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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Dibenzodiazepinderivate, deren
Herstellung und deren Verwendung als Hemmer des Enzyms Poly(ADP-Ribose)-Polymerase
oder PARP (EC 2.4.2.30) zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen.
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Die
Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) oder die Poly(ADP-Ribose)-Synthase
(PARS), wie sie auch genannt wird, ist ein regulatorisches Enzym,
das in Zellnuklei zu finden ist (K. Ikai et al., J. Histochem. Cytochem.
1983, 31, 1261–1264).
Es wird angenommen, dass die PARP eine Rolle in der Reparatur von DNA-Brüchen spielt
(M. S. Satoh et al., Nature 1992, 356, 356–358). Ein Schaden an oder
Brüche
in den DNA-Strängen
aktivieren das PARP-Enzym, das, wenn es aktiviert ist, die Übertragung
von ADP-Ribose von NAD
katalysiert (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol, 1984, 11, 1–69). Zur
gleichen Zeit wird Nikotinamid aus dem NAD freigesetzt. Andere Enzyme
wandeln dann das Nikotinamid wieder in NAD um, wobei dieser Prozess
die Energiequelle ATP verbraucht. Dementsprechend würde eine
hohe Aktivierung an PARP in einem nicht-physiologisch hohen Verbrauch
an ATP resultieren, wobei dieses im Extremfall zu Zellschaden und
Zelltod führt.
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Es
ist bekannt, dass freie Radikale wie das Superoxidanion, NO und
Wasserstoffperoxid DNA-Schäden
in Zellen auslösen
können
und dadurch die PARP aktivieren. Die Bildung großer Mengen an freien Radikalen
wird in einer Reihe von pathophysiologischen Zuständen beobachtet,
und es wird angenommen, dass diese Ansammlung freier Radikale zu
dem beobachteten Zellschaden oder Organschaden führt bzw. dazu beiträgt. Diese
pathophysiologischen Zustände
umfassen z. B. die ischämischen
Zustände
der Organe wie beim Schlaganfall und beim Herzinfarkt (C. Thiemermann
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 679–683) oder die
Ischämie
der Nieren oder einen anderen Reperfusionsschaden wie er z. B. nach
der Lyse eines Herzinfarktes zustande kommt (siehe oben: C. Thiemermann
et al.). Dementsprechend könnte
die Hemmung des PARP-Enzyms
ein Mittel zum wenigstens teilweise Verhindern oder Abmildern dieses
Scha dens sein. PARP-Hemmer könnten
dementsprechend ein neues Therapieprinzip zur Behandlung einer Reihe
von Erkrankungen darstellen.
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Das
PARP-Enzym übt
einen Einfluss auf die Reparatur eines DNA-Schadens aus und könnte dementsprechend
auch eine Rolle in der Therapie von Krebserkrankungen spielen, da
eine höhere
potentielle Aktivität in
Tumorgewebe in Kombination mit zytostatisch aktiven Substanzen beobachtet
wurde (G. Chen et al., Cancer Chemo. Pharmacol. 1988, 22, 303).
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Nicht-einschränkende Beispiele
von Tumoren sind Leukämien,
Glioblastome, Lymphome, Melanome und Mamma- und zervikale Karzinome.
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Es
wurde weiterhin herausgefunden, dass PARP-Hemmer in der Lage sind,
eine immununterdrückende
Wirkung zu zeigen (D. Weltin et al., Int. J. Immunopharmacol. 1995,
17, 265–271).
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Es
wurde auch entdeckt, dass die PARP in immunologischen Erkrankungen
oder Krankheiten wie der rheumatoiden Arthritis und dem septischen
Schock involviert ist, bei denen das Immunsystem eine wichtige Rolle
spielt, und dass PARP-Hemmer in der Lage sind, eine vorteilhafte
Wirkung auf den Verlauf der Krankheit zu zeigen (H. Kröger et al.,
Inflammation 1996, 20, 203–215;
W. Ehrlich et al., Rheumatol. Int. 1995, 15, 171–172; C. Szabo et al., Proc.
Natl. Acad. Sci., USA 1998, 95, 3867–3872; S. Cuzzocrea et al.,
Eur. J. Pharmacol. 1998, 342, 67–76).
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Innerhalb
der Bedeutung dieser Erfindung ist PARP auch dahingehend zu verstehen,
dass es Isoenzyme des oben beschriebenen PARP-Enzyms bedeutet.
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Des
Weiteren zeigte der PARP-Hemmer 3-Aminobenzamid schützende Wirkungen
in einem Modell des Kreislaufschocks (S. Cuzzocrea et al., Br. J.
Pharmacol. 1997, 121, 1065–1074).
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Es
gibt auch experimentelle Anzeichen, dass Hemmer des PARP-Enzyms
als Mittel zur Behandlung von Diabetes Mellitus von Nutzen sein
könnten
(V. Burkart et al., Nature Med. 1999, 5, 314–319).
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Experimentelle
Anzeichen zeigen auch, dass PARP-Hemmer als Mittel zur Behandlung
viraler Infektionen, insbesondere von Infektionen mit Retroviren
von Nutzen sein könnten
(J. A. Gäken
et al., J. Virol. 1996, 70, 3992–3000; M. Kameoka et al., Biochem
Biophys Res Commun 1999, 262, 285–9).
