbindungen der allgemeinen Formel [47] oder [50] oxydiert, um zu Verbindungen der allgemeinen Formel [48] oder [51] (Dehydrierung) zu gelangen.
Diese Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise oder durch geeignete Kombinationsverfahren hergestellt, beispielsweise nach der Methode, wie sie in Shin Jikken Kagaku Koza (New Expérimental Chemistry Course), Band 15[l-2], Seiten 844-860 oder 1088-1092 beschrieben ist. Man kann aber auch ähnliche Methoden anwenden.
Überdies können die Verbindungen der allgemeinen Formel [48] oder [51] mit Triphenylphosphin umgesetzt werden, wobei man zu Verbindungen der allgemeinen Formel [49] oder [52] gelangt.
Diese Umsetzungen erfolgen nach bekannten Methoden oder mittels Kombinationsverfahren, beispielsweise nach der Methode, wie sie beschrieben ist in J.I.G. Cadogan, «Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis», Academic Press, New York (1979), Seite 272, oder nach einer ähnlichen Methode.
Herstellungsverfahren e
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel [57]
Die Verbindungen der allgemeinen Formel [53] werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
[54] in Gegenwart von Bortrifluorid umgesetzt, wobei man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
[55] gelangt. Diese Umsetzung wird durch bekannte Verfahren oder durch geeignete Kombinationsverfahren durchgeführt, wobei man sich beispielsweise der Methode bedienen kann, wie sie in Chem. Ber., Band 97, Seiten 667-681 (1964) beschrieben ist. Man kann auch eine ähnliche Methode anwenden.
Hierauf werden die Verbindungen der allgemeinen Formel [55] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [56] umgesetzt, um Verbindungen der allgemeinen Formel [57] zu erhalten. Diese Umsetzung wird durch bekannte Methoden oder durch geeignete Kombinationsverfahren bewirkt, beispielsweise beim Arbeiten gemäss der Methode, wie sie in J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, Seiten 2505-2508 (1985) beschrieben ist. Man kann aber auch eine andere ähnliche Methode anwenden.
Herstellungsverfahren f
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel [62]
Eine Verbindung der allgemeinen Formel [59] kann man dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel [58] mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel [26] und n-Butyllithium umsetzt.
Hierauf werden die Verbindungen der allgemeinen Formel [59] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [30] (Wittig-Reaktion) unterworfen, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel [61] zu gelangen, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel [58] wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [28] und n-Butyllithium umgesetzt, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel [60] zu gelangen, worauf man diese letztere Verbindung dehydratisiert, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel [61] zu gelangen.
Hierauf werden die Verbindungen der allgemeinen Formel [61] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [36] (Diels-Alder-Reaktion) zur Umsetzung gebracht, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel [62] zu gelangen.
Jede der oben erwähnten Reaktionen kann in an sich bekannter Weise oder durch geeignete Kombinationsverfahren durchgeführt werden. Man kann sich auch der Methode bedienen, wie sie beispielsweise in An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., Seiten 216-224, Austraten Journal of Chemistry, Band 26, Seiten 1093-1109 (1973) und Band 28, Seiten 1059-1081 (1975), Organic Reactions, Band 14, Chapter3 oder dergleichen beschrieben ist.
Herstellungsverfahren o
Eine Verbindung der allgemeinen Formel [64] kann durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel [63] erhalten werden.
Diese Umsetzung erfolgt mittels bekannter Methoden oder geeigneter Kombinationsmethoden, beispielsweise gemäss der Methode, wie sie in Shin Jikken Kagaku Koza (New Expérimental Chemistry Course), Band 14[lll], Seiten 1749-1752 und 1760-1761 beschrieben ist. Man kann aber eine andere ähnliche Methode anwenden.
Herstellungsverfahren h
Eine Verbindung der allgemeinen Formel [2] kann dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel [40], [41], [42], [49], [52], [57] oder [64] hydrolysiert und hierauf das so erhaltene Produkt mit Essigsäureanhydrid oder dergleichen dehydratisiert.
Diese Umsetzung kann ebenfalls nach an sich bekannten Methoden oder Kombinationsverfahren
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durchgeführt werden, beispielsweise nach der Methode, wie sie in Organic Syntheses, Kol. Band II, Seiten 457-458 und Kol. Band I, Seite 410 beschrieben worden ist. Man kann aber auch andere ähnliche Methoden anwenden.
Sofern die oben erwähnten Ausgangsmaterialien, nämlich die Verbindungen der allgemeinen Formeln [2] bis [64] Salze zu bilden vermögen, kann man anstelle dieser Verbindungen auch die Salze verwenden. Es gelten hier die Erklärungen in bezug auf Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel [1],
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel [1] und die Ausgangsverbindungen lassen sich in andere Verbindungen überführen, welche innerhalb des Bereiches der allgemeinen Formeln fallen, indem man sich verschiedener Reaktionsbedingungen bedient, wie z.B. Oxidation, Reduktion, Umlagerung, Substitution, Acylierung, Halogenierung, Alkylierung, Imidaustausch, Quaternisierung, Deprotektion, Dehydratisierung und Hydrolyse oder geeignete Kombinationsverfahren unterwirft.
In jenen Fällen, in denen die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel [1] und die Ausgangsverbindungen in den obigen erwähnten Herstellungsverfahren isomere Verbindungen, beispielsweise optische Isomere, geometrische Isomere, tautomere Isomere und dergleichen, bilden können, kann man auch alle diese isomeren Verbindungen verwenden, ebenso wie Solvate, Hydrate und sämtliche Kristallformen der Verbindungen.
In jenen Fällen, in denen die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel [1] und die Ausgangsverbindungen bei den obigen Herstellungsverfahren Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen aufweisen, lassen sich diese Gruppen zuvor mit Schutzgruppen schützen, worauf man nach erfolgter Umsetzung nötigenfalls die Schutzgruppe in an sich bekannter Weise wiederum entfernt.
Nach beendeter Umsetzung können die Reaktionsgemische als solche ohne weitere Isolierung Verwendung finden.
Die so erhaltenen erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel [1] und die Ausgangsverbindungen lassen sich isolieren und in bekannter Weise reinigen, z.B. durch Extraktion, Säulenchromatographie, Destillation, Umkristallisierung oder dergleichen.
Sollen die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel [1] als Arzneien verwendet werden, so können die Verbindungen oral oder parenteral verabreicht werden und dies als solche oder in Beimischung mit pharmazeutisch annehmbaren Additionsstoffen, wie Exzipienten, Trägermitteln, Verdünnungsmitteln oder dergleichen, wobei die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Injektionslösungen, Suppositorien oder dergleichen geschehen kann. Die Dosierung der Verbindung liegt üblicherweise bei ungefähr 1 bis 500 mg pro Erwachsener und pro Tag, wobei diese Dosierung der Verbindung in einer oder mehreren Fraktionen verabreicht wird. Die Dosierung wird sich indessen nach dem Alter, dem Gewicht und dem Symptom des Patienten richten.
Nachstehend werden die pharmakologischen Eigenschaften bzw. Wirkungen der repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung erläutert.
Die Testverbindungen finden sich in der Tabelle 1a und in der Tabelle 1b.
In den Tabellen bedeuten die Zahlen in den Kolonnen für R1 und R3 jeweils eine Substitutionsstelle des Substituenten im Carbazolskelett, 1H-Benzofuro-[3,2-e]-isoindol-Skelett oder 1H-[1]-Benzothieno-[3,2-e]-isoindol-Skelett.
Die folgenden Abkürzungen in den Tabellen 1a und 1b haben die folgenden Bedeutungen:
Me: Methylgruppe,
Et: Ethylgruppe,
Pr: n-Propylgruppe,
i-Pr: Isopropylgruppe,
Bu: n-Butylgruppe,
t-Bu: tert.-Butylgruppe,
Ph: Phenylgruppe,
Ac: Acetylgruppe
R1, R2, R3, G, Y und Z in den Tabellen 1a und 1b bedeuten die entsprechenden Substituenten in der folgenden Formel für die Testverbindungen:
21
O)
o
Ol Ol
Ol o
■t* Ol
•fc.
o
CO Ol
CO
o ro
Ol ro o
■'-Og
■n-y-z i=0
. Hydrochlorid r"
Tabelle la
Verbindung Nr.
i—I
-G-
R3
-Y-Z
1
H
>NH
H
-CH2CH2NMe2
2
H
>NH
1- Me
-CH2CH2NMe2
3
H
>NI-I
2- Me
-CH2CH2NMe2
4
H
>NH
2- Et
-CH2CH2NMe2
5
H
>NH
1,2- diMe
-CH2CH2NMe2
6
H
>NMe
1- Me
~CH2CH2NMe2
7
H
>NH
1- Ph
-CH2CH2NMe2
8
7- Cl
>NH
H
-CH2CH2NMe2
9
6- Cl
,/NH
H
-CH2CH2NMe2
10
6- Cl
>NMe
H
-CH2CH2NMe2
Ol o
-tv o
ro
Ol ro o
Tabelle la (Fortsetzung)
11
6-
F
/NH
H
-CH2CH2NMe2
12
6-
Me
>NH
H
-CH2CH2NMe2
13
8-
MeO-
/NH
H
-CH2CH2NMe2
14
7-
MeO-
>NH
H
-CH2CH2NMe2
15
6-
MeO-
xNH
H
-CH2CH2NMe2
16
6-
MeO-
/NH
1-
Me
-CH2CH2NMe2
17
6-
MeO-
>NH
2-
Me
-CH2CH2NMe2
18
7-
MeO-
>NH
1-
Me
-CH2CH2NMe2
19
6-
MeO-
>NMe
H
-CH2CH2NMe2
20
6-
MeO-
,>NEt
H
-CH2CH2NMe2
o)üioi^4^cocororo OÜIOÜIOÜIOUIO
Tabelle la (Portsetzung)
21
6-
MeO-
^NAc
H
-CH2CH2NMe2
22
6,7-
0 0 \ /
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H
-CH2CH2NMe2
23
6-
H0-
>NH
H
-CH2CH2NMe2
24
6-
H0-
>NH
1- Me
-CH2CH2NMe2
25
6-
H0-
>NH
2- Me
-CH2CH2NMe2
26
6-
H0-
>NH
1,2- diMe
-CH2CH2NMe2
27
6-
H0-
>NH
1- Ph
-CH2CH2NMe2
28
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H0-
/NH
H
-CH2CH2NMe2
29
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H0-
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H
-CH2CH2NMe2
30
6-
H0-
/NMe
H
-CH2CH2NMe2
o
X
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00 IO
01
> Ol
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Tabelle la (Fortsetzung)
31
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H
-CH2CH2NMe2
32
6-
H0-
^NH
1-
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-CH2CH2NMe2
33
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HO-
'^NH
H
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34
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>NH
H
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35
6-
H0-
>NH
2-
H0-
-CH2CH2NMe2
36
6-
MeO-
/NH
2-
MeO-
-CH2CH2NMe2
37
6-
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>NH
1-
MeO-
-CH2CH2NMe2
38
6-
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1-
MeO-
-CH2CH2NMe2
39
6-
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1-
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40
6-
MeO-
^NH
1-
MeO-
-CH2CH2NMe2
o
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O)
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> Ol
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Tabelle la (Portsetzung)
41
6- HO-
>NH
1- HO-
-CH2CH2NMe2
42
6- HO-
^>NH
1- Me
-CH2CH2NEt2
43
Ii
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5- Me
-CH2CH2NMe2
44
6- ^JN-C00-
/NH
1- Me
-CH2CH2NMe2
45
6- AcO-
/NH
1- Me
-CH2CH2NMe2
46
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"_>NH
H
-CH2CH2NMe2
47
H
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5- Me
-CH2CH2NMe2
48
H
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5- Me
-CH2CH2NMe2
49
6- HO-
/NH
1- [>—
-CH2CH2NMe2
50
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>NH
1- Me
-CH2CH2NMe2
o
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01
> Ol
co r\} n>
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Tabelle la (Portsetzung)
51
6- H0-
^NH
1- Pr
-ch2ch2nme2
52
6- H0-
^>NH
1- i-Pr
-CH2CH2NMe2
53
6- HO-
>nh
1- Me
-CH2CH2N(i-Pr)2
54
6- HO-
>nh
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-CH2CH2NMe2
55
6- O<l-C00-
/NH
1- Me
-CH2CH2NMe2
56
9- MeO-
-s-
5- Me
-CH2CH2NMe2
57
6- H0-
^NH
1- MeOCH2-
-CH2CH2NMe2
58
6- MeO-
>nh x- O-
-CH2CH2NMe2
59
6- HO-
>NH
x- o-
-CH2CH2NMe2
«
60
6- HO-
>NH
1- Bu
-CH2CH2NMe2
O X
o> co
PO
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> ai
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Tabelle la (Fortsetzung)
61
9- H0-
-s-
5- Me
-CH2CH2NMe2
62
9- H0-
-s-
5- Me
-CH2CH2NEt2
63
6- H0-
>NH
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-CH2CH2NMe2
64
6- MeO-
">NH
1- Me
-CH2CH2NHMe
65
6- MeO-
">NH
1- Me
-ch2ch2nh2
66
H
-s-
H
-CH2CH2NMe2
67
6- HO-
>NH
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-CH2CH2NMe2
68
6- H0-
>NH
1- Me
-ch2ch2nh2
69
6- HO-
">NH
1- Me
-CH2CH2NHMe
70
6- H0-
>NH
1- MeO-
-CH2CH2NEt2
o x o>
00 N)
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Tabelle la (Fortsetzung)
71
6- H0-
^>NH
1- Me
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72
6- H0-
/NH
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73
6- H0-
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74
6- H0-
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75
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-CH2CH2NMe2
76
6- H0-
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1- Me
-CH2CH2NHi-Pr
77
6- H0-
/NH
1- MeS-
-CH2CH2NMe2
78
6- H0-
>NH
1- PhO-
-CH2CH2NMe2
79
6- MeO-
>NH
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-CH2CH2NMe2
80
6- H0-
>NH
1- EtO-
-CH2CH2NMe2
0
1 o
00 IO
_L
en
> Ol
a) cncn4à.£>.cocorûro
O UIOUlOOlOUlO
Tabelle la (Portsetzung)
81
6- H0-
>nh
1- Me
-CH2CH2'NMeEt
82
6- MeO-
>nh
1- Me
-ch2ch2nhch2ch2oh2
83
6- nô^-coo-
">nh
1- Me
-CH2CH2NMe2
84
6- ho-
/NH
2- nÖ^~
-CH2CH2NMe2
85
6- ho-
/NH
1- MeO-{Ö)-0-
-CH2CH2NMe2
86
6- ho-
]>NH
l- ho-^q^-o-
-CH2CH2NMe2
87
6- MeO-
/nh
1- Me
/—^
-CH2CH2N^p
88
6- HO-
/NH
1- Me
/—\
-CH„CH0N 0 ^ £ \ t
89
6- HO-
/NH
l- (o)-o-
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90
6- H0-
/nh
1- Me
-CH2CH2N^JN-Me o
X
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CH 682 151 A5
10
15
20
25
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60
65
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CM
CM
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Z
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A
A
A
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31
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R
Hydrochlorid r"
Tabelle lb
Verbindung Nr.
R1
R2
R3
-Y-Z
96
5- F
H
H
-CH2CH2NMe2
97
H
11
1- Me
II
98
II
II
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II
99
6- MeO-
II
II
II
100
6- rio-
It
II
II
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
A. Antitumorwirkuna
(a) Wachstumshemmungstest für HeLa S-3-Zellen
Eine Testverbindung wurde in geeigneter Weise mit einem flüssigen Medium (ein minimales wesentliches Medium, enthaltend 10% an fötalem Kalbserum) verdünnt. Die entstandene Flüssigkeit wurde auf jede Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen gegossen und dies in einer Menge von 0,1 ml pro Vertiefung. Dann wurden HeLa S-3-Zellen mit dem gleichen flüssigen Medium so verdünnt, dass die Zellenkonzentration 2 x 104 Zellen/ml betrug, worauf die entstandene Flüssigkeit in jede Vertiefung der obigen Platte in einer Menge von 0,1 ml/Vertiefung gegossen wurde. Die so behandelte Platte wurde in einer CO2 Gas-Brutapparatur bei 37°C während 4 Tagen stehen gelassen, um eine Inkubation zu bewirken. Nach erfolgter Inkubation wurde die in jeder Vertiefung vorhandene obenaufschwimmende Flüssigkeit entfernt und mittels Ethanol während 10 Minuten fixiert. Die fixierten Zellen wurden mit einer Giemsa-Färbelösung angefärbt, um die minimale Wachstumsinhibitionskonzentration (MIC) der Testverbindung für HeLa S-3-Zellen zu bestimmen.
Die Resultate finden sich in der Tabelle 2.
33
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
Tabelle 2
Wachstumshemmungstest für Heia S-3-Zellen
Test-Verbindung Nr.
MIC (ng/ml)
1
3,13
2
0,16
3
0,1
4
0,2
5
0,125
6
0,8
7
0,8
8
3,13
g
3,13
10
0,8
11
3,13
12
3,13
13
3,13
14
1,56
15
3,13
16
0,2
17
0,16
18
0,8
19
0,4
20
1,56
21
3,13
22
0,16
23
0,8
24
0,125
25
0,04
26
0,016
27
0,31
28
0,8
29
3,13
30
0,1
32
0,31
33
3,13
34
3,13
35
2,0
36
0,8
37
0,2
38
0,06
39
0,04
40
0,2
41
0,8
42
0,063
43
2,5
44
0,8
45
0,16
34
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Testverbindung Nr.
MIC (ug/ml)
46
3,13
47
0,2
48
2,5
49
0,2
50
3,13
51
0,2
52
0,4
53
0,8
54
0,31
55
2,5
56
0,4
57
1,0
58
1,25
59
0,16
60
0,1
61
0,08
62
0,2
63
1,25
64
0,63
65
0,63
66
2,5
67
2,0
68
0,4
69
0,25
70
0,16
71
0,16
72
0,16
73
0,8
74
0,16
75
0,08
76
0,16
77
0,63
78
0,04
79
1,6
80
0,08
81
0,16
82
0,4
83
0,16
84
2,5
85
0,08
86
0,16
87
5,0
88
2,5
89
0,16
90
1,56
35
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 151 A5
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Testverbindung Nr.
MIC (fxg/ml)
91
1,25
92
0,32
93
3,2
94
6,25
95
1,56
96
6,26
97
3,13
98
0,8
99
0,8
100
2,5
(b) Wirkung auf L-1210 Ascitestumor
1 x 105 L-1210 Zeilen wurden intraperitoneal an Mäusen vom CDFrStamm in Gruppen von sechs Tieren (männlichen Ursprungs, 5 Wochen alt, Gewicht = ungefähr 25 g) am Tage 0 transplantiert. Eine in einer wässrigen 5%igen Glucoselösung gelöste Testverbindung wurde der Testgruppe der obigen Mäuse zweimal am Tage 1 und am Tage 5 intraperitoneal verabreicht. Der Kontrollgruppe wurde lediglich die wässrige 5%ige Glucoselösung verabreicht. Zu erwähnen ist, dass die 25 mg/kg Verabreichung der Testverbindung Nr. 30 nur einmal am Tage 1 erfolgte. Dann wurden (a) die durchschnittlichen Überlebenstage der Testgruppe und (b) die durchschnittlichen Überlebenstage der Kontrollgruppe geprüft. Die Prüfungsperiode für überlebende Tage betrug 30 Tage. Aus den Versuchen (a) und (b) wurde eine Verlängerung der Lebensdauer [T/C (%)] berechnet und dies unter Verwendung der folgenden Gleichung: T/C (%) = (a/b) x 100
Die Resultate finden sich in der folgenden Tabelle 3.
Tabelle 3
Testverbindung Nr.
