CH652025A5 - Pharmaceutical preparation. - Google Patents

Description

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2 2nd

PATENTANSPRÜCHE PATENT CLAIMS

1. Hydrodynamisch ausgewogenes pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigabe, dadurch gekennzeichnet, dass es a) als aktiven Wirkstoff L-Dopa und einen Decarboxyla-sehemmer enthält, wobei das Gewichts-Verhältnis von L-Dopa zu Decarboxylasehemmer 3 : 1 bis 10 : 1 beträgt, und b) 5 bis 80 Gew.-% eines Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocolloiden; bis 60 Gew.-% eines Fettstoffes oder eines Gemisches von Fettstoffen und bis zu 80 Gew.-% von inerten, essbaren pharmazeutischen Hilfsstoffen enthält, wobei das Präparat in Kapsel- oder Tablettenform hydrodynamisch ausgewogen ist, so dass es im Kontakt mit Magenflüssigkeit insgesamt ein spezifisches Gewicht von unter 1 annimmt, so dass es in der Magenflüssigkeit aufschwimmt und im Magen verbleibt bis im wesentlichen alle aktiven Wirkstoffe freigesetzt worden sind. 1. Hydrodynamically balanced pharmaceutical preparation with delayed release of active ingredient, characterized in that it a) contains L-dopa and a decarboxyla-sehemmer as active ingredient, the weight ratio of L-dopa to decarboxylase inhibitor being 3: 1 to 10: 1, and b) 5 to 80% by weight of a hydrocolloid or a mixture of hydrocolloids; Contains up to 60 wt .-% of a fat or a mixture of fatty substances and up to 80 wt .-% of inert, edible pharmaceutical excipients, the preparation in capsule or tablet form is hydrodynamically balanced so that it is in contact with gastric fluid as a whole has a specific weight of less than 1, so that it floats in the gastric fluid and remains in the stomach until essentially all active ingredients have been released.

2. Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Decarboxylasehemmer [N'-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid] ist und das Gewichts-Verhältnis von L-Dopa zu N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid 5 : 1 bis 3 :1 beträgt. 2. Preparation according to claim 1, characterized in that the decarboxylase inhibitor is [N'-dl-seryl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazine hydrochloride] and the weight ratio of L-dopa to N1- dl-Seryl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazine hydrochloride is 5: 1 to 3: 1.

3. Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es a) 10-70 Gew.-% L-Dopa; 3. Preparation according to claim 1, characterized in that it a) 10-70 wt .-% L-dopa;

b) 2-20 Gew.-% Decarboxylasehemmer; b) 2-20% by weight decarboxylase inhibitor;

c) 15-60 Gew.-% Hydrocolloid; c) 15-60% by weight hydrocolloid;

d) bis 30 Gew.-% Fettstoffe und e) 5-60 Gew.-% essbare pharmazeutische Hilfsstoffe enthält und dass das Gewichts-Verhältnis von L-Dopa zu Decarboxylasehemmer 3 : 1 bis 10 : 1 ist. d) up to 30% by weight of fatty substances and e) 5-60% by weight of edible pharmaceutical auxiliaries and that the weight ratio of L-dopa to decarboxylase inhibitor is 3: 1 to 10: 1.

4. Präparat gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es a) 20-50 Gew.-% L-Dopa; 4. Preparation according to claim 2, characterized in that it a) 20-50 wt .-% L-dopa;

b)4—10 Gew.-% [N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxyben-zyl)-hydrazin-hydrochlorid]; b) 4-10% by weight [N1-dl-seryl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazine hydrochloride];

c) 15-60 Gew.-% Hydrocolloid; c) 15-60% by weight hydrocolloid;

d) bis 30 Gew.-% Fettstoffe und e) 5-60 Gew.-% essbare pharmazeutische Hilfsstoffe enthält und dass das Gewichts-Verhältnis von L-Dopa zu N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid 5 : 1 bis 3 : 1 ist. d) up to 30% by weight of fatty substances and e) 5-60% by weight of edible pharmaceutical excipients and that the weight ratio of L-dopa to N1-dl-seryl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl ) -hydrazine hydrochloride is 5: 1 to 3: 1.

5. Präparat gemäss den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrocolloid Methylcellulose, Hy-droxypropylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Na-triumcarboxymethylcellulose oder Carboxypolymethylen oder ein Gemisch von solchen Stoffen ist. 5. Preparation according to claims 1-4, characterized in that the hydrocolloid is methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium triumcarboxymethyl cellulose or carboxypolymethylene or a mixture of such substances.

6. Präparat gemäss den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrocolloid Hydroxypropyl-methylcellulose ist. 6. Preparation according to claims 1-4, characterized in that the hydrocolloid is hydroxypropyl methyl cellulose.

L-Dopa, (-)-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin, ist eine bekannte Verbindung, die bei der Therapie der parkinsonischen Erkrankung von Bedeutung ist. L-dopa, (-) - 3- (3,4-dihydroxyphenyl) -L-alanine, is a known compound that is important in the treatment of Parkinson's disease.

Decarboxylasehemmer sind ebenfalls bekannte Verbindungen. Beispielsweise ist das N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihy-droxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid in der U.S. Patentschrift 3 178 476 als Decarboxylasehemmer erwähnt. Decarboxylase inhibitors are also known compounds. For example, the N1-dl-Seryl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazine hydrochloride in U.S. Pat. Patent 3 178 476 mentioned as a decarboxylase inhibitor.

