CH668965A5

CH668965A5 - Composes lipidiques amphiphiles, leur procede de preparation et leurs utilisations, notamment en cosmetique et en dermopharmacie.

Info

Publication number: CH668965A5
Application number: CH2536/86A
Authority: CH
Inventors: Guy Vanlerberghe; Alexandre Zysman; Henri Sebag
Original assignee: Oreal
Priority date: 1985-06-25
Filing date: 1986-06-24
Publication date: 1989-02-15
Also published as: JPS624254A; US5124081A; BE904988A; IT1203577B; ES8801985A1; ES557741A0; NL8601633A; CA1266860A; FR2588256B1; GB8615394D0; ES8802135A1; FR2588256A1; DE3621306A1; GB2177092B; GB2177092A; ES556501A0; LU85971A1; IT8667507A0

Description

DESCRIPTION

La présente invention a pour objet de nouveaux composés lipidiques amphiphiles de constitution rappelant celle des sphingolipides que l'on trouve en particulier au niveau de la peau, leur procédé de préparation, ainsi que leur utilisation, notamment pour les traitements et les soins de la peau et des cheveux en cosmétique ou en der-mopharmacie.

L'exposition de la peau au froid, au soleil, aux atmosphères à faible humidité relative, les traitements répétés avec des compositions de lavage ou encore le contact avec des solvants organiques sont des facteurs qui entraînent, à des degrés divers, un dessèchement apparent. La peau apparaît plus sèche, moins souple et le relief cutané plus prononcé.

Par ailleurs, les cheveux, qui sont soumis trop fréquemment à certains traitements capillaires, perdent leur aspect brillant et peuvent devenir rêches et cassants.

La titulaire a donc recherché des composés qui permettent de prévenir ou de corriger ces phénomènes se traduisant par un dessèchement apparent, et qui redonnent à la peau sa souplesse et son relief et aux cheveux leur brillance et leur douceur.

C'est ainsi que la titulaire a découvert de nouveaux composés dont la constitution peut être représentée par la formule suivante:

ri - choh - ch - coa (i)

I

r2-conh dans laquelle:

Rj désigne un radical alcoyle ou alcényle en C7-C21 ;

R2 désigne un radical hydrocarboné saturé ou insaturé en C7-C31 et comportant éventuellement un ou plusieurs groupements hydroxyle, et de préférence un ou deux groupements hydroxyle;

COA désigne un groupement choisi parmi les suivants:

a) COOM, M étant H, Na, K, NH4, ou un ion ammonium substitué dérivé d'une amine choisie de préférence parmi les hydroxy-alcoylamines comme la mono-, di- ou triéthanolamine, la mono-, di-ou triisopropanolamine, Pamino-2 méthyl-2 propanol-1, l'amino-2 méthyl-2 propanediol-1,3 ou le tris(hydroxyméthyl)aminométhane;

b) CONR—B, B étant un radical dérivé d'amines primaires ou secondaires mono- ou polyhydroxylées telles que par exemple: la monoéthanolamine, l'amino-2 méthyl-2 propan-l-ol, l'amino-2 méthyl-2 propanediol-1,3, la N-méthyléthanolamine, la diéthanol-amine, la diglycolamine, la glycérylamine, le tris(hydroxyméthyl)-aminométhane, la glucamine ou le O-méthyl-1 amino-6 glucose et R désignant un atome d'hydrogène dans le cas des aminés primaires et un radical méthyle, éthyle ou hydroxyéthyle dans le cas des aminés secondaires;

c) CONR—Q, R ayant les significations indiquées pour b) et Q désignant un radical aminoalcoyle ou ammonioalcoyle substitué tel que par exemple:

■5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

(CH2)„—N,

./ \

■r3

'r3

n=2 ou 3,

r3=ch3 ou c2h5,

r3

(CH2),-N, HX

r3

HX désignant un acide minéral ou organique tel que chlorhydrique ou bromhydrique, acétique, lactique, tartrique;

R3

I

(CH2)n—Nffi—Rt

R3 Te

R4 désignant CH3, C2H5, CH2CH2OH;

Tedésignant Cle, Br®, CH3S03e, CH3 -<^ ^>-S03®,

ch3so4g.

d) COOZ, Z représentant le reste d'un polyol en C3-C, tel que le glycérol, le glucose, le méthylglucose ou le sorbitol.

Les composés (I) ci-dessus, qui se présentent le plus généralement sous forme de cires, permettent de prévenir ou de corriger certains effets du dessèchement apparent, notamment sur la peau ou les cheveux.

Ces composés qui permettent le traitement de la peau et des cheveux présentent par ailleurs une faible agressivité vis-à-vis de la peau ou des muqueuses oculaires et une bonne tolérance vis-à-vis des membranes cellulaires comme celles des érythrocytes. De plus, associés à des tensioactifs hydrosolubles, ils permettent de réduire, de manière sensible, l'agressivité.

Les nouveaux composés de formule (I) sont des amphiphiles ioniques ou non ioniques qui présentent une très bonne aptitude à se disperser dans l'eau, le plus souvent sous forme de vésicules ou liposomes. Les produits ainsi dispersés peuvent faciliter la dispersion d'actifs cosmétiques ou pharmaceutiques de propriétés similaires ou complémentaires aux leurs. Ces dispersions font également partie de l'invention.

Les composés selon la présente invention constituent donc, grâce à leurs propriétés assouplissantes, dispersantes et à leur faible agressivité, des composés extrêmement intéressants pour le traitement de la peau et de la chevelure.

La présente invention a ainsi pour objet les nouveaux composés lipidiques amphiphiles de formule (I) définis ci-dessus.

Un autre objet de la présente invention est constitué par le procédé de préparation des composés de formule (I) qui est un procédé en plusieurs étapes pouvant se résumer par le schéma réac-tionnel suivant:

R! - CHOH - CH - COOR' -

*rj - choh - ch - coor'

(V)

nh,

R,CONH

(vi)

thylformamide, en présence de dicyclohexylcarbodiimide, ou bien — un composé activé de l'acide de formule:

-n'

>

r2c00-

préparé iti situ dans le diméthylformamide en présence de dicyclo-îo hexylcarbodiimide et de N-hydroxysuccinimide.

Les composés de formule (VI) sont transformés, dans une seconde étape, en composés de formule (I) par des moyens classiques.

Les produits (la) selon l'invention sont obtenus par saponifica-15 tion et acidification des composés (VI). Les composés obtenus peuvent ensuite être éventuellement neutralisés avec un alcoolate, un alcali ou une amine.

Les composés (la) peuvent aussi être obtenus par hydrolyse acide des composés (VI) et neutralisation éventuelle.

20 Les composés (Ib) sont obtenus par une réaction d'aminolyse entre les composés (VI) et une amine primaire ou secondaire mono-ou polyhydroxylée telle que l'une des aminés citées ci-dessus relativement à la formule (I), en présence d'un solvant tel que l'hexane ou le toluène et éventuellement d'une faible quantité de méthylate ou 25 d'éthylate de sodium ou de potassium.

Les composés (le) sont obtenus à partir des composés (VI) par une réaction d'aminolyse avec une diamine primaire-tertiaire ou secondaire-tertiaire dans des conditions similaires à celles décrites pour (Ib), suivie éventuellement d'une neutralisation avec un acide 30 minéral ou organique, ou d'une quaternisation avec un agent alcoy-lant tel qu'un halogénure de méthyle ou d'êthyle, le sulfate de dimê-thyle, le méthanesulfonate ou le toluènesulfonate de méthyle ou la chlorhydrine ou bromhydrine du glycol.

Les composés (Id) sont obtenus par estérification directe de 35 l'acide (la) avec un polyol en C3-C7, ou de préférence par réaction avec un dérivé époxydé dudit polyol en présence d'un catalyseur acide ou basique, ou de préférence encore par réaction d'un sel de sodium, de potassium ou d'ammonium quaternaire (la) avec un ester méthanesulfonique ou p-toluènesulfonique dudit polyol. 40 Les composés (Id) peuvent également être avantageusement préparés par transestérification des composés (VI) avec un polyol en C3-C7, en présence éventuellement d'un catalyseur acide ou basique, et de préférence sous pression réduite.