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Dibenzodiazepine
und Dibenzodiazepinone und deren Derivate sind eine chemische Verbindungsklasse,
die häufig
in der organischen Synthese verwendet wurden. Jedoch wurden Derivate
dieser Verbindungen, die zusätzlich
einen aufkondensierten Imidazoring tragen, d. h. Imidazodibenzodiazepinone,
nicht beschrieben.
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Die
Verbindungen gemäß der Erfindung
der allgemeinen Formel I wurden bis jetzt nicht beschrieben und
sind dementsprechend neu.
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Es
wurde zudem überraschender
Weise herausgefunden, dass Dibenzodiazepinderivate, die einen aufkondensierten
Ring tragen, sehr wirksame Hemmer des PARP-Enzyms sind.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt neue Dibenzodiazepinderivate der
allgemeinen Formel I, die potente Hemmer der PARP sind.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft substituierte Dibenzodiazepinderivate
der allgemeinen Formel I
in der
A ein gesättigter,
ungesättigter
oder teilweise ungesättigter
Ring mit maximal 6 Kohlenstoffatomen, ein ungesättigter oder teilweise ungesättigter
Ring mit maximal 5 Kohlen stoffatomen und 0 bis 3 Stickstoffatomen,
0 bis 2 Sauerstoffatomen und/oder 0 bis 2 Schwefelatomen sein kann,
und
X
1 gleich S, O und NH bedeutet,
und
R
1 gleich Wasserstoff, Chlor, Fluor,
Brom, Jod, verzweigtes und unverzweigtes C
1-C
6-Alkyl,
OH, Nitro, CF
3, CN, NR
11R
12, NH-CO-R
13 oder
O-C
1-C
4-Alkyl bedeutet,
worin R
11 und R
12 unabhängig voneinander
Wasserstoff oder C
1-C
4-Alkyl
bedeuten und R
13 Wasserstoff, C
1-C
4-Alkyl, C
1-C
4-Alkylphenyl oder Phenyl bedeutet, und
B
einen ungesättigten,
gesättigten
oder teilweise ungesättigten
mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 15 Kohlenstoffatomen
oder einen ungesättigten,
gesättigten
oder teilweise ungesättigten
mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 14 Kohlenstoffatomen
und 0 bis 5 Stickstoffatomen, 0 bis 2 Saueratomen und/oder 0 bis
2 Schwefelatomen bedeuten kann, die in jedem Fall zusätzlich mit
einer R
4- und maximal drei unterschiedlichen
oder identischen R
5-Gruppen substituiert
sind, und ein oder zwei Kohlenstoff- oder Schwefelatome können auch
eine oder zwei =O-Gruppen wie Ketogruppen, Sulfone oder Sulfoxide
tragen, oder eine Gruppe L
v-Y-M
w bedeutet,
worin
L eine geradkettige oder verzweigte gesättigte oder
ungesättigte
Kohlenstoffkette mit 1 bis 8 C-Atomen sein kann, worin jedes Kohlenstoffatom
durch eine oder zwei R
4-Gruppen und maximal zwei unterschiedliche
oder identische R
5-Gruppen substituiert
sein kann, und
M unabhängig
von L die gleiche Bedeutung wie L hat, und
Y eine Bindung oder
S, O oder NR
3 sein kann, worin R
3 gleich Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
4-Alkylphenyl
oder Phenyl ist, und
v gleich 0 und 1 bedeutet, und
w
gleich 0 und 1 bedeutet, und
R
4 gleich
Wasserstoff und -(D)
p-(E)
s-(F
1)
q-G
1-(F
2)
r-G
2-G
3 bedeutet, worin
D gleich S, NR
43 und O ist,
E gleich Phenyl,
-SO
2-,
-SO
2NH-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO
2-
oder -NHCOCH
2X
4 bedeutet,
X
4 gleich S, O oder NH bedeuten kann, und
F
1 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder
ungesättigte
Kohlenstoffkette mit 1 bis 8 C-Atomen bedeuten kann, und
F
2 unabhängig
von F
1 die gleiche Bedeutung wie F
1 besitzt,
G
1 eine
Bindung, einen ungesättigten,
gesättigten
oder teilweise ungesättigten
mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 15 Kohlenstoffatomen
oder einen ungesättigten,
gesättigten
oder teilweise ungesättigten mono-,
bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 14 Kohlenstoffatomen und
0 bis 5 Stickstoffatomen, 0 bis 2 Sauerstoffatomen und/oder 0 bis
2 Schwefelatomen bedeutet, die in jedem Fall zusätzlich mit maximal drei unterschiedlichen
oder identischen R
5-Gruppen substituiert
sind, und ein oder zwei Kohlenstoff- oder Schwefelatome können auch
eine oder zwei =O-Gruppen tragen, und
G
2 gleich
NR
41R
42,
oder eine
Bindung bedeutet, und
G
3 einen ungesättigten,
gesättigten
oder teilweise ungesättigten
mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 15 Kohlenstoffatomen
oder einen ungesättigten,
gesättigten
oder teilweise ungesättigten
mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 14 Kohlenstoffatomen
und 0 bis 5 Stickstoffatomen, 0 bis 2 Sauerstoffatomen und/oder
0 bis 2 Schwefelatomen bedeutet, die in jedem Fall zusätzlich durch
maximal drei unterschiedliche oder identische R
5-Gruppen
substituiert sind, und ein oder zwei Kohlenstoff- oder Schwefelatome
können
auch eine oder zwei =O-Gruppen tragen, oder Wasserstoff bedeutet,
und
p gleich 0 und 1 bedeutet, und
s gleich 0 und 1 bedeutet,
und
q gleich 0 und 1 bedeutet, und
r gleich 0 und 1 bedeutet,
und
R
41 gleich Wasserstoff, C
1-C
6-Alkyl, worin
jedes Kohlenstoffatom zusätzlich
bis zu zwei R
6-Gruppen tragen kann, Phenyl,
das zusätzlich
maximal zwei R
6-Gruppen tragen kann, und
(CH
2)
t-K sein kann,
und
R
42 gleich Wasserstoff, C
1-C
6-Alkyl, -CO-R
8, CO
2-R
8,
SO
2NH
2, SO
2-R
8, -(C=NH)-R
8 und (C=NH)-NHR
8 sein kann,
und
R
43 gleich Wasserstoff und C
1-C
4-Alkyl sein kann,
und
t gleich 1, 2, 3 oder 4 sein kann, und
K gleich NR
11R
12, NR
11-C
1-C
4-Alkylphenyl,
Pyrrolidin, Piperidin, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin, Morpholin, Homopiperidin,
Piperazin, das zusätzlich
durch eine Alkylgruppe C
1-C
6-Alkyl
substituiert sein kann, und Homopiperazin, das zusätzlich durch
eine Alkylgruppe C
1-C
6-Alkyl
substituiert sein kann, sein kann, und
R
5 gleich
Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Jod, OH, Nitro, CF
3,
CN, NR
11R
12, NH-CO-R
13,
C
1-C
4-Alkyl-CO-NH-R
13, COR
8, C
0-C
4-Alkyl-O-CO-R
13, C
1-C
4-Alkylphenyl,
Phenyl, CO
2-C
1-C
4-Alkyl und verzweigtes und nicht verzweigtes
C
1-C
6-Alkyl, O-C
1-C
4-Alkyl oder S-C
1-C
4-Alkyl sein kann,
worin jedes Kohlenstoffatom der Alkylketten bis zu zwei R
6-Gruppen
tragen kann und die Alkylketten auch ungesättigt sein können, und
R
6 gleich Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom,
Jod, verzweigtes oder unverzweigtes C
1-C
6-Alkyl,
OH, Nitro, CF
3, CN, NR
11R
12, NH-CO-R
13 oder
O-C
1-C
4-Alkyl sein
kann,
R
7 gleich Wasserstoff, C
1-C
6-Alkyl, Phenyl,
worin der Phenylring zusätzlich
durch bis zu zwei R
71-Gruppen substituiert
sein kann, und ein Amin NR
11R
12 oder
ein zyklisches gesättigtes
Amin mit drei bis sieben Gliedern, das zusätzlich durch eine Alkylgruppe
C
1-C
6-Alkyl substituiert
sein kann, und Homopiperazin, das zusätzlich durch eine Alkylgruppe
C
1-C
6-Alkyl substituiert
sein kann, sein kann, und
worin die Gruppen R
11,
R
12 und R
13 in K,
R
5, R
6 und R
7 unabhängig
voneinander die gleiche Bedeutung wie R
1 annehmen
können,
und
R
71 gleich OH, C
1-C
6-Alkyl, O-C
1-C
4-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF
3, Nitro oder NH
2 sein
kann, und
R
8 gleich C
1-C
6-Alkyl, CF
3, Phenyl
oder C
1-C
4-Alkylphenyl
sein kann, worin der Ring zusätzlich
durch bis zu zwei R
81-Gruppen substituiert
sein kann, und
R
81 gleich OH, C
1-C
6-Alkyl, O-C
1-C
4-Alkyl, Chlor,
Brom, Jod, Fluor, CF
3, Nitro oder NH
2 sein kann, und
R
9 gleich
Wasserstoff, C
1-C
6-Alkyl,
C
1-C
4-Alkylphenyl,
CO
2-C
1-C
4-Alkylphenyl, CO
2-C
1-C
4-Alkyl, SO
2-Phenyl, COR
8 oder Phenyl sein kann, worin die Phenylringe
zusätzlich
mit bis zu zwei R
91-Gruppen substituiert
sein können,
und
R
91 gleich OH, C
1-C
6-Alkyl, O-C
1-C
4-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF
3, Nitro oder NH
2 sein
kann, und
auch deren tautomere Formen und möglichen enantiomeren und diastereomeren
Formen und deren Medikamentenvorstufen.
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Bevorzugt
sind Verbindungen der Formel I, bei denen A einen Benzoering bedeutet,
X1 gleich O bedeutet, und R1 gleich
Wasserstoff bedeutet.
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Bevorzugt
sind Verbindungen der Formel I, wie sie oben angezeigt werden, in
denen B einen ungesättigten,
gesättigten
oder teilweise ungesättigten
mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 15 Kohlenstoffatomen
oder einen ungesättigten,
gesättigten
oder teilweise ungesättigten
mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 14 Kohlenstoffatomen
und 0 bis 5 Stickstoffatomen, 0 bis 2 Saueratomen und/oder 0 bis
2 Schwefelatomen bedeutet, die in jedem Fall zusätzlich durch eine R4- und maximal drei unterschiedliche oder
identische R5-Gruppen substituiert sind,
und ein oder zwei Kohlenstoff- oder
Schwefelatome können
auch eine oder zwei =O-Gruppen tragen.