Die Verwendung einer Kombination von L-Dopa und einem spezifischen Decarboxylasehemmer, nämlich dem N1- The use of a combination of L-dopa and a specific decarboxylase inhibitor, namely the N1-

dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazm-hydrochlorid bei der Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung wird in der U.S. Patentschrift 3 557 292 beschrieben. dl-Seryl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazm hydrochloride in the treatment of Parkinson's disease is described in the U.S. Patent 3,557,292.

Die Verwendung von L-Dopa allein in einer rasch zerfal-s lenden Tablette wird in der U.S. Patentschrift 3 632 778 beschrieben. The use of L-dopa alone in a rapidly disintegrating tablet is described in the U.S. Patent 3,632,778.

Bisher mussten bei der Behandlung der parkinsonischen Erkrankung grosse Mengen L-Dopa angewandt werden, da viel von dem verabreichten L-Dopa enzymatisch, d.h. durch io Decarboxylase, im Magen oder im Blut metabolisiert wird, bevor das L-Dopa die Blut-Gehirn-Schranke passiert wo es seine therapeutische Aktivität entfaltet. Until now, large amounts of L-dopa had to be used in the treatment of Parkinson's disease, since much of the L-dopa administered was enzymatic, i.e. is metabolized by io decarboxylase, in the stomach or in the blood before the L-dopa crosses the blood-brain barrier where it develops its therapeutic activity.

Die Menge des oral verabreichten L-Dopa, die die Blut-Gehirn-Schranke intakt passiert, kann wesentlich erhöht is werden, d.h. die anti-Parkinson-Wirkung wird «potenziert», wenn L-Dopa in Kombination mit einem bekannten Decarboxylasehemmer verabreicht wird. The amount of orally administered L-dopa that crosses the blood-brain barrier intact can be increased significantly, i.e. the anti-Parkinson effect is "potentiated" when L-dopa is administered in combination with a known decarboxylase inhibitor.

Obschon die gewöhnlichen Kapseln und Tabletten, die L-Dopa und einen Decarboxylasehemmer enthalten, an-2o fänglich einen höheren Blutspiegel an L-Dopa zeigen, halten diese Formulierungen derartige Blutspiegel nicht über einen ursprünglichen Spitzenwert hinaus, der demjenigen ähnlich ist, der bei der alleinigen Verabreichung von L-Dopa erreicht wird. Although the ordinary capsules and tablets containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor initially show a higher blood level of L-dopa, these formulations do not keep such blood levels above an original peak similar to that of the one alone Administration of L-Dopa is achieved.

25 Konventionelle Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe, die L-Dopa enthalten, führen nicht zu dem gewünschten therapeutischen Erfolg, d.h. hohen Blutspiegeln von L-Dopa. 25 Delayed release conventional formulations containing L-dopa do not lead to the desired therapeutic success, i.e. high blood levels of L-Dopa.

Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass eine hydrody-30 namisch ausgewogene Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreigabe, die L-Dopa und einen Decarboxylasehemmer enthält, überlegene Blutspiegel von L-Dopa bewirkt. Die Erfindung betrifft somit ein hydrodynamisch ausgewogenes pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreiga-35 be, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass es a) als aktiven Wirkstoff L-Dopa und einen Decarboxylasehemmer enthält, wobei das Gewichts-Verhältnis von L-Dopa zu Decarboxylasehemmer 3 : 1 bis 10 : 1 beträgt, und b) 5 bis 80 Gew.-% eines Hydrocolloids oder eines Gemi-40 sches von Hydrocolloiden; bis 60 Gew.-% eines Fettstoffes oder eines Gemisches von Fettstoffen und bis zu 80 Gew.-% von inerten, essbaren pharmazeutischen Hilfsstoffen enthält, wobei das Präparat in Kapsel- oder Tablettenform hydrodynamisch ausgewogen ist, so dass es im Kontakt mit Magen-45 flüssigkeit insgesamt ein spezifisches Gewicht von unter 1 annimmt, so dass es in der Magenflüssigkeit aufschwimmt und im Magen verbleibt bis im wesentlichen alle aktiven Wirkstoffe freigesetzt worden sind. According to the invention, it was found that a hydrody-30 well-balanced formulation with delayed release of active ingredient, which contains L-dopa and a decarboxylase inhibitor, causes superior blood levels of L-dopa. The invention thus relates to a hydrodynamically balanced pharmaceutical preparation with a delayed release of active ingredient, which is characterized in that it a) contains L-dopa as an active ingredient and a decarboxylase inhibitor, the weight ratio of L-dopa to decarboxylase inhibitor being 3: 1 is up to 10: 1, and b) 5 to 80% by weight of a hydrocolloid or a mixture of hydrocolloids; contains up to 60% by weight of a fatty substance or a mixture of fatty substances and up to 80% by weight of inert, edible pharmaceutical excipients, the preparation in capsule or tablet form being hydrodynamically balanced so that it is in contact with stomach 45 liquid assumes a specific weight of less than 1, so that it floats in the gastric fluid and remains in the stomach until essentially all active ingredients have been released.

Die orale Verabreichung des erfindungsgemässen Präpa-50 rates führt nicht nur zu einer signifikanten Erhöhung des L-Dopa-Blutspiegels, sondern resultiert auch in länger anhaltenden L-Dopa-Blutspiegeln als dies mit entweder gewöhnlichen Kapseln oder Tabletten, die L-Dopa oder einen Decarboxylasehemmer enthalten, oder mit herkömmlichen For-55 mulierungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe, die entweder L-Dopa allein oder in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer enthalten, erreicht wird. Oral administration of the preparation according to the invention not only leads to a significant increase in the L-dopa blood level, but also results in longer-lasting L-dopa blood levels than does this with either ordinary capsules or tablets, the L-dopa or a decarboxylase inhibitor contain, or with conventional formulations with delayed release of active ingredient, which contain either L-Dopa alone or in combination with a decarboxylase inhibitor.