A titre d'exemple de procédé de préparation des composés (V), 45 on peut citer celui résumé par le schéma réactionnel suivant:

rj — co—ch2—coor'

(II)

1"

réduction

R! - CHOH - CH - COA

I

R2CONH

(I)

Rj, R2 et A ayant les significations indiquées ci-dessus et R' désignant CH3 ou C2H5.

A partir des composés de formule (V), qui sont des composés connus et obtenus par des procédés classiques, on prépare, dans une première étape, les composés intermédiaires à deux chaînes grasses de formule (VI).

Ces composés sont préparés par réaction des composés de formule (V) avec:

— un chlorure d'acide R2COCl en présence de pyridine,

— un anhydride d'acide R2COOCOR2 préparé in situ dans le dimé-

»ri—co—c—coor'

II

noh

(III)

rx — co—ch—coor' I

nhr"

(IV)

2e réduction

(et désacétylation

éventuelle)

"" R! - CHOH - CH - COOR'

I

NH2 (V)

65 R! ayant la même signification que ci-dessus, R' désignant CH3 ou C2HS et R" désignant un atome d'hydrogène ou le radical acétyle.

Les composés de formule (II) sont des composés connus. Ces acylacétates de méthyle ou d'éthyle (II) sont préparés par condensa-

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tion d'un chlorure d'acide RtCOCl avec le dérivé sodé de l'acétyl-acétate d'éthyle (Cf. «Chemistry of Sphingolipids», D. Shapiro, Hermann Paris 1969, p. 21), suivie d'une désacétylation, suivant le schéma:

R: COC1+CH3 - CO - CH - COOC2H5 ►

Na

Ri - CO - ÇH - COOC2H5 >RX - CO - CH2 - COOC2H5

COCH3 désacétylation ou bien par condensation du chlorure d'acide RjCOCl avec l'acide de Meldrum [Cf. Roy P. Houghton et Daniel J. Lapham, «Synthe-sis» (1982), pp. 451-452] suivant le schéma réactionnel ci-après:

Les composés (III) sont également des composés connus que l'on obtient par réaction du nitrite de butyle avec les composés (II) [D. Shapiro, «Chemistry of Sphingolipids» (1969), p. 21}.

Les composés de formule (V), connus, sont obtenus par deux réductions successives. La première réduction s'effectue soit par hydrogénation catalytique sur palladium [D. Shapiro, «Chemistry of Sphingolipids» (1959), p. 27], soit avec du zinc en présence d'acide acétique [D. Shapiro, «Chemistry of Sphingolipids» (1969), p. 21], et dans ce cas on obtient un composé de formule (IV) dans lequel R"=H, ou encore avec du zinc en présence d'acide acétique et d'anhydride acétique, et dans ce cas on obtient un composé de formule (IV) dans lequel R" = acétyle. La seconde réduction est effectuée en présence de borohydrure, par exemple de borohydrure de , sodium NaBH4 [D. Shapiro, «Chemistry of Sphingolipids» (1969) pp. 21 et 41],

Après désacétylation éventuelle du groupement NH2 et neutralisation, on obtient les composés intermédiaires (V).

Les composés selon l'invention peuvent recevoir des applications diverses, notamment en tant qu'agents dispersants ou émulsionnants ou en tant que constituants cireux dans des compositions cosmétiques et dermopharmaceutiques. Ils possèdent en plus la propriété de former des vésicules ou liposomes lorsqu'ils sont dispersés dans l'eau.

La présente invention a donc pour objet l'utilisation des composés lipidiques amphiphiles de formule (I) en tant qu'agents émulsionnants et constituants cireux dans les émulsions, ainsi que pour la formation de liposomes.

La présente invention a également pour objet des compositions à usage cosmétique ou dermopharmaceutique contenant un composé de formule (I).

Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous forme d'émulsions (lait ou crème), de solutions (aqueuses, hydroalcooliques, huileuses ou oléoalcooliques), de gels ou de dispersions ou de bâtonnets solides.

Selon l'invention, les composés de formule (I) représentent 0,2 à 50%, et de préférence 0,5 à 25% du poids total de la composition.

Les compositions sont par exemple des laits ou des crèmes émol-lients, des laits ou des crèmes pour les soins de la peau ou des cheveux, des crèmes ou des laits démaquillants, des bases de fond de teint, des laits ou des crèmes antisolaires, des laits ou des crèmes de bronzage artificiel, des crèmes ou des mousses de rasage.

Ces compositions peuvent également se présenter sous forme de bâtons pour les lèvres destinés soit à les colorer, soit à éviter les gerçures, ou de produit de maquillage pour les yeux ou de fards et fonds de teint pour le visage.

Lorsque les compositions selon l'invention se présentent sous forme d'émulsions du type eau-dans-huile ou huile-dans-eau, la phase grasse peut être essentiellement constituée d'un mélange de composé de formule (I) avec au moins une huile, et éventuellement 5 au moins une autre cire.

La phase grasse des émulsions peut constituer 5 à 60% du poids total de l'émulsion.

La phase aqueuse desdites émulsions constitue de préférence 30 à 85% du poids total de l'émulsion.

10 La proportion de l'agent émulsionnant peut être comprise entre 1 et 20%, et de préférence entre 2 et 12% du poids total de l'émulsion.

L'agent émulsionnant peut être constitué uniquement par le composé (I) selon l'invention. Le composé de formule (I) peut égale-I5 ment être associé à tout autre émulsionnant classique.

Lorsque les compositions selon l'invention se présentent sous forme de solutions ou de dispersions aqueuses, elles peuvent constituer des produits pour le lavage ou le traitement de la peau et des cheveux ou encore sous forme de compositions huileuses, par 20 exemple des huiles antisolaires contenant un filtre absorbant les rayons UV, des huiles adoucissantes pour la peau ou les cheveux, des huiles moussantes contenant un tensioactif oléosoluble, des huiles pour le bain, etc.

Parmi les principaux adjuvants pouvant être présents dans les 25 compositions selon l'invention, on peut citer les solvants tels que l'eau, les monoalcools ou polyalcools inférieurs contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou leurs mélanges; on peut également citer les corps gras tels que les huiles ou les cires minérales, animales ou végétales, les acides gras, les esters d'acides gras tels que les triglycérides 30 d'acides gras ayant de 6 à 12 atomes de carbone, les alcools gras et les alcools gras oxyéthylénés ou les alcoyléthers de polyglycérol.

Les mono- ou polyalcools particulièrement préférés sont choisis parmi l'éthanol, l'isopropanol, le propylèneglycol, le glycérol et le sorbitol.

35 A titre de corps gras, parmi les huiles minérales on peut citer l'huile de vaseline; parmi les huiles animales, les huiles de baleine, de phoque, de menhaden, de foie de flétan, de morue, de thon, de tortue, de suif, de pied de bœuf, de pied de cheval, de pied de mouton, de vison, de loutre, de marmotte, etc.; parmi les huiles vé-40 gétales, les huiles d'amande, d'arachide, de germe de blé, d'olive, de germe de maïs, de jojoba, de sésame, de tournesol, de palme, de noix et similaires.

Parmi les esters d'acides gras, on peut utiliser des esters d'acides en C12-C22 saturés ou insaturés et d'alcools inférieurs comme l'iso-45 propanol ou le glycérol ou d'alcools gras en C8-C22, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, ou encore d'alcanediols-1,2 en C10-C22.

On peut également citer comme corps gras la vaseline, la paraffine, la lanoline, la lanoline hydrogénée, la lanoline acétylée, les huiles de silicone.

