CH648851A5 - CEPHALOSPORINANTIBIOTICS, THEIR PRODUCTION AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Cephalosporinverbindungen mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften. The invention relates to cephalosporin compounds with valuable antibiotic properties.

Die vorliegenden Cephalosporinverbindungen werden unter Bezugnahme auf «Cepham» gemäss J. Amer. Chem. 55 Soc. 1962,84,3400 bezeichnet, wobei die Bezeichnung «Ce-phem» sich auf die Cephamgrundstruktur mit einer Doppelbindung bezieht. The present cephalosporin compounds are described with reference to "Cepham" according to J. Amer. Chem. 55 Soc. 1962,84,3400, the term "Ce-phem" refers to the cepham structure with a double bond.

Cephalosporinantibiotika werden in grossem Umfang bei der Behandlung von Krankheiten, die durch pathogene Bak-60 terien bei Mensch und Tier verursacht werden, verwendet und sind insbesondere verwendbar bei der Behandlung von Krankheiten, die durch Bakterien verursacht werden, die gegenüber anderen Antibiotika wie Penicillin-Verbindungen resistent sind und bei der Behandlung von Penicillin-empfind-65 liehen Patienten. In zahlreichen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporinantibiotikum zu verwenden, das sowohl gegenüber Gram-positiven als auch Gram-negativen Mikroorganismen eine Aktivität besitzt und es wurden umfangreiche Cephalosporin antibiotics are widely used in the treatment of diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals, and are particularly useful in the treatment of diseases caused by bacteria that are associated with other antibiotics such as penicillin compounds are resistant and in the treatment of penicillin-sensitive patients. In numerous cases, it has been desired to use a cephalosporin antibiotic that has activity against both Gram-positive and Gram-negative microorganisms and has become extensive

Untersuchungen auf die Entwicklung verschiedener Typen von Cephalosporinantibiotika mit breitem Wirkungsspektrum gerichtet. Studies aimed at the development of various types of cephalosporin antibiotics with a broad spectrum of activity.

So wird beispielsweise in der GB-PS 1 399 086 eine neue Klasse von Cephalosporinantibiotika, enthaltend eine 7ß-(a-verätherte Oximino)-acylamidogruppe, beschrieben, wobei die Oximinogruppe in syn-Konfiguration vorliegt. Diese Klasse an antibiotischen Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einem Bereich von Grampositiven und Gram-negativen Organismen in Verbindung mit einer besonders hohen Stabilität gegenüber ß-Lactama-sen, die von zahlreichen Gram-negativen Organismen gebildet werden, gekennzeichnet. For example, GB-PS 1 399 086 describes a new class of cephalosporin antibiotics containing a 7β- (a-etherified oximino) acylamido group, the oximino group being in a syn configuration. This class of antibiotic compounds is characterized by a high antibacterial activity against a range of gram-positive and gram-negative organisms in connection with a particularly high stability towards ß-lactamases, which are formed by numerous gram-negative organisms.

Das Auffinden dieser Verbindungsklasse hat weitere Forschungsarbeiten auf dem gleichen Gebiet zum Auffinden von Verbindungen angeregt, die verbesserte Eigenschaften z.B. gegenüber speziellen Klassen von Organismen, insbesondere Gram-negativen Organismen, besitzen. Finding this class of compounds has prompted further research in the same field to find compounds that have improved properties e.g. towards special classes of organisms, especially Gram-negative organisms.

In der GB-PS 1 496 757 werden Cephalosporinantibiotika mit einer 7ß-Acylamidogruppe der Formel r.c.co.nh- GB-PS 1 496 757 describes cephalosporin antibiotics with a 7β-acylamido group of the formula r.c.co.nh-

ti ti

°.(ch,) °. (Ch,)

m m

R R

1 / 1 /

c (ch.) cooh i Z n c (ch.) cooh i Z n

(a) (a)

b beschrieben, b described

(worin R eine Thienyl- oder Furylgruppe bedeutet; Ra und Rb in grossem Umfang variieren können und z.B. CM-Alkylgruppen sein können oder zusammen mit dem Kohlen-stoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkyli-dengruppe bilden können und m und n jeweils 0 oder 1 bedeuten derart, dass die Summe von m und n 0 oder 1 ist), wobei die Verbindungen syn-Isomere oder Mischungen von syn-und anti-Isomeren mit zumindest 90% des syn-Isomeren sind. Die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls kann unsubsti-tuiert sein oder kann einen oder zahlreiche mögliche Substi-tuenten enthalten. Es zeigte sich, dass diese Verbindungen eine besonders gute Aktivität gegenüber Gram-negativen Organismen besitzen. (wherein R represents a thienyl or furyl group; Ra and Rb can vary widely and can be, for example, CM alkyl groups or together with the carbon atom to which they are attached can form a C3.7 cycloalkylidene group and m and n each represent 0 or 1 such that the sum of m and n is 0 or 1), the compounds being syn isomers or mixtures of syn and anti isomers with at least 90% of the syn isomer. The 3-position of the cephalosporin molecule can be unsubstituted or can contain one or numerous possible substituents. It was shown that these compounds have a particularly good activity against Gram-negative organisms.

Andere Verbindungen mit ähnlicher Struktur wurden aus diesen Verbindungen bei weiteren Versuchen zum Auffinden von Antibiotika mit verbessertem breiten antibiotischen Wirkungsspektrum und/oder verbesserter hoher Aktivität gegenüber Gram-negativen Organismen entwickelt. Derartige Entwicklungen beinhalteten Abänderungen nicht nur an der 7ß-Acylamidogruppe in der obigen Formel, sondern auch das Einführen von speziellen Gruppen in der 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls. Other compounds with a similar structure have been developed from these compounds in further attempts to find antibiotics with an improved broad antibiotic activity spectrum and / or improved high activity against Gram-negative organisms. Such developments included changes not only to the 7β-acylamido group in the above formula, but also to the introduction of special groups in the 3-position of the cephalosporin molecule.

So werden beispielsweise in der BE-PS 852 427 Cephalo-sporinantibiotikaverbindungen beschrieben, die in den allgemeinen Bereich der GB-PS 1 399 086 fallen und worin die For example, in BE-PS 852 427 cephalo-sporin antibiotic compounds are described which fall within the general area of GB-PS 1 399 086 and in which the

5 648 851 5 648 851

Gruppe R in der vorstehenden Formel A) durch zahlreiche verschiedenartige organische Gruppen einschliesslich 2-Ami-nothiazol-4-yl ausgetauscht sein kann und das Sauerstoff-atom in der Oxyiminogruppe an eine aliphatische Kohlen-5 wasserstoffgruppe gebunden ist, die ihrerseits z.B. durch Carboxy substituiert sein kann. Bei derartigen Verbindungen kann der Substituent in der 3-Stellung in grossem Umfang variieren und kann unter anderem eine gegebenenfalls substituierte heterocyclisch-Thiomethylgruppe sein. Es werden in io der Patentschrift zahlreiche Beispiele für derartige Gruppen gegeben, einschliesslich solchen, bei denen der heterocyclische Teil der Gruppe ein 3- bis 8-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Stickstoffatomen ist, z.B. eine Imidazolyl-, Pyr-azolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl- oder Tetrazolylgruppe, die subis stituiert sein kann, z.B. eine l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl-Grup-pe. Weiterhin beschreibt die BE-PS 836 813 Cephalosporinverbindungen, worin die Gruppe R in der vorstehenden Formel A) z.B. durch 2-Aminothiazol-4-yl ausgetauscht sein kann und die Oxyiminogruppe eine Hydroxyimino- oder 2o blockierte Hydroxyiminogruppe z.B. eine Methoxyimino-gruppe ist. Bei derartigen Verbindungen ist die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls durch eine Methylgruppe substituiert, die ihrerseits gegebenenfalls durch eine grosse Anzahl von Resten nucleophiler Verbindungen, die dort beschrieben 25 werden, substitutiert sein kann. Beispiele für derartige Reste umfassen die Mercaptogruppe, die an einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring geknüpft sein kann, der 1 bis 4 He-teroatome ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoffenthalten kann, z.B. Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazolyl oder 30 Imidazolyl, wobei diese Ringe gegebenenfalls beispielsweise durch niedrig-Alkylgruppen substituiert sein können. In der vorstehenden Patentschrift wird derartigen Verbindungen, die ledigüch als Zwischenprodukte für die Herstellung von in der Patentschrift beschriebenen Antibiotika erwähnt werden, 35 keine antibiotische Aktivität zugeschrieben. Group R in formula A) above can be replaced by numerous different organic groups including 2-aminothhiazol-4-yl and the oxygen atom in the oxyimino group is bonded to an aliphatic hydrocarbon group, which in turn is e.g. can be substituted by carboxy. In the case of such compounds, the substituent in the 3-position can vary to a large extent and can be an optionally substituted heterocyclic-thiomethyl group. Numerous examples of such groups are given in io of the patent, including those in which the heterocyclic part of the group is a 3- to 8-membered heterocyclic ring with 1 to 4 nitrogen atoms, e.g. an imidazolyl, pyr-azolyl, pyridyl, pyrimidyl or tetrazolyl group which may be sub-substituted, e.g. an l-methyl-1H-tetrazol-5-yl group. Furthermore, BE-PS 836 813 describes cephalosporin compounds in which the group R in the above formula A) e.g. can be replaced by 2-aminothiazol-4-yl and the oxyimino group is a hydroxyimino or 2o blocked hydroxyimino group, e.g. is a methoxyimino group. In the case of such compounds, the 3-position of the cephalosporin molecule is substituted by a methyl group, which in turn can optionally be substituted by a large number of residues of nucleophilic compounds which are described there. Examples of such radicals include the mercapto group, which can be linked to a 5- or 6-membered heterocyclic ring, which can contain 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, e.g. Pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl or 30 imidazolyl, it being possible for these rings to be substituted, for example, by lower alkyl groups. In the above patent, such compounds, which are only mentioned as intermediates for the preparation of antibiotics described in the patent, 35 are not ascribed any antibiotic activity.

Die BE-PS 853 545 beschreibt Cephalosporinantibiotika, worin die 7ß-Acylamidoseitenkette primär eine 2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimino-acetamidogruppe ist und der Substituent in der 3-Stellung ähnlich wie in der obigen 40 BE-PS 836 813 breit definiert ist. In der Patentschrift speziell angegebene Verbindungen umfassen Verbindungen, worin die 3-Stellung durch zahlreiche heterocyclisch-Thiomethylre-ste einschliesslich der Methyltetrazolylthiomethylreste substituiert ist. BE-PS 853 545 describes cephalosporin antibiotics in which the 7β-acylamido side chain is primarily a 2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyimino-acetamido group and the substituent in the 3-position is similar is broadly defined in the above 40 BE-PS 836 813. Compounds specifically mentioned in the patent include compounds in which the 3-position is substituted by numerous heterocyclic thiomethyl radicals including the methyltetrazolylthiomethyl radicals.

45 Es wurde nun gefunden, dass durch geeignete Auswahl einer geringen Anzahl spezieller Gruppen in der 7ß-Stellung in Kombination mit einer heterocyclisch-substituierten Thio-methylgruppe in der 3-Stellung Cephalosporinverbindungen mit einer besonders vorteilhaften Aktivität (nachstehend ein-50 gehender beschrieben) gegenüber einem breiten Bereich von häufig auftretenden pathogenen Organismen erhalten werden können. 45 It has now been found that by appropriately selecting a small number of special groups in the 7β-position in combination with a heterocyclic-substituted thio-methyl group in the 3-position, cephalosporin compounds with a particularly advantageous activity (described in more detail below) a wide range of commonly occurring pathogenic organisms can be obtained.