Dosis (mg/kg)
T/C (%)
1
25
137
2
5
180
3
25
167
9
25
131
15
25
160
17
5
126
25
129
22
5
143
25
160
23
1
128
5
>272
24
1
>377
28
5
176
25
379
30
5
156
25
172
31
5
176
(c) Wirkung auf Ehrlich-festen Tumor
5 x 106 Ehrlich-Zellen wurden Mäusen vom ddY-Stamm in Gruppen von jeweils 7 Tieren (männlich, 5 Wochen alt, Gewicht = ca. 25 g) subkutan am Tage 0 in die linke Leiste verabreicht. Dabei wurde eine Testverbindung, welche in einer wässrigen 5%igen Glucoselösung gelöst war, den Testgruppen der obi36
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
gen Mäuse intravenös im Schwanz zweimal am Tage 1 und am Tage 5 verabreicht. Nur die aus wässriger 5%iger Glucoselösung bestehende Lösung wurde der Kontrollgruppe verabreicht. Die Testverbindung Nr. 1 wurde täglich während 6 nacheinanderfolgenden Tagen vom Tage 1 an bis zum Tage 6 verabreicht, während die Testverbindungen Nr. 31, 32 und 61 nur einmal am Tage 1 verabreicht wurden. Am Tage 10 wurden die Mäuse geopfert und es wurden (a) das durchschnittliche Tumorgewicht der Testgruppe und (b) das durchschnittliche Tumorgewicht der Kontrollgruppe geprüft. Von den (a) und (b) Testen wurde unter Verwendung der folgenden Gleichung der Wert T/C (%) berechnet.
T/C (%) = (a/b) x 100
Die Resultate finden sich in der folgenden Tabelle 4.
Tabelle 4
Testverbindung Nr.
Dosis (mg/kg)
T/C (%)
1
50
18
23
15
10
24
5
12
27
30
15
31
50
31
32
25
9
38
7
12
39
10
20
42
7
18
49
14
19
59
14
12
61
10
27
69
10
19
70
10
18
71
10
16
74
10
19
B. Prüfung auf akute Toxizität bei der Maus
Die Verbindung Nr. 23 (70 mg/kg) bzw. Nr. 28 (100 mg/kg) wurde einzeln in jeweils einer wässrigen 5%igen Glucoselösung einmal den Mäusen vom ddY-Stamm in Gruppen von 6 Tieren (männlich, 4 Wochen alt) intravenös im Schwanz verabreicht. Dabei konnte man keinen Todesfall feststellen.
Wie aus den obigen Resultaten klar hervorgeht, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel [1], wie sie erfindungsgemäss erhalten werden, hervorragende Antitumorwirkungen bei einer niedrigen Toxizität.
Die vorliegende Erfindung sei näher nachstehend anhand der Referenzbeispiele, Beispiele und Herstellungsbeispiele erläutert. Die Erfindung sei aber keineswegs auf diese Beispiele eingeschränkt.
Als für die Säulenchromatographie zur Anwendung gelangenden Säulenfüllstoff verwendete man Kieselgel 60, Art. 7734 von Merck, wobei das Mischverhältnis von Eluiermittel volumenmässig in allen Fällen wiedergegeben wird.
In den Tabellen bezeichnen die Zahlen bei den Resten R1 und R3 in den Kolonnen jeweils eine Substitutionsstellung des Substituenten im Benzolring, Indolskelett oder Carbazolskelett. Die Zahlen in jeder allgemeinen Formel beziehen sie auf eine Substitutionsstelle des Substituenten im Benzolring. In jedem Beispiel und in den Tabellen bezieht sich jeder in Klammern gesetzte Lösungsmittelname bei der Schmelzpunktskolonne auf ein Umkristallisierungslösungsmittel.
Die folgenden Abkürzungen haben folgende Bedeutungen:
Me: Methyl; Et: Ethyl; Pr: n-Propyl; i-Pr: Isopropyl; Bu: n-Butyl;
t-Bu: tert.-Butyl; Ac: Acetyl; Ph: Phenyl;
IPA: Isopropylalkohol; nPA: n-Propylalkohol;
AcOEt: Äthylacetat; EtaO: Diethylether
37
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 151 A5
Referenzbeispiel 1
(1Ì N-Benzvl-1.2.3.4-tetrahvdrocarbazol-3.4-dicarboximid und N-Benzvl-1.2.3.4-tetrahvdrocarbazol-2.3-dicarboximid
Zu 7 ml wasserfreiem Ethanol gibt man 510 mg N-Benzyl-4-oxocyclohexan-1,2-dicarboximid, 490 mg konzentrierte Schwefelsäure und 220 mg Phenylhydrazin hinzu. Das Gemisch wird während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf auf Zimmertemperatur gekühlt. Hierauf versetzt man es mit 30 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser. Das entstandene Gemisch wird mit Hilfe einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH von 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Benzol/Ethylacetat = 50/1 bis 20/1) gereinigt, wobei man zwei Fraktionen erhält. Die zuerst erhaltene Fraktion wird zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Isopropylalkoho! umkristallisiert, wobei man 190 mg (Ausbeute: 29%) N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid in Form von farblosen Nadeln erhält. Die zweite erhaltene Fraktion wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen, worauf man den Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Dabei erhält man 120 mg (Ausbeute: 18%) N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboximid als farblose Nadeln.
N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid
IR (KBr), cm-1: 3370,1765,1695
N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboximid
IR (KBr), cm-1: 3370,1765,1690
Die in der Tabelle 5 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen.
In der Tabelle 5 bedeuten R1 und R2 einen entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
R
1
38
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
Tabelle 5
R1
R2
IR (KBr), cm
5- Cl
H
3350, 1770, 1690
7- Cl tr
3350, 1770, 1695
6- F
»
3350, 1770, 1700
6- Cl ir
3350, 1765, 1690
6- MeO-
ti
3360, 1765, 1690
6- Me ri
3360, 1770, 1690
7- MeO-
n
3350, 1760, 1695
8- F
il
3350, 1760, 1690
8- MeO-
u
3370, 1760, 1685
6,7- diMeO-
n
3450, 1770, 1700
6,7- <
\0-—
it
3360, 1765, 1690
H
Ph
1775, 1710
12) N-Benzvl-5.7-dichlor-1.2.3.4-tetrahvdrocarbazol-3.4-dicarboximid und N-Benzvl-5.7-dichlor-1.2.3.4-tetrahvdrocarbazol-2.3-dicarboximid
Zu 30 ml Essigsäure gibt man 1,54 g N-Benzyl-4-oxocyclohexan-1,2-dicarboximid, 3,0 g Zinkchlorid und 1,54 g 3,5-DichlorphenyIhydrazin-hydrochlorid hinzu. Das Gemisch wird hierauf während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird die Essigsäure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 150 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure, hierauf mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung, alsdann mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und schliesslich mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Toluol/Ethylacetat = 30/1 bis 20/1) gereinigt, wobei man 670 mg (Ausbeute: 28%) N-Benzyl-5,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid [IR (KBr), cm-1; 3320, 1770, 1695] und 400 mg (Ausbeute: 17%) N-Benzyl-5,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydrocar-bazol-2,3-dicarboximid [IR (KBr), cm-1; 3310, 1765, 1690] erhält. Beide Verbindungen erhält man in Form von farblosen Kristallen.
Die folgenden Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen: N-Benzyl-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid IR (KBr), cm-1; 3350,1760,1680
N-Benzyl-6-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid IR (KBr), cm-1:13320,1765, 1690,1680
N-Benzyl-6-ethoxycarbonyI-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboximid IR (KBr), cm-1: 3300,1765,1700,1685
39
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 151 A5
(3) N-Benzvl-carbazol-3.4-dicarboximid
150 mg N-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 220 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon (abgekürzt DDQ) hinzu. Dann wird das Gemisch während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird es mit 20 ml Methylenchlorid und 10 ml einer wässrigen 10%igen Kaliumcarbonatlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus n-Propanol umkristallisiert, wobei man 120 mg (Ausbeute: 81%) N-Ben-zylcarbazol-3,4-dicarboximid in Form von orangenen Nadeln erhält.
IR (KBr), cm-1: 3300,1755,1690
Die in der Tabelle 6 und in der Tabelle 7 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen.
Die Symbole R1 und R2 in der Tabelle 6 und das Symbol R1 in der Tabelle 7 beziehen sich auf die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der nachstehenden Formeln:
R
1
R'
2
40
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
Tabelle 6
R1
R2
IR (KBr), cm"*1:
5,7- diCl
H
3280, 1750, 1690
6- Et02C-
II
3290, 1760, 1700
5- Cl
II
3250, 1760, 1680
7- Cl
II
3320, 1755, 1700
6- F
II
3290, 1755, 1680
6- Cl
11
3220, 1750, 1680
6- MeO-
II
3290, 1750, 1700
6- Me
IV
3250, 1750, 1685
6- 02N-
II
3330, 1760, 1700
7- MeO-
II
3300, 1750, 1680
8- F
II
3290, 1760, 1700
8- MeO-
If
3350, 1745, 1685
6,7- diMeO-
II
3340, 1755, 1700
6,7- <
O"""
11
3280, 1755, 1690
H
Ph
1760, 1700
O
Tabelle 7
R1
IR (KBr), cm-1:
5,7— diCl
3230,1755,1695
6- Et02C-
3350,1760,1700
41
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
(4) 9-Acetvlcarbazol-3.4-dicarborisäure-anhvdrid
330 mg N-Benzylcarbazol-3,4-dicarboximid werden mit mit 5 ml Dioxan und 1,0 ml einer wässrigen 5n-Natriumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf versetzt man mit 3,0 ml konzentrierter Salzsäure. Das entstandene Gemisch wird während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf auf Zimmertemperatur gekühlt. Hierauf versetzt man es mit 30 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird dann mit 3,0 ml Essigsäureanhydrid versetzt und das Gemisch während 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und hierauf auf Zimmertemperatur gekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei man 220 mg (Ausbeute: 78%) 9-AcetyIcarbazol-3,4-di-carbonsäure-anhydrid als hellgelbe Kristalle erhält.
IR (KBr), cm-1:1830,1760,1710
Die in der Tabelle 8 gezeigten Verbindungen werden in der gleichen Weise hergestellt.
In der Tabelle 8 bedeuten Ri und R2 die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
r1-€X
Tabelle 8
_R" Ff IR (KBr), cm"1:
5,7- diCI Ac 1830,1760,1700
6-F Ac 1830,1760,1695
6-MeO- Ac 1835,1760,1700
6- 02N- Ac 1840,1765,1705
(5) Die folgende Verbindung lässt sich in der gleichen Weise wie im obigen Absatz (4) herstellen.
9-Acetyi-5,7-dichlorcarbazol-2,3-dicarbonsäure-anhydrid
IR (KBr), cm-1:1840,1760,1710
(6) Bis-f9-acetvlcarbazol-3.4.6-tricarbonsäure-anhvdrid)-anhvdrid
2 ml Dioxan und 1,5 ml einer wässrigen 5n-NatriumhydroxidIösung werden zu 300 mg N-Benzyl-6-ethoxycarbonyl-carbazol-3,4-dicarboximid hinzugegeben. Das Gemisch wird anschliessend während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf versetzt man es mit 3,0 ml konzentrierter Salzsäure und erhitzt das entstandene Gemisch während 1 Stunde unter Rückfluss. Dann versetzt man 20 ml Wasser und rührt hierauf während 10 Minuten unter Eiskühlung. Der entstandene gelbe Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit 10 ml Wasser gewaschen und in einem Desikkator getrocknet, wobei man 220 mg eines gelben Pulvers erhält. 100 mg dieses gelben Pulvers werden mit 5,0 ml Essigsäureanhydrid versetzt und das Gemisch während 40 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird dann mit 5 ml Diisopropylether versetzt und das Gemisch während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 110 mg Bis-(9-acetylcarbazol-3,4-tricar-bonsäure-anhydrid)-anhydrid erhält.
IR (KBr), cm-1:1835,1805,1760,1715
Die folgende Verbindung lässt sich in der gleichen Weise herstellen: Bis-(9-acetylcarbazol-2,3,6-tricarbonsäure-anhydrid)- anhydrid IR (KBr), cm-1:1840,1810,1770,1720
42
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682151 A5
Referenzbeispiel 2
Mi Diethvl-1.2.3.4-tetrahvdrocarbazol-2.3-dicarboxvlat
20 ml Ethanol wurden mit 2,66 g Diethyl-4-oxocyclohexan-1,2-dicarboxylat, 2,45 g konzentrierte Schwefelsäure und 1,08 g Phenylhydrazin versetzt. Dieses Gemisch wird während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf auf Zimmertemperatur gekühlt. Hierauf versetzt man mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser. Das Gemisch wird durch Zugabe einer wässrigen gesättigten Natriumhy-drogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1,87 g (Ausbeute: 59%) Diethyl-1,2,3,4-tetrahydrocar-bazol-2,3-dicarboxylat in Form von farblosen Nadeln erhält.
IR (KBr), cm-1: 3390,1720
Die in der Tabelle 9 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen.
In der Tabelle 9 bezieht sich der Rest R1 auf den entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 9
R1
IR (KBr), cm"1:
5- F
| Gemisch: 3360, 1710
7- F
5- Cl
^ Gemisch: 3360, 1710
7- Cl
6- F
3380, 1710
6- Cl
3360, 1710
6- MeO-
3390, 1715
7- MeO-
3380, 1720
8- F
3360, 1720
(2) Diethvl-6-nitro-1.2.3.4-tetrahvdrocarbazol-2.3-dicarboxvlat
50 ml Essigsäure werden mit 2,4 g Diethyl-4-oxocyclohexan-1,2-dicarboxylat, 3,0 g Zinkchlorid und 1,9 g 4-Nitrophenylhydrazin-hydrochlorid versetzt. Dieses Gemisch wird während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird Essigsäure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit einer verdünnten Salzsäurelösung, einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung, einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das
43
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 682 151 A5
Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Iso-propylalkohol umkristallisiert, wobei man 750 mg (Ausbeute: 21%) DiethyI-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrocar-bazoI-2,3-dicarboxylat in Form von farblosen Kristallen erhält.
IR (KBr), cm-1; 3330,1705
(3) Diethvlcarbazol-2.3-dicarboxvlat
6 g Diphenylether werden mit 630 mg Diethyl-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboxylat und 320 mg 5%igem Palladium-auf-Kohle versetzt. Dieses Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre während 10 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf auf Zimmertemperatur gekühlt. Hierauf versetzt man das Gemisch mit 20 ml Chloroform. Das unlösliche Material wird durch Filtrieren beseitigt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck destilliert, um Chloroform zu entfernen. Das entstandene ölige Material wird mit 20 ml n-Hexan vermischt und das Gemisch während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit 5 ml n-Hexan gewaschen und getrocknet, wobei man 470 mg farblose Kristalle erhält. Die farblosen Kristalle werden aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 360 mg (Ausbeute: 58%) Diethyl-carbazol-2,3-dicarboxy!at als farblose Nadeln erhält.
IR (KBr), cm-1: 3280,1720,1690
Die folgenden Verbindungen lassen sich in gleicher Weise herstellen:
Diethyl-6-fluorcarbazol-2,3-dicarboxylat
IR (KBr), cm-1: 3260,1710,1685
Diethyl-6-methoxycarbazoI-2,3-dicarboxylat
IR (KBr), cm-1: 3250,1720,1685
(4) Diethvl-6-chlorcarbazol-2.3-dicarboxvlat
Diethyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboxylat wird anstelle von N-Benzyl-1,2,3,4-te-trahydrocarbazol-3,4-dicarboximid der gleichen Reaktion wie beim Referenzbeispiel 1 (3) unterworfen, wobei man Diethyl-6-ch!orcarbazol-2,3-dicarboxylat in Form von farblosen Kristallen erhält.
IR (KBr), cm-1: 3270,1705,1690
Die Verbindungen in der Tabelle 10 werden in der gleichen Weise erhalten.
In der Tabelle 10 bedeutet R1 den entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
C02Et
C02Et
Tabelle 10
R1
IR (KBr), cm-1:
5— F*
3280,1730,1690
Î*
TI *
3300,1700
5-er
3250,1715,1700
7-er
3280,1700
6-O2N-
3280,1700
7-MeO-
3260,1690
8- F
3270,1720,1700,1680
* Eine Mischung der Verbindung mit einem Fluoratom in der 5-Stellung und der Verbindung mit Fluor in der 7-Stellung oder der Verbindung mit einem Chloratom in der 5-Stellung und der 7-Chlorverbindung, erhalten bei einer Oxidationsumsetzung mittels Säulenchromatographie (Eluier-mittel = Toluol/Ethylacetat = 50/1 bis 10/1 zur Trennung der einzelnen Verbindungen.
44
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
Referenzbeispiel 3
(1) Dimethvl-1-chlor-5.6.7.8-tetrahvdrocarbazol-3.4-dicarboxvlat
Zu 10 ml Essigsäure gibt man 320 mg Cyclohexanon, 500 mg Zinkchlorid und 800 mg 2-Chlor-4,5-bis-(methoxycarbonyl)-phenylhydrazin-hydrochlorid hinzu. Dann wird dieses Gemisch während 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird die Essigsäure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung nacheinander mit InSalzsäure, einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung und einer gesättigten wässrigen Natrium-hydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: Toluol/Ethylacetat = 1/0 zu 40/1), wobei man 270 mg (Ausbeute: 31%) Dimethyl-1-chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboxylat in Form von farblosen Kristallen erhält.
IR (KBr), cm-1: 3350, 1740,1690
Die Verbindungen in der Tabelle 11 werden in der gleichen Weise erhalten.
In der Tabelle 11 bezieht sich der Rest R1 bzw. R3 auf die entsprechenden Substituenten in der folgenden Formel:
Tabellen
R1
R3
IR (KBr), cm-1:
H
MeO-
3400,1705
MeO-
Cl
3400,1710
PhCH2 O-
MeO-
3350,1735,1690
(2) Dimethvl-1-chlorcarbazol-3.4-dicarboxvlat
Zu 5 ml o-Dichlorbenzol gibt man 50 mg Dimethyl-1-chlor-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboxylat und 80 mg DDQ hinzu. Dieses Gemisch wird während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Toluol/Ethylacetat = 1/0 bis 20/1) gereinigt, wobei man 40 mg (Ausbeute: 81%) Dimethyl-1-chlorcarbazol-3,4-dicarboxylat in Form von farblosen Kristallen erhält.
IR (KBr), cm-1: 3360,1725,1685
Die Verbindungen in der Tabelle 12 werden in der gleichen Weise erhalten.
In der Tabelle 12 beziehen sich die Reste Ri und R3 auf die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der erwähnten allgemeinen Formel:
45
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 151 A5
Tabelle 12
R1
R3
IR (KBr), cm-1:
H
MeO-
3320,1740,1700
MeO-
Cl
3300,1715
PhCHßO-
MeO-
3320,1735, 1695
Referenzbeispiel 4
9-Acetvlcarbazol-2.3-dicarbonsäure-anhvdrid
20 ml Ethanol und 4,2 ml einer wässrigen 2n-Natriumhydroxidlösung werden zu 650 mg Diethylcarba-zol-2,3-dicarboxylat hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf auf Zimmertemperatur gekühlt. Hierauf versetzt man mit 4 ml 3n-Salzsäure. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser vermischt und das entstandene Gemisch während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und in einem Desikkator getrocknet, wobei man 530 mg eines hellgelben, amorphen Produktes erhält. Das Produkt wird mit 5,0 ml Essigsäureanhydrid vermischt und das Gemisch während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf auf Zimmertemperatur gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Diethyl-ether gewaschen, wobei man 480 mg (Ausbeute: 82%) 9-Acetylcarbazol-2,3-dicarbonsäure-anhydrid als hellgelbe Kristalle erhält.
IR (KBr), cm-1:1830,1760,1685
Die Verbindungen in der Tabelle 13 und in der Tabelle 14 lassen sich in der gleichen Weise herstellen.