50 Parmi les cires, on peut citer la cire de Sipol, la cire de lanoline, la cire d'abeille, la cire de candelilla, la cire microcristalline, la cire de carnauba, le spermaceti, le beurre de cacao, le beurre de karité, les cires de silicone, les huiles hydrogénées concrètes à 25° C, les su-croglycérides, les oléates, myristates, linoléates et stéarates de Ca, 55 Mg et Al.

Parmi les alcools gras, on peut citer les alcools laurique, cétyli-que, myristique, stéarique, palmitique et oléique; parmi les alcools gras polyoxyéthylênés, les alcools laurique, cétylique, stéarylique et oléique comportant de 2 à 20 moles d'oxyde d'êthylène, et parmi les 60 alcoyléthers de polyglycérol, les alcools en C12-C18 comportant de 2 à 18 moles de glycérol.

La composition selon l'invention peut également renfermer d'autres agents amphiphiles ioniques ou non ioniques.

Il peut aussi être utile d'utiliser des épaississants tels que les 65 dérivés de cellulose, les dérivés d'acide polyacrylique, les gommes de guar ou de caroube ou la gomme de xanthane.

La composition selon l'invention peut également contenir des adjuvants habituellement utilisés en cosmétique ou en dermopharma-

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eie, et notamment des produits hydratants, des adoucissants, des produits pour le traitement d'affections cutanées, des filtres solaires, des germicides, des colorants, des conservateurs, des parfums et des propulseurs.

Lorsque les compositions selon l'invention sont des dispersions, 5 ce sont de préférence des dispersions aqueuses de sphérules ou liposomes, constitués de couches moléculaires organisées enfermant une phase aqueuse encapsulée, ces couches étant constituées d'au moins un composé de formule (I).

La présente invention a donc également pour objet une disper- io sion de liposomes constitués de couches moléculaires organisées de composé(s) de formule (I) renfermant une phase aqueuse à encapsuler.

La phase continue de la dispersion qui entoure les liposomes est une phase aqueuse.

Les liposomes ou sphérules en dispersion ont un diamètre is compris entre 0,1 |xm et 5 |im.

La phase aqueuse encapsulée dans les liposomes peut être de l'eau ou une solution aqueuse de substance active, et est dans ce cas de préférence isoosmotique par rapport à la phase continue de la dispersion. 20

Les liposomes peuvent être obtenus en particulier suivant le procédé décrit dans le brevet français 2 315 991, selon lequel on prépare une dispersion de sphérules constituées de couches moléculaires organisées renfermant une phase aqueuse à encapsuler, en mettant en contact, d'une part, un ou plusieurs composés lipidiques 25 de formule (I) et, d'autre part, la phase aqueuse à encapsuler dans les sphérules, en agitant pour assurer le mélange et obtenir une phase lamellaire, en ajoutant ensuite un liquide de dispersion en quantité supérieure à la quantité de phase lamellaire obtenue et en secouant énergiquement pendant une durée allant de 15 minutes à 30 3 heures environ.

Le rapport pondéral entre la phase aqueuse à encapsuler mise en contact avec le(s) composé(s) de formule (I) et le(s) composé(s) de formule (I) formant la phase lamellaire est de préférence compris entre 0,1 et 3. 35

Le rapport pondéral de la phase aqueuse de dispersion que l'on ajoute à la phase lamellaire que l'on disperse est de préférence compris entre 2 et 100, la phase de dispersion et la phase aqueuse à encapsuler étant de préférence isoosmotiques.

L'agitation est réalisée au moyen d'un agitateur à secousses. Le 40 procédé est de préférence mis en œuvre à une température comprise entre 30 et 120° C, et de préférence voisine de 70° C.

Un autre procédé de préparation peut consister à utiliser le procédé dénommé REV (reverse-phase evaporation vesicle) ou éva-poration en phase inverse décrit dans «Proc. Nati. Acad. Sci. USA», 45 vol. 75, N° 9, pp. 4194-4198 (1978), par Szoka et Papahadjopoulos.

Les substances actives pouvant être encapsulées dans la phase aqueuse peuvent être des substances ayant un intérêt pharmaceutique, alimentaire, ou des substances ayant une activité cosmétique.

Les substances ayant une activité cosmétique peuvent être par 50 exemple les produits destinés aux soins de la peau et du cheveu tels entre autres des humectants comme la glycérine, le sorbitol, le pen-taérythritol, l'inositol, l'acide pyrrolidone carboxylique et ses sels; des agents de brunissage artificiel tels que la dihydroxyacétone, l'érythrulose, le glycéraldéhyde, les y-dialdéhydes tels que l'aldéhyde 55 tartrique, ces composés étant éventuellement associés à des colorants; des filtres solaires hydrosolubles; des antiperspirants, des déodorants, des astringents, des produits rafraîchissants, toniques, cicatrisants, kératolytiques, êpilatoires; des eaux parfumées; des extraits de tissus animaux ou végétaux tels que les protéines, les polysaccha- 60 rides, le liquide amniotique; des colorants hydrosolubles; des agents antipelliculaires; des agents antiséborrhéiques, des oxydants tels que des agents de décoloration comme l'eau oxygénée; des réducteurs tels que l'acide thioglycolique et ses sels.

Comme substances actives pharmaceutiques, on peut citer les 65 vitamines, les hormones, les enzymes telles que la superoxydase, les vaccins, les anti-inflammatoires tels que l'hydrocortisone, les antibiotiques, les bactéricides, les agents cytotoxiques ou antitumoraux.

Divers additifs peuvent être en outre associés aux composés lipidiques (I) en vue de modifier la perméabilité ou la charge superficielle des liposomes.

On peut citer, à cet effet, les alcools et diols à longue chaîne, les stérols tels que le cholestérol, les phospholipides, les cholestéryl sulfate et phosphate, les aminés à longue chaîne et leurs dérivés d'ammonium quaternaire, les dihydroxyalkylamines, les aminés grasses polyoxéthylénées, les esters d'aminoalcools à longue chaîne, leurs sels et dérivés d'ammonium quaternaire, les esters phospho-riques d'alcools gras tels que le dicétylphosphate de sodium, les alkylsulfates tels que le cétylsulfate de sodium, et certains polymères tels que les protéines ou encore les lipides du type de ceux décrits dans les brevets français Nos 2 315 991, 1477 048 et 2 091 516 ou dans la demande de brevet internationale WO 83/01 571.

On peut par exemple utiliser, comme autres lipides, des lipides comportant une chaîne lipophile longue contenant 12 à 30 atomes de carbone, saturée ou insaturée, ramifiée ou linéaire, par exemple une chaîne oléique, lanolique, tétradécylique, hexadécylique, isostéa-rylique, laurique ou alcoylphénylique. Le groupement hydrophile de ces lipides peut être un groupement ionique ou non ionique. A titre de groupements non ioniques, on peut citer des groupements dérivés de polyéthylèneglycol. A titre de groupement ionique, on peut avantageusement utiliser un groupement dérivé d'un composé ampho-tère, anionique ou cationique. On peut aussi utiliser avantageusement, comme lipides formant la phase lamellaire, des éthers de polyglycérol tels que ceux décrits dans les brevets français N°s 1477 048, 2091 516, 2465 780 et 2482128.

D'autres lipides décrits dans la demande de brevet internationale WO 83/01 571 comme pouvant être utilisés pour la formation de liposomes sont les lipides contenant des groupements oxydables tels que les glycolipides comme le lactosylcéramide, le galactocérébro-side, les gangliosides et le trihexosylcéramide, ainsi que les phospholipides tels que le phosphatidylglycêrol et le phosphatidylinositol.

On peut également ajouter aux dispersions de liposomes selon l'invention divers adjuvants tels que des opacifiants, des gélifiants, des arômes, des parfums ou des colorants.