Die Erfindung schafft Cephalosporinantibiotika der Formel: The invention provides cephalosporin antibiotics of the formula:

55 55

nh, nh,

l c.co.nh l c.co.nh

II II

(I) (I)

ch2sy ch2sy

C00H C00H

648 851 6 648 851 6

worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine dieser heterocyclischen Gruppen Imidazolyl, Pyrazolyl, Py-Ci_4-Alkylgruppe, vorzugsweise eine geradkettige Alkylgrup- ridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl, Tetrazol-pe, d.h. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe yl, Thiazolyl, Thiadiazolyl und Thiazolidinyl umfassen. Der und insbesondere eine Methyl- oder Athylgruppe, bedeuten heterocyclische Ring kann gewünschtenfalls durch ein oder oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das 5 mehrere C^-Alkylgruppen, z.B. Methylgruppen, substituiert sie gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkylidengruppe, Vorzugs- sein, die z.B. an das Stickstoffheteroatom bzw. die Stickstoffweise ein C3_5-Cyclolalkylidengruppe bilden; und Y einen C- heteroatome geknüpft sein können. wherein Ra and Rb, which are the same or different, each one of these heterocyclic groups imidazolyl, pyrazolyl, Py-Ci_4-alkyl group, preferably a straight-chain alkyl group ridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl, tetrazole-pe, i.e. a methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl group yl, thiazolyl, thiadiazolyl and thiazolidinyl. The, and in particular a methyl or ethyl group, mean heterocyclic ring can, if desired, by one or or Ra and Rb together with the carbon atom to which 5 more C 1-4 alkyl groups, e.g. Methyl groups, when substituted, are a C3.7 cycloalkylidene group, preferred e.g. form a C3_5-cyclolalkylidene group on the nitrogen hetero atom or the nitrogen mode; and Y can be linked to a C hetero atom.

gebundenen 5- oder 6-ghedrigen heterocyclischen Ring mit Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen ein breites zumindest einem Stickstoffatom darstellt, wobei dieser Ring antibiotisches Wirkungsspektrum. Gegenüber Gram-negati-auch ein oder mehrere Schwefelatome enthalten kann und/ io ven Organismen ist die Aktivität ungewöhnlich hoch. Die ho-oder substituiert sein kann durch eine Ci.4-Alkylgruppe, und he Aktivität erstreckt sich auf zahlreiche ß -Lactamase-bil-ihre nicht-toxischen Salze einschliesslich der inneren Salze, ih- dende Gram-negative Stämme. Die Verbindungen besitzen re nicht-toxischen metabolisch labilen Ester und ihre Solvate. auch eine hohe Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die von ei- bonded 5- or 6-membered heterocyclic ring with The compounds according to the invention show a broad at least one nitrogen atom, this ring having an antibiotic spectrum of action. Compared to Gram negati can also contain one or more sulfur atoms and / or organisms, the activity is unusually high. The ho- or substituted by a Ci.4-alkyl group, and he activity extends to numerous β-lactamase-bil-their non-toxic salts including the inner salts, their Gram-negative strains. The compounds possess re non-toxic metabolically labile esters and their solvates. also a high stability towards ß-lactamases, which

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind syn-Isomere. nem Bereich Gram-negativer Organismen gebildet werden. Die syn-isomere Form wird durch die Konfiguration der 15 Es zeigte sich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine ungewöhnlich hohe Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonas-Organismen besitzen, z.B. Stämmen von Pseudomonas aeruginosa sowie eine hohe Aktivität gegenüber zahlreichen Gliedern der Enterobacteriaceae (z.B. Stämmen 2o von Escherichia coli, Klebsiela pneumoniae, Salmonella ty-phimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis und insbesondere Indol-positiven Proteus-Organismen wie Proteus vulgaris und Proteus morganii) und Stämmen von Haemophilus im Hinblick auf die Carboxamidogruppe definiert. Vorlie- 25 influenzae. The compounds according to the invention are syn isomers. in the area of grief-negative organisms. The syn-isomeric form is determined by the configuration of the 15 It was found that the compounds according to the invention have an unusually high activity against strains of Pseudomonas organisms, e.g. Strains of Pseudomonas aeruginosa as well as a high activity against numerous members of the Enterobacteriaceae (e.g. strains 2o of Escherichia coli, Klebsiela pneumoniae, Salmonella ty-phimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis Proteus-mirabilis and especially Indoteus mirabilis and especially Organisms such as Proteus vulgaris and Proteus morganii) and strains of Haemophilus are defined with regard to the carboxamido group. Present 25 influenzae.

gend ist die syn-Konfiguration strukturell gekennzeichnet als Die antibiotischen Eigenschaften der erfindungsgemässen The syn configuration is structurally characterized as the antibiotic properties of those according to the invention

Verbindungen sind im Vergleich zu denjenigen der Aminogly-coside wie Amikacin oder Gentamicin sehr günstig. Insbesondere trifft dies für ihre Aktivität gegenüber Stämmen von 30 zahlreichen Pseudomonas-Organismen zu, die gegenüber den meisten existierenden im Handel erhältlichen antibiotischen Verbindungen unempfindlich sind. Im Gegensatz zu den Aminoglycosiden zeigen die Cephalosporinantibiotika normalerweise beim Menschen eine geringe Toxizität. Die Ver-35 wendung von Aminoglycosiden bei der Humantherapie neigt dazu, durch die hohe Toxizität dieser Verbindungen eingeschränkt bzw. schwierig zu werden. Die erfingunsgemässen Cephalosporinantibiotika besitzen somit potentiell grosse Vorteile gegenüber Aminoglycosiden. Compounds are very cheap compared to those of the aminoglycosides such as amikacin or gentamicin. In particular, this applies to their activity against strains of 30 numerous Pseudomonas organisms which are insensitive to most of the existing antibiotic compounds available on the market. In contrast to the aminoglycosides, the cephalosporin antibiotics normally show low toxicity in humans. The use of aminoglycosides in human therapy tends to be restricted or difficult due to the high toxicity of these compounds. The cephalosporin antibiotics according to the invention thus have potentially great advantages over aminoglycosides.

4o Nicht-toxische Salze, die durch Umsetzung von entweder Ersichtlicherweise kann, da die erfindungsgemässen Ver- einer oder beiden der in den Verbindungen der allgemeinen bindungen geometrische Isomere sind, eine Mischung mit den Formel (I) vorliegenden Carboxylgruppen gebildet werden entsprechenden anti-Isomeren auftreten. können, umfassen Salze mit anorganischen Basen wie Alkali- 4o non-toxic salts, which can be formed by reacting either evidently, since the inventive compounds of one or both of the compounds of the general compounds are geometric isomers, a mixture with the carboxyl groups corresponding to formula (I) can occur corresponding anti-isomers . may include salts with inorganic bases such as alkali

Die Erfindung umfasst auch die Solvate, insbesondere die metallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze) und Erdalkali-Hydrate, der Verbindungen der Formel (I). Sie umfasst auch 45 metallsalze (z. B. Calciumsalze); Aminosäuresalze (z.B. Ly-Salze von Estern der Verbindungen der Formel (I). sin- und Argininsalze); Salze mit organischen Basen (z.B. Pro- The invention also includes the solvates, in particular the metal salts (e.g. sodium or potassium salts) and alkaline earth metal hydrates, of the compounds of the formula (I). It also includes 45 metal salts (e.g. calcium salts); Amino acid salts (e.g. Ly salts of esters of the compounds of formula (I). Sin and arginine salts); Salts with organic bases (e.g. pro

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in tauto- cain-, Phenyläthylbenzylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, meren Formen (z.B. im Hinblick auf die 2-Aminothiazolyl- Äthanolamin-, Diäthanolamin- und N-Methylglucosamin-gruppe) vorliegen und es versteht sich, dass derartige tauto- salze). Andere nicht-toxische Salzderivate umfassen Säuread-mere Formen z.B. die 2-Iminothiazolinyl-Form in den Be- so ditionssalze, die z.B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, reich der Erfindung fallen. Die erfindungsgemässen Verbin- Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, düngen können auch in verschiedenen zwitterionischen For- Trifluoressigsäure gebildet werden. Die Salze können auch in men vorliegen, beispielsweise wenn die Gruppe Y in quater- Form von Resinaten vorliegen, die beispielsweise mit einem närer Form z.B. einer N-Alkyl-pyridiniumgruppe vorliegt. Polystyrolharz oder mit einem quervernetzten Polystyrol-Di-Bei derartigen zwitterionischen Formen kann z.B. entweder ss vinylbenzol-Copolymeren-Harz mit Amino- oder quaternä-die Carboxylgruppe in der 4-Stellung oder die Carboxylgrup- ren Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen oder mit einem pe in der 7-Seitenkette deprotoniert sein. Diese zwitterioni- Carboxylgruppen enthaltenden Harz z.B. einem Polyacryl-schen Formen und Mischungen derselben fallen in den Be- säureharz gebildet werden. Lösliche Salze mit Basen (z.B. reich der Erfindung. Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz) der Verbindungen der The compounds according to the invention can exist in tautocaine, phenylethylbenzylamine, dibenzylethylenediamine or other forms (for example with regard to the 2-aminothiazolylethanolamine, diethanolamine and N-methylglucosamine group) and it is understood that such tauto- salts). Other non-toxic salt derivatives include acid add forms e.g. the 2-iminothiazolinyl form in the condition salts, e.g. with hydrochloric acid, hydrobromic acid, rich fall of the invention. The compound sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, fertilize according to the invention can also be formed in various zwitterionic form trifluoroacetic acid. The salts can also be present in men, for example if the group Y is in the quater form of resinates which are, for example, with a nary form e.g. an N-alkyl-pyridinium group is present. Polystyrene resin or with a cross-linked polystyrene di. With such zwitterionic forms e.g. either ss vinylbenzene copolymer resin with amino or quaternary - the carboxyl group in the 4-position or the carboxyl groups amino groups or sulfonic acid groups or with a pe in the 7-side chain. This zwitterionic carboxyl group-containing resin e.g. Polyacrylic forms and mixtures thereof fall within the acid resin. Soluble salts with bases (e.g. rich in the invention. Alkali metal salts such as the sodium salt) of the compounds of

Ersichtlicherweise enthält, wenn Ra und Rb in der obigen 60 Formel (I) können bei therapeutischen Anwendungen aufFormel verschiedene C^-Alkylgruppen bedeuten, das Koh- grand der raschen Verteilung derartiger Salze im Körper nach lenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Asymmetriezen- der Verabreichung verwendet werden. Sind jedoch unlösliche tram. Derartige Verbindungen sind Diastereomere und die Salze der Verbindungen der Formel (I) bei einer speziellen Erfindung umfasst individuelle Diastereomere dieser Verbin- Anwendung z.B. für die Verwendung bei Depotpräparaten dung sowie deren Mischungen. 65 erwünscht, so können derartige Salze in herkömmlicher Wei- Obviously, if Ra and Rb in the above 60 formula (I) can mean different C 1-4 alkyl groups in therapeutic applications on the formula, the chain of rapid distribution of such salts in the body according to the atom of atom to which they are attached contains an asymmetry. administration. However, are insoluble tram. Such compounds are diastereomers and the salts of the compounds of formula (I) in a particular invention include individual diastereomers of this compound application e.g. for use with depot preparations and their mixtures. 65, such salts can be prepared in a conventional manner.

In der obigen Formel (I) kann der durch Y dargestellte he- se beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen gebildet terocyclische Ring z.B. 1 bis 4 Stickstoffatome und gewünsch- werden. In the formula (I) above, the heterocyclic ring represented by Y can be formed, for example, with suitable organic amines, e.g. 1 to 4 nitrogen atoms and desired.

tenfalls ein Schwefelatom enthalten, wobei spezielle Beispiele Diese und andere Salze, wie die Salze mit Toluol-p-sulfon- if necessary contain a sulfur atom, specific examples of these and other salts, such as the salts with toluene-p-sulfone

Gruppe group

Ra Ra

I I.

0.c.c00h lb s n w_ 0.c.c00h lb s n w_

x.co.nh x.co.nh

N R3 \ ' N R3 \ '

0.c.c00h 0.c.c00h

und Methansulfonsäure können als Zwischenprodukte bei der Herstellung oder Reinigung der vorliegenden Verbindungen der Formel (I) beispielsweise bei den nachstehend beschriebenen Verfahren verwendet werden. and methanesulfonic acid can be used as intermediates in the preparation or purification of the present compounds of formula (I), for example in the processes described below.

Nicht-toxische metabolisch labile Ester, die durch Veresterung von entweder einer oder beiden Carboxylgruppen in der Stammverbindung der Formel (I) gebildet werden, umfassen Acyloxylester z.B. niedrig-Alkanoyloxymethyl- oder -äth-ylester wie Acetoxy-methyl- oder -äthyl- oder Pivaloyloxy-methylester. Zusätzlich zu den obigen Estern umfasst die Erfindung Verbindungen der Formel (I) in Form anderer physiologisch annehmbarer Äquivalente, d.h. physiologisch annehmbare Verbindungen, die wie die metabolisch labilen Ester in vivo in die antibiotische Stammverbindung der Formel (I) übergeführt werden. Non-toxic metabolically labile esters formed by esterification of either one or both carboxyl groups in the parent compound of formula (I) include acyloxy esters e.g. low alkanoyloxymethyl or ethyl esters such as acetoxy methyl or ethyl or pivaloyloxy methyl ester. In addition to the above esters, the invention encompasses compounds of formula (I) in the form of other physiologically acceptable equivalents, i.e. physiologically acceptable compounds which, like the metabolically labile esters, are converted in vivo to the antibiotic parent compound of the formula (I).

Beispiele für bevorzugte erfindungsgemässe Verbindun- Examples of preferred compounds according to the invention

X2 X2

s n s n

^ ^ c.co.nh ^ ^ c.co.nh

7 648 851 7,648,851

gen umfassen diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin Y einen aromatischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Stick-stoffatomen (ohne irgendwelche Schwefelheteroatomen), insbesondere einen Ring mit 1 oder 2 Stickstoffheteroatomen be-5 deutet, wobei die Ringe, die nur ein Stickstoffatom enthalten, besonders bevorzugt sind. Diese Verbindungen enthalten vorzugsweise vorteilhafterweise ein oder zwei Methylgruppen, die an das Stickstoffheteroatom bzw. die Stickstoffheteroatome in dem Ring gebunden sind, derart dass der Ring ein io Methyl-substituiertes quaternäres Stickstoffheteroatom enthält. Beispiele für Y-Gruppen umfassen 1-Methylpyridinium, 1-Methylpyrimidinium und 1,2-Dimethylpyrazolium. gen include those compounds of formula (I) in which Y is an aromatic heterocyclic ring with 1 to 4 nitrogen atoms (without any sulfur heteroatoms), in particular a ring with 1 or 2 nitrogen heteroatoms, the rings being only one nitrogen atom included, are particularly preferred. These compounds preferably advantageously contain one or two methyl groups which are bonded to the nitrogen heteroatom or the nitrogen heteroatoms in the ring, such that the ring contains an io methyl-substituted quaternary nitrogen heteroatom. Examples of Y groups include 1-methylpyridinium, 1-methylpyrimidinium and 1,2-dimethylpyrazolium.