Ri in der Tabelle 13 und Ri und R3 in der Tabelle 14 beziehen sich auf die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formeln:
O
Tabelle 13
R1
IR (KBr), cm-1:
5— F
1840,1770,1710
7-F
1840,1765,1690
5-Cl
1840,1760, 1720
7-Cl
1845,1785,1705
6— F
1840,1760,1690
6-Cl
1840,1770,1700
6-O2N-
1840,1770,1710
6-MeO-
1825,1760,1690
7— MeO-
1840,1760,1690
8-F
1840,1770,1700
46
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
R
1
3
O
R'
Tabelle 14
IR (KBr), cm"1:
H H
MeO-PhCH20-
Cl
MeO-Cl
MeO-
3350,1800,1730 3280,1820,1740 3350,1800,1740 3300,1820,1750
Referenzbeispiel 5
(1)2-(1 -Hvdroxv-1 -methvlethvli-1 -methvlindol
5,0 g 1-Methylindol werden in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird dann tropfenweise mit 30 ml einer 1,5-molaren n-Butyllithium-Hexan-Lösung unter Rühren innerhalb von 5 Minuten bei -30°C versetzt. Das Gemisch wird alsdann während 30 Minuten bei 0°C gerührt. Hierauf versetzt man tropfenweise mit 4,2 ml Aceton und dies innerhalb von 10 Minuten bei der gleichen Temperatur, worauf man das entstandene Gemisch während 10 Minuten bei Zimmertemperatur rührt. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser vermischt, um den Rückstand aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Toluol/Ethylacetat = 50/1 bis 20/1) gereinigt, worauf man aus n-Hexan umkristallisiert. Dabei erhält man 3,25 g (Ausbeute: 45%) 2-(1-Hy-droxy-1-methylethyl)-1-methylindol in Form von farblosen Kristallen.
IR (KBr), cm-1: 3300,1460,1370,1350 Die folgenden Verbindungen werden in gleicher Weise erhalten:
2-(1-Hydroxy-1-phenylethyl)-1-tosylindol IR (KBr), cm-1: 3500,1590,1440,1345 2-[1 -Hydroxy-1 -(2,4-dichlorphenyl)-ethyl]-1 -phenyl-sulfonylindol IR (KBr), cm-1: 3500,1580,1550,1460,1440
(2) 2-lsoproDenvl-1 -methvlindol
4,0 g 2-(1 -Hydroxy-1 -methylethyl)-1 -methylindol werden in 80 ml Toluol gelöst. Diese Lösung wird dann mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Hierauf wird das Gemisch während 2 Stunden azeotrop unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur gekühlt, mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und hierauf mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: n-Hexan/Toluol = 1/0 bis 20/1 )gereinigt, wobei man 850 mg (Ausbeute: 24%) 2-lsopropenyl-1-methylindol in Form eines hellgelben, öligen Materials erhält. IR (KBr), cm-1:1625,1605,1460
(3) Die Verbindungen in der Tabelle 15 werden in der gleichen Weise wie in den obigen Absätzen (2) oder (1) und (2) erhalten.
In der Tabelle 15 bedeuten Ri, R2, R8 und R9 die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der dort angegebenen allgemeinen Formel:
47
Ol Ol
Ol o
ja. cn
-r*. o
CO U1
CO
o
M en ro o
R
.„X^E9
r2 T*
Tabelle 15
R1
R2
» 00
R9
IR (KBr), cm"1:
H
Me
©-■
H
1600, 1590, 1460, 1430, 1305
II
ti
Me
Me
1455, 1380, 1360, 1300
II
-S0j((5y Me
©-
H
1610, 1580, 1480, 1435, 1360
II
-SOj-^Ö)
A-<C1 c1^)-
II
1605, 1580, 1540, 1465, 1440
II
II
,0Me
MeO-^Cy-
II
1600, 1440, 1360
II
II
Me
1440, 1360
5- MeO-
tl
Me n
1610, 1580, 1470, 1445
II
II
<@>-
H
1600, 1570, 1460, 1430
4- MeO-
II
Me n
1600, 1580, 1485, 1440, 1430
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
Referenzbeispiel 6 1 -Benzvl-2-( 1 -phenvIvinvIVindol
2,0 ml einer wässrigen 5n-Natriumhydroxidlösung und 20 ml Dioxan werden zu 1,0 g 2-(1-Phenylvinyl)-1-tosylindol hinzugegeben. Dieses Gemisch wird hierauf während 10 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Hierauf versetzt man mit 50 ml Ethylacetat und wäscht das entstandene Gemisch mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung und trocknet es mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 5 ml Methanol vermischt. Eine kleine Menge an entstandenem, unlöslichem Material wird durch Filtrieren beseitigt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 350 mg eines hellgelben, öligen Materials erhält. Dieses ölige Material wird in 20 ml Aceton gelöst. Hierauf versetzt man diese Lösung mit 350 mg Kaliumhydroxid (Reinheitsgrad 90%) und 0,37 ml Benzylbromid. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird es mit 70 ml Toluol versetzt. Das unlösliche Material wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: n-Hexan/Toluol = 10/1) gereinigt, wobei man 590 mg (Ausbeute: 71%) 1-Benzyl-2-(1-phenylvinyl)-indol in Form eines hellgelben, öligen Materials erhält.
IR (rein), cm"': 1600,1570,1490,1450
Referenzbeispiel 7
2-f 1 -(2.4-D<chlorphenvl)-vinvn-indol
In 30 ml Ethanol löst man 2,5 g 2-[1-(2,4-Dichlorphenyl)-vinyl]-phenylsulfonylindol. Hierauf versetzt man mit 20 ml einer wässrigen 5n-Natriumhydroxidlösung. Das Gemisch wird während 20 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser vermischt. Dieses Gemisch wird dann mittels verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,5 g 2-[1-(2,4-Dichlorphenyl)-vinyl]-indol in Form eines hellgelben, öligen Materials erhält.
IR (rein), cm-': 3450,1610,1580
Die in der Tabelle 16 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen.
In der Tabelle 16 beziehen sich R1, R8 und R9 auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
8
H
R
49
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 151 A5
Tabelle 16
R1
CO
R9
IR (KBr), cm 1:
H
OMe MeO^Ö/-
H
3360, 1600, 1570
II
Me
3370, 1610, 1580
5- MeO-
Me
II
3370, 1615, 1580, 1480, 1440
II
H
3420, 1605, 1570, 1470, 1440
4- MeO-
Me
II
3420, 1610, 1580, 1505, 1460, 1440
Referenzbeispiel 8
(1 ) N-Benzvl-1 -methvl-9-methvl-1.2.3.4-tetrahvdrocarbazol-3.4-dicarboximid
850 mg 2-lsopropenyl-1-methylindol und 980 mg N-Benzylmaleimid werden während 30 Minuten bei 110°C gerührt. Das entstandene feste Material wird aus 10 ml Ethanol umkristallisiert, wobei man 1,22 g (Ausbeute: 69%) N-Benzyl-1-methyI-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid als farblose Nadeln erhält.
IR (KBr), cm-': 1770,1700
Die Verbindungen in der Tabelle 17 lassen sich in der gleichen Weise herstellen.
In der Tabelle 17 bedeuten R2, RS und R9 die entsprechenden Substituenten bei den Verbindungen in der folgenden allgemeinen Formel:
50
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
Tabelle 17
R2
00
R9
IR (KBr), era"1:
Me
H
1770, 1705
II
Me
Me
1765, 1700
PhCH2-
<2>-
H
1765, 1690
(2) N-Phenvl-1-(2.4-dichlorphenvn-1 .2.3.4-tetrahvdrocarbazol-3.4-dicarboximid
7 ml Xylol werden einem Gemisch von 1,5 g 2-[1-(2,4-Dichlorphenyl)-vinyl]-indol und 1,0 g N-Phenyl-maleimid hinzugegeben. Das entstandene Gemisch wird während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 1,2 g (Ausbeute: 50%) N-Phenyl-1-(2,4-di-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid als farblose Kristalle erhält.
IR (KBr), cm-1: 3350,1770,1700
Die Verbindungen in der Tabelle 18 werden in der gleichen Weise erhalten.
In der Tabelle 18 bedeuten R1, R8 und R9 die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
51
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 151 A5
Tabelle 18
R1
CO
R9
IR (KBr)j cm"1:
H
.OMe
MeO—\0)-
H
3450, 1770, 1700
If
<2>-
Me
3390, 1770, 1700
5- MeO-
Me
H
3380, 1770, 1695
6- MeO-
II
Me
3300, 1770, 1705
II
<ö>-
H
3370, 1770, 1710
(3) N-Phenvl-2.6-dimethoxv-1.2.3.4-tetrahvdrocarbazol-3.4-dicarboximid
4,11 g Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid werden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Diese Suspension wird tropfenweise mit 7,6 ml einer 1,5-molaren n-Butyllithium-Hexan-Lösung innerhalb von 1 Minute unter Rühren und unter Eiskühlung versetzt. Das Gemisch wird während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf versetzt man tropfenweise mit einer Lösung von 1,0 g 5-Me-thoxyindol-2-carboxaldehyd in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, und dies innerhalb von 1 Minute bei der gleichen Temperatur. Das Gemisch wird hierauf während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf versetzt man mit 100 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser. Das entstandene Gemisch wird mit 1 n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit 990 mg N-Phenylmaleimid und 10 ml Xylol vermischt, und das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Toluol/Ethylacetat = 10/1) gereinigt und hierauf aus Toluol umkristallisiert, wobei man 610 mg (Ausbeute: 28%) N-Phenyl-2,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid als farblose Kristalle erhält.
IR (KBr), cm-1:3400,1775,1710
Die folgende Verbindung lässt sich in der gleichen Weise herstellen: N-Phenyl-2-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid
IR (KBr), cm-1: 3380 1770,1705
4) Die Verbindungen, welche in der Tabelle 19 wiedergegeben werden, lassen sich in der gleichen Weise wie nach dem Referenzbeispiel 1 (3) herstellen.
In der Tabelle 19 beziehen sich die Reste Ri, R2, R6a, R8 und R9 auf die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
52
R1
R2
w co
R9
R6a
IR (KBr), cm
H
Me
Me
H
-CHr<ô)
1750, 1690
II
II
<2>-
II
If
1755, 1700
II
II
Me
Me
II
1740, 1680
II
<0)-CH2-
<o>-
II
II
1755, 1700
II
H
WC1
II
^ô>
1760, 1700
II
II
OMe MeO~^0^—
II
11
1760, 1705 .
II
11
Me
It
1750, 1685
o
X
o>
00
M
_k
01
> Ol
en en en o
4^ Ol
O
CO Ol co o ro en ro o
Tabelle 19 (Portsetzung)
5- MeO-
H
Me
H
~©
3320, 1770, 1700
6- MeO-
II
II
Me
II
3300, 1755, 1690
II
II
<2^
H
II
3310, 1755, 1690
H
II
H
MeO-
II
3300/ 1760, 1705
6- MeO-
II
II
II
II
3300, 1745, 1685
o
X
O)
00
ro
01
> Ol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
(5) N-Benzvl-1-Dhenvlcarbazol-3.4-dicarboximid
220 mg N-Benzyl-9-benzyl-1-phenylcarbazol-3,4-dicarboximid werden in 30 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wird dann mit 240 mg wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, zuerst mit Wasser und hierauf mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus n-Propanol umkristallisiert, wobei man 140 mg (Ausbeute: 78%) N-Benzyl-1 -phenylcarbazol-3,4-dicarboximid als gelbe Kristalle erhält.
IR (KBr), cm-': 3440, 1760,1690
(6) Die Verbindungen, wie sie in der Tabelle 20 angegeben sind, lassen sich in der gleichen Weise wie beim Referenzbeispiel 1 (4) herstellen.
In der Tabelle 20 bedeuten die Reste R1, R2, R8 und R9 die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
R1
R2
CD
&
R9
IR (KBr), cm 1:
H
H
OMe MeO—(Oy~
H
1820, 1760
1!
1!
<Ö>
Me
1820, 1750
5- MeO-
II
Me
H
1830, 1760
6- MeO-
II
<o>-
II
1830, 1765
H
Ac
H
MeO-
1825, 1760, 1700
6- MeO-
ii
II
11
1835, 1765, 1705
Referenzbeispiel 9
(1)1 -Nitro-2-( T .3-pentadienvD-benzol
10 g Nitrocinnamaldehyd werden in 150 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wird dann mit 25 g Ethyltri-phenylphosphoniumbromid und 150 ml einer wässrigen 5n-Natriumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird anschliessend während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magne-
55
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 151 A5
siumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: Toluol), wobei man 10,4 g (Ausbeute: 98%) 1-Nitro-2-(1,3-pentadienyI)-benzol in Form eines hellgelben, öligen Materials erhält. IR (rein), cm-1:1600,1510,1340
Die Verbindungen in der Tabelle 21 lassen sich in der gleichen Weise herstellen.
In der Tabelle 21 bedeutet R9 den entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 21
R9
-1
IR cm :
Et
1600, 1510, 1340
(rein)
<2>-
1580, 1500, 1335 (KBr)
1570, 1495, 1450,
1330
(KBr)
(2) 1-(3-Methvl-1.3-pentadienvh-2-nitrobenzol
20,3 g Ethyltriphenylphosphoniumiodid werden in 160 ml Diethylether suspendiert. Hierauf versetzt man tropfenweise mit 29,4 ml einer 1,5-molaren n-Butyllithium-Hexan-Lösung und dies innerhalb von 2 Minuten und unter Rühren bei 0°C. Hierauf wird das Gemisch während 1 Stunde bei 20°C gerührt. Das entstandene Gemisch wird auf 10 bis 15°C gehalten und tropfenweise mit einer Lösung von 8,4 g 4-(2-Ni-trophenyl)-3-buten-2-on in 40 ml Diethylether innerhalb von 30 Minuten versetzt. Das entstandene Gemisch wird während 3 Stunden bei 20°C gerührt und hierauf mit 100 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit 100 ml Diethylether extrahiert und der Extrakt mit der zuvor abgetrennten organischen Schicht vereinigt. Die vereinigte Lösung wird mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: n-Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, wobei man 3,8 g (Ausbeute: 42%) 1-(3-Methyl-1,3-pentadienyl)-2-nitrobenzol als hellgelbes, öliges Material erhält.
IR (KBr), cm-1:1620,1600,1510,1340
(3) 1 -f3-Methvl-1.3-butadienvD-2-nitrobenzol
5,0 g Methacrolein werden in 100 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wird dann mit 31,5 g 2-Nitrobenzyltri-phenylphosphoniumbromid und 100 ml einer wässrigen 5n-Natriumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Schicht wird dann abgetrennt und mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesi-
56
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
umsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Toluol) gereinigt, wobei man 2,7 g 1-(3-Me-thyl-1,3-butadienyl)-2-nitrobenzol (enthaltend ca. 2,2 g o-Nitrotoluol) als hellgelbes, öliges Material erhält.
IR (rein), cm-': 1600,1520,1340
Die Verbindungen, wie sie in der Tabelle 22 gezeigt werden, lassen sich in der gleichen Weise herstellen.
In der Tabelle 22 bedeuten R1, R8 und R9 die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
Tabelle 22
R1 R^ ff IR (rein), cm~1:
4-MeO- Me H 1620,1520,1345
5-MeO- Me H 1600,1570,1500,1340 5-MeO- H Me 1600,1570,1495,1330
(4) N-Benzvl-3-methvl-6-(2-nitrophenvh-1.2.3.6-tetrahvdrophthalimid
Ein Gemisch von 5,0 g 1-Nitro-2-(1,3-pentadienyl)-benzol und 2,9 g Maleinsäureanhydrid wird während 5 Stunden bei 150°C gerührt. Dann wird dieses Gemisch mit 150 ml Toluol und 3,2 ml Benzylamin versetzt. Das entstandene Gemisch wird azeotrop während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf auf Zimmertemperatur abgekühlt. Anschliessend werden 150 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser hinzugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Toluol/Ethylacetat = 1/0 bis 20/1) gereinigt, wobei man 3,0 g (Ausbeute: 30%) N-Benzyl-3-methyl-6-(2-nitrophenyl)-1,2,3,6-tetrahydrophthalimid als farblose Kristalle erhält.
IR (KBr), cm-1:1770,1700
In der Tabelle 23 bedeuten die Reste R\ R8 und R9 die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der folgenden Formel:
CH0Ph
57
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682151 A5
Tabelle 23
R1
00
R9
IR cm
H
H
Et
1760, 1690 (KBr)
II
II
1760, 1690 (KBr)
II
II
Cl ci-^ö/-
1770, 1700 (KBr)
II
Me
Me
1765, 1700 (KBr)
II
II
H
1770, 1700 (rein)
4- MeO-
II
H
1770, 1730, 1700 (rein)
5- MeO-
U
fi
1770, 1700 (KBr)
tl
H
Me
1765, 1695 (rein)
(5) N-Benzvl-3-methvl-6-(2-nitroDhenvl)-Dhthalimid
30 ml Chlorbenzol werden einem Gemisch von 5,0 g N-Benzyl-3-methyl-6-(2-nitrophenyl)-1,2,3,6-te-trahydrophthalimid und 7,0 g DDQ hinzugegeben. Dieses Gemisch wird anschliessend während 8 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Hierauf versetzt man mit 100 ml Ethylacetat. Das entstandene Gemisch wird mit einer wässrigen 10%igen Kaliumcarbonatlösung und anschliessend mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem
Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Toluol/Ethylacetat = 100/1 bis 80/1 ) gereinigt, wobei man nach dem Umkristallisieren aus Ethanol 2,0 g (Ausbeute: 40%) N-Ben-zyl-3-methyl-6-(2-nitrophenyl)-phthalimid als hellgelbe Kristalle erhält.
IR (KBr), cm-': 1760,1700
In der Tabelle 24 bedeuten R1, R8 und R9 die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der folgenden Formel:
58
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
CH-Ph
Tabelle 2H
1—1
Sö
00
R9
IR (KBr), cm"1:
H
H
Et
1760, 1700
II
II
1770, 1705
!l
II
Cl
1765, 1705
II
Me
Me
1760, 1700
11
ir
H
1755, 1690
4- MeO-
ir
U
1760, 1700
5- MeO-
ti
If
1765, 1700
II
H
Me
1750, 1690
1
i
(6) N-Benzvl-2-methvlcarbazol-3.4-dicarboximid
30 ml o-Dichlorbenzol werden zu einem Gemisch von 2,0 g N-Benzyl-3-methyl-6-(2-nitrophenyl)-phthalimid und 4,2 g Triphenylphosphin hinzugegeben. Das Gemisch wird während 8 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Toluol/Ethylacetat = 50/1) gereinigt, worauf man aus n-Propanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 850 mg (Ausbeute: 47%) N-Benzyl-2-methylcarbazol-3,4-dicarboximid als gelbe Kristalle.
IR (KBr), cm-': 3300,1740,1680
59
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 151 A5
Die Verbindungen in der Tabelle 25 lassen sich in der gleichen Weise herstellen.
In der Tabelle 25 bedeuten R1, R8 und R9 die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der allgemeinen folgenden Formel:
Tabelle 25
1—1
CO
R9
IR (KBr), cm 1 :
H
H
Et
3410, 1750, 1690
II
II
<ö>-
3350, 1750, 1675
II
II
Cl.
CI-H(o>-
3460, 1750, 1695
II
Me
Me
3440, 1740, 1685
II
II
H
3280, 1750, 1680
7- MeO-
II
II
3310, 1745, 1685
6- MeO-
II
II
3300, 1750, 1685
»I
H
Me
3310, 1745, 1670
(7) Die folgenden Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise wie im Refererenzbeispiel 1 (4) herstellen:
9-Acetyl-2-methylcarbazol-3,4-dicarbonsäure-anhydrid IR (KBr), cm-1:1820,1750,1690 9-Acetyl-2-phenylcarbazol-3,4-dicarbonsäure-anhydrid IR (KBr), cm-1:1820,1750,1670
60
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682151 A5
Referenzbeispiel 10
( 1 ) 5-Methoxv-1 -methoxvmethvl-2-propionvlindol
3,00 g 5-Methoxy-1-methoxymethylindol werden in 15 ml wässrigem Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird dann tropfenweise mit 11,0 ml einer 1,5-molaren n-Butyllithium-Hexan-Lösung versetzt und dies innerhalb von 5 Minuten und unter Rühren bei -30°C. Das entstandene Gemisch wird anschliessend während 30 Minuten bei 0°C gerührt. Diese Lösung wird dann tropfenweise einer Lösung von 1,59 g Pro-pionylchlorid in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, in 30 Minuten unter Rühren bei -60°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf mit 50 ml einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und dies in einer Portion versetzt. Hierauf gibt man 150 ml Ethylacetat hinzu. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Toluol/Ethylacetat = 50/1) gereinigt, wobei man 1,34 g (Ausbeute: 35%) 5-Methoxy-1-methoxymethyl-2-propionylindol in Form eines hellgelben, öligen Materials erhält.