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Die
folgenden Gruppen sind für
B besonders bevorzugt:
B gleich Phenyl, Cyclohexyl, Piperidin,
Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrazol, Thiophen, Furan, Oxazol, Naphthalin,
Piperazin, Chinolin, wobei die Gruppen zusätzlich durch ein R4 oder
maximal zwei R5 substituiert sein können.
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Besonders
bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R4 gleich
D0,1-F1 0,1-G2-G3 bedeutet, worin
G3 gleich Wasserstoff ist, und D gleich
0 und NR43 bedeutet, worin R43 gleich
Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist,
und F1 gleich C2-C4-Alkyl
bedeutet.
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Gleichermaßen bevorzugt
sind Verbindungen der Formel I, in denen R4 gleich
G1-F1 0,1-G2-G3 bedeutet, worin G3 gleich
Wasserstoff ist, und F1 gleich C1-C2-Alkyl bedeutet.
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Ganz
besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R4 gleich G1-F1 0,1- G2-G3 bedeutet, worin G3 gleich
Wasserstoff ist, und G1 gleich Imidazol
oder Pyrrol bedeutet, und G1 gleich Imidazol
oder Pyrrol bedeutet, die in jedem Fall durch maximal drei unterschiedliche
oder identische R5-Gruppen substituiert sein
können,
und F1 gleich C1-C2-Alkyl bedeutet.
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Gleichermaßen bevorzugt
sind Verbindungen der Formel I, wie sie oben gezeigt werden, in
denen B eine Gruppe Lv-Y-Mw bedeutet,
in der L eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette
aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sein kann, bei der jedes Kohlenstoffatom
durch eine oder zwei R4-Gruppen und maximal
zwei unterschiedliche oder identische R5-Gruppen
substituiert sein kann, und M unabhängig von L die gleiche Bedeutung
wie L hat, und Y eine Bindung bedeutet oder S, O oder NR3 sein kann, worin R3 gleich
Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes C1-C5-Alkyl,
C1-C4-Alkyl-Phenyl
oder Phenyl sein kann, und v gleich 0 und 1 bedeuten kann, und w
gleich 0 und 1 bedeuten kann.
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Von
diesen sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen L eine
Kohlenstoffkette aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sein kann, die wenigstens
eine Dreifachbindung enthält,
worin die Kohlenstoffatome der Kette durch ein oder zwei R4-Gruppen und maximal zwei unterschiedliche
oder identische R5-Gruppen substituiert
sein können,
und v gleich 1 bedeutet, und w 0 und 1 bedeuten kann.
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Die
Verbindungen der Formel I können
als Razemate, als enantiomerenreine Verbindungen oder als Diastereomere
verwendet werden. Falls enantiomerenreine Verbindungen erwünscht sind,
können
diese z. B. durch die Durchführung
einer klassischen Razematauftrennung der Verbindungen der Formel
I oder deren Zwischenprodukten unter Verwendung einer geeigneten
optisch aktiven Base oder Säure
erhalten werden.
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Die
Alkylketten können
in jedem Einzelfall verzweigt oder unverzweigt sein. Unverzweigte
Alkylketten sind bevorzugt.
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Die
Erfindung betrifft auch Verbindungen, die Mesomere oder Tautomere
der Verbindungen der Formel I sind.
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Die
Erfindung betrifft zudem physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen
I, die durch die Umsetzung der Verbindungen I mit einer geeigneten
Säure oder
Base erhalten werden können.
Beispiele von geeigneten Säuren
und Basen werden in Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances
in drug research], 1966, Birkhäuser
Verlag, Bd. 10, S. 224–285
aufgelistet. Diese umfassen jeweils z. B. Salzsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Furmarsäure, etc.
oder Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und Tris.
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Als
Medikamentenvorstufen sind solche Verbindungen zu verstehen, die
in vivo in Verbindungen der allgemeinen Formel I metabolisiert werden.
Typische Medikamentenvorstufen sind Phosphate, Carbamate der Aminosäuren, Ester
und Andere.
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Die
Herstellung der Dibenzodiazepinderivate I gemäß der Erfindung wird in dem
Syntheseschema 1 gezeigt.
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Die
Kondensation des Aldehyds II mit den Diaminen III resultiert in
dem Dibenzodiazepin I, wobei die Umsetzung vorzugsweise in polaren
Lösungsmitteln
wie Ethanol oder Dimethylformamid in Gegenwart hinzugegebener Säuren wie
Essigsäure
bei einer erhöhten
Temperatur wie regelmäßig 80–120°C durchgeführt wird. Es
ist für
die Reaktion vorteilhaft, wenn Oxidationsmittel wie wässrige Lösungen von
Kupfer II-Salzen hinzugegeben werden. Das Iminzwischenprodukt kann
auch unter Verwendung von Chinonderivaten oxidiert werden.