Somit sind aufgrund ihrer hohen antibiotischen Aktivität eine bevorzugte Gruppe an erfindungsgemässen Verbindun-i5 gen diejenigen, der allgemeinen Formel (Ia) Because of their high antibiotic activity, a preferred group of compounds according to the invention are those of the general formula (Ia)

ii n. ii n.

r o.c.cooh- r o.c.cooh-

(Ia) (Ia)

worin Ra und Rb die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und deren nicht-toxische Salze und nicht toxische metabolisch labile Ester. wherein Ra and Rb have the meaning given above and their non-toxic salts and non-toxic metabolically labile esters.

In der Formel (Ia) bedeuten vorzugsweise Ra und Rb jeweils eine Methylgruppe oder bilden zusammen mit dem In the formula (Ia), preferably Ra and Rb each represent a methyl group or form together with that

Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclobutyli-dengruppe. Carbon atom to which they are attached, a cyclobutylidene group.

35 Eine herausragende Verbindung der Formel (Ia) ist das (6R,7R) -7-](Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-(l-carboxycyclo-but -1- oxyimino)-acetamido] -3-[(l-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl]-ceph -3- em-4-carboxylat, das die Formel nh. 35 An outstanding compound of formula (Ia) is (6R, 7R) -7 -] (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (l-carboxycyclo-but -1-oxyimino) - acetamido] -3 - [(l-methylpyridinium-4-yl) thiomethyl] -ceph -3- em-4-carboxylate, which has the formula nh.

s \: s \:

N N

■L ■ L

40 40

h i i h h i i h

(lb) (lb)

0' 0 '

r y r y

cooh cooh

50 50

N-n^-CH2S N-n ^ -CH2S

T . © T. ©

eoo besitzt, zusammen mit dessen nicht-toxischen Salzen (z.B. Natriumsalz) und nicht-toxischen metabolisch labilen Estern. Die Verbindung der Formel (Ib) besitzt ein herausragendes Ausmass an allgemeinen antibiotischen Eigenschaften, wie sie vorstehend für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegeben werden. Jedoch kann man deren ausgezeichnete antibiotische Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonas hervorheben. Die Verbindung besitzt auch eine wertvolle Aktivität gegenüber Stämmen von Staphylococcus areus. Die Verbindung besitzt ausgezeichnete antibakterielle Eigenschaften, die durch das Humanserum nicht beeinträchtigt werden und überdies ist der Effekt erhöhter Inokula gegenüber der Verbindung gering. Die Verbindung wirkt rasch bakterizid bei Konzentrationen nahe der minimalen inhibierenden Konzentration. Sie verteilt sich gut in dem Körper von kleinen eoo, together with its non-toxic salts (e.g. sodium salt) and non-toxic metabolically labile esters. The compound of formula (Ib) has an outstanding level of general antibiotic properties, as stated above for the compounds of general formula (I). However, their excellent antibiotic activity against strains of Pseudomonas can be emphasized. The compound also has valuable activity against strains of Staphylococcus areus. The compound has excellent antibacterial properties which are not affected by the human serum and, moreover, the effect of increased inocula compared to the compound is low. The compound is rapidly bactericidal at concentrations near the minimum inhibitory concentration. It spreads well in the body of small ones

Nagern, wobei sich nach der subkutanen Injektion wertvolle 55 therapeutische Spiegel ergeben. Bei den Primaten ergibt die Verbindung hohe und langanhaltende Serumspiegel nach der intramuskulären Injektion. Die Serumhalbwertzeit bei Primaten deutet auf die Wahrscheinlichkeit einer vergleichsweise langen Halbwertzeit beim Menschen hin mit der Möglichkeit, 6o dass weniger häufige Dosierungen für weniger ernsthafte Infektionen erforderlich sind. Experimentelle Infektionen bei der Maus mit Gram-negativen Bakterien wurden erfolgreich unter Verwendung der Verbindung behandelt und es wurde insbesondere ein ausgezeichneter Schutz gegenüber Stämmen « von Pseudomonas aeruginosa, einem Organismus, der normalerweise einer Behandlung mit Cephalosporinantibiotika nicht zugänglich ist, erhalten. Der Schutz war vergleichbar mit der Behandlung mit einem Aminoglycosid wie Amikacin. Rodents, giving valuable 55 therapeutic levels after subcutaneous injection. In the primates, the compound gives high and long-lasting serum levels after intramuscular injection. The serum half-life in primates indicates the likelihood of a comparatively long half-life in humans, with the possibility that less frequent doses are required for less serious infections. Experimental mouse infections with Gram-negative bacteria have been successfully treated using the compound and, in particular, excellent protection against strains of Pseudomonas aeruginosa, an organism normally inaccessible to treatment with cephalosporin antibiotics, has been obtained. Protection was comparable to treatment with an aminoglycoside such as amikacin.

648 851 648 851

Die Tests für die akute Toxizität mit der Verbindung ergaben bei der Maus LD50-Werte von höher als l,0g/kg. Es wurde bei Raten bei Dosen von 2,0 g/kg keine Nephrotoxizität gefunden. Acute toxicity tests with the compound gave LD50 values greater than 1.0 g / kg in the mouse. No nephrotoxicity was found at rates of 2.0 g / kg.

Eine andere Verbindung mit Eigenschaften, die denjenigen der Verbindung der Formel (Ib) nicht unähnlich sind, ist das (6R,7R) -7- [(Z)-2-(2-Aminothiazol -4-yl) -2-(2-carboxy-prop -2- oxyimino)-acetamido]-3- [(1-methylpyridinium -4-yl)-thiomethyl]-ceph -3- em-4-carboxylat zusammen mit den nicht-toxischen Salzen (z.B. das Natriumsalz) und nicht-toxi-schen metabolisch labilen Estern. Another compound with properties that are not unlike those of the compound of formula (Ib) is (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazol -4-yl) -2- (2 -carboxy-prop -2- oxyimino) -acetamido] -3- [(1-methylpyridinium -4-yl) -thiomethyl] -ceph -3- em-4-carboxylate together with the non-toxic salts (e.g. the sodium salt) and non-toxic metabolically labile esters.

Weitere Beispiele für bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen umfassen die folgenden Verbindungen der Formel (I) und deren nicht-toxische Salze und deren nicht-toxische metabolisch labile Ester, nämlich Further examples of preferred compounds according to the invention include the following compounds of the formula (I) and their non-toxic salts and their non-toxic metabolically labile esters, namely

(6R,7R)-7-[(Z) -2-(2-Aminothiazol -4- yl)-2-(2-carboxy-prop -2- oxyimino)-acetamido] -3- [(1-methylpyridinium -2-yl)-thiomethyl]-ceph -3- em-4-carboxylat; (6R, 7R) -7 - [(Z) -2- (2-aminothiazole -4- yl) -2- (2-carboxy-prop -2-oxyimino) -acetamido] -3- [(1-methylpyridinium - 2-yl) thiomethyl] ceph -3- em-4-carboxylate;

(6R,7R) -7-[(Z) -2- (2-Aminothiazol -4-yl) -2-(l-carboxy-cyclobut-l-oxyimino)-acetamido]-3-[(l-methylpyridinium-2-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat; (6R, 7R) -7 - [(Z) -2- (2-aminothiazol -4-yl) -2- (l-carboxy-cyclobut-l-oxyimino) -acetamido] -3 - [(l-methylpyridinium- 2-yl) thiomethyl] ceph-3-em-4-carboxylate;

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol -4-yl)-2-(2-carboxy-prop -2- oxyimino)-acetamido] -3-(l-methyltetrazol -5-yl-thiomethyl)-ceph -3-em-4-carbonsäure; (6R, 7R) -7 - [(Z) -2- (2-aminothiazol -4-yl) -2- (2-carboxy-prop -2-oxyimino) acetamido] -3- (l-methyltetrazole -5 -yl-thiomethyl) -ceph -3-em-4-carboxylic acid;

(6R,7R)-7-[(Z) -2-(2-Aminothiazol -4-yl) -2-(l-carboxy-cyclobut -l-oxyimino)-acetamido] -3-(l-methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure; (6R, 7R) -7 - [(Z) -2- (2-aminothiazole -4-yl) -2- (l-carboxy-cyclobut-l-oxyimino) -acetamido] -3- (l-methyltetrazole-5 -yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carboxylic acid;

(6R,7R) -7- [(Z) -2-(2-Aminothiazol -4-yl )-2-(2-carboxy-prop -2- oxyimino)-acetamido] -3- [(l-methylpyridinium-3-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat; (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazole -4-yl) -2- (2-carboxy-prop -2-oxyimino) acetamido] -3- [(l-methylpyridinium- 3-yl) thiomethyl] ceph-3-em-4-carboxylate;

(6R,7R) -7- [(Z)-2-(2-Aminothiazol -4-yl)-2-(2-carboxy-prop -2-oxyimino)-acetamido]-3-[(l,2- dimethylpyrazolium -3-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat; (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazole -4-yl) -2- (2-carboxy-prop -2-oxyimino) acetamido] -3 - [(l, 2- dimethylpyrazolium -3-yl) thiomethyl] ceph-3-em-4-carboxylate;

(6R, 7R) -7-[(Z) -2-(2-Aminothiazol -4-yl)-2-(2-carboxy-prop -2-oxyimino)-acetamido] -3-[l,3-dimethylimidazolium -2-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat;und (6R, 7R) -7 - [(Z) -2- (2-aminothiazole -4-yl) -2- (2-carboxy-prop -2-oxyimino) acetamido] -3- [1,3-dimethylimidazolium -2-yl) thiomethyl] ceph-3-em-4-carboxylate; and

(6R,7R) -7-[(Z) -2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxy-prop -2-oxyimino)-acetamido] -3-[(l-methylpyrimidinium -2-yl)-thiomethyl]-ceph -3-em-4-carboxylat. (6R, 7R) -7 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxy-prop -2-oxyimino) acetamido] -3 - [(l-methylpyrimidinium - 2-yl) thiomethyl] ceph -3-em-4-carboxylate.

Weitere erfindungsgemässe Verbindungen umfassen z.B. diejenigen, worin die Gruppen Ra und Rb und Y in der Formel (I) wie folgt sind. Further compounds according to the invention include e.g. those in which the groups Ra and Rb and Y in formula (I) are as follows.

Ra Ra

Rb a) Alkylgruppen Rb a) alkyl groups

-ch3 -ch3

-c2h5 -c2h5

-ch3 -ch3

-c2h5 -c2h5

-ch3 -ch3

-c2h5 -c2h5

-ch3 -ch3

-c2h5 -c2h5

-ch3 -ch3

-ch3 -ch3

-c2h5 -c2h5

-ch3 -ch3

-c2h5 -c2h5

-ch3 -ch3

-c2h5 -c2h5

-ch3 -ch3

-c2h5 -c2h5

-c2h5 -c2h5

do. do.

-c2h5 -c2h5

do. do.

-C2H5 do. -C2H5 do.

-c2h5 -c2h5

do. -ch3 do. -ch3

-c2h5 -c2h5

do. do.

-C2H5 do. c2h5 do. -C2H5 do. c2h5 do.

-c2h5 -c2h5

do. do.

l-Mèthylpyridinium-2-yl do. l-methylpyridinium-2-yl do.

1 -Methylpyridinium-3-yl do. 1-methylpyridinium-3-yl do.

1 -Methylpyridinium-4-yl do. 1-methylpyridinium-4-yl do.

1 -Methyl-pyrimidinium-2-yl do. 1-methyl-pyrimidinium-2-yl do.

1 -Methyl-pyrimidinium-4-yl do. 1-methyl-pyrimidinium-4-yl do.

do. do.

1.2-Dimethyl-pyrazolium-3-yl do. 1,2-dimethyl-pyrazolium-3-yl do.

1.3-Dimethyl-imidazolium-2-yl do. 1,3-dimethyl-imidazolium-2-yl do.

1 -Methyl-tetrazol-5-yl do. 1-methyl-tetrazol-5-yl do.

b) Cycloalkylidengruppen Cyclopropyliden Cyclopentyliden Cyclohexyliden b) Cycloalkylidene groups, cyclopropylidene, cyclopentylidene, cyclohexylidene

1 -Methylpyridinium-2-yl do. 1-methylpyridinium-2-yl do.

do. do.

Cyclopropyliden Cyclobutyliden Cyclopentyliden Cyclohexyliden 5 Cyclopropyliden Cyclopentyliden Cyclohexyliden Cyclopropyliden Cyclobutyliden 10 Cyclopentyliden Cyclopropyliden Cyclobutyliden Cyclopentyliden Cyclopropyliden 15 Cyclopentyliden Cyclopropyliden Cyclobutyliden Cyclopentyliden Cyclopropylidene Cyclobutylidene Cyclopentylidene Cyclohexylidene 5 Cyclopropylidene Cyclopentylidene Cyclohexylidene Cyclopropylidene Cyclobutylidene 10 Cyclopentylidene Cyclopropylidene Cyclobutylidene Cyclopentylidene Cyclopropylidene 15 Cyclopentylidene Cyclopropylidene Cyclobutylidene Cyclopentylidene

1 -Methylpyridinium-3-yl do. 1-methylpyridinium-3-yl do.

do. do.

do. do.

1 -Methylpyridinium-4-yl do. 1-methylpyridinium-4-yl do.

do. do.

1 -Methyl-pyrimidinium-2-yl do. 1-methyl-pyrimidinium-2-yl do.

do. do.