Les dispersions de liposomes selon l'invention présentent l'intérêt de permettre l'introduction de substances actives hydrophiles dans un milieu essentiellement lipophile constitué par le composé de formule (I). Ces substances actives se trouvent ainsi masquées et protégées vis-à-vis des différents agents d'altération: oxydants et plus généralement composés réactifs vis-à-vis des substances actives encapsulées. La pénétration et la fixation des substances actives peuvent être modulées par la variation de la taille des liposomes et de leur charge électrique. L'action de ces substances actives peut également être ainsi différée (effet retard). Enfin, il est possible d'obtenir grâce à l'utilisation des lipides (I) selon l'invention, et de substances actives combinées, une action bénéfique spécifique de la substance active utilisée et en même temps assouplissante, particulièrement intéressante dans le cas du traitement de la peau et de la chevelure.

La présente invention a donc également pour objet l'utilisation en cosmétique d'une dispersion aqueuse de liposomes constituée de couches moléculaires organisées de composés lipidiques (I) selon l'invention, renfermant une phase aqueuse à encapsuler, en particulier pour le traitement de la peau et des cheveux.

L'invention a également pour objet l'utilisation d'une telle dispersion de liposomes en dermopharmacie ou dans l'industrie alimentaire.

La présente invention sera mieux illustrée par les exemples non limitatifs suivants.

Exemple 1

Préparation du composé II avec: Rj = C15H31 et R' = CH3 [oxo-3 octadécanoate de méthyle]

En opérant constamment sous azote, on dissout 576 g (4 moles) d'acide de Meldrum (2,2-diméthyl-l,3-dioxanne-4,6-dione) dans

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2400 cm3 de dichlorométhane. A la solution ramenée à 0° C on ajoute, goutte à goutte, 640 cm3 de pyridine.

Toujours à la même température on ajoute, en 1 heure, 1208 g (4,4 moles) de chlorure de palmitoyle puis on maintient le milieu sous agitation encore 1 heure à 0° C. On ajoute alors, toujours à 0° C, 6000 cm3 de méthanol et on maintient encore le milieu à cette température pendant 1 heure. On abandonne la nuit au repos.

On porte le milieu 5 heures à reflux. On refroidit, on essore, on sèche. On isole 1060 g de solide blanc de pF = 55° C.

Préparation du composé III avec: rx = Ci5H31 et r' = CH3 [oximino-2 oxo-3 octadécanoate de méthyle]

Dans 3,36 litres d'éther sulfurique on dissout 730 g (2,34 moles) du composé II puis on ajoute 472 g (4,6 moles) de nitrite de butyle.

Le mélange est amené à 0° C. On introduit 8,35 litres de solution d'acide chlorhydrique dans l'éther en 3 heures, sans jamais dépasser 0°C.

On agite encore 1 heure à 0° C puis on laisse revenir à la température du laboratoire et on agite 1 heure.

La solution orangée est coulée sous agitation dans 16 kg d'eau et de glace. On décante et on lave la phase éthérée par 3 fois 5 litres d'eau. Le dernier lavage doit être pratiquement neutre.

La phase solvant est déshydratée sur sulfate de sodium, puis évaporée à sec. On obtient 860 g d'une huile jaune pâle qui est recristallisée dans 2 litres d'hexane. Après une nuit au réfrigérateur, le produit est essoré puis lavé par 2 fois 200 ml d'hexane. On sèche sous vide. On isole 495 g d'un solide blanc de pF 75° C.

Préparation du composés Vavec: r! = C15H31 et r' = CH3 [amino-2 hydroxy-3 octadécanoate de méthyle]

Dans 3,85 litres d'acide acétique à 100%, on dissout 490 g (1,43 mole) du composé III, on ajoute ensuite 2,3 litres d'anhydride acétique. Sous vive agitation, on introduit par petites fractions 470 g de zinc en 40 minutes. La température ne doit pas dépasser 30° C (on refroidit éventuellement à l'aide d'un bain d'eau). Le mélange réac-tionnel est porté 2 heures à 50° C. On agite encore 2 heures à la température du laboratoire. En refroidissant avec un bain d'eau et de glace, on ajoute progressivement 6,6 litres d'eau.

Le gâteau de zinc et d'acétate de zinc est essoré puis lavé par 2 fois 600 ml d'eau. Le filtrat est extrait par 3 fois 3,5 litres de dichlorométhane. Les extraits solvants sont lavés par 2 fois 1 litre d'eau, puis séchés sur sulfate de sodium et évaporés à sec.

On obtient 640 g de produit qui est recristallisé dans 2,6 litres d'acétone. Après cristallisation au réfrigérateur, le produit est essoré puis lavé par 2 fois 300 ml d'acétone. Après séchage, on isole 415 g d'un solide blanc de pF 84° C qui est l'acétamido-2 oxo-3 octadécanoate de méthyle.

Dans 18 litres de méthanol, on solubilise 410 g (1,1 mole) d'acé-tamido-2 oxo-3 octadécanoate de méthyle. Il est nécessaire d'élever la température jusqu'à 28-30° C pour obtenir une dissolution complète. On ramène très progressivement la température entre 23 et 25° C de manière à éviter toute amorce de cristallisation à cette solution. On ajoute en 10 minutes la solution suivante ainsi préparée:

— méthanol 1,1 litre,

— méthylate de sodium 4 mEq (0,7 g de méthylate à 5,8 mEq/g) mélange auquel on ajoute 28 g (0,74 mole) de borohydrure de sodium. On agite en 40 minutes à la température du laboratoire. La solution est neutralisée par de l'acide acétique concentré (environ 15 ml), puis coulée sur 10 kg d'eau et de glace. Il y a formation d'un précipité blanc.

On extrait par 3 fois 3 litres de chloroforme. Les extraits sont lavés par 2 fois 1,2 litre d'eau, puis séchés sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous vide.

Après recristallisation dans 1,840 litre d'éthanol absolu, on isole 258 g d'acétamido-2 hydroxy-3 octadécanoate de méthyle.

C'est un solide blanc de pF 97° C.

Dans 1,8 litre de solution méthanolique d'acide chlorhydrique 10N, on disperse 250 g (0,67 mole) d'acétamido-2 hydroxy-3 octadécanoate de méthyle. On porte au reflux 2 heures. Après 30 minutes de reflux, on observe la dissolution du produit de départ.

Après retour à la température ambiante, on évapore la plus grande partie du solvant sous vide. Il est nécessaire d'interposer sur le circuit de vide un piège à potasse pour capter l'acide chlorhydrique gazeux. On triture avec 4 litres d'éther anhydre.

Le chlorhydrate brut est essoré puis lavé avec 2 fois 300 ml d'éther. On le recristallise dans 1,7 litre d'isopropanol. On isole 138 g de chlorhydrate d'amino-2 hydroxy-3 octadécanoate de méthyle.

C'est un solide blanc de pF 72° C.

Dans 250 cm3 de dichlorométhane, on dissout 42 g de chlorhydrate d'amino-2 hydroxy-3 octadécanoate de méthyle préparé ci-dessus.

A cette solution on ajoute 250 cm3 de solution saturée de NaHC03 et on agite le mélange pendant 30 minutes. Après décantation, on épuise la phase aqueuse avec 2 fois 250 cm3 de dichlorométhane puis on lave l'ensemble des phases organiques avec 2 fois 250 cm3 d'eau. On sèche sur sulfate et on évapore à sec. On recueille 35,5 g d'amino-2 hydroxy-3 octadécanoate de méthyle.

Dans 350 cm3 de diméthylformamide anhydre, on dissout 32,9 g (0,1 mole) d'amino-2 hydroxy-3 octadécanoate de méthyle préparé ci-dessus. On ajoute ensuite, à température ambiante, 18 cm3 de pyridine puis, goutte à goutte en 45 minutes, 28,3 g de chlorure d'oléoyle technique (d'après la Chromatographie en phase gazeuse, il contient 74% de chlorure d'oléoyle, 23% de chlorure de palmitoyle et 3% de chlorure de myristoyle) dissous dans 180 cm3 de diméthylformamide anhydre. On maintient l'agitation 3 heures à température ambiante.

Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le solide est lavé plusieurs fois à l'eau distillée puis dissous dans 1,5 litre de dichlorométhane. La solution organique est encore lavée avec 3 fois 10Q cm3 d'eau puis séchée sur sulfate de sodium. On évapore à sec et on recueille 57 g d'un solide blanc de pF inférieur à 50° C.

C'est un mélange (A) de composés répondant à la formule suivante:

ClsH31CHOHCHCOOCH3 (VI)

nhcor2

avec r2 désignant un mélange de chaîne hydrocarbonées de formules:

(CH2)7CH=CH - (CH2)7CH3

(CH2)14CH3

(CH2)12CH3

RMN13C (DMSO d6; réf. int. TMS; 5 en ppm; Brucker WM 250)

1 2 3 4-13 CH3CH2CH2(CH2)10

14 15 16 17 18 19 CH2CH2CHOHCHCOOCH3

20 21 22-27 28 29 (30-34)35 36 37 NHCOCH2(CH2)6CH=CH(CH2)5CH2CH2CH3

(Les signaux des carbones présents dans les chaînes saturées r2 sont indiscernables des signaux correspondants du composé ci-dessus.)

1 + 37:13,77; 2+36:21,98; 22:24,79; 14:25,95; 27+30:26,55; 4-13 et 23-27 et 30-34:28,59 à28,96; 3+35; 31,20; 15:33,15; 21:34,95; 19:51,26; 17:57,19; 16:70,47; 28 + 29:129,5; 18+20:171,41 et 172,05

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

668 965

8

Analyse élémentaire

Calculé*: C 74,12 H 12,05 N2,36%

Trouvé: C 74,38 H 12,1 N2,32%

* (pour R2 : reste oléyle)

Exemple 2

Les 57 g de mélange A préparés selon l'exemple 1 sont dissous à 50° C dans 600 cm3 d'éthanol à 96° C. On ajoute 110 cm3 de NaOH N en 10 minutes et on maintient encore l'agitation à 50° C pendant 1 heure. On évapore ensuite la plus grande partie de l'étha-nol et on ajoute 120 cm3 d'HCl N. Le solide qui précipite est essoré, lavé avec 3 fois 100 cm3 d'eau puis séché sur P205.

Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on isole 50 g d'un mélange B de composés répondant à la formule suivante:

Cx 5H3 ! CHOHCHCOOH

NHCOR2

où R2 garde les mêmes significations que celles du mélange A de l'exemple 1.

RMN13 C (DMSO d6)

Mêmes signaux que ceux du composé final de l'exemple 1 avec les différences suivantes:

1) absence du signal du carbone N° 19 à 51 ppm

2) 18+20 à 172,00 et 172,28

Exemple 3

Dans 20 cm3 d'isopropanol on dissout, à 40° C, 2 g du mélange B préparé selon l'exemple 2. A cette solution on ajoute 5,8 g d'une solution de méthylate de sodium dans le méthanol à 0,6 mEq/g. Le solide précipité est essoré, lavé avec 3 fois 3 cm3 d'isopropanol. On isole 1,94 g de mélange de composés répondant à la formule: C15H31CHOHCHCOONa NHCOR2

où R2 garde les mêmes significations que celles du mélange B dans l'exemple 2.

Exemple 4

Dans 225 cm3 d'éthanol absolu on dissout, à 45° C, 38 g du mélange B préparé selon l'exemple 2.

A cette solution on ajoute 12,12 g de triisopropanolamine dissous dans 50 cm3 d'éthanol absolu. Le solvant est ensuite éliminé par évaporation sous pression réduite. On isole 50 g d'un solide fondant vers 60° C.

C'est un mélange de composés répondant à la formule:

C15H31 CHOHCHCOOH, N(CH2CHOHCH3)3 NHCOR2

où R2 garde les mêmes significations que celles du mélange B de l'exemple 2.

Exemple 5

Dans 300 cm3 de méthanol on dissout 25 g du mélange B préparé selon l'exemple 2. A cette solution on ajoute 100 cm3 d'une solution méthanolique contenant 3,34 g de mono-isopropanolamine. On élimine ensuite le solvant sous pression réduite. On isole 28,2 g d'un solide blanc fondant vers 94° C.

C'est un mélange de composés répondant à la formule:

c15h31chohchcooh, n2nch2chohch3 nhcor2

r où R2 garde les mêmes significations que celles du mélange B de l'exemple 2.

Exemple 6

Dans 250 cm3 de diméthylformamide anhydre on dissout 4,2 g (0,036M) de N-hydroxysuccinimide. A cette solution on ajoute en

15 minutes 9,37 g (0,0334 mole) d'acide linoléique. La température de cette solution est abaissée à 0° C et on lui ajoute alors en 20 minutes, par petites fractions, 7,52 g (0,036 mole) de dicyclo-hexylcarbodiimide. L'agitation est maintenue 2 heures à 0° C. Après retour à la température ambiante on ajoute, en 30 minutes, 10 g (0,0304 mole) d'amino-2 hydroxy-3 octadécanoate de méthyle préparé selon l'exemple 1.

On laisse le milieu sous agitation pendant la nuit. La dicyclo-hexylurée formée est éliminée par filtration. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite.

Le résidu est soumis à une Chromatographie sous pression: (phase: silice 60 H Merck Art. 7736;

éluant: CH2C12 : CH3OH = 95:5;

pression d'élution: 8 bars)

On isole 11 g de linoléoyl amino-2 hydroxy-3 octadécanoate de méthyle.

C'est un solide blanc de pF 56° C.

RMNUC (mêmes conditions que dans l'exemple 1 mais dans CDC13)

1 2 3 4-13 14 15 16 17 18 19 CH3CH2CH2(CH2)10CH2CH2CHOHCHCOOCH3

20 21 22 NHCOCH2CH2

23-27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 (CH2)5CH = CH- CH2 - CH = CHCH2CH2CH2CH2CH3

1 +37:14,07 et 14,12; 36:22,59; 2:22,71 ; 14+22+30:25,58-25,68-25,74; 27+33:27,24; 4 à 13+23 à 26+34:29,16 à 29,71; 35:31,56; 3:31,95; 15:33,44; 21:36,44; 19:52,54; 17:57,65; 16:73,21; 31; 127,93; 29:128,09; 28:130,01 ; 32:130,21; 20:171,00; 18:173,91.

Exemple 7

Dans 200 cm3 d'éthanol à 96° C, on dissout 5 g de linoléoyl-amino-2 hydroxy-3 octadécanoate de méthyle préparé selon l'exemple 6.

A cette solution, on ajoute 7 g de K2C03 en solution dans 10 cm3 d'eau. On maintient la solution pendant 2 heures à 60° C.

On évapore ensuite la plus grande partie de l'alcool et on acidifie avec une solution d'HCl N. Le solide précipité est essoré, lavé à plusieurs reprises à l'eau. Après séchage sur P2Os, on isole 4,5 g d'un solide blanc de pF égal à 81,5° C.

C'est l'acide linoléoylamino-2 hydroxy-3 octadécanoïque. RMN13C

Mêmes signaux que ceux du composé final de l'exemple 6 avec les différences suivantes:

1) disparition du signal du C N" 19 à 52,54 ppm

2) 20:171,91 et 18:175,19

Exemple 8

A 2 g d'acide linoléoylamino-2 hydroxy-3 octadécanoïque préparé suivant l'exemple 7 et dissous dans 100 cm3 de méthanol, on ajoute 5 cm3 d'une solution méthanolique contenant 0,26 g de mono-isopropanolamine.

On élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On isole 2,2 g d'un solide fondant à 96° C. Il répond à la formule:

C15H31CHOHCHCOOH, H2NCH2CHOHCH3

NHCO(CH2)7 CH=CHCH2CH = CH(CH2)4 CH3

Exemple 9

A 3,34 g de mélange A préparé selon l'exemple 1 dissous dans 15 cm3 d'hexane, on ajoute 1,48 g (0,0168 mole) de diméthylamino-éthylamine. On porte le milieu réactionnel pendant 4 heures à reflux.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

668 965

On évapore le solvant sous pression réduite. Le solide obtenu est repris avec du dichlorométhane et lavé plusieurs fois à l'eau.