IR (rein), cm-1:1660
(2) 2-(1-Buten-2-vl)-5-methoxv-1-methoxvmethvlindol
2,13 g Methyltriphenylphosphoniumbromid werden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Diese Suspension wird tropfenweise mit 4,0 ml einer 1,5-molaren n-Butyllithium-Hexan-Lösung versetzt und dies innerhalb von 1 Minute, und zwar unter Rühren bei 0°C. Das entstandene Gemisch wird anschliessend während 30 Minuten bei 20°C gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird bei 25 bis 30°C gehalten, wobei man tropfenweise eine Lösung von 1,34 g 5-Methoxy-1-methoxymethyl-2-propionylindol in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 5 Minuten hinzugibt. Das entstandene Gemisch wird während 1 Stunde bei 20°C gerührt. Hierauf wird dieses Gemisch mit 75 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: n-Hexan/Ethylacetat = 10/1) gereinigt, wobei man 1,13 g (Ausbeute: 85%) 2-(1-Buten-2-yl)-5-me-thoxy-1-methoxymethyIindol als farbloses, öliges Material erhält.
IR (rein),cm-1; 1610,1470,1440,1380
(3) Die in der Tabelle 26 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise wie in den obigen Absätzen (1) und (2) herstellen.
In der Tabelle 26 bedeutet R3 den entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
MeO
CH2OMe
61
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 151 A5
Tabelle 26
R3
IR (rein), cm
Me
1605, 1465, 1440, 1370, 1340
Pr
1615, 1470, 1445, 1385
i-Pr
1615, 1470, 1440, 1380
Bu
1610, 1465, 1440, 1380
t>
1615, 1470, 1440, 1385
o
1615, 1470, 1445, 1385
D-
1610, 1460, 1440, 1380
O
1610, 1470, 1440, 1380
Me
1615, 1470, 1445', 1385
Me-^
1610, 1465, 1440, 1380
t-Bu
1620, 1470, 1440, 1380
MeOCH2-
1615, 1465, 1440, 1385
F C-3
1675, 1615, 1515, 1470, 1440
(4) N-(4-MethvlDhenvlì-1-ethvl-6-methoxv-9-methoxvmethvl-1.2.3.4-tetrahvdrocarbazol-3.4-dicarboximid
5 m! Xylol werden einem Gemisch von 580 mg 2-(1-Buten-2-yl)-5-methoxy-1-methoxymethylindol und 880 mg N-(4-Methylphenyl)-maleimid hinzugegeben. Dieses Gemisch wird während 1 1/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: n-Hex-an/Ethylacetat = 5/1 bis 2/1), wobei man 510 mg (Ausbeute: 50%) N-(4-Methylphenyl)-1-ethyl-6-methoxy-9-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid in Form von farblosen Kristallen erhält.
IR (KBr), cm-1:1775,1705
Die in der Tabelle 27 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen.
In der Tabelle 27 bedeutet R3 den entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der folgenden Formel:
62
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
CH20Me
Tabelle 27
R3
IR (KBr), cm"1:
Me
1765, 1705
Pr
1770, 1705
i-Pr
1770, 1705
Bu
1770, 1705
>
1775, 1710
o-
1770, 1705
D-
1770, 1705
O.
1775, 1705
Me
M
1780, 1705
Me—^
1770, 1705
t-Bu
1710
MeOCH2-
1770, 1705
F3C"
1780, 1710
63
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 682 151 A5
(5) Die in der Tabelle 28 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise wie im Referenzbeispiel 1 (3) herstellen.
In der Tabelle 28 bedeutet R3 den entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
MeO
CH-2OMe
64
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
Tabelle 28
R3
IR (KBr), cm"1:
Me
1745, 1700
Et
1755, 1710
Pr
1750, 1700
i-Pr
1760, 1700
Bu
1750, 1700
l>
1760, 1710
o-
1760, 1705
1755, 1705
o-
1760, 1705
Me o-
1755, 1700
Me—
1750, 1705
t-Bu
1760, 1705
MeOCH2-
1750, 1700
F3C"
1760, 1705
Referenzbeispiel 11
(1) Die folgenden Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise wie im Referenzbeispiel 3 (1) herstellen:
Dimethyl-1,6-dimethoxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboxylat IR (KBr), cm-': 3200,1735,1705
Dimethyl-6-benzyloxy-1-methylthio-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboxylat IR (KBr), cm-': 3350,1740,1690
Dimethyl-6-methoxy-1-phenoxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboxylat IR (KBr), cm-1: 3330,1715
6-Benzyloxy-1-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid*
IR (KBr), cm-1: 3250,1740,1700
(* 4-Ethoxy-5-hydrazinophthalimid wird als Ausgangsmaterial verwendet.
(2) Die folgenden Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise wie im Referenzbeispiel 3 (2) herstellen:
65
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 151 A5
Dimethyl-1,6-dimethoxycarbazol-3,4-dicarboxylat IR (KBr), cm-1: 3320,1735,1695
Dimethyl-6-benzyloxy-1-methylthiocarbazol-3,4-dicarboxylat IR (KBr), cm-1: 3310,1720,1700 Dimethyl-6-methoxy-1-phenoxycarbazol-3,4-dicarboxylat IR (KBr), cm-1: 3330,1715 6-Benzyloxy-1-ethoxycarbazol-3,4-dicarboximid IR (KBr), cm-1: 3380, 3260,1750,1725,1700
Referenzbeispiel 12
Dimethvl-1-methvlcarbazol-2.3-dicarboxvlat
Indolessigsäure wird mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Bortrifluorid umgesetzt, wobei man 1-Methylpyrano-[3,4-b]-indol-3-on erhält. Dieses Produkt wird dann mit Dimethylacetylendicarboxylat umgesetzt, wobei man Dimethyl-1-methylcarbazol-2,3-dicarboxylat erhält.
IR (KBr), cm-': 3310,1730,1690
Die folgenden Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen: Dimethyl-1,4-dimethylcarbazol-2,3-dicarboxylat IR (KBr), cm-1: 3360,1705
Dimethyl-6-methoxy-1,4-dimethylcarbazol-2,3-dicarboxylat IR (KBr), cm-1: 3410,1720
Referenzbeispiel 13
(1) Die folgenden Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise wie im Referenzbeispiel 4 herstellen: 1,6-Dimethoxycarbazol-3,4-dicarbonsäure-anhydrid
1-MethylcarbazoI-2,3-dicarbonsäure-anhydrid IR (KBr), cm-1: 3380,1800,1735 1,4-Dimethylcarbazol-2,3-dicarbonsäure-anhydrid IR (KBr), cm-1: 3360,1810,1735
6-Methoxy-1,4-dimethylcarbazol-2,3-dicarbonsäure-anhydrid IR (KBr), cm-1: 3360,1810,1735
6-Benzyloxy-1-methylthiocarbazol-3,4-dicarbonsäure-anhydrid IR (KBr), cm-1: 3270,1820,1750 6-Methoxy-1-phenoxycarbazol-3,4-dicarbonsäure-anhydrid IR (KBr), cm-1: 3270,1825,1760,1740
(2) Die folgende Verbindung lässt sich unter Verwendung von 6-Benzyloxy-1-ethoxycarbazol-3,4-di-carboximid anstelle von N-Benzylcarbazol-3,4-dicarboximid in der gleichen Weise wie im Referenzbeispiel 1 (4) herstellen:
6-Benzyloxy-1-ethoxycarbazoI-3,4-dicarbonsäure-anhydrid IR (KBr), cm-1: 3370,1820,1750
Referenzbeispiel 14
(1Ì N-Phenvl-6-methoxv-8-methvl-1.2.3.4-tetrahvdrocarbazol-3.4-dicarboximid
Bei Verwendung von N-Phenyl-4-oxocyclohexan-1,2-dicarboximid anstelle von N-Benzyl-4-oxocyclo-hexan-1,2-dicarboximid und unter Verwendung von 4-Methoxy-2-methylphenylhydrazin-hydrochlorid anstelle von Phenylhydrazin lässt sich beim Arbeiten in der gleichen Weise wie im Referenzbeispiel 1 (1 ) die folgende Verbindung, nämlich N-Phenyl-6-methoxy-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicar-boximid herstellen.
IR (KBr), cm-1; 3350,1760,1700
(2) Die folgende Verbindung lässt sich in der gleichen Weise wie im Referenzbeispiel 1 (3) herstellen:
N-Phenyl-6-methoxy-8-methylcarbazol-3,4-dicarboximid
IR (KBr), cm-1: 3360,1750,1705
Referenzbeispiel 15
(1) Die folgende Verbindung lässt sich in der gleichen Weise wie im Referenzbeispiel 5 (1) und (2) herstellen:
2-[1-(2,4-Difluorphenyl)-vinyl]-5-methoxy-1 -phenylsulfonylindol IR (KBr), cm-1; 1600,1495,1465,1440,1425
(2) Die folgende Verbindung lässt sich in der gleichen Weise wie im Referenzbeispiel 7 herstellen: 2-[1-(2,4-Difluorphenyl)-vinyl]-5-methoxyindol
66
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
IR (KBr), cm-': 3430,1615,1580,1490
(3) Die folgende Verbindung lässt sich in der gleichen Weise wie im Referenzbeispiel 8 (2) herstellen: N-Phenyl-1-(2,4-difluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid
IR (KBr), cm-': 3350,1770,1700
(4) Die folgende Verbindung kann man in der gleichen Weise wie im Referenzbeispiel 1 (3) herstellen: N-Phenyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid
IR (KBr), cm-1: 3320,1755,1700
Referenzbeispiel 16
(1) 2-f1-Hvdroxv-l-methvlethvl)-benzofuran
1,00 g Benzofuran wird in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird dann tropfenweise mit 6,2 ml einer 1,5-molaren n-Butyllithium-Hexan-Lösung innerhalb von 5 Minuten unter Rühren bei -50°C versetzt. Dann wird das Gemisch während 30 Minuten bei 0°C gerührt und anschliessend auf -50°C gekühlt. Hierauf gibt man 0,94 ml Aceton hinzu. Das entstandene Gemisch wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 30 ml Chloroform und 10 ml Wasser vermischt, um den Rückstand aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,50 g 2-(1 -Hydroxy-1 -methylethyl)-benzofuran als farbloses öliges Material erhält.
(2) 2-lsoprooenvlbenzofuran
3,10 g 2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-benzofuran werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Dann wird die Lösung mit 2,22 g Methansulfonylchlorid und 3,92 g Triethylamin bei 0°C versetzt. Das Gemisch wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, hierauf mit Wasser, dann mit 1 n-Salzsäure, anschliessend mit einer wässrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und schliesslich mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: Toluol), wobei man 2,44 g (Ausbeute: 88%) 2-Isopropenylbenzofuran als farbloses, öliges Material erhält.
IR (rein), cm-1:1450,1260
(3) Die folgenden Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise wie in den obigen Absätzen (1) und (2) herstellen:
2-lsopropenyl-1 -benzothiophen IR (KBr), cm-1:1615,1450,1430 2-lsopropenyl-5-methoxy-1-benzothiophen IR (KBr), cm-1:1605,1585,1460,1440
Referenzbeispiel 17
f1i 2-Benzofurancarbaldehvd
2,18 g Benzofuran werden in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Dann wird diese Lösung tropfenweise mit 12,3 ml 1,5-molarer n-Butyllithium-Hexan-Lösung innerhalb von 5 Minuten unter Rühren bei -50°C versetzt. Das Gemisch wird dann während 30 Minuten bei 0°C gerührt und hierauf auf -60°C gekühlt. Hierauf wird das Gemisch mit 1,61 g N,N-Dimethylformamid versetzt und anschliessend während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser vermischt, um den Rückstand aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: n-Hexan/Ethylacetat = 20/1 bis 10/1), wobei man 1,70 g (Ausbeute: 63%) 2-Benzofu-rancarbaldehyd in Form eines farblosen, öligen Materials erhält.
IR (rein), citri: 1680
Die folgende Verbindung lässt sich in der gleichen Weise herstellen:
2-(1 -Benzothiophen)-carbaldehyd IR (rein), orrt 1660
(2) 2-Vinvlbenzofuran
20 ml N,N-Dimethylformamid werden mit 1,60 g 2-Benzofurancarbaldehyd und 4,90 g Methyltriphenyl-phosphoniumiodid versetzt. Dann gibt man 0,50 g 60%iges Natriumhydrid unter Rühren und unter Eis67
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 151 A5
kühlung hinzu. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml n-Hexan versetzt. Das entstandene Gemisch wird mit Wasser und dann mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: n-Hexan), wobei man 0,40 g (Ausbeute: 25%) 2-Vinylbenzofuran als farbloses, öliges Material erhält.
IR (rein), cm-1; 1540,1440
Die folgende Verbindung lässt sich in der gleichen Weise herstellen:
2-Vinyl-1 -benzothiophen
Referenzbeispiel 18
(1) 2-(4-MethvlphenvD-3a.4.10b.10c-tetrahvdro-1 H-benzofuro-f3.2-e1-isoindol-1.3(2H)-dion
10 ml Toluol werden einem Gemisch von 0,40 g 2-Vinylbenzofuran und 0,52 g N-(4-Methylphenyl)-mal-eimid hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: Toluol/Ethylacetat = 50/1 bis 20/1), wobei man 0,45 g (Ausbeute: 49%) 2-(4-Methylphenyl)-3a,4,10b,10c-tetrahydro-1 -H-benzofuro-[3,2-e]-isoindol-1,3(2H)-dion als farblose Kristalle erhält.
IR (KBr), cm-1:1770,1705
Die in der Tabelle 29 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in dergleichen Weise herstellen. In der Tabelle 29 bedeuten die Reste R1a, R3a, R und G die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der folgenden Formel:
Tabelle 29
r13
R3a
R
G
IR (KBr), cm-1:
H
Me
H
-O-
1770,1705
H
H
Me
-S-
1765,1700
H
Me
Me
-S-
-
MeO-
Me
Me
-S-
1765,1695
(2) 2-(4-Methvlphenvl)-1 H-benzofuro-r3.2-e1-isoindol-1.3(2H)-dion
15 ml o-Dichlorbenzol werden einem Gemisch von 0,50 g 2-(4-Methylphenyl)-3a,4,10b,10c-tetrahydro-1 H-benzofuro-[3,2-e]-isoindol-1,3(2H)-dion und 0,75 g DDQ hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Chloroform vermischt und das Gemisch mit einer wässrigen 10%igen Kaliumcarbonatlösung und hernach mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,18 g (Ausbeute: 36%) 2-(4-Methylphenyl)-1 H-ben-zofuro-[3,2-d]-isoindol-1,3(2H)-dion in Form von hellgelben Kristallen erhält.
IR (KBr), cm-1:1760,1710
Die in der Tabelle 30 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen.
In der Tabelle 30 bedeuten die Reste R1a, R3a, R und G die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der folgenden Formel:
68
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
Tabelle 30
R1a
R3a
R
G
IR (KBr), cm-1:
H
Me
H
-O-
1760,1700
H
H
Me
-S-
1755,1705
H
Me
Me
-S-
1760,1710
MeO-
Me
Me
-S-
1760,1705
Referenzbeispiel 19
5-Methvl-2-(4-methvlphenvl)-6.6-dioxo-1 H-ni-benzothieno-f3.2-el-isoindol-1.3-dion
In 100 ml Chloroform löst man 0,27 g 5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-1H-[1]-benzothieno-[3,2-e]-isoin-dol-1,3(2H)-dion. Diese Lösung wird dann mit 0,32 g 80%iger m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Dieses Gemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und hierauf mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 0,27 g (Ausbeute: 92%) hellbraunes 5-MethyI-2-(4-methyl-phenyl)-6,6-dioxo-1 H-[1]-benzothieno-[3,2-e]-isoindol-1,3[2H]-dion erhält.
IR (KBr), cm-1; 1770,1705
Referenzbeispiel 20
4-Methvldibenzofuran-1.2-dicarbonsäure-anhvdrid
5 ml Ethanol und 1,2 ml einer wässrigen 5n-Natriumydroxidlösung werden zu 200 mg 5-Methyl-2-(4-me-thylphenyl)-1 H-benzofuro-[3,2-e]-isoindol-1,3(2H)-dion zugegeben. Dieses Gemisch wird dann während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf versetzt man mit 1,2 ml konzentrierter Salzsäure. Das entstandene Gemisch wird während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf auf Zimmertemperatur gekühlt. Hieauf versetzt man mit 20 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 2,0 ml Essigsäureanhydrid vermischt und das Gemisch während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Dann wird der Rückstand mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei man 140 mg (Ausbeute: 91%) 4-Methyldibenzofuran-1,2-dicarbonsäure-anhydrid als hellgelbe Kristalle erhält.
IR (KBr), cm-1; 1820,1770, 1720
Die in der Tabelle 31 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen.
In der Tabelle 31 bedeuten die Reste R1a, R3a und G die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der allgemeinen Formel:
69
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 151 A5
R'
la
XX
0=j o
R'
3a
Tabelle 31
R3a
G
IR (KBr), cm"1:
H H H
MeO— H
H H
Me Me Me
-O--S--S--S-
1815,1760 1800,1760,1730
1825,1760 1810,1770,1730
-SO2-
Referenzbeispiel 21
(1 ) Die folgenden Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise wie im Referenzbeispiel 10 (1 ) und (2) herstellen:
2-(2-Dodeca-1,11-dienyl)-5-methoxy-1-methoxymethylindol IR (rein), cm-1; 1635,1620,1470,1445 2-[1 -(2-Furyi)-vinyl]-5-methoxy-1 -methoxymethylindol IR (rein), cm-1; 1610,1470,1440
(2) Die folgenden Verbindungen werden beim Arbeiten gemäss Referenzbeispiel 10 (4) erhalten: N-Phenyl-1-(9-decenyl)-6-methoxy-9-methoxymethyI-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid IR (rein), cm-': 1775,1705
N-(4-MethylphenyI)-1-(2-furyl)-6-methoxy-9-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicar-boximid
IR (KBr), cm-1:1775,1705
N-(4-Methylphenyl)-6-methoxy-2-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid IR (KBr), cm-1:1770,1700
(3) Die folgenden Verbindungen werden in gleicher Weise wie im Referenzbeispiel 1 (3) erhalten: N-Phenyl-1-(9-decenyl)-6-methoxy-9-methoxymethylcarbazol-3,4-dicarboximid
IR (KBr), cm-1:1745,1700
N-(4-Methylphenyl)-1-(2-furyl)-6-methoxy-9-methoxymethylcarbazol-3,4-dicarboximid IR (KBr), cm-1:1760,1705
N-(4-MethylphenyI)-6-methoxy-2-(4-pyridyl)-carbazol-3,4-dicarboximid IR (KBr), cm-1; 1750,1695
Referenzbeispiel 22
(1 ) Die folgende Verbindung lässt sich in der gleichen Weise wie im Referenzbeispiel 3 (1 ) herstellen: Dimethyl-6-benzyloxy-1-(4-methoxyphenyloxy)-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboxylat
(2) Die folgende Verbindung lässt sich in der gleichen Weise wie im Referenzbeispiel 3 (2) herstellen: Dimethyl-6-benzyIoxy-1-(4-methoxyphenyloxy)-carbazol-3,4-dicarboxylat
IR (KBr), cm-1; 3370,1730,1690
(3) Die folgende Verbindung kann in der gleichen Weise wie im Referenzbeispiel 4 erhalten werden: 6-Benzyloxy-1-(4-methoxyphenyloxy)-carbazoI-3,4-dicarbonsäureanhydrid
IR (KBr), cm-1; 3400,1825,1750
Referenzbeispiel 23
(1) 2-f3.3-Dimethoxvpropvlen-2-vli-5-methoxv-1 -methoxymethylindol
Unter Verwendung von 5-Methoxy-1-methoxymethylindol und Pyruvinsäurealdehyddimethylacetal und beim Arbeiten in der gleichen Weise wie im Referenzbeispiel 5 (1 ) und (2) erhält man das 2-(3,3-Di-methoxypropylen-2-yl)-5-methoxy-1-methoxymethylindol.