1.2-Dimethyl-pyrazolium-3-yl do. 1,2-dimethyl-pyrazolium-3-yl do.

do. do.

1 -Methyl-tetrazol-5-yl do. 1-methyl-tetrazol-5-yl do.

1.3-Dimethyl-imidazolium-2-yl do. 1,3-dimethyl-imidazolium-2-yl do.

do. do.

Die Verbindungen der Formel (I) können zur Behandlung 20 zahlreicher Krankheiten verwendet werden, die durch patho-gene Bakterien bei Mensch und Tier verursacht werden, wie Infektionen des Atmungssystems und Infektionen des Harnsystems. The compounds of formula (I) can be used to treat a wide variety of diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals, such as respiratory and urinary system infections.

Gemäss der Erfindung wird ferner ein Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert, oder eines nicht-toxischen Salzes (einschliesslich des inneren Salzes) derselben geschaffen, das umfasst A) die Acylierung einer Verbindung der Formel According to the invention there is further provided a process for the preparation of an antibiotic compound of the general formula (I) as defined above, or a non-toxic salt (including the inner salt) thereof, which comprises A) the acylation of a compound of the formula

25 25th

30 30th

35 35

h h h h

1 1

h2n h2n

0^ 0 ^

b b

\ \

(ii) (ii)

n n

■ch2sy coor ■ ch2sy coor

40 worin Y wie vorstehend definiert ist; B > S oder > S ->0 (a-oder ß-) bedeutet, R' Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungsgruppe z.B. den Rest eines Ester-bildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines Ester-bilden-den Phenols, Silanols oder Stannanols darstellt (wobei dieser 45 Alkohol, dieses Phenol oder Silanol oder Stannanol vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält), oder eines Salzes, z.B. eines Säureadditionssalzes (gebildet beispielsweise mit einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure 50 oder einer organischen Säure wie Methansulfonsäure oder Toluol-p-sulfonsäure), oder eines N-Silylderivats derselben oder alternativ, wenn Y ein quaternäres Stickstoffatom enthält, einer entsprechenden Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COO in der 4-Stellung, mit einer Säure der Formel 40 wherein Y is as defined above; B> S or> S -> 0 (a- or ß-) means R 'is hydrogen or a carboxyl blocking group e.g. represents the residue of an ester-forming aliphatic or araliphatic alcohol or an ester-forming phenol, silanol or stannanol (this 45 alcohol, phenol or silanol or stannanol preferably containing 1 to 20 carbon atoms), or a salt, e.g. an acid addition salt (formed, for example, with a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid 50 or an organic acid such as methanesulfonic acid or toluene-p-sulfonic acid), or an N-silyl derivative thereof, or alternatively, if Y contains a quaternary nitrogen atom, one corresponding compound with a group of the formula -COO in the 4-position, with an acid of the formula

55 55

60 60

65 65

rj rj

A A

s n s n

WJL WJL

c.cooh c.cooh

II Ra i 2 II Ra i 2

0.c.coor r 0.c.coor r

(III) (III)

648 851 648 851

worin Ra und Rb wie vorstehend definiert sind, R2 eine Carboxylblockierungsgruppe wie z.B. für R' beschrieben, bedeutet und R3 eine Amino- oder geschützte Aminogruppe ist, oder mit einem dieser entsprechenden Acylierungsmittel; B) die Umsetzung einer Verbindung der Formel r- wherein Ra and Rb are as defined above, R2 is a carboxyl blocking group such as e.g. described for R 'means and R3 is an amino or protected amino group, or with an acylating agent corresponding thereto; B) the reaction of a compound of the formula r

A A

s \= s \ =

n n

C.CO.NH' C.CO.NH '

II II

n n

R R

i i

^O.C.COCR451 ^ O.C.COCR451

(IV) (IV)

coor coor

R R

worin Ra, Rb, R3 und B wie vorstehend definiert sind, R4 und R4a unabhängig Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungsgruppe bedeuten und X einen austauschbaren Rest eines Nu-cleophilen, z.B. einer Acetoxy- oder Dichloracetoxygruppe oder ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder eines Salzes derselben mit einem Schwefelnucleophilen, wherein Ra, Rb, R3 and B are as defined above, R4 and R4a independently represent hydrogen or a carboxyl blocking group and X represents an interchangeable residue of a nucleophile, e.g. an acetoxy or dichloroacetoxy group or a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, or a salt thereof with a sulfur nucleophile,

R R

A A

s n w. s n w.

das zur Bildung einer Gruppe der Formel CH2SY, worin Y 20 wie vorstehend definiert ist, in der 3-Stellung dient; oder C), wenn Y in der Formel (I) ein Ci_4-Alkyl-substituiertes quaternäres Stickstoffatom in dem heterocyclischen Ring enthält, die Umsetzung einer Verbindung der Formel c.co.NH that is to form a group of the formula CH2SY, wherein Y 20 is as defined above, in the 3-position; or C) if Y in formula (I) contains a Ci_4-alkyl-substituted quaternary nitrogen atom in the heterocyclic ring, the reaction of a compound of formula c.co.NH

II a n r II a n r

\ » ùa \ »Ùa

O.C.COOR O.C.COOR

k k

25 25th

(V) (V)

coor worin Ra, Rb, R3, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind, R4 und R4a in diesem Fall beide Carboxylblok-kierungsgruppen sind und Y1 einen C-gebundenen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem tertiären Stickstoffatom bedeutet, mit einem C^-Alkylierungsmittel, das zur Einführung einer Ci.4-Alkylgruppe als Substituent an diesem tertiären Stickstoffatom in dem heterocyclischen Ring der Gruppe Y1 dient, wonach je nach der Bedeutung von R3, R4, R4a und B eine oder mehrere der folgenden Reaktionen in jeder geeigneten Reihenfolge durchgeführt werden: coor wherein Ra, Rb, R3, B and the dashed line are as defined above, R4 and R4a in this case are both carboxyl blocking groups and Y1 is a C-linked 5- or 6-membered heterocyclic ring with a tertiary nitrogen atom a C ^ alkylating agent, which serves to introduce a Ci.4 alkyl group as a substituent on this tertiary nitrogen atom in the heterocyclic ring of group Y1, after which, depending on the meaning of R3, R4, R4a and B, one or more of the following reactions in in any suitable order:

i) die Reduktion einer Verbindung, worin B) > S->0 bedeutet zur Bildung einer Verbindung, worin B > S bedeutet, i) the reduction of a compound in which B)> S-> 0 to form a compound in which B> S,

ii) die Umwandlung einer Carboxylgruppe in ein nicht-toxisches Salz oder in eine nicht-toxische metabolisch labile Esterfunktion und iii) die Entfernung etwaiger Carboxylblockierungsgruppen und N-Schutzgruppen. ii) the conversion of a carboxyl group into a non-toxic salt or into a non-toxic metabolically labile ester function and iii) the removal of any carboxyl blocking groups and N-protecting groups.

Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren A) ist das Ausgangsmaterial der Formel (II) vorzugsweise eine Verbindung, worin B > S bedeutet und die gestrichelte Linie eine Ceph-3-em-Verbindung darstellt. In process A) described above, the starting material of the formula (II) is preferably a compound in which B denotes> S and the dashed line represents a ceph-3-em compound.

Ist die Gruppe Y in der Formel (II) geladen, z.B. wie im Fall einer N-Alkylpyridiniumgruppe und enthält die Verbindung eine Gruppe der Formel -COOR1 (worin R1 wie vorstehend definiert ist) in der 4-Stellung, so umfasst die Verbindung ein assoziiertes Anion A® wie ein Halogenid-, z.B. Chlorid- oder Bromid- oder Trifluoracetatanion. If the group Y is loaded in the formula (II), e.g. as in the case of an N-alkylpyridinium group and if the compound contains a group of the formula -COOR1 (wherein R1 is as defined above) in the 4-position, the compound comprises an associated anion A® such as a halide, e.g. Chloride or bromide or trifluoroacetate anion.

Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendbare Acylierungsmittel umfassen Säurehalogenide, ins- Acylating agents which can be used in the preparation of the compounds of the formula (I) include acid halides, in particular

40 besondere Säurechloride oder -bromide. Derartige Acylierungsmittel können hergestellt werden, indem man eine Säure (III) oder ein Salz derselben mit einem Halogenierungsmittel z.B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlo-rid umsetzt. 40 special acid chlorides or bromides. Such acylating agents can be prepared by combining an acid (III) or a salt thereof with a halogenating agent e.g. Phosphorus pentachloride, thionyl chloride or oxalylchloride.

45 Die Säurehalogenide verwendenden Acylierungen können in wässrigen und nicht wässrigen Reaktionsmedien geeigneterweise bei Temperaturen von - 50 bis + 50 °C vorzugsweise -20 bis + 30 °C gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Säure-bindenden Mittels durchgeführt werden. Geeignete Reso aktionsmedien umfassen wässrige Ketone, wie wässriges Aceton, Ester wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Amide wie Dimethylacetamid, Nitrile wie Acetonitril oder Mischungen von zwei oder mehreren derartigen Lösungsmitteln. Geeignete Säure-bindende Mittel 55 umfassen tertiäre Amine (z.B. Triäthylamin oder Dimethyl-anilin), anorganische Basen (z.B. Calciumcarbonat oder Na-triumbicarbonat) und Oxirane wie niedrig-1,2-Alkylenoxide (z.B. Äthylenoxid oder Propylenoxid), die bei der Acylie-rungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden. 60 Die Säuren der Formel (III) ihrerseits können als Acylierungsmittel bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden. Die Säuren (III) verwendenden Acylierungen werden wünschenswerterweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels z.B. eines Carbodiimids wie N,N'-65 Dicylohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-5-dimethylami-nopropylcarbodiimid; einer Carbonylverbindung wie Car-bonyldiimidazol; oder eines Isoxazoliumsalzes wie N-Äthyl-5-phenylisoxazoliumperchlorat durchgeführt. 45 The acylations using acid halides can suitably be carried out in aqueous and non-aqueous reaction media at temperatures from -50 to + 50 ° C., preferably -20 to + 30 ° C., if desired in the presence of an acid-binding agent. Suitable reaction media include aqueous ketones such as aqueous acetone, esters such as ethyl acetate, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, amides such as dimethylacetamide, nitriles such as acetonitrile or mixtures of two or more such solvents. Suitable acid-binding agents 55 include tertiary amines (for example triethylamine or dimethylaniline), inorganic bases (for example calcium carbonate or sodium bicarbonate) and oxiranes such as low 1,2-alkylene oxides (for example ethylene oxide or propylene oxide) which are used in the acyl- binding hydrogen halide released. 60 The acids of formula (III) in turn can be used as acylating agents in the preparation of compounds of formula (I). Acylations using acids (III) are desirably carried out in the presence of a condensing agent e.g. a carbodiimide such as N, N'-65 dicylohexylcarbodiimide or N-ethyl-N'-5-dimethylaminopropylcarbodiimide; a carbonyl compound such as car bonyldiimidazole; or an isoxazolium salt such as N-ethyl-5-phenylisoxazolium perchlorate.

648 851 648 851

Die Acylierung kann auch mit anderen Amid-bildenden Derivaten der Säuren der Formel (III) wie z.B. einem aktivierten Ester, einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid (z.B. gebildet mit Pivalinsäure, oder mit einem Haloformiat wie niedrig-Alkylhaloformiat) durchgeführt werden. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren bzw. Phosphor-enthaltenden Säuren (z.B. Phosphorsäure oder phosphorige Säure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z.B. Toluol-p-sulfonsäure) durchgeführt werden. Ein acylierter Ester kann geeigneterweise in situ beispielsweise unter Verwendung von 1-Hydroxybenzotriazol in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie vorstehend angegeben, gebildet werden. The acylation can also be carried out with other amide-forming derivatives of the acids of the formula (III), e.g. an activated ester, a symmetrical anhydride or a mixed anhydride (e.g. formed with pivalic acid, or with a haloformate such as lower alkyl haloformate). Mixed anhydrides can also be carried out with phosphoric acids or acids containing phosphorus (e.g. phosphoric acid or phosphorous acid), sulfuric acid or aliphatic or aromatic sulfonic acids (e.g. toluene-p-sulfonic acid). An acylated ester can conveniently be formed in situ, for example using 1-hydroxybenzotriazole in the presence of a condensing agent as indicated above.

Alternativ kann der aktivierte Ester im vorhinein gebildet werden. Alternatively, the activated ester can be formed in advance.

Die die freien Säuren oder deren vorstehend erwähnte Amid-bildende Derivate einschliessenden Acylierungsreak-tionen werden wünschenswerterweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium z.B. Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril durchgeführt. The acylation reactions including the free acids or their amide-forming derivatives mentioned above are desirably carried out in an anhydrous reaction medium e.g. Methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide or acetonitrile performed.

Gewünschtenfalls können die obigen Acylierungsreaktio-nen in Anwesenheit eines Katalysators wie 4-Dimethylamino-pyridin durchgeführt werden. If desired, the above acylation reactions can be carried out in the presence of a catalyst such as 4-dimethylamino-pyridine.

Die Säuren der Formel (III) und die ihnen entsprechenden Acylierungsmittel können gewünschtenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt und verwendet werden. So können z.B. bequem Säurechloride in Form ihrer Hydrochlo-ridsalze und Säurebromide in Form ihrer Hydrobromidsalze verwendet werden. If desired, the acids of formula (III) and the acylating agents corresponding to them can be prepared and used in the form of their acid addition salts. For example, Acid chlorides in the form of their hydrochloride salts and acid bromides in the form of their hydrobromide salts can be conveniently used.