Die erfindungsgemässen Präparate, die entweder als Tabletten oder Kapseln vorliegen, verbleiben schwimmend 60 in der Magenflüssigkeit für eine Zeitdauer, während der im wesentlichen die Gesamtheit der aktiven Wirkstoffe in die Magenflüssigkeit abgegeben werden. The preparations according to the invention, which are either in the form of tablets or capsules, remain floating in the gastric fluid for a period of time during which essentially all of the active ingredients are released into the gastric fluid.

Formulierungen, die im Magen intakt und schwimmend verbleiben während das darin enthaltene Medikament frei-65 gesetzt wird sind bekannt. Beispielsweise werden in den U.S. Patentschriften 4 126 672,4 140 755 und 4 167 558 Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe bei oraler Verabreichung beschrieben. Die Kapseln und Tabletten sind hy Formulations that remain intact and float in the stomach while the drug contained therein is released are known. For example, in U.S. Patents 4 126 672.4 140 755 and 4 167 558 formulations with delayed release of active ingredient when administered orally are described. The capsules and tablets are hy

drodynamisch ausgewogen, so dass sie insgesamt ein spezifisches Gewicht von weniger als 1 annehmen, wenn sie in Kontakt mit Magensaft sind und infolgedessen im Magensaft, der ein spezifisches Gewicht zwischen 1,004 und 1,010 hat, schwimmend bleiben. Diese Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe basieren auf einem Gemisch der aktiven Wirkstoffe mit einem oder mehreren hydrophilen Hydrocolloiden. drodynamically balanced so that they take on a specific weight of less than 1 in total when in contact with gastric juice and, as a result, remain floating in the gastric juice, which has a specific weight between 1.004 and 1.010. These formulations with delayed drug release are based on a mixture of the active agents with one or more hydrophilic hydrocolloids.

Nach oraler Einnahme des erfindungsgemässen Präparats löst sich die Kapselhülle oder der Tablettenüberzug auf und die Formulierung kommt in Kontakt mit Magenflüssig-keit. Das ganz aussen befindliche Hydrocolloid hydratisiert, wobei eine Aussenschicht gebildet wird, die bewirkt, dass sich die Kapsel oder Tablette etwas vergrössert und die verhindert, dass Wasser eindringt. Dadurch, dass das Gesamtvolumen der Formulierung zunimmt und das Innere infolge der oben erwähnten Aussenschicht trocken bleibt, kommt es zu einem Aufschwimmen der Formulierung. Die resultierende weiche gelatinöse Masse nimmt insgesamt ein spezifisches Gewicht von weniger als 1 an und hält es aufrecht. In dem Masse, in dem die äussere Schicht sich langsam löst, wird L-Dopa und der Decarboxylasehemmer langsam durch Diffusion und/oder Erosion freigesetzt. Anschliessend hydratisiert die äusserste Schicht der neu exponierten Hydrocolloide, so dass eine unversehrte Aussenschicht aufrechterhalten wird. Der Prozess ist kontinuierlich, wobei die Formulierung in der Magenflüssigkeit schwimmend gehalten wird, bis die Medikamente praktisch ganz ausgelaugt worden sind. Die zurückbleibende Matrix, die immer noch im Magensaft schwimmt, wird langsam dispergiert oder eliminiert. After oral administration of the preparation according to the invention, the capsule shell or the tablet coating dissolves and the formulation comes into contact with gastric fluid. The hydrocolloid, which is on the outside, hydrates, forming an outer layer that causes the capsule or tablet to enlarge somewhat and prevents water from penetrating. Because the total volume of the formulation increases and the interior remains dry due to the above-mentioned outer layer, the formulation floats. The resulting soft gelatinous mass takes on a specific weight of less than 1 and maintains it. To the extent that the outer layer slowly dissolves, L-dopa and the decarboxylase inhibitor are slowly released by diffusion and / or erosion. The outermost layer of the newly exposed hydrocolloids then hydrates, so that an intact outer layer is maintained. The process is continuous, with the formulation kept floating in the gastric fluid until the medication is practically drained. The remaining matrix, which is still floating in the gastric juice, is slowly dispersed or eliminated.

Die Freisetzungscharakteristik und die resultierenden Blutspiegel, die mit dem erfindungsgemässen Präparat erreicht werden, sind konventionellen verzögerten Wirkstofffreigabemechanismen überlegen. The release characteristics and the resulting blood levels that are achieved with the preparation according to the invention are superior to conventional delayed drug release mechanisms.

Decarboxylasehemmer wirken durch Hemmung der De-carboxylaseaktivität und führen so zu einer Zunahme der Konzentration an verabreichtem L-Dopa im Plasma. Viele solcher Decarboxylasehemmer sind bekannt. Unter den bekannten Decarboxylasehemmern, die für das erfindungsge-mässe pharmazeutische Präparat geeignet sind, sind: Decarboxylase inhibitors work by inhibiting the decarboxylase activity and thus lead to an increase in the concentration of L-dopa administered in the plasma. Many such decarboxylase inhibitors are known. Among the known decarboxylase inhibitors which are suitable for the pharmaceutical preparation according to the invention are:

a) N1 -dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid, a) N1 -dl-seryl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazine hydrochloride,

b) ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-a-hydrazino-a-methyl-propionsäure, b) β- (3,4-dihydroxyphenyl) -a-hydrazino-a-methyl-propionic acid,

c) m-Hydroxybenzylhydrazin und d) a-Methyldopa. c) m-Hydroxybenzylhydrazine and d) a-methyldopa.