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Die
Verbindungen III werden, wie es in Schema 2 gezeigt wird, durch
Umsetzung eines substituierten Nitrobenzoeesters IV, in dem R2 verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes
oder ungesättigtes
C1-C6-Alkyl bedeutet,
mit einem geeigneten Diamin in einem polaren Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid
in der Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat bei 100°C bis 150°C, vorzugsweise
bei 110°C
bis 130°C,
insbesondere bei ungefähr
120°C und
durch anschließendes
Hydrogenieren in der Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie
10% Palladium auf Kohle synthetisiert.
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Die
substituierten Dibenzodiazepinderivate I, die in der vorliegenden
Erfindung enthalten sind, sind Hemmer des Enzyms Poly(ADP-Ribose)-Polymerase
oder PARP (EC 2.4.2.30).
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Die
hemmende Wirkung der substituierten Dibenzodiazepinderivate I kann
unter Verwendung eines Enzymtests, der bereits in der Literatur
bekannt ist, mit einem Ki-Wert, der als
Kriterium der Aktivität
bestimmt wird, bestimmt werden. Auf diese Weise wurden die Dibenzodiazepinderivate
I auf ihre hemmende Wirkung gegenüber dem Enzym Poly(ADP-Ribose)-Polymerase
oder PARP (EC 2.4.2.30) untersucht.
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Die
substituierten Dibenzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I
stellen Hemmer der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) oder Poly(ADP-Ribose)-Synthase
(PARS) dar, wie es auch bestimmt wird, und können dementsprechend für die Behandlung
und Prophylaxe von Erkrankungen verwendet werden, die mit einer
erhöhten
Aktivität
dieser Enzyme assoziiert sind.
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Die
Verbindungen der Formel I können
zur Herstellung von Pharmazeutika zur Behandlung eines Schadens
nach Ischämien
und für
die Vorbeugung, wenn Ischämien
in unterschiedlichen Organen erwartet werden, verwendet werden.
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Die
vorliegenden Dibenzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I können dementsprechend
für die Behandlung
und Vorbeugung von neurodegenerativen Erkrankungen und neuronalen
Schäden,
insbesondere denjenigen, die nach Ischämien, Trauma, wie craniocerebralem
Trauma, massiver Blutung, subarachnoidaler Blutung und Schlaganfall
vorkommen, und von neurodegenerativen Erkrankungen wie der Mehrfachinfarktdemenz,
Alzheimerschen Erkrankung und Huntingtonschen Erkrankung und von
Epilepsien, insbesondere von allgemeinen epileptischen Anfälle wie "Petit mal"- und tonisch klonischen
Anfällen
und epileptische Teilanfällen wie
des temporalen Gehirnlappens und von komplexen epileptischen Partialanfällen verwendet
werden und zudem für
die Behandlung und Vorbeugung eines Schadens am Herzen nach Herzischämien und
einem Schaden an den Nieren nach Nierenischämien, z. B. bei der akuten
Niereninsuffizienz, einem Schaden, der durch medizinische Therapien
bewirkt wird, wie in dem Fall einer Zyklosporinbehandlung, von akutem
Nierenversagen oder dem Schaden, der während oder nach einer Nierentransplantation
zustande kommt, verwendet werden. Die Verbindungen der allgemeinen
Formel I können
zudem zur Behandlung eines akuten Herzinfarktes und eines Schadens,
der während
oder nach seiner medizinischen oder mechanischen Lyse vorkommt (z.
B. unter Verwendung von TPA, Reteplase oder Streptokinase oder mechanisch
unter Verwendung eines Lasers oder Rotablators), und Mikroinfarkten,
z. B. während
oder nach dem Ersetzen einer Herzklappe, Anorysmen und Herztransplantationen,
verwendet werden. Die vorliegenden Dibenzodiazepinderivate I können auch
zur Behandlung einer Revaskularisierung von kritisch durch Stenose
behandelten Koronararterien, z. B. in Verbindung mit PCTA und Bypassoperationen
und kritisch durch Stenose behandelten peripheren Arterien, z. B. Beinarterien,
verwendet werden. Zudem können
die Dibenzodiazepinderivate I zur Behandlung von Tumoren und deren
Metastasen von Nutzen sein und zur Behandlung immunologischer Erkrankungen
wie Entzündungen
und rheumatischer Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis verwendet
werden sowie zur Behandlung von Diabetes Mellitus, zur Behandlung
einer Sepsis und eines Multiorganversagens, z. B. in Verbindung
mit septischem Schock, und zur Behandlung von ARDS (dem akutem respiratorischen
Stresssyndrom) verwendet werden. Zusätzlich können die Dibenzodiazepinderivate
I zur Behandlung viraler Erkrankungen, insbesondere Infektionen
mit Retroviren wie HIV eingesetzt werden.
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Die
pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung umfassen eine
therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I zusätzlich zu
den üblichen
pharmazeutischen Hilfsstoffen.
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Zur
lokalen externen Anwendung können
die aktiven Verbindungen z. B. in Pulvern, Salben oder Sprays, in
einer üblichen
Konzentration vorhanden sein. Als eine Regel sind die aktiven Verbindungen
in einer Menge von 0,001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,1
Gew.-% vorhanden.
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Zur
inneren Anwendung werden die Zubereitungen in Einzeldosierungen
verabreicht. In einer Einzeldosierung werden 0,1 bis 100 mg pro
kg Körpergewicht
verabreicht. Die Zubereitungen können
täglich
in einer oder mehreren Dosierungen abhängig von der Natur und der
Schwere der Erkrankung verabreicht werden.