Bei dem obigen Verfahren (B) kann das Schwefelnucleo-phile verwendet werden, um eine grosse Vielzahl an Substitu-enten X aus dem Cephalosporin der Formel (IV) zu verdrängen. In gewissem Ausmass steht die Leichtigkeit des Austausches im Zusammenhang mit dem pKa der Säure HX, von der sich der Substituent ableitet. Somit neigen Atome oder Gruppen X, die sich von starken Säuren ableiten, im allgemeinen dazu, leichter ausgetauscht zu werden, als Atome oder Gruppen, die sich von schwächeren Säuren ableiten. Die Leichtigkeit des Austausches steht auch in gewissem Ausmass im Zusammenhang mit dem exakten Charakter des Schwefel-nucleophilen. Das letztgenannte Nucleophile kann beispielsweise in Form eines geeigneten Thiols oder Thions verwendet werden. In process (B) above, the sulfur nucleophile can be used to displace a wide variety of substituents X from the cephalosporin of formula (IV). To a certain extent, the ease of exchange is related to the pKa of the acid HX, from which the substituent is derived. Thus, atoms or groups X derived from strong acids generally tend to be exchanged more easily than atoms or groups derived from weaker acids. The ease of exchange is also to a certain extent related to the exact character of the sulfur nucleophile. The latter nucleophile can be used, for example, in the form of a suitable thiol or thion.

Der Austausch von X durch das Schwefelnucleophile kann in einer geeigneten Weise bewirkt werden, indem man die Reaktanten in Lösung oder Suspension hält. Die Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwendung von 1 bis 10 Mol Nucleophilen durchgeführt. The exchange of X by the sulfur nucleophile can be accomplished in a suitable manner by keeping the reactants in solution or suspension. The reaction is advantageously carried out using 1 to 10 mol of nucleophiles.

Die nucleophilen Austauschreaktionen können zweckmässig an denjenigen Verbindungen der Formel (IV) durchgeführt werden, worin der Substituent X ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe, wie beispielsweise nachstehend erörtert, ist. The nucleophilic exchange reactions can conveniently be carried out on those compounds of formula (IV) in which the substituent X is a halogen atom or an acyloxy group, as discussed below, for example.

Acyloxygruppen Acyloxy groups

Verbindungen der Formel (IV), worin X eine Acetoxy-gruppe ist, sind geeignete Ausgangsmaterialien für die Verwendung bei der nucleophilen Austauschreaktion mit dem Schwefelnucleophilen. Alternative Ausgangsmaterialien in dieser Klasse umfassen Verbindungen der Formel (IV), worin X den Rest einer substituierten Essigsäure z.B. Chloressigsäure, Dichloressigsäure und Trifluoressigsäure darstellt. Compounds of formula (IV) wherein X is an acetoxy group are suitable starting materials for use in the nucleophilic exchange reaction with the sulfur nucleophile. Alternative starting materials in this class include compounds of formula (IV) wherein X is the residue of a substituted acetic acid e.g. Chloroacetic acid, dichloroacetic acid and trifluoroacetic acid.

Die Austauschreaktion an Verbindungen (IV) mit Substi-tuenten X dieser Klasse, insbesondere im Fall, wenn X eine Acetoxygruppe darstellt, können durch die Anwesenheit von Jodid- oder Thiocyanationen in dem Reaktionsmedium erleichtert werden. The exchange reaction of compounds (IV) with substituents X of this class, in particular in the case where X represents an acetoxy group, can be facilitated by the presence of iodide or thiocyanate ions in the reaction medium.

Der Substituent X kann sich auch von Ameisensäure, Ha- The substituent X can also be derived from formic acid, ha-

10 10th

loameisensäure wie Chlorameisensäure oder einer Carbamid-säure ableiten. derive loamy formic acid such as chloroformic acid or a carbamic acid.

Wird eine Verbindung der Formel (IV) verwendet, worin X eine Acetoxy- oder substituierte Acetoxygruppe bedeutet, 5 so ist es im allgemeinen erwünscht, dass die Gruppe R4 in der Formel (IV) ein Wasserstoffatom ist, und dass B > S darstellt. In diesem Fall wird die Reaktion vorteilhafterweise in einem wässrigen Medium durchgeführt. When a compound of formula (IV) is used in which X represents an acetoxy or substituted acetoxy group, 5 it is generally desirable that the group R4 in formula (IV) is a hydrogen atom and that B represents> S. In this case, the reaction is advantageously carried out in an aqueous medium.

Unter wässrigen Bedingungen wird der pH-Wert der Re-io aktionslösung vorteilhafterweise im Bereich von 6 bis 8, erforderlichenfalls durch Zugabe einer Base, gehalten. Die Base ist zweckmässigerweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -bicarbonat wie Natriumhydroxid und Natri-umbicarbonat. Under aqueous conditions, the pH of the reaction solution is advantageously kept in the range from 6 to 8, if necessary by adding a base. The base is expediently an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or bicarbonate such as sodium hydroxide and sodium bicarbonate.

15 Verwendet man Verbindungen der Formel (IV), worin X eine Acetoxygruppe ist, so wird die Reaktion zweckmässigerweise bei einer Temperatur von 30 bis 110 °C, vorzugsweise 50 bis 80 °C, durchgeführt. If compounds of the formula (IV) in which X is an acetoxy group are used, the reaction is expediently carried out at a temperature of 30 to 110 ° C., preferably 50 to 80 ° C.

20 Halogene 20 halogens

Verbindungen der Formel (IV), worin X ein Chlor-, Compounds of the formula (IV), in which X is a chlorine,

Brom- oder Jodatom bedeutet, können ebenfalls zweckmässig als Ausgangsmaterialien bei der nucleophilen Austauschreaktion mit dem Schwefelnucleophilen verwendet werden. Wer-25 den Verbindungen der Formel (IV) in dieser Klasse verwendet, so kann B > S darstellen und R4 kann eine Carboxylblockierungsgruppe bedeuten. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem nicht-wässrigen Medium durchgeführt, das vorzugsweise ein oder mehrere organische Lösungsmittel, 30 vorteilhaft polarer Natur wie Äther z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ester z.B. Äthylacetat, Amide z.B. Formamid und N,N-Dimethylformamid und Ketone z.B. Aceton umfasst. Andere geeignete organische Lösungsmittel werden eingehender in der GB-PS 1 326 531 beschrieben. Das Reak-35 tionsmedium sollte weder extrem sauer noch extrem basisch sein. Bromine or iodine atom means can also be used expediently as starting materials in the nucleophilic exchange reaction with the sulfur nucleophile. Those who use the compounds of formula (IV) in this class can represent B> S and R4 can represent a carboxyl blocking group. The reaction is conveniently carried out in a non-aqueous medium which preferably contains one or more organic solvents, advantageously polar in nature such as ether, e.g. Dioxane or tetrahydrofuran, esters e.g. Ethyl acetate, amides e.g. Formamide and N, N-dimethylformamide and ketones e.g. Includes acetone. Other suitable organic solvents are described in more detail in British Patent 1,326,531. The reaction medium should not be extremely acidic or extremely basic.

Im Fall von Reaktionen, die an Verbindungen der Formel (IV) durchgeführt werden, worin R4 und R4a Carboxylblok-kierungsgruppen sind, und die resultierende Y-Gruppe ein 40 quaternäres Stickstoffatom enthält, wird das Produkt in Form des entsprechenden Halogenidsalzes gebildet, das gewünschtenfalls einer oder mehreren Ionenaustauschreaktio-nen zur Erzielung eines Salzes mit dem gewünschten Anion unterzogen werden kann. In the case of reactions performed on compounds of formula (IV) in which R4 and R4a are carboxyl blocking groups and the resulting Y group contains a 40 quaternary nitrogen atom, the product is formed in the form of the corresponding halide salt, if desired one or more ion exchange reactions to obtain a salt with the desired anion.

45 Werden Verbindungen der Formel (IV) verwendet, worin X ein Halogenatom, wie vorstehend beschrieben, darstellt, so wird die Reaktion zweckmässigerweise bei einer Temperatur von — 20 bis + 60 °C, vorzugsweise 0 bis + 30 °C durchgeführt. If compounds of the formula (IV) are used in which X represents a halogen atom, as described above, the reaction is expediently carried out at a temperature of from −20 to + 60 ° C., preferably 0 to + 30 ° C.

so Führt das Eintreten der Nucleophilen nicht zu einer Verbindung, die ein quaternisiertes Stickstoffatom enthält, so wird die Reaktion im allgemeinen in Anwesenheit eines Säu-re-ausspülenden Mittels z.B. einer Base wie Triäthylamin oder Calciumcarbonat durchgeführt.. if the entry of the nucleophiles does not result in a compound containing a quaternized nitrogen atom, the reaction is generally carried out in the presence of an acid-rinsing agent e.g. a base such as triethylamine or calcium carbonate.

ss Bei dem obigen Verfahren (C) wird die Verbindung der Formel (V) vorteilhafterweise mit einem Alkylierungsmittel der Formel R5Z umgesetzt, worin R5 eine C1.4-Alkylgruppe bedeutet und Z eine austretende Gruppe wie ein Halogenatom (z.B. Jod, Chlor oder Brom) oder eine Hydrocarbylsul-60fonat (z.B. Mesylat oder Tosylat)-gruppe ist. Alternativ kann ein Di-Ci.4-alkylsulfat z.B. Dimethylsulfat als Alkylierungsmittel verwendet werden. Methyljodid wird als Alkylierungsmittel bevorzugt. Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60 °C, vorteil-65 hafterweise 20 bis 30 °C durchgeführt. Ist das Alkylierungsmittel unter den Reaktionsbedingungen wie im Fall von Methyljodid flüssig, so kann dieses Mittel selbst als Lösungsmittel dienen. Alternativ kann die Reaktion bequem in einem ss In process (C) above, the compound of formula (V) is advantageously reacted with an alkylating agent of formula R5Z, in which R5 is a C1.4 alkyl group and Z is a leaving group such as a halogen atom (eg iodine, chlorine or bromine) or is a hydrocarbyl sulfonate (e.g. mesylate or tosylate) group. Alternatively, a di-Ci.4 alkyl sulfate e.g. Dimethyl sulfate can be used as an alkylating agent. Methyl iodide is preferred as the alkylating agent. The alkylation reaction is preferably carried out at a temperature in the range from 0 to 60 ° C., advantageously 20 to 30 ° C. If the alkylating agent is liquid under the reaction conditions as in the case of methyl iodide, this agent itself can serve as a solvent. Alternatively, the reaction can be conveniently done in one

11 11

648 851 648 851

inerten Lösungsmittel wie einem Äther z.B. Tetrahydrofuran, einem Amid z.B. Dimethylformamid, einem niedrigen Alk-anol z.B. Äthanol, einem niedrigen Dialkylketon z.B. Aceton, einem halogenierten Kohlenwasserstoff z.B. Methylenchlorid oder einem Ester z.B. Äthylacetat durchgeführt werden. inert solvents such as ether e.g. Tetrahydrofuran, an amide e.g. Dimethylformamide, a lower alkanol e.g. Ethanol, a low dialkyl ketone e.g. Acetone, a halogenated hydrocarbon e.g. Methylene chloride or an ester e.g. Ethyl acetate to be carried out.

Die als Ausgangsmaterial bei dem Verfahren C) verwendete Verbindung der Formel (V) kann beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) (wie vorstehend definiert) mit einem geeigneten Schwefelnucleophilen in analoger Weise zu der nucleophilen Austauschreaktion, wie sie im Hinblick auf das Verfahren B) beschrieben wurde, durchgeführt werden. Gewünschtenfalls kann das obige Nu-cleophile in Form eines Metallthiolatsalzes verwendet werden. The compound of formula (V) used as the starting material in process C) can be obtained, for example, by reacting a compound of formula (IV) (as defined above) with a suitable sulfur nucleophile in a manner analogous to the nucleophilic exchange reaction as used with regard to the process B) has been described. If desired, the above nuclophile can be used in the form of a metal thiolate salt.

Das Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung, die z.B. unveränderte Cephalosporinausgangsmaterialien und andere Substanzen enthalten kann, nach zahlreichen Verfahren einschliesslich der Umkristallisation, der Ionophorese, der Säulenchromatographie unter Verwendung von Ionenaustauschern (z.B. durch Chromatographie an Ionenaustauscherharzen) oder makroretikulären Harzen abgetrennt werden. The reaction product can be obtained from the reaction mixture, e.g. unchanged cephalosporin starting materials and other substances can be separated by numerous methods including recrystallization, ionophoresis, column chromatography using ion exchangers (e.g. by chromatography on ion exchange resins) or macroreticular resins.

Wird eine Verbindung erhalten, worin B > S-»0 bedeutet, so kann diese in das entsprechende Sulfid übergeführt werden, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acetoxysulfonium- oder Alkoxysulfoniumsalzes, hergestellt in situ, durch Reaktion mit beispielsweise Acetylchlorid im Fall eines Acetoxysulfoniumsalzes, wobei die Reduktion z.B. mit Natriumdithionit oder Jodidion wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel z.B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und Dimethylacetamid durchgeführt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von — 20 bis + 50 °C durchgeführt werden. If a compound is obtained in which B> S- »0, it can be converted into the corresponding sulfide, for example by reducing the corresponding acetoxysulfonium or alkoxysulfonium salt, prepared in situ, by reaction with, for example, acetyl chloride in the case of an acetoxysulfonium salt, the Reduction e.g. with sodium dithionite or iodide ion as in a solution of potassium iodide in a water-miscible solvent e.g. Acetic acid, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide and dimethylacetamide is carried out. The reaction can be carried out at a temperature of from -20 to + 50 ° C.