Erfindungsgemäss ist das N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihy-droxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid der bevorzugte Decarboxylasehemmer. According to the invention, the N1-dl-seryl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazine hydrochloride is the preferred decarboxylase inhibitor.

Für das erfmdungsgemässe pharmazeutische Präparat geeignete Hydrocolloide sind natürliche, partiell oder total synthetische anionische oder vorzugsweise nicht-ionische hydrophile Gummis, modifizierte Cellulosen oder porteinhalti-ge Substanzen wie beispielsweise Akaziengummi, Traga-canth, Johannisbrotgummi, Guargummi, Karayagummi, Agar, Pectin, Carrageen, lösliche und unlösliche Alginate, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxy-propylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose, Carboxy-polymethylen, Gelatine, Casein, Zein, Bentonit, VEEGUM und ähnliche. Ein bevorzugtes Hydrocolloid ist Hydroxypropylmethylcellulose. Die Verwendung solcher Materialien in pharmazeutischen Formulierungen ist an sich bekannt, beispielsweise wird in der U.S. Patentschrift 3 555 151 die Verwendung solcher Hydrocolloide in Antacida-Präparaten mit verzögerter Wirkstofffreigabe beschrieben. Hydrocolloids suitable for the pharmaceutical preparation according to the invention are natural, partially or totally synthetic anionic or preferably non-ionic hydrophilic rubbers, modified celluloses or substances containing pores such as, for example, acacia gum, tragacanth, locust bean gum, guar gum, karaya gum, agar, pectin, carrageenan, soluble and insoluble alginates, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, carboxy polymethylene, gelatin, casein, zein, bentonite, VEEGUM and the like. A preferred hydrocolloid is hydroxypropylmethyl cellulose. The use of such materials in pharmaceutical formulations is known per se, e.g. Patent 3,555,151 describes the use of such hydrocolloids in antacid preparations with delayed drug release.

Die verwendeten Hydrocolloide müssen in saurem Medium. d.h. im Magensaft mit einem pH das etwa 0,1N Salzsäure entspricht (etwa pH 1,2) hydratisieren. Obschon das The hydrocolloids used must be in an acidic medium. i.e. Hydrate in gastric juice with a pH corresponding to approximately 0.1N hydrochloric acid (approximately pH 1.2). Although that

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spezifische Gewicht der erfindungsgemässen Formulierung anfänglich höher als 1 sein kann, insbesondere bei Tabletten, ist es erforderlich, dass die Formulierung hydrodynamisch so ausgewogen wird, dass sie ein spezifisches Gewicht von weniger als 1 annimmt, wenn sie in Kontakt mit Magenflüssigkeit kommt. Es bestehen eine Anzahl Methoden, mit denen die Freigabegeschwindigkeit des Wirkstoffes aus dem erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparat eingestellt werden kann. Die Wahl eines besonderen Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocolloiden kann die Freisetzungsgeschwindigkeit beeinflussen. Beispielsweise hydratisieren Hydrocolloide hoher Viskosität, z. B. Hydroxypropyl-methylcellulose 4000 cps, hydratisieren langsamer und bleiben länger im Zustand einer weichen Masse als Hydrocolloide niedriger Viskosität, wie z. B. Hydroxypropyl-methylcellulose 10 cps. Das erfmdungsgemässe pharmazeutische Präparat kann weiterhin essbare, pharmazeutisch inerte Fettstoffe enthalten, die eine Dichte von weniger als 1 haben, um die hydrophilen Eigenschaften der Formulierung zu vermindern und infolgedessen die Schwimmfähigkeit zu erhöhen. Beispiele solcher Stoffe sind gereinigte Qualitäten von Bienenwachs, Fettsäuren, langkettige Fettalkohole, wie beispielsweise Cetylalkohol und Stearylalkohol, Fettsäureester wie beispielsweise Glycerylmonostearat und hydriertes Rizinusöl. specific weight of the formulation according to the invention may initially be higher than 1, particularly in the case of tablets, it is necessary for the formulation to be hydrodynamically balanced so that it takes on a specific weight of less than 1 when it comes into contact with gastric fluid. There are a number of methods with which the release rate of the active ingredient can be adjusted from the pharmaceutical preparation according to the invention. The choice of a particular hydrocolloid or a mixture of hydrocolloids can affect the rate of release. For example, high viscosity hydrocolloids, e.g. B. hydroxypropyl methyl cellulose 4000 cps, hydrate more slowly and remain longer in the state of a soft mass than hydrocolloids low viscosity, such as. B. Hydroxypropyl methyl cellulose 10 cps. The pharmaceutical preparation according to the invention can furthermore contain edible, pharmaceutically inert fatty substances which have a density of less than 1 in order to reduce the hydrophilic properties of the formulation and consequently to increase the buoyancy. Examples of such substances are purified qualities of beeswax, fatty acids, long-chain fatty alcohols, such as, for example, cetyl alcohol and stearyl alcohol, fatty acid esters, such as, for example, glyceryl monostearate and hydrogenated castor oil.

Die erfindungsgemässen Präparate können zusätzlich essbare, nicht-toxische Inhaltsstoffe enthalten, wie Excipien-tien, Puffer, Konservierungsmittel, Stabilisatoren und Tablettierungsgleitmittel. The preparations according to the invention can additionally contain edible, non-toxic ingredients, such as excipients, buffers, preservatives, stabilizers and tabletting lubricants.