IR (rein), cm-1; 1620,1580,1470,1445
70
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
(2) Die folgende Verbindung lässt sich in der gleichen Weise wie im Referenzbeispiel 10 (4) und (5) herstellen:
N-Phenyl-1-dimethoxymethyl-6-methoxy-9-methoxymethylcarbazol-3,4-dicarboximid IR (KBr), cm-1; 1760,1700
Referenzbeispiel 24
N-Phenvl-1-formvl-6-methoxv-9-methoxvmethvlcarbazol-3.4-dicarboximid
100 mg N-Phenyl-1-dimethoxymethyl-6-methoxy-9-methoxymethylcarbazol-3,4-dicarboximid werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dann wird diese Lösung mit 1 ml 2n-Salzsäure unter Eiskühlung versetzt. Das Gemisch wird hierauf während 10 Minuten bei 10°C gerührt. Das entstandene Gemisch wird mit 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser versetzt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus n-Propanol umkristallisiert, wobei man 70 mg (Ausbeute: 77%) N-Phenyl-1-formyI-6-methoxy-9-methoxy-methylcarbazol-3,4-dicarboximid in Form von gelben Kristallen erhält.
IR (KBr), cm-1; 1760,1700,1670
Referenzbeispiel 25
N-Phenvl-6-methoxv-9-methoxvmethvl-1-vinvlcarbazol-3.4-dicarboximid
150 mg N-Phenyl-1-formyl-6-methoxy-9-methoxymethy!carbazol-3,4-dicarboximid und 220 mg Me-thyltriphenylphosphoniumiodid werden in N,N-Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wird dann mit 20 mg 60%igem Natriumhydrid unter Rühren und unter Eiskühlung versetzt. Das entstandene Gemisch wird während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, zuerst mit 50 ml Wasser und hierauf mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: Benzol/Ethylacetat = 50/1 bis 20/1 ) wobei man 130 mg (Ausbeute: 87%) N-Phenyl-6-methoxy-9-methoxy-methyl-1 -vinylcarbazol-3,4-dicarboximid erhält.
IR (KBr), cm-1:1760,1705
Referenzbeispiel 26
(1Ì1 -Benzvl-2-isopropenvl-5-methoxvindol
8,95 g Magnesium werden in 160 ml wasserfreiem Diethylether suspendiert. Dieser Suspension gibt man tropfenweise innerhalb von 1 Stunde unter Rühren und unter Erhitzen unter Rückfluss 52,3 g Me-thyliodid hinzu. Dann wird das entstandene Gemisch während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf versetzt man tropfenweise mit einer Lösung von 38 g 1-Benzyl-2-ethoxycarbonyl-5-me-thoxyindol, gelöst in 110 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, und dies innerhalb von 40 Minuten bei Zimmertemperatur. Das entstandene Gemisch wird während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf unter Eiskühlung gekühlt. Hierauf versetzt man mit 400 ml Ethylacetat und versetzt das entstandene Gemisch tropfenweise innerhalb von 1 Minute unter Rühren bei 0°C mit 300 ml Wasser. Das entstandene Gemisch wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschliessend unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird in 190 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 29,8 g Triethylamin und hierauf tropfenweise mit 16,9 g Methansulfonylchlorid innerhalb von 20 Minuten unter Rühren bei 0°C versetzt. Das entstandene Gemisch wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 1n-Sa!zsäure gewaschen, hierauf mit einer wässrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und schliesslich mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 26,8 g (Ausbeute: 79%) 1 -Benzyl-2-isopropenyl-5-methoxyindol in Form von hellgelben Kristallen erhält.
IR (KBr), cm-1; 1610,1460,1440,1400
(2) Die folgende Verbindung lässt sich in der gleichen Weise wie im Referenzbeispiel 10 (4) herstellen: N-Phenyl-9-benzyl-6-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid IR (KBr), cm-1:1770,1700
71
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 151 A5
(3) N-Phenvl-9-benzvl-7-brom-1-brommethvl-6-methoxvcarbazol-3.4-dicarboximid
1,35 g N-Phenyl-9-benzyl-6-methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetahydrocarbazol-3,4-dicarboximid werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird dann tropfenweise mit 1,92 g Brom innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei 0°C versetzt. Hierauf wird die entstandene Mischung bei Zimmertemperatur während 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird alsdann nacheinander mit Wasser, einer wässrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Toluol) gereinigt und aus n-Propanol umkristallisiert, wobei man 0,50 g (Ausbeute: 28%) N-Phenyl-9-benzyl-7-brom-1-brommethyI-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid als gelbe Kristalle erhält.
IR (KBr), cm-1; 1760,1705
(4) N-Phenvl-9-benzvl-7-brom-1-dimethvlaminomethvl-6-methoxvcarbazol-3.4-dicarboximid
450 mg N-Phenyl-9-benzyl-7-brom-1-brommethyl-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird mit 0,5 ml einer 20%igen Dimethylaminbenzoilösung versetzt. Das entstandene Gemisch wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird dann mit 10 ml Methylenchlorid versetzt. Das entstandene Gemisch wird mit einer wässrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und anschliessend mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus n-Propanol umkristallisiert, wobei man 370 mg (Ausbeute: 87%) N-Phenyl-9-benzyl-7-brom-1-dimethylaminomethyI-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid als gelbe Kristalle erhält.
IR (KBr), cm-1:1760,1705
(5) N-Phenvl-7-brom-1-dimethvlaminomethvl-6-methoxvcarbazol-3.4-dicarboximid
350 mg N-Phenyl-9-benzyl-7-brom-1-dimethylaminomethyl-6-methoxycarbazo!-3,4-dicarboximid werden in 5 ml Anisol suspendiert. Diese Suspension wird dann mit 410 mg wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Das entstandene Gemisch wird während 120 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml einer wässrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und das Gemisch hierauf während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das unlösliche Material wird durch Filtrieren gesammelt und viermal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Chloroform) gereinigt, wobei man 250 mg (Ausbeute: 85%) N-PhenyI-7-brom-1-dimethylaminomethyl-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid als gelbes, amorphes Produkt erhält.
IR (KBr), cm-1:1760,1705
Beispiel 1
(1 ) N-(2-DimethvlaminoethvB-carbazol-3.4-dicarboximid
Zu 100 ml Toluol gibt man 1,12 g 9-Acetyl-carbazol-3,4-dicarbonsäure-anhydrid und 1,06 g N,N-Dime-thylethylendiamin hinzu. Dann wird das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss azeotrop zum Sieden gebracht. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus n-Propanol umkristallisiert, wobei man 960 mg (Ausbeute: 78%) N-(2-DimethyIaminoethyl)-carbazol-3,4-dicarboximid in Form von hellgelben Nadeln erhält.
Schmelzpunkt: 198,4-199,5°C
IR (KBr), cm-1:1750,1695
(2) N-f2-Dimethvlaminoethvh-carbazol-3.4-dicarboximid-hvdochlorid
In 10 ml Chloroform löst man 500 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-carbazol-3,4-dicarboximid. In diese Lösung führt man Chlorwasserstoffgas unter Eiskühlung hinzu, und zwar solange, bis die Lösung mit dem Gas gesättigt ist. Die entstandene Lösung wird während 10 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 450 mg N-(2-Dime-thylaminoethyl)-carbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid als gelbe Kristalle erhält.
IR (KBr), cm-1: 3400, 3130,1750,1695
(3) Die in der Tabelle 32 und in der Tabelle 33 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise wie in den Absätzen (1) oder (1) und (2) herstellen.
Die Reste Ri, R3, Y und Z in der Tabelle 32 und der Rest Ri in der Tabelle 33 beziehen sich auf die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der folgenden Formeln:
72
Ul en en o en
•t»
o co en
Gû
o ro en ro o
Tabelle 32
R1
R2
R3
-Y-Z
Schmelzpunkt (°C)*
IR (KBr), cm"1:*
H
H
H
-CH2CH2CH2NMe2
193.2-194.2 (nPA)
1750, 1690
3140, 1760, 1700
5,7-diCl
II
II
-CH2CH2NMe2
1760, 1700
6- F
II
II
ri
1750, 1695
3130, 1755, 1700
II
II
II
-CH2CH2CH2NMe2
229.0-231.0 (nPA)
1755, 1690
3130, 1750, 1695
O) 01
O)
o
Ol Ol
Ol o
4*. Ol
O
co en co o ro en ro o
Tabelle 32 (Fortsetzung)
S
6- MeO-
H
H
-CH2CH2NMe2
243.0-244.2 (nPA)
1750, 1700
3150, 1750, 1700
II
II
1- (o)-
II
212.5-213.5 (nPA)
1750, 1700
1750, 1700
II
II
H
-CIi2CH210
192.2-193.4 (nPA)
1750, 1690
'3170, 1760, 1700
II
II
II
/r"""\
-CH„CH„N NMe
* * \ f
224.0-224.9 (nPA)
1755, 1695
3200, 1755, 1690
II
II
H
-NMe2
3380, 1750, 1705
1760, 1710
II
If
II
-CH2CH2N(CH2CH2OH)2
3300, 1750, 1680
1750, 1690
II
II
1!
-CH2CH2OH
241.9-243.0 (nPA)
3400, 3210, 1745, IfiflO
o
X o>
00
N>
wL
01
> en
UlOÜlOUlOOlO
Tabelle 32 (Fortsetzung)
6- 02N-
H
H
-CH2CH2NMe2
>260 (AcOEt)
1760, 1700
H .
II
1- Cl
II
224.0-224.9 (nPA)
1760, 1705
3150, 1760, 1705
6- MeO-
II
II
II
243.9-245.2 (nPA)
1760, 1705
3120, 1760, 1705
H
II
1- MeO-
II
> 260 (nPA)
1760, 1700
3220, 1760, 1710
5- MeO-
II
1- Me
II
1760, 1700
6- MeO-
II
H
-CH2CH2NEt2
195.7-196.5 (nPA)
3280, 1750, 1680
3160, 1760, 1705
H
H
2- MeO-
-CH2CH2NMe2
240.5-241.3 (nPA)
1750, 1695
1755, 1700
SSC^^-^cocororo
° tnocnooiooio
Tabelle 32 (Portsetzung)
6- MeO-
H
2- MeO-
-CH2CH2NMe2
235.5-237.1 (nPA)
1740, 1685, 1635
6-
<5>-CH20-
II
1- MeO-
II
227.2-228.9 (nPA)
1745, 1690
1755, 1700
H
II
lm. OMe MeO—
II
213.2-214.3 (nPA)
3400, 1750, 1685
.1750, 1690
»1
M
1- (ö>-
2- Me
II
211.4-213.6 (nPA)
1755, 1690
1755, 1700
II
II
2- Me
II
243.0-244.6 (nPA)
1750, 1690
3160, 1750, 1690
II
II
II
233.0-234.3 (IPA)
3400, 1750, 1690
3180, 1750, 1700
Fussnote: *: Der obere Abschnitt zeigt jeweils die physikalischen Eigenschaften der freien Form an.
Der untere Abschnitt zeigt jeweils die physikalischen Eigenschaften des entsprechenden Chlorhydrates an.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
Tabelle 33
R1
R2
R3
-Y-Z-
Schmelzpunkt °C)*
IR (KBr), cm-1:*
H
H
H
-CH2CH2NMe2
218.5-219.3 (nPA)
1760,1700 3200,1755,1690
5- F
H
H
-CH2CH2NMe2
>260 (nPA)
1750,1690 3120,1760,1700
7-F
H
H
-CH2CH2NMe2
257.7-259.6 (nPA)
1745,1685 3350,1750,1690
5-Cl
H
H
-CH2CH2NMe2
>260 (nPA)
1755,1690 3130,1760,1700
7-Cl
H
H
—CH2CH2NMe2
>260 (nPA)
1760,1690 3200,1760,1690
6-F
H
H
—CH2CH2NMe2
238.5-240.0 (EtOH)
1760,1690 3200,1755,1685
6- Cl
H
H
-CHijCHîîNNte
:
1760,1690 3180,1755,1685
6-O2N-
H
H
-CH2CH2NMe2
—
3100,1755,1700
6-MeO-
H
H
-CH2CH2NMe2
211.0-211.8 (nPA)
1755,1700 3170,1750,1685
7- MeO-
H
H
-CH2CH2NMe2
255.5-257.2 (NPA)
3260,1750,1690 3400,1755,1690
8- F
H
H
-CH2CH2NMe2
>260 (NPA)
3250,1750,1680 1760,1700
5,7— diCI
H
H
-CH2CH2NMe2
>260 (nPA)
3280,1760, 1690 3240,1755,1690
* Der obere Abschnitt zeigt die physikalischen Eigenschaften der freien Form an. Der untere Abschnitt zeigt die physikalischen Eigenschaften des Hydrochlorids an.
Beispiel 2
Die Verbindungen, wie sie in der Tabelle 34 gezeigt werden, lassen sich in der gleichen Weise wie im Referenzbeispiel 1 (4), 4, 8 (6) oder 9 (7) und im Beispiel 1 (1) oder Referenzbeispiel 1 (4), 4, 8 (6) oder 9 (7) und Beispiel 1 (1) und (2) herstellen.
In der Tabelle 34 bedeuten R1, R2, R3, Y und Z die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
77
R1
R2
R3
-Y-Z
Schmelzpunkt (°C)*
IR (KBr), cm"1:*
5- Cl
H
H
-CH2CH2NMe2
1755, 1700
3120, 1760, 1700
7- Cl tl
II
II
>260 (nPA)
1750, 1700
3150, 1760, 1705
6- Cl
II
II
II
>260 (Toluol)
1745, 1695
3100, 1760, 1700
6- MeO-
II
1- Me
If
240.5-241.4 (nPA)
1755, 1695
3150, 1750, 1700
fc è u co IO
01 o en o m
Tabelle J>b, (Portsetzung)
6- MeO-
H
2- Me
-CH2CH2NMe2
238.6-239.7 (nPA)
1740, 1680
3200, 1745, 1685
II
II
1,2-diMe
II
241.4-242.2 (nPA)
1745, 1690
1745, 1690
6- Me
11
H
II
235.2-237.2 (nPA)
1750, 1700
• 3120, 1755, 1700
7- MeO-
fi
11
ff
236.0-237.9 (nPA)
1750, 1700
3180, 1755,. 1700
1
00
II
II
11
236.0-237.5(Toluol)
1760, 1700
3100, 1755, 1700
8- MeO-
II
II
II
221.8-222.6 (nPA)
1750, 1700
3150, 1750, 1700
6,7-diMeO-
11
11
II
215.1-216.0 (nPA)
1750, 1700
3200, 1740, 1685
Tabelle 3^1 (PortSetzung)
6,7-
/0—
\0—"
H
H
-CH2CH2NMe2
> 260 (nPA)
1750, 1690
3180, 1755, 1700
H
<°>~
II
11
169.3-169.9 (nPA)
1750, 1690
.1760, 1705
II
Me
1- Me
II
156.5-157.2 (nPA)
1750, 1685
•1750, 1695
II
II
<ö>"
ff
157.8-158.5 (nPA)
1755, 1690
1745, 1690
II
II
1,2-diMe
II
198.7-199.3 (nPA)
1750, 1690
1740, 1680
II
i
CN
w o
è
©-
II
1750, 1700
1754, 1690
II
H
If
II
235.0-236.1 (nPA)
1755, 1690
3300, 1755, 1700
0
1
o>
00
ro
01
> Ol
oiouiooiocno
Tabelle 3^ (Fortsetzung)
H
H
1-
C1
ci-<c£-
-CH2CH2NMe2
238.7-241.4 (nPA)
1760, 1700
3200, 1755, 1700
11
II
2- Et
11
239.5-240.5 (nPA)
1740, 1680
3200, 1750, 1690
II
11
2-
C1
ci-<0>-
II
229.0-230.4 (IPA)
3270, 1755, 1690
3180, 1750, 1695
11
11
1,2- diMe
11
3200, 1740, 1680
II
II
1- Me ir
222.0-222.6 (nPA)
1750, 1695
3170, 1735, 1670
o jû
O)
00
ro
01
> en
üioi^J^cocororo UlOUlOUlOOlO
Tabelle 3^ (Portsetzung)
242.8-244.0 (EtOH)
1760, 1700
7- MeO-
H
1- Me
-CH2CH2NMe2
3200, 1750, 1690
Fussnote: *: Der obere Abschnitt zeigt die physikalischen Eigenschaften der freien Form an.
Der untere Abschnitt zeigt die physikalischen Eigenschaften des Hydrochlorids an.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
Beispiel 3
(1Ì N-(2-Dimethvlaminoethvn-6-methoxv-9-methvlcarbazol-3.4-dicarboximid
In 10 ml N,N-Dimethylformamid löst man 380 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-methoxycarbazol-3,4-di-carboximid. Dieser Lösung gibt man 45 mg 60%iges Natriumhydrid hinzu. Dann wird das Gemisch während 20 Minuten bei 40°C gerührt und anschliessend auf 20°C gekühlt. Hierauf versetzt man mit 140 mg Dimethylsulfat und rührt das Gemisch während 2 Stunden bei der gleichen Temperatur. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck durch Destillation beseitigt. Der Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat und 25 ml Wasser vermischt, um den Rückstand aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus n-Propanol umkristallisiert, wobei man 200 mg (Ausbeute: 50%) N-(2-Di-methylaminoethyl)-6-methoxy-9-methylcarbazol-3,4-dicarboximid in Form von gelben Kristallen erhält.
Schmelzpunkt: 137,0-138,0°C
IR (KBr), cm-1:1755,1695
(2) Die folgende Verbindung lässt sich in gleicher Weise wie im Beispiel 1 (2) herstellen:
N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-methoxy-9-methylcarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid
IR (KBr), cm-1:1750,1695
(3) Die in der Tabelle 35 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise wie in den obigen Absätzen (1) oder (1) und (2) herstellen:
In der Tabelle 35 bedeutet R2 den entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
Tabelle 35
R2
IR (KBr), cm"1:*
Et
1775, 1690
1755, 1700
Me pCH-
Me
1750, 1700
1760, 1700
Ac
1760, 1700
1760, 1705
*: Die oberen Abschnitte zeigen die physikalischen Eigenschaften der freien Form. Die unteren Abschnitte zeigen die physikalischen Eigenschaften des Hydrochlorids.
83
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
Beispiel 4
(1) N-(2-Dimethvlaminoethvl)-6-hvdroxvcarbazol-3.4-dicarboximid
1,52 g wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 30 ml Chloroform suspendiert. Hierauf versetzt man mit 1,69 ml Ethanthiol und rührt dann das Gemisch während 10 Minuten bei Zimmertemperatur. Alsdann versetzt man innerhalb von 1 Minute tropfenweise mit einer Lösung von 770 mg in 100 ml Chloroform gelöstem N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Ethylacetat und 50 ml einer wässrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung vermischt. Dieses Gemisch wird hierauf während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden die entstandenen, unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren entfernt. Das abgetrennte, unlösliche Material wird mit 50 ml Acetat gewaschen. Die Waschwasser werden mit dem zuvor abgetrennten Filtrat vereinigt. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dann wird der Rückstand aus n-Propanol umkristallisiert, wobei man 0,49 g (Ausbeute: 66%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxycar-bazol-3,4-dicarboximid als orangene Kristalle erhält.
Schmelzpunkt: >260°C
IR (KBr), cm-1: 3450,1750,1690
(2) Die folgende Verbindung lässt sich in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (2) herstellen:
N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxycarbazoi-3,4-dicarboximid-hydrochIorid
IR (KBr), cm-1: 3120,1750,1705
(3) Die Verbindungen gemäss der folgenden Tabelle 36 und 37 werden in der gleichen Weise wie in den obigen Absätzen (1) oder (1) und (2) erhalten.