Metabolisch labile Ester der Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) Metabolically labile esters of the compounds of formula (I) can be reacted by reacting a compound of formula (I)

oder eines Salzes oder geschützten Derivats hiervon mit dem geeigneten Veresterungsmittel wie einem Acyloxyalkylhalo-genid (z.B. -jodid) zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Aceton hergestellt werden, woran sich nötigenfalls die Entfernung etwaiger Schutzgruppen anschliesst. or a salt or protected derivative thereof with the appropriate esterifying agent such as an acyloxyalkyl halide (e.g. iodide) can be conveniently prepared in an inert organic solvent such as dimethylformamide or acetone, followed, if necessary, by the removal of any protective groups.

Die Salze mit Basen von Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzen einer Säure der Formel (I) mit einer geeigneten Base hergestellt werden. So können z.B. Natriumoder Kaliumsalze unter Verwendung des entsprechenden 2-Äthylhexanoat- oder Hydrogencarbonatsalzes hergestellt werden. Säureadditionssalze können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) oder eines metabolisch labilen Esterderivats hiervon mit der geeigneten Säure hergestellt werden. The salts with bases of compounds of formula (I) can be prepared by reacting an acid of formula (I) with a suitable base. For example, Sodium or potassium salts can be prepared using the appropriate 2-ethylhexanoate or bicarbonate salt. Acid addition salts can be prepared by reacting a compound of formula (I) or a metabolically labile ester derivative thereof with the appropriate acid.

Wird eine Verbindung der Formel (I) in Form einer Mischung der Isomeren erhalten, so kann das syn-Isomere beispielsweise mit herkömmlichen Methoden wie die Kristallisation oder Chromatographie erhalten werden. If a compound of formula (I) is obtained in the form of a mixture of the isomers, the syn isomer can be obtained, for example, using conventional methods such as crystallization or chromatography.

Bei der Verwendung als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss der Erfindung werden vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und die ihnen entsprechenden Säurehalogenide und -anhydride in ihrer syn-isomeren Form oder in Form von Mischungen der syn-Isomeren und der entsprechenden anti-Isomeren mit zumindest 90% des syn-Isomeren verwendet. When used as starting materials for the preparation of compounds of the general formula (I) according to the invention, preference is given to compounds of the general formula (III) and the corresponding acid halides and anhydrides in their syn-isomeric form or in the form of mixtures of the syn-isomers and the corresponding anti isomer with at least 90% of the syn isomer used.

Säuren der Formel (III) (vorausgesetzt, dass Ra und Rb mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, keine Cyclopropylidengruppe bilden), können durch Verätherung der Verbindung der Formel Acids of formula (III) (provided that Ra and Rb do not form a cyclopropylidene group with the carbon atom to which they are attached) can be obtained by etherification of the compound of the formula

R R

A A

s n V —/ s n V - /

c.coor c.coor

I) I)

n n

X X

(VI) (VI)

OH OH

(worin R3 wie vorstehend definiert ist und R6 eine Carboxyl-15 blockierungsgruppe bedeutet) durch Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (wherein R3 is as defined above and R6 represents a carboxyl-15 blocking group) by reaction with a compound of the general formula

Ra Ra

I I.

20 T.C. COOR2 20 T.C. COOR2

I I.

Rb Rb

(VII) (VII)

(worin Ra und Rb und R2 wie vorstehend definiert sind und T 25 Halogen wie Chlor, Brom oder Jod; Sulfat; oder Sulfonat wie Tosylat bedeutet) hergestellt werden, woran sich die Entfernung der Carboxylblockierungsgruppe R6 anschliesst. Die Trennung der Isomeren kann entweder vor oder nach einer derartigen Verätherung vorgenommen werden. Die Veräthe-3o rungsreaktion wird im allgemeinen in Anwesenheit einer Base z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid durchgeführt und wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel z.B. Dimethylsulfoxid, einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder einem N,N-disubstituierten Amid wie 35 Dimethylformamid durchgeführt. Unter diesen Bedingungen bleibt die Konfiguration der Oxyiminogruppe im wesentlichen durch die Verätherungsreaktion unverändert. Die Reaktion sollte in Anwesenheit einer Base durchgeführt werden, wenn ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel 40 (VI) verwendet wird. Die Base sollte in ausreichender Menge verwendet werden, um rasch die zur Rede stehende Säure zu neutralisieren. (wherein Ra and Rb and R2 are as defined above and T 25 is halogen such as chlorine, bromine or iodine; sulfate; or sulfonate such as tosylate), followed by removal of the carboxyl blocking group R6. The isomers can be separated either before or after such etherification. The etherification reaction is generally carried out in the presence of a base e.g. Potassium carbonate or sodium hydride and is preferably in an organic solvent e.g. Dimethyl sulfoxide, a cyclic ether such as tetrahydrofuran or dioxane or an N, N-disubstituted amide such as 35 dimethylformamide. Under these conditions, the configuration of the oxyimino group remains essentially unchanged by the etherification reaction. The reaction should be carried out in the presence of a base when an acid addition salt of a compound of formula 40 (VI) is used. The base should be used in an amount sufficient to quickly neutralize the acid in question.

Die Säuren der allgemeinen Formel (III) können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 45 q The acids of the general formula (III) can also q by reacting a compound of formula 45

R R

S'^N 50 \—/ S '^ N 50 \ - /

(VIII) (VIII)

co.coor co.coor

(worin R3 und R6 wie vorstehend definiert sind) mit einer Verbindung der Formel (wherein R3 and R6 are as defined above) with a compound of the formula

55 55

Ra Ra

I I.

H,N.O.C. COOR2 H, N.O.C. COOR2

I I.

(IX) (IX)

Rb Rb

60 60

(worin Ra, Rb und R2 wie vorstehend definiert sind) hergestellt werden, woran sich eine Entfernung der Carboxylblok-kierungsgruppe R6 und erforderlichenfalls eine Trennung der syn- und anti-Isomeren anschliesst. (wherein Ra, Rb and R2 are as defined above), followed by removal of the carboxyl blocking group R6 and, if necessary, separation of the syn and anti isomers.

65 Die zuletzt erwähnte Reaktion ist insbesondere anwendbar auf die Herstellung von Säuren der Formel (III), worin Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylidengruppe bilden. In diesem 65 The last-mentioned reaction is particularly applicable to the preparation of acids of formula (III), in which Ra and Rb together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropylidene group. In this

648 851 12 648 851 12

Fall können die relevanten Verbindungen der F ormel (IX) in geeigneten Stufe in der Reaktionsfolge, zweckmässigerweise herkömmlicher Weise z.B. mit Hilfe der in der BE-PS 866 422 während der letzten Stufe, abgespalten werden. Es kann je- In this case, the relevant compounds of the formula (IX) can be carried out in a suitable stage in the reaction sequence, conveniently in a conventional manner e.g. with the help of those in BE-PS 866 422 during the last stage. It can

für die Herstellung von t-Butyl-l-amino-oxycyclopropan- doch in einigen Fällen angebracht sein, nicht-toxische meta- for the production of t-butyl-l-amino-oxycyclopropane - but in some cases it may be appropriate to use non-toxic meta-

carboxylat beschriebenen Methode hergestellt werden. bolisch labile Carboxylblockierungsgruppen zu verwenden, carboxylate described method can be prepared. to use bolically labile carboxyl blocking groups

Die Säuren der Formel (III) können in die entsprechenden 5 wie die Acyloxymethyl- oder -äthylgruppen (z.B. Acetoxy- The acids of the formula (III) can be broken down into the corresponding 5 groups such as the acyloxymethyl or ethyl groups (e.g. acetoxy

Säurehalogenide und -anhydride und Säureadditionssalze methyl oder -äthyl oder Pivalolyoxymethyl) und diese in dem nach herkömmlichen Methoden z.B. wie vorstehend beschrie- Endprodukt beizubehalten, um ein geeignetes Esterderivat ei- Acid halides and anhydrides and acid addition salts (methyl or ethyl or pivalolyoxymethyl) and these in the conventional manner e.g. as described above, in order to maintain a suitable ester derivative

ben übergeführt werden. ner Verbindung der Formel (I) zu ergeben. ben are transferred. ner compound of formula (I) to give.

Ist X ein Halogen (d.h. Chlor, Brom oder Jod)-atom in Geeignete Carboxylblockierungsgruppen sind aus dem der Formel (IV), so können die Ceph-3-em-Ausgangsverbin- io Stand der Technik bekannt, wobei eine Liste an repräsentati-dungen in herkömmlicher Weise z.B. durch Halogenierung ei- ven blockierten Carboxylgruppen in der GB-PS 1 399 086 nes 7ß-geschützten-Amino-3-methyl-3-ceph-em-4-carbonsäu- enthalten ist. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfas-reester-1 ß-oxids, Entfernung der 7ß-Schutzgruppe, Acylie- sen Aryl-niedrig-alkoxycarbonylgruppen, wie p-Methoxy-rung der erhaltenen 7ß-AminoVerbindung unter Bildung der benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphen-gewünschten 7ß-Acylamidogruppe z.B. analog zu dem obigen 15 ylmethoxycarbonyl; niedrig-Alkoxycarbonylgruppen wie t-Verfahren A) hergestellt werden, woran sich eine Reduzie- Butoxycarbonyl; und niedrig-Haloalkoxycarbonylgruppen rung der 1 ß-Oxydgruppe später in der Reaktionsfolge an- wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Die Carboxylblockie-schliesst. Dies wird in der GB-PS 1 326 532 beschrieben. Die rungsgruppe (n) kann bzw. können anschliessend nach ir-entsprechenden Ceph-2-em-Verbindungen können nach der gendeiner der in der Literatur beschriebenen geeigneten Mein der veröffentlichten niederländischen Patentanmeldung 20 thoden entfernt werden. So ist beispielsweise die Säure- oder Nr. 6 902 013 beschriebenen Methode durch Umsetzung ei- Base-katalysierte Hydrolyse in zahlreichen Fällen ebensowie ner 3-Methyl-ceph-2-em-Verbindung mit N-Bromsuccinimid es die enzymatisch-katalysierten Hydrolysen sind, an-zur Erzielung der entsprechenden 3-Brommethylceph-2-em- wendbar. If X is a halogen (ie chlorine, bromine or iodine) atom in suitable carboxyl blocking groups are those of the formula (IV), the ceph-3-em starting compounds can be known in the prior art, with a list of representations in a conventional manner, for example by halogenation of a blocked carboxyl group in GB-PS 1 399 086 his 7β-protected-amino-3-methyl-3-ceph-em-4-carboxylic acid is contained. Preferred blocked carboxyl groups include reester-1β-oxide, removal of the 7ß-protecting group, acylesses aryl-lower-alkoxycarbonyl groups, such as p-methoxy -ation of the 7ß-amino compound obtained to form the benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl and diphenes desired 7ß-acylamido group e.g. analogous to the above 15 ylmethoxycarbonyl; lower alkoxycarbonyl groups such as t-process A) are prepared, which is a reducing butoxycarbonyl; and low-haloalkoxycarbonyl groups of the 1β-oxide group later in the reaction sequence, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl. The carboxyl block closes. This is described in GB-PS 1 326 532. The group (s) can then be removed according to ir-corresponding ceph-2-em compounds, according to the method described in the appropriate Mein of the published Dutch patent application 20 methods. For example, the acid or No. 6 902 013 method described by reacting egg-base-catalyzed hydrolysis in numerous cases, as well as a 3-methyl-ceph-2-em compound with N-bromosuccinimide, are the enzymatically catalyzed hydrolyses, can be used to achieve the corresponding 3-bromomethylceph-2.