Après séchage sur sulfate de sodium et après évaporation du solvant, on isole 3 g d'un solide blanc fondant vers 86° C.

C'est un mélange de composés répondant à la formule suivante:

ych3

,N

C15H31CHOHCHCONHCH2CH2f NHCOR,

\

•CH3

où R2 garde les mêmes significations que celles du mélange A de l'exemple 1.

Analyse élémentaire

Calculé*: C 73,86 H 12,30 N6,46%

Trouvé: C 73,74 H 12,40 N6,43%

* Cf. Exemple 1 RMN13C (CDC13)

1 2 3 4-13 14 15 16

17 18

19 20

21

,ch3

CH3CH3CH2(CH2)10CH2CH2CHOHÇHCONHCH2CH2N^22

ch3

23 24 25-30 31 32 NHCOCH2(CH2)6CH=CH

33-37 38 39 40 (CH2)5CH2CH2CH3

1 +40:14,12; 2+39:22,69; 14+25:22,65 et 25,89; 30+33 :27,22; 4 à 13 et 16 à 29 : vers 29, 72; 3 + 38:31,93; 15:33,81 ; 24:36,4; 19:36,5; 21+22 -.44,74; 17:57,19; 20:57,75; 16:73,28; 31 + 32:129,69 et 129,96; 18+23:171,17 et 173,65.

Exemple 10

Dans 50 cm3 de méthanol on dissout 2 g du mélange de composés préparés selon l'exemple 9. A cette solution, on ajoute une solution hydroalcoolique contenant 0,28 g d'acide lactique. On évapore le solvant sous pression réduite et on isole 2,2 g d'un solide blanc fondant vers 51° C. Ce mélange répond à la formule:

c15h31chohchconhch2ch2(ch3)2, hoocchohch3 nhcor2

où r2 garde les mêmes significations que celles du mélange de l'exemple 9.

Exemple 11

Dans 50 cm3 de diméthylformamide anhydre, on dissout 5,28 g (0,044M) de tris(hydroxyméthyl)aminométhane. A cette solution, on ajoute 4,15 g (0,007 mole) de composé préparé selon l'exemple 6 et dissous dans 50 cm3 de diméthylformamide anhydre. Au mélange réactionnel, on ajoute 3 gouttes de méthylate de sodium (à 5,5 mEq/g) et on le porte à 80° C. Le chauffage est maintenu pendant 15 heures. On évapore alors le solvant sous pression réduite et on procède à une séparation sur colonne de silice (silice: Lichro-prep Si 60 40-63 |tm; éluant: CH2C12 : CH3OH = 96:4; pression d'élution: 4 bars).

On isole 5 g d'un solide blanc. Point de fusion: 134° C. Il répond à la formule:

20

CH2OH

1 2 3 4-13 14 15 16 17 18 | 19 21 CH3CH2CH2(CH2)10CH2CH2CHOHCHCONH - C- CH2OH

I 22

NH CH2OH

18' I 11'à 17'10' 9' 8' 7'

6' 5' 2'-4' 1' có(ch2)7 - ch = ch - ch2ch = chch2(ch2)3ch3

RMN13C(CDC13)

1 +1 ' : 14,06 ; 2' : 22,6 ; 2:22,71 ; 14+16' + 8' : 25,74 ; 5' +11 ' : 27,28 ; 4 à 13 et 12' à 15': 29,32 à 29,78; 3' : 31,59; 3:31,98; 15:33,96; 17': 36,56; 17:57,90; 20+21+22:62,55; 19:63,38; 16:72,80; 7' : 128,01 ; 9' : 128,25; 10' : 130,02; 6' : 130,32; 18 +18' : 172,51 et 174,62.

Exemple 12

Dans 200 cm3 de benzène anhydre, on dissout 10,7 g (0,033 mole) d'amino-2 hydroxy-3 octadécanoate de méthyle préparé selon l'exemple 1, puis on ajoute 3,28 g de triéthylamine. A cette solution on ajoute, goutte à goutte entre 20 et 35° C, 8,92 g (0,033 mole) de chlorure de palmitoyle dissous dans 60 cm3 de benzène. Après 3 heures d'agitation, on élimine par filtration à 40° C le chlorhydrate de triéthylamine. La phase organique est lavée 2 fois avec 100 cm3 d'eau. On sèche la solution benzénique sur sulfate de sodium puis on élimine une partie du benzène par évaporation, On isole par cristallisation 16,3 g d'hexadécanoyl amino-2 hydroxy-3 octadécanoate de méthyle.

C'est un solide blanc de pF 80° C.

RMN13C

1 2 3 4-13 14 15 16

CH3CH2CH2(CH2)10CH2CH2CH >

OH

17 18 19

45 —> CHCOOCH3

I

NHCOCH2CH2(CH2)10CH2CH2CH3 20 21 22 23-32 33 34 35

50 1 +35:14,12; 2+34:22,7; 14+22:25,6 et 25,72; 4 à 13 et 23 à 32:29,24 à 29,7; 3+33:31,93; 15:33,37; 21:36,44; 19:52,57; 17:57,66; 16:73,2; 20:170,99; 18:173,99.

Exemple 13

55 Dans 225 cm3 d'éthanol on dissout 15 g d'hexadécanoyl amino-2 hydroxy-3 octadécanoate de méthyle préparé selon l'exemple 12. A cette solution, on ajoute 32 cm3 de soude normale et on chauffe le milieu sous agitation pendant 1 heure à 50° C. Un solide blanc précipite en cours de réaction qui est isolé par filtration. Après lavage 60 puis séchage, on isole 15,5 g d'un solide blanc qui ne fond pas même à 250° C.

Son indice de basicité mesuré dans l'acide acétique à l'aide de l'acide perchlorique est de 1,64 mEq/g.

C'est un sel de sodium de l'acide hexadécanoyl amino-2 hydroxy-65 3 octadécanoïque.

Exemple 14

Dans 100 cm3 d'eau on disperse, à 40° C, 12,5 g de sel de sodium

668965

10

de l'acide hexadêcanoyl amino-2 hydroxy-3 octadécanoïque préparé selon l'exemple 13. A cette dispersion, on ajoute 500 cm3 d'acétate d'éthyle puis 5 cm3 d'HCl 1 IN. On décante les deux phases à 40° C. La phase organique est lavée avec 100 cm3 d'eau puis séchée. Elle est partiellement concentrée et elle abandonne alors à froid 9,9 g d'un solide blanc.

Il fond à 140° C. Son indice d'acide est 1,82 mEq/g, c'est l'acide hexadêcanoyl amino-2 hydroxy-3 octadécanoïque.

Exemple 15

A 2,35 g de mélange B obtenu selon l'exemple 2 mis en solution dans 30 cm3 d'isopropanol déshydraté sur tamis moléculaire, on ajoute 2,05 ml d'une solution d'hydroxyde de butyltriméthylammo-nium (Triton B) à 35% dans le méthanol.

On distille l'isopropanol sous un vide de 15 mmHg en maintenant la température à 40° C maximum jusqu'à siccité. On reprend le produit obtenu par 30 cm3 de diméthylformamide anhydre, et on ajoute à cette solution 1,39 g de tosylate-6 méthyl-1 glucose en solution dans 10 cm3 de diméthylformamide et on porte la température à 80° C.

Après 7 heures de chauffage à cette température, on filtre la solution sur verre fritté et on concentre à 80° C sous un vide de 0,5 mmHg. Le mélange obtenu est traité par HPLC sur colonne de silice kieselgel 60 H par un éluant dichlorométhane/isopropanol = 90:10.

On isole 1,39 g de produit cireux jaune pâle qui fond vers 65° C.

En Chromatographie sur couche mince de silice avec comme éluant le système dichlorométhane/isopropanol = 90:10, il présente une tache de Rf 0,7.