Die in den erfindungsgemässen Präparaten enthaltene Hydrocolloidmenge kann in weitem Bereich variieren, nämlich von 5 Gew.-% bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats. Die angewandte Menge Hydrocolloid variiert in Abhängigkeit von den Mengen und Eigenschaften des aktiven Wirkstoffes und der inerten pharmazeutischen Hilfsstoffe, die verwendet werden. Im allgemeinen liegt die Hydrocolloidmenge zwischen 15 Gew.-% und 60 Gew.-%. The amount of hydrocolloid contained in the preparations according to the invention can vary within a wide range, namely from 5% by weight to 80% by weight, based on the total weight of the preparation. The amount of hydrocolloid used will vary depending on the amounts and properties of the active ingredient and the inert pharmaceutical excipients used. Generally, the amount of hydrocolloid is between 15% and 60% by weight.

Falls ein Fettstoff oder ein Gemisch von Fettstoffen in den erfindungsgemässen Präparaten anwesend ist, beträgt die Menge bis zu 60 Gew.-% bezogen auf das gesamte Präparat. Im allgemeinen ist ein Fettstoff, falls ein solcher anwesend ist, in Mengen von 5 bis 30 Gew.-% vorhanden. Die Menge aq Fettstoffen wird durch die Mengen und physikalischen Charakteristiken des aktiven Inhaltsstoffes und des Hydrocolloids bestimmt, unter Berücksichtigung der Zielsetzung, eine hydrodynamisch ausgewogene Formulierung herzustellen, d.h. eine Formulierung die im Kontakt mit Magenflüssigkeit ein spezifisches Gewicht von weniger als 1 annimmt. If a fat substance or a mixture of fat substances is present in the preparations according to the invention, the amount is up to 60% by weight, based on the entire preparation. Generally, a fat, if any, is present in amounts of 5 to 30% by weight. The amount of aq fatty substances is determined by the amounts and physical characteristics of the active ingredient and the hydrocolloid, taking into account the objective of producing a hydrodynamically balanced formulation, i.e. a formulation that has a specific weight of less than 1 in contact with gastric fluid.

Die Menge an essbaren inerten pharmazeutischen Hilfsstoffen, die in den erfindungsgemässen Präparaten enthalten sein kann, hängt ebenfalls von den Mengen und physikalischen Eigenschaften der anderen anwesenden Stoffe ab. Stoffe, die selbst ein spezifisches Gewicht von weniger als 1 haben, z. B. Äthylcellulose, erhöhen die Schwimmfähigkeit des Präparates. Kleine Mengen von Stoffen, die Kohlensäure erzeugen, können ebenfalls in den Präparaten angewandt werden, um die Schwimmfähigkeit zu erhöhen, sofern die Dichte des Präparates nicht zu hoch wird. Wenn derartige Stoffe Kohlendioxyd erzeugen, werden die Gasbläschen durch die äussere Hydratschicht festgehalten und erhöhen so die Schwimmfähigkeit der Formulierung. Wichtiger ist, dass es möglich ist, mit der Wahl der inerten pharmazeutischen Hilfsstoffe die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes aus der Formulierung zu beeinflussen. Beispielsweise erhöhen lösliche Excipientien, beispielsweise Lactose oder Man-nit, die Freisetzungsgeschwindigkeit, während unlösliche Excipientien, z.B. Dicalciumphosphat und Terra alba die Frei3 The amount of edible inert pharmaceutical excipients that can be contained in the preparations according to the invention also depends on the amounts and physical properties of the other substances present. Substances that have a specific gravity of less than 1, e.g. B. ethyl cellulose, increase the buoyancy of the preparation. Small amounts of substances that produce carbon dioxide can also be used in the preparations in order to increase the buoyancy, provided the density of the preparation does not become too high. When such substances produce carbon dioxide, the gas bubbles are retained by the outer hydrate layer and thus increase the floatability of the formulation. It is more important that it is possible to influence the rate of release of the active ingredient from the formulation with the choice of the inert pharmaceutical excipients. For example, soluble excipients, e.g. lactose or man-nit, increase the rate of release, while insoluble excipients e.g. Dicalcium phosphate and Terra alba the Frei3

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setzungsgeschwindigkeit vermindern. Solche pharmazeutische Hilfsstoffe können in den Formulierungen gegebenenfalls in Mengen bis zu 80 Gew.-% bezogen auf die gesamte Formulierung anwesend sein. Im allgemeinen sind solche konventionellen pharmazeutischen Hilfsstoffe in Mengen von 5 bis 60 Gew.-% anwesend. Die Verwendung und Auswahl solcher Stoffe liegt im Bereich des fachmännischen Wissens. reduce settlement speed. Such pharmaceutical auxiliaries can be present in the formulations, if appropriate in amounts of up to 80% by weight, based on the entire formulation. In general, such conventional pharmaceutical excipients are present in amounts of 5 to 60% by weight. The use and selection of such substances lies in the area of professional knowledge.

Die erfindungsgemässen Präparate können 10 bis 70 Gew.-% L-Dopa, vorzugsweise 20 bis 50 Gew.-% L-Dopa enthalten. Die Menge Decarboxylasehemmer in den erfindungsgemässen Präparaten hängt von der Natur des verwendeten Hemmers ab. Sie liegt bei 2 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise bei 4 bis 10 Gew.-%. The preparations according to the invention can contain 10 to 70% by weight of L-dopa, preferably 20 to 50% by weight of L-dopa. The amount of decarboxylase inhibitor in the preparations according to the invention depends on the nature of the inhibitor used. It is 2 to 20% by weight, preferably 4 to 10% by weight.