Verbindung hergestellt werden. Die antibiotischen Verbindungen der Erfindung können Connection to be established. The antibiotic compounds of the invention can

Ist X in der Formel (IV) eine Acetoxygruppe, so können 25 für die Verabreichung in jeder geeigneten Weise in Analogie derartige Ausgangsmaterialien beispielsweise durch Acylie- zu anderen Antibiotika formuliert werden und die Erfindung rang der 7-Amino-cephalosporansäure z.B. analog zu dem umfasst daher pharmazeutische Zusammensetzungen, enthal- If X in formula (IV) is an acetoxy group, 25 such starting materials can be formulated for administration in any suitable manner in analogy, for example by acyllie to other antibiotics, and the invention ranks 7-amino-cephalosporanic acid e.g. analogous to that, therefore includes pharmaceutical compositions containing

vorstehenden Verfahren A) hergestellt werden. Verbindungen tend eine erfindungsgemässe antibiotische Verbindung, die der Formel (IV), worin X andere Acyloxygruppen bedeutet, für die Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin ge- Process A) above. Compounds tend an antibiotic compound according to the invention which has the formula (IV), in which X denotes other acyloxy groups, for use in human and veterinary medicine.

können hergestellt werden durch Acylierung der entsprechen- 30 eignet ist. can be prepared by acylation which is suitable.

den Hydroxymethylverbindungen, die z.B. durch Hydrolyse Derartige Zusammensetzungen können für die Verwender geeigneten 3-Acetoxymethylverbindungen, z.B. wie in den dung in herkömmlicher Weise mit Hilfe irgendwelcher erfor-GB-PS-en 1 474 519 und 1 531 212 beschrieben, hergestellt derlicher pharmazeutischer Träger oder Exzipienten dargebo-werden können. Verbindungen der Formel (II) können auch ten werden. the hydroxymethyl compounds e.g. by hydrolysis Such compositions can give 3-acetoxymethyl compounds, e.g. as described in the dung in a conventional manner using any of the requisite GB-PSs 1 474 519 and 1 531 212, which pharmaceutical carriers or excipients can be presented. Compounds of formula (II) can also be ten.

in herkömmlicher Weise z.B. durch nucleophilen Austausch 35 Die erfindungsgemässen antibiotischen Verbindungen einer entsprechenden 3-Acyloxymethyl- oder 3-Halomethyl- können für die Injektion formuliert werden und können in in a conventional manner e.g. by nucleophilic exchange 35 The antibiotic compounds according to the invention of a corresponding 3-acyloxymethyl- or 3-halomethyl- can be formulated for injection and can be in

Verbindung mit den geeigneten Nucleophilen, z.B. wie in den Form einer Einheitsdosis, in Ampullen oder in Mehrfachdo- Connection with the appropriate nucleophiles, e.g. as in the form of a unit dose, in ampoules or in multiple doses

GB-PS-en 1 012 943 und 1 241 657 beschrieben, hergestellt senbehältnissen, erforderlichenfalls unter Zugabe eines werden. Schutz- bzw. Konservierungsmittels dargeboten werden. Die GB-PS-en 1 012 943 and 1 241 657 described, produced sen containers, if necessary with the addition of a. Protective or preservatives are presented. The

Eine weitere Methode zur Herstellung der Ausgangsmate- 40 Zusammensetzungen können auch Formen annehmen wie rialien der Formel (II) umfasst die Deprotonierung einer ent- Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder sprechenden geschützten 7 ß-Amino Verbindung in herkömm- wässrigen Trägern und können Formulierungsmittel wie Suslicher Weise z.B. unter Verwendung von PC15. Eine neue Ver- pendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthal-bindung der Formel (II) ist das 7-Amino-3-[(l-methylpyridi- ten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform für die Wie-nium-4-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carboxylat. 45 deraufbereitung in einem geeigneten Träger z.B. sterilem py- Another method for the preparation of the starting material compositions can also take forms such as materials of the formula (II) comprises the deprotonation of an ent-suspensions, solutions or emulsions in oily or speaking protected 7β-amino compound in conventional aqueous vehicles and can formulating agents like Suslich way, for example using PC15. A new pendulum, stabilizer and / or dispersant containing the formula (II) is 7-amino-3 - [(l-methylpyridite. Alternatively, the active ingredient in powder form for the sodium-4 -yl) thiomethyl] ceph-3-em-4-carboxylate. 45 reprocessing in a suitable carrier e.g. sterile py

Es versteht sich, dass es bei einigen der obigen Umwand- rogenfreien Wasser vor der Verwendung vorliegen. It is understood that some of the above transformant-free water are present before use.

lungen erforderlich sein kann, etwaige empfindliche Gruppen Gewünschtenfalls können derartige Pulverformulierun-in dem Molekül der zur Rede stehenden Verbindung zu schüt- gen eine geeignete, nicht-toxische Base enthalten, um die zen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Bei- Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs zu verbessern und/oder si-spielsweise kann es während irgendeiner der Reaktionsfolgen, so cherzustellen, dass bei der Wiederaufbereitung eines Pulvers auf die vorstehend Bezug genommen wurde, notwendig sein, mit Wasser der pH der erhaltenen wässrigen Formulierung die NH2-Grappe des Aminothiazolylteils z.B. durch Tritylie- physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in rung, Acylierung (z.B. Chloracetylierung), Protonierung oder Wasser vorliegen, mit dem das Pulver wieder aufbereitet wird, eine andere herkömmliche Methode zu schützen. Die Schutz- Die Base kann z.B. eine anorganische Base wie Natriumcar-grappe kann hiernach in irgendeiner geeigneten Weise, die 55 bonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat oder eine orkein Aufbrechen der gewünschten Verbindung verursacht, ganische Base wie Lysin oder Lysinacetat sein. If necessary, such powder formulations in the molecule of the compound in question may contain a suitable, non-toxic base in order to avoid the undesirable side reactions. To improve the solubility of the active ingredient in water and / or, for example, during any of the reaction sequences, it may be necessary to ensure that the pH of the aqueous formulation obtained can be reduced to NH2- with water in order to reprocess a powder referred to above. Grappe of the aminothiazolyl part, for example is physiologically acceptable through tritylie. Alternatively, the base can be present, acylation (e.g. chloroacetylation), protonation, or water to reprocess the powder to protect another conventional method. The protection- the base can e.g. an inorganic base such as sodium cargrappe can thereafter be ganic base such as lysine or lysine acetate in any suitable manner which causes bonate, sodium bicarbonate or sodium acetate or or not to break up the desired compound.

entfernt werden, wobei man z.B. im Fall einer Tritylgrappe Die antibiotischen Verbindungen können auch als Suppo- be removed, e.g. in the case of a trityl group The antibiotic compounds can also be used as

eine gegebenenfalls halogenierte Carbonsäure, z.B. Essigsäu- sitorien, die beispielsweise herkömmliche Suppositorienbasen re, Ameisensäure, Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten, formuliert verwendet oder indem man eine Mineralsäure z.B. Chlorwas- 60 werden. an optionally halogenated carboxylic acid, e.g. Acetic acid formulations containing, for example, conventional suppository bases, formic acid, chloroacetic acid or trifluoroacetic acid such as cocoa butter or other glycerides, formulated or used by using a mineral acid e.g. Chlorine water.

serstoffsäure oder Mischungen derartiger Säuren, Vorzugs- Die Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin kön- hydrochloric acid or mixtures of such acids, preferred compositions for veterinary medicine can

weise in Anwesenheit eines pro tischen Lösungsmittels wie nen z. B. als Präparate zur Verabreichung in die Zitzen oder as in the presence of a pro solvent such as NEN. B. as preparations for administration into the teat or

Wasser, verwendet oder im Fall einer Chloracetylgruppe Euter in entweder langwirkenden oder rasch freigebenden Ba- Water, or, in the case of a chloroacetyl group, udder in either long-acting or rapidly releasing ba-

durch Behandlung mit Thioharnstoff. sen formuliert werden. by treatment with thiourea. must be formulated.

Carboxylblockierungsgruppen, die bei der Herstellung es Die Zusammensetzungen können von 0,1 aufwärts z. B. Carboxyl blocking groups involved in the preparation of the compositions. B.

von Verbindungen der Formel (I) oder bei der Herstellung 0,1 bis 99% aktives Material in Abhängigkeit der Verabrei- of compounds of the formula (I) or 0.1 to 99% of active material in the preparation, depending on the

von erforderlichen Ausgangsmaterialien verwendet werden, chungsmethode enthalten. Umfassen die Zusammensetzun- of the necessary raw materials are used. Do the compositions

sind wünschenswerterweise Gruppen, die rasch während einer gen Dosierungseinheiten, so enthält jede Einheit vorzugsweise if desirably groups are rapid during a gene dosage unit, each unit preferably contains

13 648851 13 648851

50 bis 1500 mg Wirkstoff. Die zur Behandlung des Erwachse- Herstellung 3 50 to 1500 mg of active ingredient. The treatment for the manufacture of adults 3

nen verwendete Dosis liegt vorzugsweise im Bereich von 500 À thyl- (Z) -2-(2-t-butoxycarbonylprop -2- oxyimino) -2- (2- The dose used is preferably in the range of 500 À thyl- (Z) -2- (2-t-butoxycarbonylprop -2-oxyimino) -2- (2-

bis 6000 mg/Tag in Abhängigkeit des Weges und der Häufig- tritylaminothiazol -4-yl) -acetat keit der Verabreichung. Beispielsweise reichen zur Behand- Man gab 34,6 g Kaliumcarbonat und 24,5 g t-Butyl-2-lung eines Erwachsenen bei intravenöser und intramuskulärer 5 brom-2-methylpropionat in 25 ml Dimethylsulfoxyd zu einer up to 6000 mg / day depending on the route and the frequency of tritylaminothiazol -4-yl) acetate administration. For example, 34.6 g of potassium carbonate and 24.5 g of t-butyl-2-lung from an adult were added to intravenous and intramuscular 5-bromo-2-methylpropionate in 25 ml of dimethyl sulfoxide

Verabreichung 1000 bis 3000 mg/Tag aus. Bei der Behand- unter Stickstoff gerührten Lösung von 49,4 g Produkt der lung von Pseudomonas-Infektionen können höhere Tagesdo- Herstellung 2 in 200 ml Dimethylsulfoxyd und rührte die Mi- Administration from 1000 to 3000 mg / day. In the treatment of 49.4 g of the solution of Pseudomonas infections stirred under nitrogen, higher daily doses can be prepared in 200 ml of dimethyl sulfoxide and stirred the mixture.

sen erforderlich sein. schung 6 Stdn. bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde in be necessary. 6 hours at room temperature. The mixture was in

Die erfindungsgemässe antibiotische Verbindung kann in 21 Wasser gegossen, 10 Min. gerührt und abfiltriert. Der Fest- The antibiotic compound according to the invention can be poured into 21 water, stirred for 10 minutes and filtered off. The festival-

Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln wie Anti- 10 Stoff wurde mit Wasser gewaschen und in 600 ml Äthylacetat biotika z.B. Penicillinen oder anderen Cephalosporinen, ver- gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 2N Salz- Combination with other therapeutic agents such as anti-10 substance was washed with water and dissolved in 600 ml of ethyl acetate biotics e.g. Penicillins or other cephalosporins, dissolved. The solution was washed successively with water, 2N salt

abreicht werden. säure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrock- be handed over. acid, water and saturated saline solution, dried

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sofern net und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Petroläther nicht anders angegeben, bedeutet «Petroläther» einen Petrol- (Siedepunkt 60 bis 80 °C) umkristallisiert um 34 g Titelveräther mit einem Siedebereich von 40 bis 60 °C. 15 bindung zu ergeben; F = 123,5 bis 125 °C. The following examples illustrate the invention. If net and evaporated. The residue was not specified otherwise from petroleum ether, “petroleum ether” means a petroleum (boiling point 60 to 80 ° C.) recrystallized by 34 g of title ether with a boiling range of 40 to 60 ° C. 15 to give bond; F = 123.5 to 125 ° C.

Die protonenmagnetischen Resonanzspektren (PMR) The proton magnetic resonance spectra (PMR)

wurden bei 1000 MHz bestimmt. Die Integrale stimmen mit Herstellung 4 were determined at 1000 MHz. The integrals agree with production 4

den Zuordnungen überein, die Kupplungskonstanten, J, wer- (Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylprop -2- oxyimino) -2- (2-trityl- the assignments, the coupling constants, J, are (Z) -2- (2-t-butoxycarbonylprop -2-oxyimino) -2- (2-trityl-

den in Hz angegeben, wobei die Zeichen nicht bestimmt wer- aminothiazol -4-yl)-essigsäure den, s = Singulett, d = Dublett, dd = doppeltes Dublett, m 20 Man löste 2 g Produkt von Herstellung 3 in 20 ml Meth- given in Hz, the characters not being determined aminothiazol -4-yl) acetic acid den, s = singlet, d = doublet, dd = double doublet, m 20 2 g of product from preparation 3 were dissolved in 20 ml of meth-

= Multiplett, q = Quartett und ABq = AB-Quartett. anol und gab 3,3 ml 2N Natriumhydroxyd zu. Die Mischung wurde 1,5 Stdn. am Rückfluss gekocht und dann eingeengt. = Multiplet, q = quartet and ABq = AB quartet. anol and added 3.3 ml of 2N sodium hydroxide. The mixture was refluxed for 1.5 hours and then concentrated.