Ce composé répond à la formule suivante:

C15H31CH0HCHC00

r2conh |;h2

/oh \

oh^ [ 0 choh 0

où R2 garde les mêmes significations que celles du mélange A de l'exemple 1.

Exemple 16

Dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on solubilise à 50° C 2,11 g (0,018 mole) d'hydroxysuccinimide. A cette température, on ajoute à la solution 5 g (0,018 mole) d'acide hydroxy-16 hexadécanoïque puis 3,79 g (0,018 mole) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide préalablement solubilisés dans 10 ml d'acétate d'éthyle. On maintient l'agitation 5 heures à 50° C puis on filtre à chaud le milieu réactionnel afin d'éliminer la dicyclohexylurée formée. Le filtrat abandonne par refroidissement 4,5 g d'ester activé correspondant à la formule:

^0

\OCCCH2)15OH

La structure de cet ester est établie par RMN1H.

Dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, on solubilise 3 g (0,0091 mole) d'amino-2 hydroxy-3 octadécanoate de méthyle préparé selon l'exemple 1. On solubilise par ailleurs dans 100 cm3 du même solvant 3,36 g (0,0091 mole) de l'ester activé ci-dessus et on mélange les deux solutions. Le milieu réactionnel est agité 4 heures à température ambiante puis le solvant est évaporé. Le solide obtenu est ré-cristallisé à deux reprises dans environ 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On isole 4,1 g d'un solide blanc de pF 80° C.

Il répond à la formule ci-dessous:

16 17 18 19 ClsH31CHOHCHCOOCH3

| 20 35

NHCO(CH2)14CH2OH

Les signaux caractéristiques en RMN13C (CDC13) sont les suivants:

16-.72,66 et 71,54; 17:57,38 et 56,40; 18 et 20:171,25+ 172,18 + 174,57+174,78; 19:52,47 et 52,37; 35:62,59

Dans 20 ml d'alcool à 96°, on solubilise 1 g du composé ci-dessus à 60° C puis on ajoute 3 cm3 de soude normale. On chauffe la solution pendant 2 heures à 60° C. par refroidissement, la solution abandonne 0,8 g d'un solide blanc. Indice de basicité: 1,7 mEq/g (CH3OH/HCI).

Il répond à la formule suivante:

16 17 18 Cj 5H31CHOHCH COONa

I 19 34

NHCO(CH2)14CH2OH

Les signaux caractéristiques en RMN13C (CD3OD) sont les suivants:

16:74,46 et 73,33; 17:60,70 et 59,35; 18 et 19:177,69 + 176,65+ 176,25+175,60; 34:63,09

Exemple 17

Dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 16, on prépare l'ester activé de l'acide hydroxy-2 hexadécanoïque qui répond à la formule ci-dessous:

ch0hcuh29

Dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on solubilise 3,19 g (0,0086 mole) de l'ester ci-dessus. On solubilise par ailleurs 2,84 g (0,0086 mole) d'amino-2 hydroxy-3 octadécanoate de méthyle dans 100 ml du même solvant et on mélange les deux solutions. La solution est agitée à température ambiante pendant 18 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le solide obtenu est purifié par Chromatographie préparative sous pression (silice 60 Merck; CH2C12 : CH3OH = 9:1).

On isole 3 g d'un solide blanc de pF 82° C.

Il répond à la formule:

16 17 18 19 C15H31CHOHCHCOOCH3 I 20 21

NHCOCHOH(CH2)13CH3

Les signaux caractéristiques en RMN13C (CDC13) sont les suivants :

16 et 21:72,87+72,36+71,64; 17:57,20+56,06+55,84; 19:52,69 et 52,56; 18 et 20:175,23 +172,43 +171,91 +171,15+170,64

Dans 200 ml d'alcool à 96°, on solubilise 2,1 g du composé ci-dessus à 60° C et on ajoute 7 ml de soude normale. On chauffe la solution à cette température 4 heures. Par refroidissement la solution abandonne un solide blanc qui est recristallisé dans un mélange de 250 ml d'alcool et 25 ml d'eau. Indice de basicité: 1,67 mEq/g

(ch3cooh/hcio4).

Il répond à la formule suivante:

16 17 18 C15H31CHOHCH COONa I 19 20

NHCOCHOH(CH2) ! 3 CH3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

668965

Les signaux caractéristiques en RMN13C (CD3COOD) sont les suivants:

16+20:73,17 + 72,93 + 72,53+72,36; 17:57,66+56,72; 18etl9 sont masqués par le solvant.

5

Exemples d'application Exemple 1

Fluide de soins pour peaux âgées

On prépare d'abord la dispersion aqueuse suivante: 10 Lipide amphiphile ionique de formule:

c15h31choh-ch-cooh, nh2ch2choh ch3

NHCOR2 4,8 g

(composé de l'exemple 5) 15

Cholestérol 3,2 g

Parahydroxybenzoate de méthyle 0,3 g

Hydroxyproline 0,7 g

Eau déminéralisée 62,8 g

Solution aqueuse à 20% de protéines collagéniques 20 dénommée «Nutrilan I» (de PM 1000) commercialisées par la société Croda 7,0 g On ajoute ensuite les substances suivantes:

Parfum 0,4 g

Mélange d'acides carboxyvinyliques commercialisés 25

sous le nom de Carbopol 940 0,4 g

Triéthanolamine 0,4 g

Eau déminéralisée 20,0 g Appliqué sur la peau, ce fluide la rend douce et lisse.

Exemple 2

Crème de soins pour peaux sèches

On prépare dans une première étape une dispersion aqueuse comprenant:

Lipide amphiphile ionique de formule C15H31CHOH-CHCOOH, NH2CH2CHOHCH3

nhcor2

(composé de l'exemple 5)

Cholestérol

Parahydroxybenzoate de méthyle

Glycérine

Eau déminéralisée

4,8 g

3,2 g 0,3 g 3,0 g 42,5 g

Dans une deuxième étape, on ajoute à la dispersion aqueuse ci-dessus:

Huile de sésame 25,0 g

On soumet le tout à une agitation mécanique de façon que la phase externe de la dispersion forme une émulsion huile-dans-eau.

On ajoute enfin les substances suivantes:

Parfum 0,4 g Mélange d'acides carboxyvinyliques commercialisés sous le nom de Carbopol 940 0,4 g

Triéthanolamine 0,4 g

Eau déminéralisée 20,0 g Cette crème confère de la douceur aux peaux sèches.

r

Claims

668965

1. Composé lipidique amphiphile ayant pour formule:

rj - choh-ch-coa (i)

I

r2-conh dans laquelle:

Rj désigne un radical alcoyle ou alcényle en C7-C2i;

R2 désigne un radical hydrocarboné saturé ou insaturé en C7-C3I, ou un radical hydrocarbonè en C7-C31 saturé ou insaturé portant un ou plusieurs groupements hydroxyle;

COA désigne un groupement choisi parmi les groupements suivants:

a) COOM, M étant H, Na, K, NH4 ou un ion ammonium substitué dérivé d'une amine;

b)

CON-B,

I

R

B étant un radical dérivé d'amines primaires ou secondaires, mono-ou polyhydroxylées et R désignant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle ou hydroxyéthyle;

c)

CON-Q,

I

R

Q désignant un radical aminoalcoyle ou ammonioalcoyle substitué et R ayant la signification indiquée pour b);

d) COOZ, Z représentant le reste d'un polyol en C3-C7.

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R2 comporte un ou deux groupements hydroxyle.

2

REVENDICATIONS

3

668 965

b) dans une deuxième étape, à soumettre le composé acide ainsi obtenu à une estérification directe à l'aide d'un polyol en C3-C7, ou d'un dérivé époxydé du polyol en présence d'un catalyseur acide ou basique, ou par réaction d'un sel de sodium, de potassium ou d'ammonium substitué du composé acide de formule (I) avec un ester mé-thanesulfonique ou p-toluènesulfonique dudit polyol.