Der bevorzugte Decarboxylasehemmer ist N'-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid. Die Menge dieses Stoffes in den erfindungsgemässen Präparaten kann von etwa 3 bis 15 Gew.-% variieren, vorzugsweise beträgt sie 4 bis 10 Gew.-%. The preferred decarboxylase inhibitor is N'-dl-seryl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazine hydrochloride. The amount of this substance in the preparations according to the invention can vary from about 3 to 15% by weight, preferably it is 4 to 10% by weight.

Faktoren, die die Menge der aktiven Wirkstoffe in den erfindungsgemässen Präparaten bestimmen, sind beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit, ihr spezifisches Gewicht, ihre hydrophilen oder hydrophoben Eigenschaften oder ihre Stabilität. Factors that determine the amount of active ingredients in the preparations according to the invention are, for example, the therapeutic effectiveness, their specific weight, their hydrophilic or hydrophobic properties or their stability.

Das Verhältnis von L-Dopa zu Decarboxylasehemmer kann von 10 Teilen L-Dopa bis 3 Teilen von L-Dopa auf ein Gewichtsteil Decarboxylasehemmer variieren. The ratio of L-dopa to decarboxylase inhibitor can vary from 10 parts L-dopa to 3 parts L-dopa per part by weight decarboxylase inhibitor.

Das bevorzugte Verhältnis von L-Dopa zu N^dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid ist 5 :1 bis 3: 1. The preferred ratio of L-dopa to N ^ dl-seryl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazine hydrochloride is 5: 1 to 3: 1.

Die erfindungsgemässen Präparate können mittels an sich bekannter Techniken hergestellt werden. In den meisten Fällen ist das einzig Erforderliche eine gründliche Mischung aller Bestandteile zu einem homogenen Gemisch und Vermahlung oder Zerkleinerung des Gemisches auf eine relativ kleine Partikelgrösse, d.h. auf eine Partikelgrösse von 100 mesh Siebweite. Das Vermählen des Gemischs, insbesondere der Hydrocolloide auf eine sehr kleine Partikelgrösse ist dem Effekt der verzögerten Wirkstofffreisetzung nicht abträglich und übt im Gegenteil einen positiven Effekt darauf aus. Unter gewissen Umständen können konventionelle pharmazeutische Techniken wie Verklumpen, Nassgranulie-ren oder Extrudern erforderlich sein, um das richtige Füllgewicht in der Kapsel sicherzustellen oder die Tablette herzustellen. Es ist jedoch erforderlich, dass die Hydrocolloide nicht in feuchte Granulate eingearbeitet werden, um später Schwierigkeiten bei deren Hydratation im Kontakt mit Ma-genflüssigkeit zu vermeiden. Für die Herstellung von Kapseln wird das Gemisch zweckmässig auf eine feine Partikelgrösse zerkleinert und die Kapsel vollständig gefüllt. The preparations according to the invention can be produced using techniques known per se. In most cases, the only requirement is a thorough mixing of all the components into a homogeneous mixture and grinding or grinding the mixture to a relatively small particle size, i.e. to a particle size of 100 mesh. The grinding of the mixture, in particular the hydrocolloids, to a very small particle size is not detrimental to the effect of the delayed release of the active substance and, on the contrary, has a positive effect thereon. Under certain circumstances, conventional pharmaceutical techniques such as clumping, wet granulation or extrusion may be required to ensure the correct fill weight in the capsule or to make the tablet. However, it is necessary that the hydrocolloids are not incorporated into moist granules in order to later avoid difficulties in their hydration in contact with gastric fluid. For the production of capsules, the mixture is expediently comminuted to a fine particle size and the capsule is completely filled.

Für die Herstellung von Tabletten werden die Inhaltsstoffe vorzugsweise granuliert und dann zu Tabletten ver-presst. Die Tabletten können mittels herkömmlicher Tablettiermaschinen hergestellt werden. Die Tabletten sollten jedoch nicht auf eine solche Härte komprimiert werden, dass sie nicht in der Lage sind ein spezifisches Gewicht von weniger als 1 in Kontakt mit Magensaft zu erreichen. Infolgedessen ist die Tablettenhärte ein kritischer Faktor und hängt von der Anfangsdichte der Formulierung und der Grösse der Tablette ab. For the production of tablets, the ingredients are preferably granulated and then compressed into tablets. The tablets can be manufactured using conventional tableting machines. However, the tablets should not be compressed to such a hardness that they are unable to achieve a specific weight of less than 1 in contact with gastric juice. As a result, tablet hardness is a critical factor and depends on the initial density of the formulation and the size of the tablet.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. The following examples further illustrate the invention.

Beispiel 1 example 1

Formulierung A: Hydrodynamisch ausgewogene Kapseln mit verzögerter Wirkstofffreigabe wurden aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt: Formulation A: Hydrodynamically balanced capsules with delayed drug release were made from the following ingredients:

Inhaltsstoff mg; Kapsel Ingredient mg; capsule

N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)- N1-dl-Seryl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) -

hydrazin-hydrochlorid 29,63 hydrazine hydrochloride 29.63

L-Dopa 102,00 L-Dopa 102.00

Monocalciumphosphat 24,37 Monocalcium phosphate 24.37

Hydriertes Baumwollsamenöl 30,00 Hydrogenated cottonseed oil 30.00

Hydroxypropylcellulose 4,00 Hydroxypropyl cellulose 4.00

Mannit 20,00 Mannitol 20.00

Hydroxypropylmethylcelulose 115,00 Hydroxypropylmethylcelulose 115.00

Talk 15,00 Talk 15.00

340,00 340.00

Das N1 -dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid, L-Dopa, Monocalciumphosphat und das hydrierte Baumwollsamenöl wurden gemischt und gemahlen. Diese pulverförmige Mischung wurde mit in Alkohol gelöster Hydroxypropylcellulose granuliert. Mannit und Hy-droxypropylmethylcellulose wurden gemischt und gemahlen und zum Granulat gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde getrocknet, mit dem Talk gemischt und in Kapseln abgefüllt. The N1 -dl-seryl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazine hydrochloride, L-dopa, monocalcium phosphate and the hydrogenated cottonseed oil were mixed and ground. This powdery mixture was granulated with hydroxypropyl cellulose dissolved in alcohol. Mannitol and hydroxypropylmethyl cellulose were mixed and ground and added to the granules. The resulting mixture was dried, mixed with the talc and filled into capsules.