Die Reste Ri, R2, R3, Y und Z in der Tabelle 36 und der Rest Ri in der Tabelle 37 beziehen sich auf die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der folgenden Formeln:
84
R1
R2 "
R3
• -Y-Z
Schmelzpunkt (°C)*
IR (KBr), cm"1:*
6- HO-
H
H
-CH2CH2NEt2
199.3-200.0 (nPA)
3500, 3290, 1750, 1700
3320, 3150, 1760, 1705
7- HO-
11
11
-CH2CH2NMe2
>260 (nPA)
3250, 1745, 1680
3170, 1750, 1695
8- HO-
U
11
11
>260 (nPA)
3320, 1750, 1695
3220, 1750, 1690
6- HO-
Ac
II
H
1760, 1705, 1690
1760, 1705
O>Ü7Üj££G0C0(\3JO
o en ooiocnocno
Tabelle 36 (Portsetzung)
6- HO-
Me
H
-CH2CH2NMe2
221.1-222.4 (nPA)
1745, 1685
3200, 1750, 1700
II
Et n
II
1760, 1690
3160, 1750, 1685
II
i-Pr
M
II
3420, 1760, 1690
1750, 1690
II
H
1- Me
II
>260 (nPA)
3420, 1745, 1680
3200, 1750, 1685
11
II
2- Me
II
>260 (nPA)
3460, 1745, 1685
3200, 1745, 1685
7- H0-
II
1- Me
II
>260 (nPA)
3300, 1750, 1680
3200, 1755, 1700
0
o> co N>
■JL
01
> Ol
•e* j* co co w ro en o en o en o
Tabelle 36 (Portsetzung)
6- HO-
H
H
-NMe 2
3450, 1760, 1700
3300, 1780, 1740
11
11
11
-ch2ch2>T)
>260 (nPA)
3450, 1750, 1695
3170, 1760, 1700
1!
If
11
/—\ -CH2CH2N NMe
>260 (nPA)
1750, 1695
3310, 1760, 1705
11
SI
1,2-diMe
-CH2CH2NMe2
>260 (nPA)
3480, 1740, 1685
3230, 1745, 1685
1!
11
1- Cl
11
>260 (nPA)
3450, 1760, 1700
3200, 1760, 1700
0
1
o>
00
ro
01
> Ol
a)Uioi4^4i.cocoroM ocnocnooiooio
Tabelle' J>6 ■ (Portsetzung)
6- ho-
h h
-ch2ch2n(ch2ch2oh)2
221.8-224.6 (nPA)
3330, 1755, 1695
3350, 3180, 1750, 1700
II
tl
2- ho-
-ch2ch2nme2
256-260 (nPA)
3520, 3280, 1740, 1680, 1630
1760, 1690, 1640
h
II
II
u
1740, 1690
n
II
1- ho-
n
> 260 (nPA)
3390, 1750, 1700, 1660
1750, 1700, 1690
6- h0-
II
u
178.9-180.7 (nPA)
3440, 3230, 1740, 1660
3260, 1745, 1690
*1
6- h0-
II
1- MeO-
n
> 260 (nPA)
3450, 1750, 1690
1750, 1700
Fussnote: *: Die oberen Abschnitte zeigen die physikalischen Eigenschaften der freien Form.
Die unteren Abschnitte zeigen die physikalischen Eigenschaften des Hydrochlorids.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
r1^X
H 0
Tabelle 37
R1
Schmelzpunkt (°C)*
IR (KBr), cm-1:*
6-HO-
>260 (nPA)
3260,1755,1685
-
3300,1750,1685
7—HO-
> 260 (nPA)
3300,1755,1685
-
3300,1755,1685
* Die oberen Zeilen beziehen sich auf die physikalischen Eigenschaften der freien Form.
Die unteren Zeilen zeigen die physikalischen Eigenschaften eines Hydrochlorids an.
Beispiel 5
N-(2-Dimethvlaminoethvli-6-carboxvcarbazol-3.4-dicarboximid-hvdrochlorid
Zu 15 ml Toluol gibt man 110 mg Bis-(9-acetylcarbazol-3,4-tricarbonsäure-anhydrid und 130 mg N,N-Di-methylethylendiamin hinzu. Dann wird das Gemisch azeotrop innerhalb von 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend auf Zimmertemperatur gekühlt. Das entstandene, unlösliche Material wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,15 g gelbe Kristalle erhält. Diese Kristalle werden mit 3,0 ml 3n-Salzsäure und 3,0 ml Dioxan versetzt. Das Gemisch wird während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf auf Zimmertemperatur gekühlt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit 3 ml Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 90 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-carboxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid in Form von gelben Kristallen erhält.
Schmelzpunkt: >260°C IR (KBr), cm-1; 3400, 3120,1750,1700
Die folgende Verbindung kann in der gleichen Weise erhalten werden: N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-carboxycarbazol-2,3-dicarboximid-hydrochlorid Schmelzpunkt: >260°C IR (KBr), cm-1: 3320,1760,1705
Beispiel 6
f1i N-(2-Dimethvlaminoethvh-6-chlor-9-methvlcarbazol-3.4-dicarboximid
400 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-chlorcarbazol-3,4-dicarboximid, 50 mg 60%iges Natriumhydrid und 150 mg Dimethylsulfat werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 (1) zur Umsetzung gebracht, wobei man 250 mg (Ausbeute: 60%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-chlor-9-methyl-carbazol-3,4-dicarboximid als gelbe Kristalle erhält.
Schmelzpunkt: 215,0-215,8°C IR (KBr), cm-1:1750,1685
(2) Die folgende Verbindung lässt sich in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (2) herstellen: N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-chlor-9-methylcarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid IR (KBr), cm-1:1760,1700
89
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 682 151 A5
Beispiel 7
(1) N-(2-Dimethvlaminoethvl)-6.7-dihvdroxvcarbazol-3.4-dicarboximid
Ein Gemisch von 210 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-6,7-dimethoxycarbazol-3,4-dicarboximid und 1,66 g Pyridinhydrochlorid wird in einem Rohr verschlossen und während 2 Stunden bei 200 bis 210°C gerührt. Hierauf versetzt man mit 150 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat, um das Gemisch aufzulösen. Die Lösung wird durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wassefrei-em Kaliumcarbonat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml Diethylether vermischt und das Gemisch während 10 Minuten gerührt. Die entstandenen unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren gesammelt und aus n-Propanol umkristallisiert, wobei man 58 mg (Ausbeute: 31%) N-(2-DimethyIaminoethyl)-6,7-dihydroxycar-bazol-3,4-dicarboximid in Form von gelben Kristallen erhält.
Schmelzpunkt: >260°C IR (KBr), cm-1: 3100,1740,1675
(2) Die folgende Verbindung kann in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (2) erhalten werden: N-(2-DimethylaminoethyI)-6,7-dihydroxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid IR (KBr), cm-1: 3180,1750,1700
Beispiel 8
N-(2-Trimethvlammonioethvl)-6-chlorcarbazol-3.4-dicarboximid-iodid
In 10 ml N,N-Dimethylformamid löst man 200 mg N-(2-DimethyIaminoethyl)-6-chIor-carbazol-3,4-di-carboximid. Dieses Gemisch wird dann mit 830 mg Methyliodid versetzt. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man 220 mg (Ausbeute: 78%) N-(2-Trimethylammo-nioethyl)-6-chlorcarbazol-3,4-dicarboximid-iodid als gelbe Kristalle erhält.
Schmelzpunkt: >260°C IR (KBr), cm-1: 3150,1760,1705
Beispiel 9
(1 ) N-(2-Dimethvlaminoethvli-6-aminocarbazol-3.4-dicarboximid
In 30 ml Methanol löst man 60 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-nitrocarbazol-3,4-dicarboximid. Dann wird diese Lösung mit 30 mg 5%igem Palladium-auf-Kohle versetzt. Das Gemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur und bei Atmosphärendruck während 5 Stunden einer kata-lytischen Reduktion unterworfen. Hierauf versetzt man mit Celite und filtriert das entstandene Gemisch. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether vermischt und das Gemisch während 10 Minuten gerührt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 30 mg (Ausbeute: 55%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-aminocarbazoi-3,4-dicarboximid in Form von orangen Kristallen erhält.
Schmelzpunkt: 216,7-217,9°C IR (KBr), cm-1: 3460, 3360,1745,1680
(2) Die folgenden Verbindungen lassen sich nach den Angaben im obigen Beispiel 1 (2) oder (1) und Beispiel 1 (2) herstellen:
N-(2-DimethyIaminoethyl)-6-aminocarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid IR (KBr), cm-1: 3170,1750,1700
N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-aminocarbazol-2,3-dicarboximid-hydrochlorid IR (KBr), cm-1:1760,1690
Beispiel 10
(1 ) N-(2-Bromethv0-6-methoxvcarbazol-3.4-dicarboximid
In 4,5 ml N,N-Dimethylformamid löst man 450 mg N-(2-Hydroxyethyl)-6-methoxycarbazol-3,4-dicarb-oximid. Diese Lösung wird dann mit 1,06 g Tetrabromkohlenstoff und 840 mg Triphenylphosphin versetzt. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat vermischt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 10 Minuten gerührt. Das entstandene unlösliche Material wird durch Filtrieren entfernt. Die organische Schicht wird vom Filtrat abgetrennt, mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck ent90
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
fernt. Der Rückstand wird aus n-Propanol umkristallisiert, wobei man 230 mg (Ausbeute: 42%) N-(2-Bromethyl)-6-methoxycarbazol-3,4- dicarboximid in Form von gelben Kristallen erhält.
Schmelzpunkt : 221,3-223,7°C IR (KBr), cm-1: 3360,1750,1685
(2) N-(2-Pvridinioethvh-6-methoxvcarbazol-3.4-dicarboximid-bromid
In 1,5 ml Pyridin löst man 30 mg N-(2-Bromethyl)-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid auf. Diese Lösung wird während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei man 30 mg (Ausbeute: 82%) N-(2-Pyridinioethyl)-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid als gelbe Kristalle erhält.
Schmelzpunkt: >260°C IR (KBr), cm-1:1750, 1700
Beispiel 11
(1) N-(2-Dimethvlaminoethvli-5.6.7.8-tetrahvdrocarbazol-3.4-dicarboximid und N-(2-Dimethvlaminoethvl)-5.6.7.8-tetrahvdrocarbazol-2.3-dicarboximid
11,3 ml konzentrierte Salzsäure und 12 ml Wasser werden zu 7,90 g N-(2-Dimethylaminoethyl)-4-amino-phthalimid hinzugegeben. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt. Dann wird das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 2,34 g Natriumnitrit, welches in 5 ml Wasser gelöst worden war, innerhalb von 15 Minuten unter Rühren vermischt. Das Gemisch wird zu einer Mischung von 21,3 g Natriumsulfit, 50 ml Wasser und 20 g Eis in einer Portion hinzugegeben. Das entstandene Gemisch wird auf 60°C erwärmt, bei der gleichen Temperatur während 15 Minuten gerührt, hierauf auf Zimmertemperatur gekühlt und der pH-Wert mittels 6n-Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Essigsäure vermischt und das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Diese Massnahme erfolgt noch zweimal, um das Wasser zu entfernen. Der Rückstand wird dann mit 130 ml Essigsäure und 6,64 g Cyclohexanon versetzt und das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das entstandene unlösliche Material wird in noch heissem Zustande durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird durch Zugabe einer wässrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird hierauf abgetrennt, mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck durch Destillation beseitigt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Chloroform/Methanol = 1/0 bis 10/1) gereinigt, wobei man zwei Fraktionen erhält. Die zuerst erhaltene Fraktion wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert, wobei man 180 mg (Ausbeute: 1,7%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid in Form von gelben Nadeln erhält. Die zweite Fraktion wird ebenfalls unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert, wobei man 1,60 g (Ausbeute: 15%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-2,3-di-carboximid als hellgelbe Nadeln erhält.
Die folgenden Verbindungen lassen sich in analoger Weise erhalten: N-(2-Dimethylaminoethyl)-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid IR (KBr), cm-1: 1750,1695
N-(2-Dimethylaminoethyl)-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-2,3-dicarboximid IR (KBr), cm-1:1750,1685
(2) N-(2-Dimethvlaminoethvh-carbazol-3.4-dicarboximid
3,6 g Diphenylether und 70 mg 10%ges Palladiumauf-Kohlenstoff werden zu 180 mg N-(2-Dimethyl-aminoethyl)-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol-3,4-dicarboximid hinzugegeben. Dann wird das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre während 15 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend auf Zimmertemperatur gekühlt. Diese gekühlte Mischung wird dann mit 40 ml Chloroform versetzt. Das entstandene unlösliche Material wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird mit 25 ml Wasser vermischt und das Gemisch durch Zugabe von 6n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit 10 ml Chloroform gewaschen und wiederum mit 20 ml Chloroform vermischt. Das Gemisch wird durch Zugabe einer wässrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 100 mg (Ausbeute: 56%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-carbazol-3,4-di-carboximid in Form von gelben Nadeln erhält.
91
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 151 A5
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind identisch mit den physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR) der Verbindung, wie sie in Beispiel 1 (1) erhalten wird.
Die folgende Verbindung lässt sich in der gleichen Weise herstellen:
N-(2-Dimethylaminoethyl)-carbazol-2,3-dicarboximid
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind identisch mit den physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR) der gemäss den Angaben in Beispiel 1 (3) erhaltenen Verbindung.
Beispiel 12
(1Ì N-(2-Dimethvlaminoethvh-6-methoxv-1-propvlcarbazol-3.4-dicarboximid
1,0 ml N,N-Dimethylethylendiamin wird zu 300 mg N-(4-Methylphenyl)-6-methoxy-9-methoxymethyI-1-propylcarbazol-3,4-dicarboximid hinzugegeben. Dieses Gemisch wird während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 15 ml Methanol und 1,5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Dann wird das Gemisch während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 50 ml Ethylacetat und 20 ml einer wässrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung vermischt, um den Rückstand aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus n-Propanol umkristallisiert, wobei man 180 mg (Ausbeute: 67%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-methoxy-1-propylcarbazoI-3,4-dicarboximid in Form von gelben Nadeln erhält.
Schmelzpunkt: 207,0-208,3°C
IR (KBr), cm-1:1750,1700
(2) Die folgende Verbindung wird wie in Beispiel 1 (2) erhalten:
N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-methoxy-1-propylcarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid
IR (KBr), cm-1; 3180,1750,1700
(3) Die in der Tabelle 38 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise wie in den obigen Absätzen (1 ) und (2) herstellen.
In der Tabelle 38 bedeuten die Reste Ri, R3, Y und Z die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen gemäss der folgenden Formel:
92
RI
R3
-Y-Z
Schmelzpunkt *3 (°C)
IR (KBr)j cm-l ; *3
6- MeO-
1- Et
-CH2CH2NEt2
-
1750, 1700
-
3170, 1750, 1705
11
11
-CH2CH2NMe2
-
1755, 1700
-
3180, 1750, 1700
II
1- Me
-CH2CH2NEt2
221.8-223.0 (nPA)
3270, 1745, 1680
-
-
11
1!
-CH2CH2NPr2
-
-
>260
1750, 1700
O) Ol Ol4^4^0503tor0
OOlOÜlOOlOÜlO
Tabelle 38 (Fortsetzung)
6- MeO-
1- Me
-CH2CH2N (i-Pr)2
-
-
-
1750, 1700
II
ti
-CH2CH2NHMe
>260 (nPA)
1745, 1695
-
3210, 1745, 1690
ti
II
-CH2CH2NHEt
-
-
>260
3180, 1740, 1680
II
II
-CH2CH2NHAC
>260 (AcOEt)
3270, 1750, 1690, 1650
-
-
ti
II
-CH2CH2NH(i-Pr)
192.6-195.6 (MeOH)
1750, 1685
-
3200, 1740, 1680
II
1- i-Pr
-CH2CH2NMe2
222.8-224.3 (nPA)
1750, 1700
-
3160, 1755, 1700
II
II
-CH2CH2NEt2
139.2-140.5 (MeOH)
1750, 1700
-
3150, 1755, 1700
en 4^ co co ro ro o en o en o ai o
Tabelle 38 (Portsetzung)
6- MeO-
1- BU
-CH2CH2NMe2
-
1750, 1690
-
3140, 1750, 1695
II
u
-CH2CH2NEt2
168.9-169.5 (nPA)
3250, 1750, 1675
-
3150, 1755, 1705
II
H 1
y
-CH2CH2NMe2
229.0-230.8 (nPA)
1750, 1695
-
'3150, 1750, 1700
II
11
-CH2CH2NEt2
146.8-147.9 (nPA)
1755, 1700
-
3160, 1760, 1705
It
1 ^V-
-CH2CH2NMe2
216.7-218.3 (nPA)
1750, 1700
-
3170, 1750, 1700
II
11
-CH2CH2NEt2
-
1750, 1695
-
3200, 1755, 1705
II
- D-
-CH2CH2NMe2
205.6-206.9 (nPA)
1750, 1700
-
3150, 1750, 1700
0
1 O)
00 10
01
> Ol
o)cjiüi-u-^05cororo ouiocnocnotno
Tabelle 38 (Fortsetzung)
6- MeO-
- D-
-CH2CH2NEt2
-
1750 , 1700
-
3170, 1760, 1710
11
X- O-
-CH2CH2NMe2
206.5-207.4 (nPA)
1750, 1700
-
3200, 1755, 1700
n
II
-CH2CH2NEt2
204.0-205.1 (nPA)
1750, 1700
-
•3180, 1755, 1705
n
Me x- ^
-CH2CH2NMe2
186.9-187.3 (nPA)
1760, 1710
-
-
u
II
-CH2CH2NEt2
117.3-119.0 (*1)
1750, 1700
-
3250, 1755, 1705
n
"*■ Me —^
-CH2CH2NMe2
177.0-178.4 (nPA)
1750, 1700
-
3150, 1750, 1695
n
II
-CH2CH2NHEt
-
1750, 1690
-
1750, 1685
oioi-^J^Gocororo cnocnoünocno
Tabelle 38 (Portsetzung)
6- MeO-
1- t-Bu
-CH2CH2NMe2
-
3400, 1750, 1700
-
-
ii
1- MeOH2-
II
197.3-198.3 (nPA)
1750, 1700
-
3170, 1750, 1700
ti i
0
n
1
H
II
233.0-235.7 (nPA)
1755, 1700
-
3150, 1760, 1710
n
1_
II
193.4-196.0 (*2)
1755, 1685
-
1760, 1700
ti
1- Me
-CH2CH2NHCH2CH2OH
234.5-237.2 (nPA)
3290, 1740, 1670
-
1740, 1680
6- MeO-8- Me
H
-CH2CH2NMe2
200.0-202.0 (nPA)
1745, 1695
-
1750, 1695
Fussnote: *1: Umkristallisationslösungsmittel = Et20-n-hexan *2: Umkristallisationslösungsraittel = AcOEt-n-hexan *3: Die oberen Zeilen beziehen sich auf die physikalischen Eigenschaften der freien Form.
Die unteren Zeilen beziehen sich auf die physikalischen Eigenschaften eines Hydrochlorids.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
Beispiel 13
(1Ì N-(2-Ethvlmethvlaminoethvlì-6-methoxv-1-methvlcarbazol-3.4-dicarboximid
0,3 ml 37%iges Formalin und 3 ml Ameisensäure werden zu 140 mg N-(2-EthyIaminoethyl)-6-methoxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid hinzugegeben. Dieses Gemisch wird während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml Ethylacetat und 10 ml einer wässrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Chloroform/Methanol = 50/1 bis 10/1) gereinigt, wobei man 50 mg (Ausbeute: 34%) N-(2-Ethylmethylaminoethyl)-6-methoxy-1-methylcarbazol-3~4-di-carboximid in Form von gelben Kristallen erhält.
IR (KBr), cm-1:1750,1690
(2) Die folgende Verbindung kann wie in Beispiel 1 (2) hergestellt werden. N-(2-Ethylmethylaminoethyl)-6-methoxy-1-methylcarbazoI-3,4-dicarboximid-hydrochlorid
Beispiel 14
N-(2-Aminoethv0-6-methoxv-1-methvlcarbazol-3.4-dicarboximid-hvdrochlorid
20 ml Ethanol und 10 ml konzentrierte Salzsäure werden zu 150 mg N-(2-Acetylaminoethyl)-6-methoxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid hinzugegeben. Dieses Gemisch wird während 15 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf auf Zimmertemperatur gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, wobei man 100 mg (Ausbeute: 68%) N-(2-Aminoethyl)-6-methoxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid in Form von gelben Kristallen erhält.
Schmelzpunkt: >260°C IR (KBr), cm-1: 3200,1745,1680
Beispiel 15
Die in der Tabelle 39 und in der Tabelle 40 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 (1 ) und 1 (2) herstellen.
Die Reste R1, R3, Y und Z in der Tabelle 39 und die Reste Ri und R3 in der Tabelle 40 beziehen sich auf die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der folgenden Formeln.