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Zusätzlich zu
der aktiven Verbindung umfassen die pharmazeutischen Zubereitungen
gemäß der Erfindung
die üblichen
Trägersubstanzen
und Verdünnungsmittel,
die für
den gewünschten
Verabreichungsmodus geeignet sind. Zur lokalen externen Anwendung
ist es möglich,
Hilfsmittel zu verwenden, die in der pharmazeutischen Industrie
eingesetzt werden, wie Ethanol, Isopropanol, ethoxyliertes Kastoröl, ethoxyliertes
hydrogeniertes Kastoröl,
Polyacrylsäure,
Polyethylenglycol, Polyethylenglycolstearat, ethoxylierte Fettsäurealkohole,
Paraffinöl,
Vaselin und Lanolin. Lactose, Propylenglycol, Ethanol, Stärke, Talk
und Polyvinylpyrrolidon sind z. B. zur inneren Anwendung geeignet.
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Antioxidanzien
wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol und butyliertes Hydroxytoluol,
geschmacksverbessernde Zusatzstoffe, Stabilisatoren, Emulgatoren
und Gleitmittel können
auch vorhanden sein.
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Die
Substanzen, die die Zubereitung zusätzlich zu der aktiven Verbindung
umfasst, und auch die Substanzen, die bei der Herstellung der pharmazeutischen
Zubereitungen verwendet werden sind, sind toxikologisch harmlos
und kompatibel mit der jeweiligen aktiven Verbindung. Die pharmazeutischen
Zubereitungen werden in einer üblichen
Weise, z. B. durch das Vermischen der aktiven Verbindung mit üblichen
Trägersubstanzen
und Verdünnungsmitteln
hergestellt.
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Die
pharmazeutischen Zubereitungen können
in einer Reihe von Verabreichungswegen verabreicht werden, z. B.
peroral, parenteral wie intravenös
mittels einer Infusion, subkutan, intraperitoneal und topisch. Somit
sind mögliche
Zubereitungsformen Tabletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen,
Pasten, Salben, Gele, Cremen, Lotionen, Pulver und Sprays.
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Pharmakologisches Beispiel:
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Die Hemmung des Enzyms
Poly(ADP-Ribose)-Polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30)
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Eine
96-Well Mikrotiterplatte (Flacon) wird mit Histonen (Typ II-AS;
SIGMA H7755) beschichtet. Dafür werden
die Histone auf eine Konzentration von 50 μg/ml in Carbonatpuffer (0,05
M NaHCO3; pH 9,4) aufgelöst. Die einzelnen Wells der
Mikrotiterplatten werden über
Nacht in jedem Einzelfall mit 100 μl dieser Histonlösung inkubiert.
Danach wird die Histonlösung
entfernt und die einzelnen Wells werden bei Raumtemperatur für zwei Stunden
mit 200 μl
einer 1%igen RSA-Lösung
(Rinderserumalbumin) in Carbonatpuffer inkubiert. Die Platten wurden
dann drei Mal mit Waschpuffer (0,05% Tween 10 in PBS) gewaschen.
Für die
Enzymreaktion werden 50 μl
der Enzymreaktionslösung
(5 μl des
Reaktionspuffers (1 M Tris-HCl, pH 8,0, 100 mM MgCl2,
10 mM DTT), 0,5 μl
PARP (c = 0,22 μg/μl), 4 μl der aktivierten
DNA (SIGMA D-4522, 1 mg/ml in Wasser), 40,5 μl H2O)
pro Well für
10 Minuten mit 10 μl
einer Hemmerlösung
vorinkubiert. Die Enzymreaktion wird durch die Zugabe von 40 μl einer Substratlösung (4 μl Reaktionspuffer
(siehe oben), 8 μl
NAD-Lösung
(100 μM
in H2O), 28 μl H2O) gestartet.
Die Reaktionszeit beträgt
20 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird durch dreimaliges
Waschen mit Waschpuffer (siehe oben) gestoppt. Die Platte wird anschließend für eine Stunde
bei Raumtemperatur mit einem spezifischen Anti-Poly(ADP-Ribose)Antikörper inkubiert.
Der eingesetzte Antikörper
war ein monoklonaler "10H" Anti-Poly(ADP-Ribose)Antikörper (Kawamaitsu
H et. al. (1984) Monoclonal antibodies to poly(adenosine diphosphate
ribose) recognize different structures. Biochemistry 23, 3771–3777).
Es können auch
polyklonale Antikörper
verwendet werden.
-
Die
Antikörper
wurden in einer 1 : 5000 Verdünnung
in Antikörperpuffer
(1% RSA in PBS; 0,05% Tween 20) eingesetzt. Nachdem die Platte drei
Mal mit Waschpuffer gewaschen worden war, folgte eine einstündige Inkubation
bei Raumtemperatur mit dem sekundären Antikörper. In diesem Fall wurde
ein Peroxidase-gekoppelter Anti-Maus-IgG (Boehringer Mannheim) für den monoklonalen
Antikörper
verwendet, und ein Peroxidase-gekoppelter Anti-Kannichen-IgG (SIGMA
A-6154) wurde für
die Kanninchenantikörper
verwendet, in jedem Einzelfall in einer 1 : 10000 Verdünnung mit
Antikörperpuffer.