3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que COA désigne un groupement COOM, M étant H, Na, K, NH4 ou un ion ammonium substitué dérivé d'une amine choisie parmi les hydroxyalcoylamines telles que par exemple la mono-, di- ou triétha-nolamine, la mono-, di- ou triisopropanolamine, l'amino-2 méthyl-2 propan-l-ol, l'amino-2 méthyl-2 propanediol-1,3 ou le tris(hydroxy-méthyl)aminométhane.

4. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que COA désigne un groupement

CON-B,

R

B étant un radical dérivé d'amines primaires ou secondaires, mono-ou polyhydroxylées, choisies parmi la monoéthanolamine, l'amino-2 méthyl-2 propan-l-ol, l'amino-2 méthyl-2 propanediol-1,3, la N-méthyléthanolamine, la diéthanolamine, la diglycolamine, la glycé-rylamine, le tris-(hydroxyméthylamino)méthane, la glucamine ou le O-méthyl-1 amino-6 glucose et R désignant H, CH3, C2H5 ou CH2CH2OH.

5

5. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que COA désigne un groupement

CON-Q,

I

R

Q désignant un radical aminoalcoyle ou ammonioalcoyle substitué choisi parmi:

>R3 n=2ou3,

r3 r3=CH3OUC2H5,

r3

(CH2)D-N, HX

r3

HX désignant un acide minéral ou organique tel que chlorhydrique,

bromhydrique, acétique, lactique, ou tartrique;

r3

I

(CH2)n—Nœ—R,

I

r3 t

R4 désignant CH3, C2HS, CH2CH2OH;

Tedésignant Cl®, Bre, CH3S03e, CH3-<^ ^>-S039,

CH3S04e.

6. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que COA désigne un groupement COOZ, dans lequel Z représente le reste d'un polyol en C3-C7 choisi parmi le glycérol, le glucose, le mé-thylglucose et le sorbitol.

7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'il consiste:

a) dans une première étape, à faire réagir le composé de formule (V):

rj — choh—ch—coor' (V)

I

nh2

dans laquelle Ri désigne un radical alcoyle ou alcényle en C7-C21 et R' désigne CH3 ou C2H5 avec un chlorure d'acide R2COCl en présence de pyridine, ou avec un anhydride d'acide R2COOCOR2 préparé in situ dans le diméthylformamide en présence de dicyclo-hexylcarbodiimide, ou avec un composé activé de l'acide de formule:

R2C00 N (

préparé in situ dans le diméthylformamide en présence de dicyclo-hexylcarbodiimide et de N-hydroxysuccinimide, pour obtenir le composé intermédiaire à deux chaînes grasses de formule (VI) suivante:

r! — choh—ch—coor' (VI)

I

r2conh r2 désignant un radical hydrocarboné saturé ou insaturé en c7-c31;

b) dans une deuxième étape, à soumettre le composé de formule (VI) ainsi obtenu à hydrolyse acide, respectivement saponification et acidification, le composé résultant étant ensuite éventuellement neutralisé avec un alcoolate, un alcali ou une amine.

8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'il consiste:

a) dans une première étape, à préparer un composé de formule (VI) en mettant en œuvre l'étape a) du procédé selon la revendication?;

b) dans une deuxième étape, à soumettre le composé de formule (VI) ainsi obtenu à une réaction d'aminolyse avec une amine primaire ou secondaire mono- ou polyhydroxylée, ou avec une diamine primaire-tertiaire ou secondaire-tertiaire, en présence d'un solvant et d'une faible quantité de méthylate ou d'éthylate de sodium ou de potassium, cette réaction étant suivie éventuellement d'une neutralisation avec un acide minéral ou organique, ou d'une quaternisation avec un agent alcoylant choisi parmi les halogénures de méthyle, ou d'éthyle, le sulfate de diméthyle, le méthanesulfonate ou le toluènesulfonate de méthyle, ou la chlorhydrine ou bromhydrine du glycol.

9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'il consiste:

a) dans une première étape à préparer un composé acide de formule (I) au moyen du procédé selon la revendication 7 ;

10. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'il consiste:

b) dans une deuxième étape, à soumettre le composé de formule (VI) ainsi obtenu à une transestérification avec le polyol en C3-C7, en présence d'un catalyseur acide ou basique.

10

11. Composition à usage cosmétique ou dermopharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient 0,2 à 50% en poids de composé de formule (I), en présence d'un adjuvant choisi parmi les solvants, les corps gras, les épaississants, les adoucissants, les produits hydratants, les filtres solaires, les agents amphiphiles ioniques ou non ioniques, les germicides, les colorants, les conservateurs, les parfums et les propulseurs.

12. Composition selon la revendication 11, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'émulsion dont la phase grasse, représentant 5 à 60% en poids de l'émulsion, est essentiellement constituée d'un mélange de composé de formule (I) avec au moins une huile, la phase aqueuse constituant 30 à 85% du poids total de l'émulsion, la proportion de l'agent émulsionnant constitué par le composé (I), éventuellement associé à tout autre émulsionnant classique, étant comprise entre 1 et 20% en poids, et de préférence entre 2 et 12% en poids, par rapport au poids total de l'émulsion.

13. Composition selon la revendication 11, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de solution aqueuse, hydroalcoolique, huileuse ou oléoalcoolique, sous forme de gel ou de dispersion.

14. Composition selon la revendication 11, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de bâtonnets solides.

15. Composition selon la revendication 11, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme d'une dispersion aqueuse de sphérules ou liposomes, constitués de couches moléculaires organisées de composé lipidique de formule (I) enfermant une phase aqueuse pouvant être de l'eau ou une solution aqueuse de produits actifs, la phase continue de la dispersion qui entoure les liposomes étant une phase aqueuse.

15

16. Composition sous forme de dispersion aqueuse de liposomes selon la revendication 15, caractérisée par le fait que la phase aqueuse à encapsuler dans les liposomes est une solution aqueuse de substance active isoosmotique par rapport à la phase continue de la dispersion.

17. Composition sous forme de dispersion aqueuse de liposomes selon la revendication 15 ou 16, caractérisée par le fait que les liposomes ont un diamètre compris entre 0,1 um et 5 um.

18. Composition sous forme de dispersion aqueuse de liposomes selon l'une des revendications 15 à 17, à usage cosmétique, caractérisée par le fait que la phase aqueuse encapsulée dans les liposomes contient au moins une substance active cosmétique choisie parmi les humectants tels que la glycérine, le sorbitol, le pentaérythritol, l'ino-sitol, l'acide pyrrolidone carboxylique et ses sels; les agents de brunissage artificiel tels que la dihydroxyacétone, l'érythrulose, le gly-céraldéhyde, les y-dialdéhydes tels que l'aldéhyde tartrique, ces agents étant éventuellement associés à des colorants; les filtres solaires hydrosolubles, les antiperspirants, les déodorants, les astringents, les produits rafraîchissants, les toniques, les cicatrisants, les kérato-lytiques, les épilatoires; les eaux parfumées; les extraits de tissus animaux ou végétaux; les colorants hydrosolubles; les agents antipelliculaires, les agents antiséborrhéiques; les oxydants et les réducteurs.

19. Composition sous forme de dispersion aqueuse de liposomes selon l'une des revendications 15 à 17, à usage dermopharmaceutique, caractérisée par le fait que la phase aqueuse encapsulée dans les liposomes contient au moins une substance active choisie parmi les vitamines, les hormones, les enzymes, les vaccins, les anti-inflammatoires, les antibiotiques, les bactéricides, les agents cytotoxiques ou antitumoraux.

20. Utilisation du composé lipidique amphiphile de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6, en tant qu'agent émulsionnant.

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

21. Utilisation du composé lipidique amphiphile de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6, en tant que constituant cireux dans une phase grasse d'une émulsion.

22. Utilisation du composé lipidique amphiphile de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6, pour la formation de liposomes.

23. Procédé de traitement de la peau ou des cheveux, caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur la peau ou les cheveux une quantité suffisante d'une composition à usage cosmétique selon l'une des revendications 11 à 18.