98
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
Tabelle 39
R1
R3
—Y-Z—
Schmelzpunkt (°C)*
IR (KBr), cm-1:*
6-MeO-
1-
MeO-
-CH2CH2NMe2
>260 (EtOH)
1750,1695
-
3450,3220,1755,1700
6- PhCH20-
1-
MeO-
-CH2CH2NEt2
187.0-188.8 (EtOH)
1745,1685
6- PhCH20-
1-
MeS-
-CH2CH2NMe2
239.7-244.2 (EtOH))
3300,1750,1690
6- MeO—
1-
PhO-
-CH2CH2NMe2
>260 (EtOH)
1750,1695
-
3450,3200,1755,1700
6- PhCHüO-
1-
EtO-
-CH2CH2NMe2
211.0-212.2 (EtOH)
1755, 1705
-
-
* Die oberen Zeilen beziehen sich auf die physikalischen Eigenschaften der freien Form. Die unteren Zeilen beziehen sich auf die physikalischen Eigenschaften eines Hydrochlorids.
0
Tabelle 40
R1
R3
Schmelzpunkt (°C)*
IR (KBr), cm V
H
1- Me
229.1-231.0 (nPA)
1750,1700
-
3180,1750,1690
H
1,4-diMe
>260 (EtOH)
3320,1740,1670
-
3130,1740,1685
6-MeO-
1,4- diMe
>260 (EtOH)
3350,1735,1670
-
3150,1740,1685
* Die oberen Zeilen beziehen sich auf die physikalischen Eigenschaften der freien Form. Die unteren Zeilen beziehen sich auf die physikalischen Eigenschaften eines Hydrochlorids.
Beispiel 16
(1) Die in der Tabelle 41 wiedergegebenen Verbindungen werden in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 4 (1) und (2) erhalten.
In der Tabelle 41 betreffen die Reste R1, R3, Y und Z die entsprechenden Substituenten in den Verbindungen der folgenden Formel:
99
Ri
R3
-Y-Z
Schmelzpunkt * (°C)
IR (KBr), cm-1; *
6- HO-
1- Et
-CH2CH2NMe2
>260 (nPA)
3330, 1745, 1685
-
3160, 1750, 1695
II
1- Me
-CH2CH2NEt2
-
3310, 1750, 1685
-
3250, 1750, 1705
II
1- i-Pr
-CH2CH2NMe2
219.0-220.4 (nPA)
3270, 1750, 1700
-
3250, 1755, 1700
II
il
-CH2CH2NEt2
211.7-215.0 (nPA)
1750, 1685
-
3280, 1750, 1700
c&oioi-^-^cocororo ooioüiouiocno
Tabelle 4l (Fortsetzung)
6- HO-
D>-
-CH2CH2NMe2
259.9-261.2 (nPA)
3270, 1750, 1700
-
3250, 1755, 1700
II
ti
-CH2CH2NEt2
229.0-231.0 (nPA)
3220, 1750, 1700
-
3240, 1750, 1700
II
1 ^V-
-CH2CH2NMe2
244.7-247.1 (nPA)
3300, 1755, 1695
1 N/
-
3250, 1755, 1705
II
n
-CH2CH2NEt2
-
3390, 1745, 1690
-
3270, 1750, 1700
11
- D-
-CH2CH2NMe2
258.0-260.0 (nPA)
1750, 1705
-
3250, 1750, 1705
II
n
-CH2CH2NEt2
213.5-215.2 (nPA)
3240, 1750, 1680
-
3220, 1755, 1700
II
Me l" V-
—CH2CH2NMe2
>260 (nPA)
3260, 1750, 1705
-
-
oioi^^cùwroM
OlOOlOUlOUlO
Tabelle 'Il (Portsetzung)
6- HO-
Me
1- [>L
-CH2CH2NEt2
198.8-200.2 (Et20)
3300, 1755, 1705
-
3250, 1750, 1700
II
1- J/-
Me —^
-CH2CH2NMe2
253.0-256.0 (nPA)
3200, 1750, 1705
-
3250, 1750, 1700
II
H
-CH2CH2NHEt
223.0-225.0 (nPA)
3250, 1750, 1680
-
3200, 1750, 1680
II
1- f3c-
-CH2CH2NMe2
-
-
-
1760, 1705
II
1- H0-
ti
>260
3430, 3370, 1740, 1675
-
3240, 1750, 1695
II
1- MeS-
n
>260 (EtOH)
1750, 1685
-
3230, 1750, 1695
II
1- PhO-
n
>260 (EtOH)
3470, 1755, 1700
-
3260, 1755, 1700
0
1
o>
00
ro
—L
01
> Ol
cnoicn-f^-^cocororo
OOlOOlOUlOÜlO
Tabelle 41 (Fortsetzung)
6- HO-
1-
-CH2CH2NMe2
>260 (nPA)
3450, 3250, 1750, 1685
-
1750, 1695
II
1- Me
Me
-CH2CH2N^
^ Et
227.8-231.0 (nPA)
1750, 1690
-
1750, 1700
II
II
-CH2CH2NHCH2CH2OH
-
3270, 1750, 1680
-
1750, 1680
Fussnote: *: Die oberen Zeilen beziehen sich auf die physikalischen Eigenschaften der freien Form.
Die unteren Zeilen beziehen sich auf die physikalischen Eigenschaften eines Hydrochlorids.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 151 A5
(2) Die folgenden Verbindungen werden in der gleichen Weise wie im Beispiel 4 (1 ) und (2) erhalten. N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1,4-dimethylcarbazol-2,3-dicarboximid Schmelzpunkt : >260°C (nPA)
IR (KBr), cm-1: 3360,1730,1670
N-(2-DimethylaminoethyI)-6-hydroxy-1,4-dimethylcarbazol-2,3-dicarboximid-hydrochlorid IR (KBr), cm-1: 3200,1740,1685
Beispiel 17
(1) N-(2-Diethvlaminoethvn-6-hvdroxv-1-methoxvcarbazol-3.4-dicarboximid
1,8 ml Ethanthiol und 0,47 ml Bortrifluorid-diethylether-Komplexverbindung werden zu 180 mg N-(2-Diethylaminoethyl)-6-benzyloxy-1-methoxycarbazol-3,4-dicarboxamid hinzugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird es mit 10 ml Ethylacetat und 50 ml einer wässrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wird dann während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Chloroform/Methanol = 40/1 bis 10/1) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 26 mg (Ausbeute: 18%) N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hy-droxy-1-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid als gelbe Kristalle erhält.
Schmelzpunkt: 226,1-227,5°C IR (KBr), cm-1: 3360,1740,1680
(2) Die folgende Verbindung wird in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (2) hergestellt. N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxycarbazoi-3,4-dicarboximid-hydrochlorid IR (KBr), cm-1: 3150,1750,1700
Beispiel 18
(1) N-f2-Dimethvlaminoethvl)-1-ethoxv-6-hvdroxvcarbazol-3.4-dicarboximid
In 10 ml Essigsäure löst man 31 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-benzyIoxy-1-ethoxycarbazoI-3,4-di-carboximid. Diese Lösung wird dann mit 30 mg 5%igem Palladium-auf-Kohle versetzt. Das Gemisch wird hierauf in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck einer kata-lytischen Reduktion unterworfen. Das entstandene unlösliche Material wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck der Destillation unterworfen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml einer wässrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung vermischt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 20 mg (Ausbeute: 80%) N-(2-Dimethylaminoethy!)-1-ethoxy-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid als orangene Kristalle erhält.
Schmelzpunkt: 259,8-261,3°C IR (KBr), cm-1: 3450,1745,1680
(2) Die folgende Verbindung wird gemäss Angaben in Beispiel 1 (2) erhalten. N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-ethoxy-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid IR (KBr), cm-1: 3450,3220,1750,1695
Beispiel 19
m N-(2-Dimethviaminoethvh-6-hvdroxv-1-methoxvmethvlcarbazol-3.4-dicarboximid
520 mg 60%iges Natriumhydrid werden in 10 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Diese Suspension wird dann tropfenweise mit einer Lösung von 0,87 ml Ethanthiol, gelöst in 5 ml N,N-Dimethylformamid, innerhalb von 5 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur versetzt. Dann gibt man 90 mg N-(2-Dime-thyIaminoethyl)-6-methoxy-1-methoxymethylcarbazoI-3,4-dicarboximid hinzu. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser vermischt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Chloroform/Methanol = 40/1 bis 20/1 ) gereinigt und aus n-Propanol umkristallisiert, wobei man 30 mg (Ausbeute: 35%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxymethylcarbazoI-3,4-dicarboximid in Form von gelben Kristallen erhält.
Schmelzpunkt: 234,7-236,7°C IR (KBr), cm-1:1755,1700
104
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
(2) Die folgende Verbindung lässt sich in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (2) herstellen. N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxymethylcarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid IR (KBr), cm-1; 3130,1750,1700
Beispiel 20
( 1 ) N-(2-Diethvlaminoethvn-1 -ethvl-6-hvdroxvcarbazol-3.4-dicarboximid
4,0 ml einer wässrigen 47%igen Bromwasserstofflösung gibt man 80 mg N-(2-Diethylaminoethyl)-1-ethyl-6-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid hinzu. Das Gemisch wird während 40 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf versetzt man mit 30 ml Wasser. Das entstandene Gemisch wird mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 35 mg (Ausbeute: 45%) N-(2-Diethyl-aminoethyl)-1-ethyl-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid als gelbe Kristalle erhält.
Schmelzpunkt: 187,5-189,0°C IR (KBr), cm-1; 3310,1750,1685
(2) Die folgende Verbindung wird in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (2) erhalten. N-(2-Diethylaminoethyl)-1-ethyl-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid IR (KBr), cm-1; 3250,1750,1700
(3) Die in der Tabelle 42 wiedergegebenen Verbindungen werden in der gleichen Weise wie in den obigen Absätzen (1) und (2) erhalten.
In der Tabelle 42 bedeuten die Reste R1, R3, Y und Z die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
105
Ri
R3
-y-z
Schmelzpunkt * CC)
IR (KBr), cm"1: *
6- HO- .
1- Me
-CH2CH2NPr2
-
3330, 1745, 1685
-
3250, 1750, 1700
ti
M
-CH2CH2N(i-Pr)2
-
3330, 1750, 1690
-
3230, 1755, 1705
n n
-CH2CH2NHMe
>260 (nPA)
3450, 1750, 1690
-
3200, 1745, 1685
M
n
-CH2CH2NHEt
>260 (nPA)
3280, 1745, 1680
-
3150, 1750, 1680
cnoi-^-t^cowroro cnocnouiocno
Tabelle 42 (Fortsetzung)
6- HO-
1- Me
-ch2ch2nh2
>260 (IPA)
3330, 1745, 1680
-
3220, 1750, 1680
II
1- Pr
-CH2CH2NMe2
>260 (nPA)
3200, 1745, 1690
-
3180, 1750, 1695
II
1- Bu
II
250.4-252.3 (nPA)
3400, 1750, 1685
-
'3180, 1750, 1700
II
II
—CH2CH2NEt2
220.9-222.3 (nPA)
3230, 1750, 1700
-
3200, 1750, 1700
II
- o-
-CH2CH2NMe2
244.0-246.5 (nPA)
3200, 1755, 1705
-
3300, 1755, 1700
II
II
-CH2CH2NEt2
205.8-207.7 (CHC13-Et20)
3290, 1755, 1705
-
3220, 1755, 1705
II
1- t-Bu
-CH2CH2NMe2
-
3380, 1745, 1690
-
3300, 1755, 1705
03cncji4^-fc»GücoroM
o en o en o en o en o
Tabelle '42 (Portsetzung)
6- H0-8- Me
H
-CH2CH2NMe2
>260
3450, 1750, 1695
-
3220, 1750, 1690
6- H0-
1- Me
-CH2CH2NH(i-Pr)
>260 {MeOH)
1750, 1680
-
3200, 1745, 1680
Fussnote: *: Die oberen Zeilen beziehen sich auf die physikalischen Eigenschaften der freien Form.
Die unteren Zeilen zeigen die physikalischen Eigenschaften eines Hydrochlorids an.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
Beispiel 21
N-(2-Dimethvlaminoethvl)-6-(1-piperidvlcarbonvloxv)-carbazol-3.4-dicarboximid-hvdrochlorid
In 8 ml Pyridin löst man 200 mg N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid. Zu dieser Lösung gibt man 460 mg 1-Piperidylcarbonylchlorid hinzu. Dann wird das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 10 ml Isopropylalkohol vermischt und das Gemisch während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die so entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 180 mg (Ausbeute: 62%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-(1-piperidylcarbonyloxy)-car-bazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid als gelbe Kristalle erhält.
IR (KBr), cm-1; 1750,1700
Die Verbindungen der folgenden Tabelle 43 werden in der gleichen Weise erhalten.
In der Tabelle 43 bedeuten R1 und R3 die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
109
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 151 A5
Beispiel 22
Mi 2-(2-Dimethvlaminoethvlì-5-methvl-1-H-benzofuro-r3.2-el-isoindol-1.3f2Hì-dion
Zu 50 ml Toluol gibt man 140 mg 4-Methyldibenzofuran-1,2-dicarbonsäureanhydrid und 270 mg N,N-Dimethylethylendiamin hinzu. Das Gemisch wird anschliessend während 2 Stunden azeotrop unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 160 mg (Ausbeute: 89%) 2-(2-Dime-thyIaminoethyl)-5-methyl-1-H-benzofuro-[2,3-e]-isoindol-1,3(2H)-dion als hellgelbe Nadeln erhält. Schmelzpunkt: 134,4-135,3°C IR (KBr), cm-1:1760,1700
110
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
(2) 2-f2-DimethvlaminoethvD-5-methvl-1 H-benzofuro-r3.2-e1-isoindol-1.3(2Hì-dion-hvdrochtorid
In 10 ml Chloroform löst man 150 mg 2-(2-Dimethylaminoethyl)-5-methyl-1H-benzofuro-[3,2-e]-isoindol-1,3(2H)-dion. In diese Lösung führt man unter Eiskühlung so lange Chlorwasserstoffgas ein, bis die Lösung mit dem Gas gesättigt ist. Die entstandene Lösung wird während 10 Minuten mit Eiskühlung gerührt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 140 mg (Ausbeute: 84%) 2-(2-Dimethylaminoethyl)-5-methyl-1 H-benzofuro-[3,2-e]-isoindol-1,3(2H)-dion-hy-drochlorid als hellgelbe Kristalle erhält.
IR (KBr), cm-1; 1755,1695
Die Verbindungen in der folgenden Tabelle 44 werden in der gleichen Weise wie in den obigen Absätzen (1) und (2) erhalten.
In der Tabelle 44 bedeuten die Reste R1, R3, G, Y und Z die entsprechenden Substituenten in der Verbindung gemäss folgender Formel:
Tabelle 44
R1
R3
G
-Y-Z-
Schmelzpunkt (°C)*
IR (KBr), cm~1:*
H
H
—O—
-CH2CH2NMe2
-
1750,1695
-
1760,1700
H
H
-S-
-CH2CH2NMe2
152.5-154.7 (nPA)
1755,1695
-
1760,1700
H
Me
-S-
-CH2CH2NMe2
151.8-157.5 (nPA)
1755,1700
-
1760,1700
MeO-
Me
-s-
-CH2CH2NMe2
187.7-189.3 (IPA)
1750,1690
-
1750,1690
MeO-
Me
-s-
-CH2CH2NEt2
144.1-148.1 (IPA)
1750,1690
-
1755,1700
H
Me
-S02-
-CH2CH2NMe2
214.5-218.2 (nPA)
1760,1700
-
1770,1700
* Die oberen Zeilen zeigen die physikalischen Eigenschaften einer freien Form an. Die unteren Zeilen jeweils die physikalischen Eigenschaften eines Hydrochlorids an.
Beispiel 23
Mi 2-(2-Dimethvlaminoethvli(-9-hvdroxv-5-methvl-1 H-n-benzothieno-f3.2-e1-isoindol-1.3(2Hi-dion
690 mg wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert. Diese Suspension wird hierauf mit 1,1 ml Ethanthiol bei Zimmertemperatur versetzt und das Gemisch bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten gerührt. Hierauf versetzt man tropfenweise innerhalb von 1 Minute von einer Lösung von 380 mg 2-(2-Dimethylaminoethyl)-9-methoxy-5-methyl-1H-[1]-benzothieno-[3,2-e]-isoindoi-1,3(2H)-dion, gelöst in 100 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml Ethylacetat und 50 ml einer wässrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung vermischt. Das Gemisch wird anschliessend während 30 Minuten gerührt. Dann wird das entstandene unlösliche Material durch Filtrieren beseitigt. Das abgetrennte, unlösliche Material wird mit 50 ml Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser werden vereinigt. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wird aus n-Propanol umkristallisiert, wobei
111
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 151 A5
man 340 mg (Ausbeute: 93%) 2-(2-DimethyIaminoethyl)-9-hydroxy-5-methyl-1H-[1]-benzothieno-[3,2-e]-isoindol-1,3(2H)-dion in Form von gelben Kristallen erhält.
Schmelzpunkt: 249,0-254,2°C IR (KBr), cm-1; 1760,1690
Die folgende Verbindung wird in gleicher Weise erhalten.
2-(2-DiethylaminoethyI)-9-hydroxy-5-methyl-1 H-[1 ]-benzothieno-[3,2-e]-isoindol-1,3(2H)-dion Schmelzpunkt: 209,5-211,4°C IR (KBr), cm-1:1760,1700
(2) Die folgenden Verbindungen lassen sich in gleicher Weise wie in Beispiel 22 (2) erhalten. 2-(2-Dimethylaminoethyl)-9-hydroxy-5-methyl-1 H-[1]-benzothieno[3,2-e]-isoindol-1,3(2H)-dion-hy-drochlorid
IR (KBr), cm-1:1760,1705
2-(2-Diethylaminoethyi)-9-hydroxy-5-methyl-1H-[1]-benzothieno[3,2-e]-isoindol-1,3(2H)-dion-hy-drochlorid
IR (KBr), cm-1:1760,1705
Beispiel 24
( 1 ) N-(2-DimethvlaminoethvD-1 -methvl-6-methvlaminocarbonvloxv-9-methvlaminocarbonvlcarbazol-3.4-dicarboximid
4 ml Pyridin versetzt man mit 180 mg N-(2-Dimethy!aminoethyi)-6-hydroxy-1-methylcarbazol-3,4-di-carboximid, 150 mg Methylisocyanat und 100 mg Dibutylzinndiacetat. Dieses Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 5 ml Diethylether vermischt und das Gemisch anschliessend während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das erhaltene, unlösliche Material wird durch Filtrieren gesammelt und durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Chloroform/Methanol = 40/1 bis 30/1) gereinigt, wobei man (Ausbeute: 33%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-methyl-6-methylaminocarbonyIoxy-9-methyla-minocarbony!carbazol-3,4-dicarboximid in Form von hellgelben Kristallen erhält.
IR (KBr), cm-1:3330,1750,1700
(2) Die folgende Verbindung wird in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (2) erhalten. N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-methyl-6-methylaminocarbonyloxy-9-methylaminocarbony!carbazo!-3,4-dicarboximid-hydrochlorid
Beispiel 25
Die in der Tabelle 45 wiedergegebenen Verbindungen werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 12 (1 ) und (2) erhalten.
In der Tabelle 45 bedeuten die Reste Ri, R3 und Z die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der Formel:
112
RI
R3
l
KÎ l
CSI
Schmelzpunkt * (°c)
IR (KBr), cm-1: *
6- MeO- .
1- Me-
-ch2ch2^ p
>260
1745, 1685
-
1750, 1695
Il
II
-ch2ch2oh
>260
3430, 3170, 1750, 1690
-
-
II
1- H2C=CH-f- CH2—)"8
-CH2CH2NMe2
151.0-152.5
1755, 1700
-
1755, 1700
ti
2-
u
>260
1750, 1695
-
1755, 1700
ojoiüi-i^^cocoforo o ui ocnocnoüio
Tabelle 45 (Fortsetzung)
6- MeO-
1- O-
0
-CH2CH2NMe2
-
1750, 1700
-
1755, 1700
6- MeO-
7- Br
1- Me2NCH2-
Ii
203.5-205.5
1750, 1700
-
1760, 1700
6- MeO-
1- CH2=CH-
u
233.4-236.9
1750, 1695
-
1750, 1700
It
HC—
1_ II
0
n
242.0-243.8
3380, 1740, 1700, 1670
-
1760, 1705, 1675
> Ol
Fussnote: *: Die oberen Zeilen beziehen sich auf die physikalischen Eigenschaften einer freien Form.