Nachdem die Platte drei Mal mit Waschpuffer gewaschen worden war,
wurde die Farbreaktion bei Raumtemperatur für ungefähr 15 Minuten unter Verwendung
von 100 μl
Farbreagens (SIGMA, TMB Readymix, T8540)/Well verwendet. Die Farbreaktion
wird durch die Zugabe von 100 μl
2 M H2SO4 angestoppt.
Direkt danach findet die Messung statt (450 nm gegen 620 nm; "Easy Reader" ELISA Plate Reader
EAR340AT, SLT- Labinstruments,
Austria). Der IC50-Wert eines Hemmstoffes, der gemessen wird, ist
die Konzentration des Hemmstoffes, bei dem es zu einer halbmaximalen Änderung
der Farbkonzentration kommt.
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Beispiele
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Beispiel 1
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1-Phenylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
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a) 4-Nitro-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on
-
18
g Methyl-2-chlor-3-nitrobenzoat, 35 g 1,2-Diaminobenzol und 23 g
Kaliumcarbonat werden zum Rückfluss
für 4 Stunden
in 400 ml Dimethylformamid erhitzt. Nachdem die Reaktion vollständig ist,
wird die Reaktionsmischung in 2 l Wasser gerührt. Die resultierende Fällung wird
durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuum-Trockenofen
getrocknet. 11,1 g des Produkts werden so erhalten.
-
b) 4-Amino-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-dihydrochlorid
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11
g des Produkts 1a werden anfänglich
in 800 ml Dimethylformamid eingeführt und in der Gegenwart von
1 g 10% Pd auf Kohle hydrogeniert. Nachdem die Umsetzung zu Ende
ist, wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat
wird im Vakuum konzentriert. 50 ml 6 M isopropanolische Salzsäure werden
bei Siedehitze zu einer Lösung
des Restes hinzugegeben. Die Kristallausbeute, die nach dem Abkühlen erhalten wird,
wird durch Filtrieren abgetrennt und in einem Vakuum-Trockenofen
getrocknet. Es wurden so 10 g des Produkts erhalten.
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c) 1-Phenylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
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Eine
Lösung
aus 1,5 g des Produkts 1b und 0,8 g Natriumacetat in 120 ml Methanol
werden bei Raumtemperatur für
30 Minuten gerührt.
Eisessigsäure
wird zu der Lösung
hinzugegeben, wonach eine Lösung
aus 0,7 g Benzaldehyd in 25 ml Methanol tropfenweise hinzugegeben
wird. Die Reaktionsmischung wird zum Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Nachdem
die Mischung abgekühlt
worden ist, wird eine Lösung
aus 1,5 g Kupfer II- Acetat
in 100 ml Wasser tropfenweise hinzugegeben. Die Reaktionsmischung
wird bis zum Rückfluss
für 2 Stunden
erwärmt.
Nachdem die Reaktion geendet hat, wird die Mischung auf 100 ml Ammoniakwasser
gegossen. Das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem das
Lösungsmittel
im Vakuum entfernt worden ist, wird das Rohprodukt durch Kieselgelchromatographie
aufgereinigt. Es werden so 0,52 g Produkt erhalten.
1H NMR (D6-DMSO): δ = 6,6 (1H),
6,9 (1H), 7,3–8,0
(9H), 10,3 (1H).
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Beispiel 2
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1-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl]benzo[b]imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
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Das
Produkt wird aus 4-Amino-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-dihydrochlorid
und 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)benzaldehyd in Analogie zu den Anweisungen
in 1c erhalten.
1H NMR (D6-DMSO): δ = 2,2 (3H),
2,45 (2H), 3,25 (2H), 6,7–8,9
(11H), 10,3 (1H).
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Beispiel 3
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1-{4-[2,N,N-Diethylaminoeth-1-yloxy]phenyl}benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
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Das
Produkt wird aus 4-Amino-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-dihydrochlorid
und 4-[2-N,N-Diethylaminoeth-1-yloxy]benzaldehyd in Analogie zu
den Anweisungen in 1c erhalten.
1H
NMR (D6-DMSO): δ = 0,95 (6H), 2,55 (4H), 2,8
(2H), 4,1 (2H), 6,7 (1H), 6,9 (1H), 7,0–8,0 (9H), 10,3 (1H).
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Beispiel 4
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1-[4(1H-Imidazol-1-yl)phenyl]benzo[b]imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
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Das
Produkt wird aus 4-Amino-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-dihydrochlorid und 4-(1H-Imidazol-1-yl)benzaldehyd
in Analogie zu den Anweisungen in 1c erhalten.
1H
NMR (D6-DMSO): δ = 6,7 (1H), 6,9 (1H), 7,15
(1H), 7,2 (1H), 7,4 (1H), 7,45 (1H), 7,8–8,0 (7H), 8,45 (1H), 10,3
(1H).
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Beispiel 5
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1-(1-n-Propylpiperidin-4-yl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
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Das
Produkt wird aus 4-Amino-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-dihydrochlorid und 1-n-Propylpiperidin-4-carboxaldehyd
in Analogie zu den Anweisungen in 1c erhalten.
1H
NMR (D6-DMSO): δ = 0,9 (3H), 1,7 (2H), 2,2–2,4 (4H),
2,9–3,2
(4H), 3,55 (2H), 3,7 (1H), 7,2–7,5
(5H), 7,9 (2H), 10,2 (1H), 10,8 (1H).