Formulierung B: Gewöhnliche Kapseln wurden aus den folgenden Inhaltsstoffen hergestellt: Formulation B: Ordinary capsules were made from the following ingredients:

Inhaltsstoff mg/Kapsel Ingredient mg / capsule

N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)- N1-dl-Seryl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) -

hydrazin-hydrochlorid 29,91 hydrazine hydrochloride 29.91

L-Dopa 101,00 L-Dopa 101.00

Polyvinylpyrrolidon 1,00 Polyvinyl pyrrolidone 1.00

Methylenchlorid q.s. Methylene chloride q.s.

Mikrokristalline Cellulose 13,50 Microcrystalline cellulose 13.50

Talk 6,50 Talk 6.50

Magnesiumstearat 6,50 Magnesium stearate 6.50

152,41 152.41

DasN1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid und L-Dopa wurden gemischt und gemahlen. Das pulverförmige Gemisch wurde dann mit Polyvinylpyrrolidon in Methylenchlorid granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und gemahlen. Die mikrokristalline Cellulose, der Talk und das Magnesiumstearat wurden zugesetzt, das Gemisch gründlich gemischt und in Kapseln abgefüllt. The N1-dl-Seryl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazine hydrochloride and L-dopa were mixed and ground. The powdery mixture was then granulated with polyvinyl pyrrolidone in methylene chloride. The granules were dried and ground. The microcrystalline cellulose, the talc and the magnesium stearate were added, the mixture was mixed thoroughly and filled into capsules.

Formulierung C: Hydrodynamisch ausgewogene Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreigabe wurden aus den folgenden Inhältsstoffen hergestellt: Formulation C: Hydrodynamically balanced tablets with delayed release of the active ingredient were produced from the following ingredients:

Inhaltsstoff mg/Kapsel Ingredient mg / capsule

L-Dopa L-Dopa

204,00 204.00

Mannit Mannitol

23,00 23.00

Calciumcarbonat Calcium carbonate

50,00 50.00

Carboxymethylcellulose Carboxymethyl cellulose

50,00 50.00

Polyvinylpyrrolidon Polyvinyl pyrrolidone

10,00 10.00

Hydroxypropylmethylcelulose Hydroxypropylmethylcelulose

110,00 110.00

N!-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)- N! -Dl-Seryl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) -

hydrazin-hydrochlorid hydrazine hydrochloride

58,00 58.00

Fumarsäure Fumaric acid

25,00 25.00

Talk Talk

12,00 12.00

Magnesiumstearat Magnesium stearate

3,00 3.00

545,00 545.00

s io s io

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

L-Dopa, Mannit, Calciumcarbonat und Carboxymethyl-cellulose wurden mit einem Teil des Polyvinylpyrrolidons in Alkohol granuliert. Die Hydroxypropylmethylcellulose wurde zu dem Granulat zugesetzt, das dann über Nacht getrocknet wurde. L-dopa, mannitol, calcium carbonate and carboxymethyl cellulose were granulated with part of the polyvinylpyrrolidone in alcohol. The hydroxypropylmethyl cellulose was added to the granules which were then dried overnight.

N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid wurde mit Fumarsäure gemischt und mit dem restlichen Polyvinylpyrrolidon in Alkohol granuliert. Das Granulat wurde getrocknet. N1-dl-Seryl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazine hydrochloride was mixed with fumaric acid and granulated with the remaining polyvinylpyrrolidone in alcohol. The granules were dried.

Das Dopa-Granulat und das N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid-Granulat wurde mit Talk und Magnesiumstearat gemischt. Die Masse wurde zu Tabletten mit einer Härte von 5-8 Strong-Cobb-Einhei-ten verpresst. Es wurde darauf geachtet, dass die Härte nicht 12 Strong-Cobb-Einheiten überschritt. The dopa granules and the N1-dl-seryl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazine hydrochloride granules were mixed with talc and magnesium stearate. The mass was compressed into tablets with a hardness of 5-8 strong cobb units. Care was taken to ensure that the hardness did not exceed 12 strong cobb units.

Beispiel 2 Example 2

In vitro-Untersuchungen In vitro studies

Das hydrodynamisch ausgewogene Präparat von Beispiel 1 in Kapsel- und Tablettenform wie auch die gewöhnliche Kapsel aus Beispiel 1 wurden wie nachstehend beschrieben auf in vitro-Freisetzung von L-Dopa und NMl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid untersucht. The hydrodynamically balanced preparation of example 1 in capsule and tablet form as well as the usual capsule from example 1 were, as described below, for the in vitro release of L-dopa and NM1-seryl-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl) - hydrazine hydrochloride examined.

Kapseln und Tabletten wurden einzeln in 60 ml Magensaft gebracht und mit 20 Umdrehungen/Minute gerührt. Die verwendete Flüssigkeit hatte einen pH von 1,2 (das normale pH von Magensaft). In bestimmten Zeitabständen wurden Proben genommen und spektrophotometrisch auf L-Dopa und NI-dl-SeryI-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyI)-hydrazin-hydrochlorid untersucht. Capsules and tablets were placed individually in 60 ml gastric juice and stirred at 20 revolutions / minute. The liquid used had a pH of 1.2 (the normal pH of gastric juice). Samples were taken at certain intervals and examined spectrophotometrically for L-dopa and NI-dl-SeryI-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyI) -hydrazine hydrochloride.