Die unteren Zeilen beziehen sich auf die physikalischen Eigenschaften eines Hydrochlorids.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
Beispiel 26
Die folgenden Verbindungen werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (1) und (2) erhalten.
N-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-6-methoxy-1-phenoxycarbazol-3,4-dicarboxamid
IR (KBr), cm-1:1755,1695
N-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-6-benzyloxy-1-(4-methoxyphenyloxy)-carbazol-3,4-dicarboximid Schmelzpunkt: 216,2-217,9°C IR (KBr), cm-1:1755,1700
Beispiel 27
Die in Tabelle 46 wiedergegebenen Verbindungen werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 (1) und (2) erhalten.
In der Tabelle 46 bedeuten die Reste Ri, R3, Y und Z die entsprechenden Substituenten in der Verbindung der folgenden Formel:
115
Ri
R3
-Y-Z
Schmelzpunkt * (°C)
IR (KBr), cm-i: *
6- ho-
1- Me
-ch2ch2i( )o
>260
3400, 3250, 1740, 1680
-
1755, 1700
II
II
-CH2CH21^ /NMe
>260
3360, 1750, 1690
-
1750, 1690
II
II
-CH2CH2N(CH2CH20H)2
201.0-202.7
3380, 3200, 1750, 1690
-
1750, 1680
II
1- no—(Ô)—o-
-CH2CH2NMe2
>260
3380, 1750, 1700
-
1755, 1705
Tabelle 46 (Fortsetzung)
6- HO-
i- (oy- °-
-CH2CH2NEt2
216.2-217.9
1750, 1690
-
1760, 1705
II
2- •©-
—CH2CH2NMe2
>260
1745, 1690
-
1755, 1700
II
i- U1-
0
ti
-
1745, 1700
-
1750, 1700
Fussnote: *: Die oberen Zeilen beziehen sich auf die physikalischen Eigenschaften einer freien Form.
Die unteren Zeilen beziehen sich auf die physikalischen Eigenschaften eines Hydrochlorids.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 151 A5
Beispiel 28
Die folgenden Verbindungen werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 18 (1) und (2) erhalten: N-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-6-hydroxy-1-(4-methoxyphenyloxy)-carbazol-3,4-dicarboximid Schmelzpunkt: >260°C IR (KBr), cm-1: 3430,1750,1685
N-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-6-hydroxy-1-(-4-methoxyphenyloxy)-carbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid
IR (KBr), cm-1:1755,1700
Beispiel 29
Die folgende Verbindung wird wie in Beispiel 8 erhalten.
N-[2-(Trimethylammonio)-ethyl]-6-hydroxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid-iodid
Schmelzpunkt: >260°C
IR (KBr), cm-1: 3460, 3230,1750,1695
Beispiel 30
(1) Die folgende Verbindung wird in gleicher Weise wie in Beispiel 10 (1) erhalten: N-(2-BromethyI)-6-methoxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid Schmelzpunkt: 246,9-249,3°C
IR (KBr), cm-1: 3350,1750,1680
(2) Die folgenden Verbindungen lassen sich gemäss Angaben in Beispiel 10 (2) herstellen: N-(2-Pyridinioethyi)-6-methoxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid-bromid Schmelzpunkt: >260°C
!R (KBr), cm-1:1750,1700
N-[2-Bis-(2-hydroxyethyl)-aminoethyQ-6-methoxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid Schmelzpunkt: 196,0-199,0°C IR (KBr), cm-1:1740,1685
N-[2-(4-Methylpiperazinyl)-ethyl]-6-methoxy-1-methylcarbazoI-3,4-dicarboximid Schmelzpunkt: 260°C IR (KBr), cm-1:1745,1685
Herstellunasbeispiel 1
1 g N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxycarbazoI-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 23) wird in 500 ml einer wässrigen 5%igen Mannitoliösung gelöst. Die so entstandene Lösung wird unter Verwendung eines 0,22-nm-Filters steril filtriert. Das Filtrat wird in eine Phiole eingefüllt. Diese letztere wird in an sich bekannter Weise lyophilisiert, wobei man eine Injektionsampulle erhält.
Die Injektionsampullen lassen sich mit den folgenden Verbindungen in der oben beschriebenen Weise herstellen:
N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1 -methylcarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 24)
N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 42)
N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-cyclopropyl-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 49)
N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-cyclobuty!-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 59)
N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydroch!orid (Verbindung Nr. 70)
Herstellunasbeispiel 2
5 g N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 23), 57,4 g Lactose, 25 g Maisstärke und 20 g kristalline Cellulose wurden miteinander vermischt. Dieses Gemisch wird hierauf mit einer Lösung von 2 g Hydroxypropylcellulose, gelöst in 18 ml Wasser, versetzt. Dieses Gemisch wird anschliessend geknetet.
Das geknetete Produkt wird in an sich bekannter Weise granuliert, wobei man zu einem Pulver gelangt, das man trocknet, mit 0,6 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten (110 mg/pro Tablette) verarbeitet.
Die folgenden Verbindungen lassen sich in dieser Weise zu Tabletten herstellen: N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 24)
118
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methylcarbazol-3,4- dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 42)
N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-cyclopropyl-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 49)
N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-cyclobutyl-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximido-hydrochlorid (Verbindung Nr. 59)
N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 70)

Claims (44)

Patentansprüche
1. Isoindolderivate der allgemeinen Formel [1] oder Salze derselben:
R
[1]
worin R1 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils mindestens ein Atom oder eine Gruppe bedeuten, aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff- und Halogenatomen, Nitro- und Methylendioxygrup-pen, ungeschützten oder geschützten Amino-, Hydroxyl- und Carboxylgruppen und unsubstituierten oder substituierten niederen Alkyl-, Alkenyl-, Niederalkylthio-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, Acyl-, heterocyclischen Carbonyloxy- und heterocyclischen Gruppen, G das Sauer-
-s(=o)
stoffatom oder eine Gruppe der Formel
' n , worin n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet oder
NR worin R2 das Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Carbamoyl- oder Acylgruppe bedeutet, darstellt, Y eine Bindung oder eine niedere Alky-lengruppe darstellt, Z ein Halogenatom, eine ungeschützte oder geschützte Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel
-N
R '
^R5
worin R4 und R5, welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder Arylgruppen bedeuten oder aber zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe darstellen, oder eine Trialkylammoniogruppe oder eine cyclische Ammoniogruppe darstellt und die Gruppe der Formel
O
N-y-z
V
0
worin Y und Z die obigen Bedeutungen haben, in den 2- und 3- oder 3- und 4-Stellungen eines Carba-zolgerüstes oder an den 1- und 2- oder 2- und 3-Stellungen eines Dibenzofuran- oder Dibenzothiophen-gerüstes gebunden ist.
^ 2
2. Isoindolderivate nach Anspruch 1, worin G eine durch die Formel >TSfR , worin R2 dieselbe Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, dargestellte Gruppe ist.
119
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 151 A5
3. Isoindolderivate nach Anspruch 2, worin die durch die Formel
O II
/C\
v n-y-z \c/
worin Y und Z dieselben Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, dargestellte Gruppe in den 3- und 4-Stel-lungen eines Carbazolgerüstes gebunden ist.
4. Isoindolderivate nach Andpruch 3, worin R1 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils mindestens ein Atom oder eine Gruppe bedeuten, aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff- und Halogen-atomen, Nitro- und Methyiendioxygruppen, ungeschützten oder geschützten Amino-, Hydroxyl- und Ca-rboxylgruppen und unsubstituierten oder substituierten niederen Alkyl-, Aryl- und Aryloxygruppen darstellen.
5. Isoindolderivate nach Anspruch 3 oder 4, worin R ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppe bedeutet.
6. Isoindolderivate nach einem der Ansprüche 3 bis 5, worin Y eine niedere Alkylengruppe bedeutet.
7. Isoindolderivate nach einem der Ansprüche 3 bis 6, worin Z ein Halogenatom, eine ungeschützte oder geschützte Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel
/r4
~N\ 5
R
worin R4 und R5, welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen bedeuten oder aber zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bilden, oder eine Trialkylammonio- oder cyclische Ammoniogruppe darstellt.
8. Isoindolderivate nach Anspruch 7, worin Z ein Halogenatom, eine ungeschützte oder geschützte Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel worin R4 und R5, welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder substituierte niedere Aikylgruppen bedeuten oder aber zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bilden, oder eine Trialkylammonio- oder eine cyclische Ammoniogruppe darstellt.
9. Isoindolderivate nach Anspruch 2, worin die durch die Formel
O
n-y-z,
c\
II 0
worin Y und Z dieselben Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, dargestellte Gruppe in den 2- und 3-Stel-lungen eines Carbazolgerüstes gebunden ist.
10. Isoindolderivate nach Anspruch 9, worin R1 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils mindestens ein Atom oder eine Gruppe bedeuten, aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff- und Halogenatomen, Nitro- und Methyiendioxygruppen, ungeschützten oder geschützten Amino-, Hydroxyl- und Ca-rboxylgruppen und unsubstituierten oder substituierten niederen Alkyl-, Aryl- und Aryloxygruppen bedeuten.
11. Isoindolderivate nach Anspruch 10, worin R1 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils mindestens ein Atom oder eine Gruppe bedeuten, aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff- und Halogen-
120
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 151 A5
atomen, Nitrogruppen, ungeschützten oder geschützten Amino-, Hydroxyl- und Carboxygruppen und unsubstituierten oder substituierten niederen Alkylgruppen bedeuten.
12. Isoindolderivate nach Anspruch 10 oder 11, worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppe bedeutet.
13. Isoindolderivate nach Anspruch 12, worin R2 das Wasserstoffatom bedeutet.
14. Isoindolderivate nach einem der Ansprüche 10 bis 13, worin Y eine niedere Alkylengruppe bedeutet.
15. Isoindolderivate nach einem der Ansprüche 10 bis 14, worin Z ein Halogenatom, eine ungeschützte oder geschützte Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel
/r4
-<r5
in welcher R4 und R5, welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen bedeuten oder aber zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe darstellen, oder eine Trialkylammonio- oder eine cyclische Ammoniogruppe bedeuten.
16. Isoindolderivate nach Anspruch 15, worin Z ein Halogenatom, eine ungeschützte oder geschützte Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel
/r4
-NNr5
worin R4 und R5, welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder substituierte niedere Alkylgruppen bedeuten, darstellt.
17. Isoindolderivate nach Anspruch 1, worin G das Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel r=s(=o)n s worin N dieselbe Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, bedeutet.
18. Isoindolderivate nach Anspruch 17, worin die durch die Formel
O H
/c\
< /N"Y"Z
XC H
o worin Y und Z dieselben Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, dargestellte Gruppe in den 2- und 3-Stel-lungen eines Dibenzofuran- oder Dibenzothiophengerüstes gebunden ist.
19. Isoindolderivate nach Anspruch 18, worin R1 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils mindestens ein Atom oder eine Gruppe, aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff- und Halogenatomen, Nitro- und Methyiendioxygruppen, ungeschützten oder geschützten Amino-, Hydroxyl- und Carboxyl-gruppen und unsubstituierten oder substituierten niederen Alkyl-, Aryl- und Aryloxygruppen bedeuten.
20. Isoindolderivate nach Anspruch 19, worin R1 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils mindestens ein Atom oder eine Gruppe aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom, ungeschützten oder geschützten Hydroxylgruppen und unsubstituierten oder substituierten niederen Alkylgruppen bedeuten.
21. Isoindolderivate nach einem der Ansprüche 18 bis 20, worin Y eine niedere Alkylengruppe bedeutet.
22. Isoindolderivate nach einem der Ansprüche 18 bis 21, worin Z eine Gruppe der Formel worin R4 und R5, welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder
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substituierte niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen bedeuten oder aber zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe darstellen, bedeutet.
23. Isoindolderivate nach Anspruch 22, worin R4 und R5 jeweils eine unsubstituierte oder substituierte niedere Alkylgruppe bedeuten.
24. N-(2-Ethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben nach Anspruch 1.
25. N-[2-(Methylamino)-ethylj-6-hydroxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben nach Anspruch 1.
26. N-(2-DimethyIaminoethyl)-6-hydroxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben nach Anspruch 1.
27. N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methylcarbazol-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben nach Anspruch 1.
28. N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-cyclopropyl-6-hydroxycarbazoI-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben nach Anspruch 1.
29. N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-cyclobutyl-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben nach Anspruch 1.
30. N-(2-Dimethylaminoethyl)-1-chlor-6-hydroxycarbazol-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben nach Anpsruch 1.
31. N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-phenoxycarbazol-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben nach Anspruch 1.
32. N-(2-Diethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-methoxycarbazol-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben nach Anspruch 1.
33. N-(2-Dimethy!aminoethyl)-6-hydroxy-1 -(2-methylcyclopropyl)-carbazol-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben nach Anspruch 1.
34. N-(2-Dimethylaminoethyl)-6-hydroxy-1-phenylcarbazol-3,4-dicarboximid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben nach Anspruch 1.
35. Verfahren zur Herstellung von Isoindolderivaten der allgemeinen Formel [1] oder von Salzen derselben:
[1]
worin R1 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils mindestens ein Atom oder eine Gruppe bedeuten, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff- und Halogenatomen, Nitro- und Methyiendioxygruppen, ungeschützten oder geschützten Amino-, Hydroxyl- und Carboxylgruppen und unsubstituierten oder substituierten niederen Alkyl-, Alkenyl-, Niederalkylthio-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, Acyl-, heterocyclischen Carbonyloxy- und heterocyclischen Gruppen, G das Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel ^ ~^n» worin n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet, oder-— 2
NR j worin R2 das Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-,
Aryl-, Aralkyl-, Carbamoyl- oder Acylgruppe bedeutet, darstellt, Y eine Bindung oder eine niedere Alkylengruppe darstellt, Z ein Halogenatom, eine ungeschützte oder geschützte Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel
/r4
-<r5
worin R4 und R5, welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder Arylgruppen bedeuten oder aber zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe darstellen, oder eine Trialkylammoniogruppe oder eine cyclische Ammoniogruppe darstellt und die Gruppe der Formel
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A
N-Y-Z
O
worin Y und Z die obigen Bedeutungen haben, in den 2- und 3- oder 3- und 4-Steliungen eines Carbazolgerüstes oder an den 1- und 2- oder 2- und 3-Stellungen eines Dibenzofuran- oder Dibenzothiophen-gerüstes gebunden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
R
worin R1, R3 und G die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: H2N-Y-Z
worin Y und Z die obigen Bedeutungen haben, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel:
O
.1-
"-G
-Y-Z
V.
R-
worin R1, R3, G, Y und Z die obigen Bedeutungen haben, zu erhalten, und erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt.
36. Verfahren zur Herstellung von Isoindolderivaten der in Anspruch 35 definierten Formel [1], worin Z ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
R
worin R1, R3, G und Y die im Anspruch 35 angegebenen Bedeutungen haben, halogeniert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel:
R
R~
worin X ein Halogenatom bedeutet und R1, R3, G und Y die im Anspruch 35 angegebenen Bedeutungen haben, zu erhalten, und erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt.
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37. Verfahren zur Herstellung von Isoindolderivaten der in Anspruch 35 definierten Formel [1], worin Z eine Gruppe der Formel:
eine Trialkylammonio- oder eine cyclische Ammoniogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
O
deutet, mit einem Trialkylamin oder einem gegebenenfalls cyclischen Amin der folgenden allgemeinen Formel:
HN
worin R4 und RS die im Anspruch 35 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel:
O
worin R4 und R5 die im Anspruch 35 angegebenen Bedeutungen haben, eine Trialkylammonio- oder eine cyclische Ammoniogruppe bedeutet und R1, R3, G und Y die im Anspruch 35 angegebenen Bedeutungen haben, zu erhalten, und erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt.
38. Verfahren zur Herstellung von Isoindolderivaten der in Anspruch 35 definierten Formel [1], worin G eine Gruppe der Formel:
R2a bedeutet, worin R2a eine unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
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gemeinen Formel R2aD, worin R2a die obige Bedeutung hat und D eine Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel:
O
worin Ri, R3, Y und Z die im Anspruch 35 angegebenen Bedeutungen haben und R2a die obige Bedeutung hat, zu erhalten, und erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt.
39. Verfahren zur Herstellung von Isoindolderivaten der in Anspruch 35 definierten Formel [1], worin o
G eine Gruppe der Formel ^=NR bedeutet dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R1, R2, R3, Y und Z die im Anspruch 35 angegebenen Bedeutungen haben, einer Oxidation unterwirft, um eine Verbindung der allgemeinen Formel:
0
40. Verfahren zur Herstellung von Isoindolderivaten der in Anspruch 35 definierten Formel [1], worin G das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel bedeutet, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
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worin G1 das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel ^r^NR2 , worin R2 die im
Anspruch 35 angegebene Bedeutung hat, bedeutet, die unterbrochene Linie eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung zwischen den zwei Kohlenstoffatomen darstellt und R1, R3, Y und Z die im Anspruch 35 angegebenen Bedeutungen haben, einer Oxidation unterwirft, um eine Verbindung der allgemeinen Formel:
O
worin R1, R3, Y und Z die im Anspruch 35 angegebenen Bedeutungen haben und G1 die obige Bedeutung hat, zu erhalten, und erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt.
41. Verfahren zur Herstellung von Isoindolderivaten der in Anspruch 35 definierten Formel [1], dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
O
35 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
HaN-Y-Z
worin Y und Z die im Anspruch 35 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel:
O
worin R1, R3, G, Y und Z die im Anspruch 35 angegebenen Bedeutungen haben, zu erhalten, und erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt.
42. Verfahren zur Herstellung von Isoindolderivaten der in Anspruch 35 definierten Formel [1], worin R1 eine Gruppe der Formel R10CO-, worin Rio eine unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Al-kenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, niedere Alkylamino-, Di-(niederalkyl-Jamino- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, oder der Formel Ri1aNHCO-, worin Ri1a das Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet, darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
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gemeinen Formel:
R10COX
worin R10 die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel:
R11NCO
worin R11 eine unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Chlor-sulfonylgruppe bedeutet, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R12 eine Gruppe der Formel Ri°CO-, worin Rio die obige Bedeutung hat, oder der Formel R11aNHCO-, worin RHa die obige Bedeutung hat, darstellt und R3, G, Y und Z die im Anspruch 35 angegebenen Bedeutungen haben, zu erhalten, und erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt.
43. Antitumormittel, welches ein Isoindolderivat der folgenden allgemeinen Formel [1] oder ein Salz desselben enthält:
[1]
worin R1 oder R3 gleich oder verschieden sind und jeweils mindestens ein Atom oder eine Gruppe bedeuten, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff- und Halogenatomen, Nitro- und Methyiendioxygruppen, ungeschützten oder geschützten Amino-, Hydroxyl- und Carboxylgruppen und unsubstituierten oder substituierten niederen Alkyl-, Alkenyl-, Niederalkylthio-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Car-bamoyloxy-, Acyl-, heterocyclischen Carbonyloxy- und heterocyclischen Gruppen, G das
Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel (=0) n, worin n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet,
oder NR2, worin R2 das Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Carbamoyl- oder Acylgruppe bedeutet, darstellt, Y eine Bindung oder eine niedere Alkylengruppe darstellt, Z ein Halogenatom, eine ungeschützte oder geschützte Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel
/r4
"N\r5
worin R4 und R5, welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder Arylgruppen bedeuten oder aber zusam-
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men mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe darstellen, oder eine Trialkylammoniogruppe oder eine cyclische Ammoniogruppe darstellt und die Gruppe der Formel worin Y und Z die obigen Bedeutungen haben, in den 2- und 3- oder 3- und 4-Stellungen eines Carbazolgerüstes oder an den 1- und 2- oder 2- und 3-Stellungen eines Dibenzofuran- oder Dibenzothiophen-gerüstes gebunden ist.
44. Verwendung eines Isoindolderivates oder eines Salzes desselben wie im Anspruch 1 definiert zur Herstellung eines therapeutischen Mittels für die Behandlung von Tumoren.
O
N-y-z o
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