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Beispiel 6
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1-Indol-3-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
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Das
Produkt wird aus 4-Amino-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-dihydrochlorid und Indol-3-carboxaldehyd
in Analogie zu den Anweisungen in 1c erhalten.
1H
NMR (D6-DMSO): δ = 6,85 (1H), 7,0 (1H), 7,1
(1H), 7,2 (2H), 7,4 (2H), 7,5 (1H), 7,8 (2H), 7,9 (2H), 10,25 (1H).
-
Die
folgenden Verbindungen gemäß der Erfindung
können
in Analogie zu dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
- 1. 1-(4(4-n-Propylpiperazin-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 2. 1-(4(4-Isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 3. 1-(4(4-Benzylpiperazin-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 4. 1-(4(4-n-Butylpiperazin-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)on
- 5. 1-(4(4-Ethylpiperazin-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 6. 1-(4(2-N,N-Dimethylaminoeth-1-yloxy)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 7. 1-(4-(2-Pyrrolidin-1-yleth-1-yloxy)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 8. 1-(4-(2-Piperazin-1-yleth-1-yloxy)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 9. 1-(4-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)eth-1-yloxy)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 10. 1-(4-(2-(4-Propylpiperazin-1-yl)eth-1-yloxy)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 11. 1-(4-(2-(4-Ethylpiperazin-1-yl)eth-1-yloxy)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 12. 1-(4-(2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)eth-1-yloxy)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 13. 1-(4-(2-(4-Acetamidopiperazin-1-yl)eth-1-yloxy)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 14. 1-(4-(2-(4-Benzamidopiperazin-1-yl)eth-1-yloxy)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]
benzodiazepin-6(7H)-on
- 15. 1-(4(4-Methylhomopiperazin-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 16. 1-(4(4-Benzylhomopiperazin-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 17. 1-(4(4-n-Butylhomopiperazin-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 18. 1-(4(4-Ethylhomopiperazin-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 19. 1-(4(Pyrrol-1-yl)phenyl)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 20. 1-(4(3-Aminomethylpyrrol-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodi azepin-6(7H)-on
- 21. 1-(3(3-Aminomethylpyrrol-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 22. 1-(4(3-Trifluoracetamidomethylpyrrol-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 23. 1-(4(2-Aminomethylpyrrol-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 24. 1-(4(3-Formylpyrrol-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 25. 1-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 26. 1-(4-Chlorphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 27. 1-(4-Aminophenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 28. 1-(4-Isopropylphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 29. 1-(3-Chlorphenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on
- 30. 1-(3-Methylphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 31. 1-(3-Phenylphenyl)benzo[b]imidazo [4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 32. 1-(3-Isopropylphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 33. 1-(3-Fluorphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 34. 1-Piperidin-4-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6-on
- 35. 1-(1-Ethylpiperidin-4-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 36. 1-(1-Isopropylpiperidin-4-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 37. 1-Pyridin-4-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 38. 1-Pyridin-3-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 39. 1-Pyridin-2-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 40. 1-[6-(1H-Imidazol-1-yl)pyridin-3-yl]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 41. 1-[6-(2-N,N-Dimethylamino-eth-1-ylmethylamino)pyridin-3-yl]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]
benzodiazepin-6(7H)-on
- 42. 1-[6-(Pyrrol-1-yl)pyridin-3-yl]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]
benzodiazepin-6(7H)-on
- 43. 1-[6-(3-Aminomethylpyrrol-1-yl)pyridin-3-yl]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 44. 1-[6-(4-Methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodia zepin-6(7H)-on
- 45. 1-Thien-2-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepine-6(7H)-on
- 46. 1-Indol-5-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 47. 1-Indol-2-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepine-6(7H)-on
- 48. 1-Chinolin-3-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 49. 1-Isochinolin-3-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 50. 1-Chinoxalin-2-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 51. 1-Naphth-2-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 52. 1-(2-N,N-Dimethylaminoeth-1-ylamino)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 53. 1-(2-N,N-Diethylaminoeth-1-ylamino)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 54. 1-(2-Piperidin-1-yleth-1-ylamino)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 55. 1-(2-Pyrrolidin-1-yleth-1-ylamino)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 56. 1-(3-N,N-Dimethylaminoprop-1-ylamino)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 57. 1-(3-N,N-Diethylaminoprop-1-ylamino)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 58. 1-(3-Piperidin-1-ylprop-1-ylamino)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 59. 1-(3-Pyrrolidin-1-ylprop-1-ylamino)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 60. 1-Cylcohexylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 61. 1-(cis-4-Aminocyclohex-1-yl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 62. 1-(4-Methoxycyclohex-1-yl)benzo[b]imidazo4,5,1-jk]1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 63. 1-(3-Aminophenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 64. 1-(4-N,N-Diethylaminomethylphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 65. 1-(4-(2-N,N-Diethylaminoeth-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]
benzodiazepin-6(7H)-on
- 66. 1-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 67. 1-(4-Pyrrolidinmethylphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 68. 1-(2-Methylthiophenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 69. 1-(4-Carboxyphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 70. 1-(3,5-bis(Trifluoromethyl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 71. 1-(4-tert-Butylphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
- 72. 1-(3-(Morpholin-4-ylmethyl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on