Die nachstehende Tabelle führt die Resultate der in vi-tro-Freisetzung auf. The table below lists the results of the in vitro release.

% Freisetzung % Release

Formulierung Zeit L-Dopa Decarboxylase- Formulation time L-Dopa decarboxylase

(Stunden) hemmer (Hours) inhibitor

A A

(hydrodynamisch ausgewogene Kapsel) (hydrodynamically balanced capsule)

B B

(gewöhnliche Kapsel) (ordinary capsule)

C C.

(hydrodynamisch ausgewogene Tablette) (hydrodynamically balanced tablet)

5 652 025 5 652 025

In vivo-Untersuchungen In vivo studies

Die Bioverfügbarkeit von L-Dopa nach Verabreichung an Menschen entweder in gewöhnlicher Kapsel (Formulierung B von Beispiel 1) oder hydrodynamisch ausgewogener s Kapsel (Formulierung A von Beispiel 1) mit jeweils 100 ml L-Dopa und 25 mg N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxyben-zyl)-hydrazin-hydrochlorid wurde bestimmt. The bioavailability of L-dopa after administration to humans either in the usual capsule (formulation B from example 1) or hydrodynamically balanced capsule (formulation A from example 1), each with 100 ml L-dopa and 25 mg N1-dl-seryl-N2 - (2,3,4-trihydroxybenzyl) hydrazine hydrochloride was determined.

Für die Bestimmung wurden fünf männliche Testpersonen eingesetzt. Die Präparate wurden mit 100 ml Wasser io nach einer nächtlichen Fastenperiode verabreicht. Five male test subjects were used for the determination. The preparations were administered with 100 ml of water io after a nightly fasting period.

Blutproben wurden in heparinisierten Röhrchen gesammelt, unmittelbar vor der Verabreichung des Präparats, fünfmal während der ersten 2 Stunden nach Verabreichung und dann in stündlichen Abständen während 9-10 Stunden. 15 Die Konzentration an L-Dopa im Blut wurde nach einer modifizierten Methode von Spiegel und Tonchen (Clin. Blood samples were collected in heparinized tubes immediately prior to administration of the preparation, five times during the first 2 hours after administration and then at 9-10 hourly intervals. 15 The concentration of L-dopa in the blood was determined using a modified method by Spiegel and Tonchen (Clin.

Chem. 16, 763) ermittelt. Chem. 16, 763).

Die Proben wurden mit Blutplasmastandards verglichen. Die folgenden Resultate wurden erhalten: The samples were compared to blood plasma standards. The following results were obtained:

Plasma L-Dopa 2 x (100+25) mg 4 x (100+25) mg Plasma L-Dopa 2 x (100 + 25) mg 4 x (100 + 25) mg

Kapseln Kapseln gewöhn- erfindungs- gewöhn- erfindungs- Capsules capsules

25 lieh gemäss lieh gemäss 25 lent according to lent according to

Spitzenkonzentration, ng/ml 1,9 0,97 - 2,6 Zeit bis zur 30 Spitzenkonzentration, Stunden 1,1 2,9 - 2,6 Fläche unter der Peak concentration, ng / ml 1.9 0.97 - 2.6 time to 30 peak concentration, hours 1.1 2.9 - 2.6 area below the

Kurve, (ig/h/ml-1 3,2 2,0 - 10,1 Curve, (ig / h / ml-1 3.2 2.0 - 10.1

35 Die Resultate für den Blutplasmaspiegel wurden mit einem Standardpräparat verglichen. Für die 2 x (110 + 25) mg Dosierung wurde ein Unterschied zwischen der erfindungsgemässen und der gewöhnlichen Formulierung gefunden. Die hohen Spitzen an L-Dopa von den gewöhnlichen 40 Kapseln herrührenden Proben traten nicht auf bei Verabreichung der erfindungsgemässen Kapsel. Die Spitzenzeit war bei gewöhnlichen Kapseln um 1,1 Stunden und bei den erfindungsgemässen Kapseln um 2,9 Stunden verzögert, was auf eine langsamere Absorptionsrate hindeutet. 35 The results for the blood plasma level were compared with a standard preparation. For the 2 x (110 + 25) mg dosage, a difference was found between the formulation according to the invention and the usual formulation. The high peaks of L-dopa from the ordinary 40 capsule samples did not occur when the capsule according to the invention was administered. The peak time was delayed by 1.1 hours for ordinary capsules and 2.9 hours for the capsules according to the invention, which indicates a slower absorption rate.

4S Bei der höheren Dosierung [4 x (100+25) mg] war die Plasmaspiegel/Zeit-Konzentrationskurve unproportional grösser als die mit der niedrigeren Dosierung beobachtete. Es wurde gefunden, dass mit der gewöhnlichen Kapsel die Dosis nicht vertragen wurde (Magenverstimmung). 4S At the higher dose [4 x (100 + 25) mg] the plasma level / time concentration curve was disproportionately larger than that observed with the lower dose. It was found that the usual capsule did not tolerate the dose (upset stomach).

0,50 0.50

37 37

40 40

1,00 1.00

63 63

65 65

2,00 2.00

94 94

95 95

0,25 0.25

102 102

89 89

0,50 0.50

26 26

32 32

1,00 1.00

80 80

91 91

2,00 2.00

105 105

107 107

55 55

65 65