Herstellung 1 Der Rückstand wurde in einer Mischung von 50 ml Wasser, 7 À'thyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-(hydroxyimino)-acetat ml 2N Salzsäure und 50 ml Äthylacetat aufgenommen. Die Preparation 1 The residue was taken up in a mixture of 50 ml of water, 7 À'thyl- (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (hydroxyimino) acetate, ml of 2N hydrochloric acid and 50 ml of ethyl acetate. The

Man gab zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von 25 organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase To a stirred and ice-cooled solution of 25 organic phase was separated and the aqueous phase

292 g Äthylacetoacetat in 296 ml Eisessig eine Lösung von mit Äthylacetat extrahiert. Man vereinigte die organischen 180 g Natriumnitrit in 400 ml Wasser mit einer derartigen Ge- Lösungen, wusch nacheinander mit Wasser und gesättigter schwindigkeit, dass die Reaktionstemperatur unterhalb 10 °C Salzlösung, trocknete und dampfte ein. Der Rückstand wurde gehalten wurde. Man setzte das Rühren und Kühlen ca. wei- aus einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Petrol- 292 g of ethyl acetoacetate in 296 ml of glacial acetic acid, a solution of extracted with ethyl acetate. The organic 180 g of sodium nitrite were combined in 400 ml of water with such a solution, washed successively with water and saturated speed so that the reaction temperature was below 10 ° C. in saline, dried and evaporated. The residue was kept. Stirring and cooling were continued approximately from a mixture of carbon tetrachloride and petroleum

tere 30 Min. fort, wonach man eine Lösung von 160 g Kali- 30 äther unter Erzielung von 1 g Titelverbindung umkristalli- continue for 30 min, after which a solution of 160 g of potassium 30 ether is recrystallized to obtain 1 g of the title compound.

umchlorid in 800 ml Wasser zugab. Die erhaltene Mischung siert. F = 152 bis 156 °C (Zers.). umchloride in 800 ml of water was added. The mixture obtained siert. F = 152 to 156 ° C (dec.).

wurde 1 Std. gerührt. Die untere ölige Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Diäthyläther extrahiert. Herstellung 5 was stirred for 1 hour. The lower oily phase was separated off and the aqueous phase was extracted with diethyl ether. Manufacturing 5

Der Extrakt wurde mit dem Öl vereinigt, nacheinander mit Äthyl- (Z) -2- (2-tritylaminothiazol -4-yl) -2- ( 1-t-butoxycar-Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und 35 bonylcyclobut -1- oxyimino)-acetat eingedampft. Das verbliebene Öl, das sich beim Stehenlassen Man rührte 55,8 g Produkt von Herstellung 2 unter Stickverfestigte, wurde mit Petroläther gewaschen und im Vakuum Stoff in 400 ml Dimethylsulfoxyd mit 31,2 g fein vermahlenem The extract was combined with the oil, washed successively with ethyl- (Z) -2- (2-tritylaminothiazol -4-yl) -2- (1-t-butoxycar water and saturated saline, dried and 35 bonylcyclobut -1- evaporated oxyimino) acetate. The remaining oil, which was left to stand while stirring. 55.8 g of product from preparation 2 were solidified with nitrogen, was washed with petroleum ether and, in vacuo, finely ground material in 400 ml of dimethyl sulfoxide with 31.2 g

über Kaliumhydroxyd getrocknet, wobei man 309 g Äthyl- Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur. Nach 30 Min. gab dried over potassium hydroxide, giving 309 g of ethyl potassium carbonate at room temperature. After 30 min

(Z)-2-(hydroxyimino)-3-oxobutyrat erhielt. man 29,2 g t-Butyl -1- bromcyclobutan-carboxylat zu. Nach 8 (Z) -2- (hydroxyimino) -3-oxobutyrate was obtained. 29.2 g of t-butyl -1-bromocyclobutane carboxylate are added. After 8

Man behandelte eine gerührte und eisgekühlte Lösung *0 Stdn. gab man weitere 31,2 g Kaliumcarbonat zu. Weiteres von 150 g Äthyl-(Z)-2-(hydroxyimino) -3-oxobutyrat in 400 Kaliumcarbonat (6 x 16 g Anteile) wurde während der näch-ml Methylenchlorid tropfenweise mit 140 g Sulfurylchlorid. sten 3 Tage zugegeben, und weitere 3,45 g t-Butyl -1- brom-Die entstehende Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur cyclobutan-carboxylat wurden nach 3 Tagen zugegeben, gehalten und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Di- Nach insgesamt 4 Tagen wurde die Mischung in ca. 31 Eisäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen bis die Waschwässer 45 wasser gegossen und der Feststoff wurde durch Filtrieren ge-fast neutral waren, getrocknet und eingedampft. 177 g Rück- sammelt und gut mit Wasser und Petroläther gewaschen. Der standsöl wurden gelöst in 500 ml Äthanol und 77 ml Dimeth- Feststoff wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung zweimal ylanilin und 42 g Thioharnstoff wurden unter Rühren zugege- mit Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet ben. Nach 2 Stdn. wurde das Produkt durch Filtrieren gesam- und zu einem Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde in melt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 73 g so Äthylacetat-Petroläther (1:2) gelöst und durch 500 g Silicagel Titelverbindung erhielt; F = 188 °C (Zers.) filtriert. Das Eindampfen ergab 60 g Titel ver bindung als A stirred and ice-cooled solution * was treated for 0 hours. A further 31.2 g of potassium carbonate were added. Another 150 g of ethyl (Z) -2- (hydroxyimino) -3-oxobutyrate in 400 potassium carbonate (6 x 16 g portions) was added dropwise with 140 g of sulfuryl chloride during the next ml of methylene chloride. Most 3 days were added, and a further 3.45 g of t-butyl -1-bromo-The resulting solution was 3 days at room temperature. Cyclobutane carboxylate was added after 3 days, held and then evaporated. The residue was dissolved in water. After a total of 4 days, the mixture was dissolved in about 31 ice ethyl ethers, washed with water until the washing water was poured into 45 water and the solid was almost neutral by filtration, dried and evaporated. Collect 177 g and wash well with water and petroleum ether. The stand oil was dissolved in 500 ml of ethanol and 77 ml of dimeth solid was dissolved in ethyl acetate and the solution twice ylanilin and 42 g of thiourea were washed with stirring, washed with brine, dried with magnesium sulfate. After 2 hours the product was collected by filtration and evaporated to a foam. This foam was melted, washed with ethanol and dried, whereby 73 g of ethyl acetate-petroleum ether (1: 2) were dissolved and obtained by 500 g of silica gel title compound; F = 188 ° C (dec.) Filtered. Evaporation gave 60 g of the title compound as

Schaum, vmax (CHBr3) 3400 (NH) und 1730 cm-1 (Ester). Foam, vmax (CHBr3) 3400 (NH) and 1730 cm-1 (ester).

Herstellung 2 Manufacturing 2

Âthyl-(Z) -2-hydroxyimino -2(2-tritylaminothiazol-4-yl)-ace- Herstellung6 Ethyl (Z) -2-hydroxyimino -2 (2-tritylaminothiazol-4-yl) ace preparation6

tat-hydrochlorid 55 (Z) -2-( 1-t-Butoxycarbonylcyclobut -1- oxyimino) -2- (2-trit- tat hydrochloride 55 (Z) -2- (1-t-butoxycarbonylcyclobut -1- oxyimino) -2- (2-trit-

Man gab 16,75 g Tritylchlorid anteilweise während 2 yl-aminothiazol-4-yl)-essigsäure Stdn. zu einer gerührten und auf - 30 °C gekühlten Lösung Man kochte eine Mischung von 3,2 g Produkt der Herstel-von 12,91 g Produkt der Herstellung 1 in 28 ml Dimethyl- lung 5 und 1,65 g Kaliumcarbonat in 180 ml Methanol und formamid, das 8,4 ml Triäthylamin enthielt. Man liess sich 20 ml Wasser 9 Stdn. und kühlte die Mischung auf Raumtem-die Mischung während 1 Std. auf 150 °C erwärmen, rührte 60 peratur ab. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückweitere 2 Stdn. und verteilte dann zwischen 500 ml Wasser stand zwischen Äthylacetat und Wasser, wozu man 12,2 ml und 500 ml Äthylacetat. Die organische Phase wurde abge- 2N HC 1 zugab, verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 2 x 500 ml Wasser gewaschen und dann mit 500 ml trennt und die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert- Die 1N HCl geschüttelt. Der Niederschlag wurde gesammelt, vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Salz-nacheinander mit 100 ml Wasser, 200 ml Äthylacetat und 200 6s lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 2,3 g Timi Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 16,4 g telverbindung zu ergeben; 16.75 g of trityl chloride was added in portions over 2 h of aminothiazol-4-yl) acetic acid to a stirred solution which had been cooled to −30 ° C. A mixture of 3.2 g of product of the manufacturer 12.91 was boiled g of product of preparation 1 in 28 ml of dimethylation 5 and 1.65 g of potassium carbonate in 180 ml of methanol and formamide, which contained 8.4 ml of triethylamine. 20 ml of water were left in for 9 hours and the mixture was cooled to room temperature - the mixture was heated to 150 ° C. for 1 hour and the mixture was stirred at 60 temperature. The mixture was concentrated and the mixture was further 2 hours and then partitioned between 500 ml of water between ethyl acetate and water, to which 12.2 ml and 500 ml of ethyl acetate were added. The organic phase was added, 2N HC 1 was added and distributed. The organic phase was separated, washed with 2 × 500 ml of water and then separated with 500 ml and the aqueous phase extracted with ethyl acetate - the 1N HCl was shaken. The precipitate was collected, combined organic extracts were washed with saturated salt in succession with 100 ml of water, 200 ml of ethyl acetate and 200 6s solution, dried and evaporated, washed with 2.3 g of timi ether and dried in vacuo to 16.4 g to result in tel connection;

Titelverbindung in Form eines weissen Feststoffs zu ergeben; . . .. . 1 % To give the title compound in the form of a white solid; . . ... 1 %

F = 184 bis 186-C (Zers.). ^ (Äthanol) 265 nm (Ej cm 243). F = 184 to 186-C (dec.). ^ (Ethanol) 265 nm (Ej cm 243).

648 851 648 851

Herstellung 7 Manufacturing 7

Diphenylmethyl-(1S,6R,7R) -3- brommethyl-7- [(Z) -2- (2-t-butoxycarbonylprop -2- oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido J-ceph -3-em-4-carboxylat-l-oxyd Diphenylmethyl- (1S, 6R, 7R) -3- bromomethyl-7- [(Z) -2- (2-t-butoxycarbonylprop -2- oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamido J- ceph -3-em-4-carboxylate-l-oxide

Man schüttelte 1,40 g Diphenylmethyl-(1S,6R,7R) -7-amino -3- brommethyl-ceph -3-em- 4-carboxylat -1- oxyd-hydrobromid mit 100 ml Methylenchlorid und 100 ml halbgesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung. Man trocknete die filtrierte organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte ein, um 1,05 g freies 7-Amin als weissen Feststoff zu erhalten. Man löste 1,015 g Feststoff und 1,23 g Produkt von Herstellung 4 in 21 ml N,N-Dimethylformamid und gab zu der Lösung 394 mg 1-Hydroxybenzotriazolmono-hydrat und 530 mg N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Die Lösung, die bald einen Niederschlag entwickelte, wurde 18 Stdn. bei 20 °C gerührt und dann filtriert, und der Rückstand wurde mit 2 x 50 ml Äthylacetat gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschwässer wurden mit 2 x 100 ml 2N Salzsäure und 2 x 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 2,645 g braunem Schaum eingedampft, der mit 50 ml Äther-Petroläther (1:1) trituriert wurde, um 2,3 g Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde teilweise an einer Silicagelsäule (0,062 bis 0,210 mm (70 bis 230 mesh) 50 g) gereinigt, wobei man mit Chloroform in 75 ml Fraktionen eluierte. Die Fraktionen 3 und 4 ergaben 1,085 g Schaum, der durch präparati-ve Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat-Toluol (1:3) gereinigt wurde, um 494 mg Produkt (Rf ca. 0,5) als Schaum zu ergeben. Man gab eine Lösung des Produkts in wenig Äthylacetat zu gerührtem Petroläther und filtrierte den Niederschlag und trocknete im Vakuum, um 424 mg Titelverbindung als Feststoff zu erhalten. [a]D + 6° (CHC13, c 0,53); Xmax 1.40 g of diphenylmethyl (1S, 6R, 7R) -7-amino -3-bromomethyl-ceph -3-em-4-carboxylate -1-oxide hydrobromide was shaken with 100 ml of methylene chloride and 100 ml of semi-saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The filtered organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give 1.05 g of free 7-amine as a white solid. 1.015 g of solid and 1.23 g of product from preparation 4 were dissolved in 21 ml of N, N-dimethylformamide and 394 mg of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate and 530 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide were added to the solution. The solution, which soon developed a precipitate, was stirred at 20 ° C. for 18 hours and then filtered, and the residue was washed with 2 × 50 ml of ethyl acetate. The combined filtrate and the washings were washed with 2 x 100 ml of 2N hydrochloric acid and 2 x 100 ml of water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to 2.645 g brown foam, which was triturated with 50 ml ether-petroleum ether (1: 1) to give 2.3 g solid. The solid was partially purified on a silica gel column (0.062 to 0.210 mm (70 to 230 mesh) 50 g), eluting with chloroform in 75 ml fractions. Fractions 3 and 4 gave 1.085 g of foam, which was purified by preparative thin layer chromatography in ethyl acetate-toluene (1: 3) to give 494 mg of product (Rf about 0.5) as a foam. A solution of the product in a little ethyl acetate was added to stirred petroleum ether and the precipitate was filtered and dried in vacuo to give 424 mg of the title compound as a solid. [a] D + 6 ° (CHC13, c 0.53); Xmax

(Äthanol) 267,5 nm(E11°^n 188),Àinf237,5nm(E11^i 249), (Ethanol) 267.5 nm (E11 ° ^ n 188), Àinf237.5nm (E11 ^ i 249),

Xinf 260 nm (eΰ{° 191, Xinf273 nm (E,% 184). mI v 1 cm int v 1 cm ' Xinf 260 nm (eÎ ° {° 191, Xinf273 nm (E,% 184). MI v 1 cm int v 1 cm '

Beispiel 1 example 1

a) t-Butyl-(6R,7R) -3- Acetoxymethyl-7- [(Z) -2- (2-but-oxycarbonylprop -2- oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol -4-yl) -acetamido J-ceph -3-em-4-carboxylat a) t-Butyl- (6R, 7R) -3- acetoxymethyl-7- [(Z) -2- (2-but-oxycarbonylprop -2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol -4-yl) acetamido J-ceph -3-em-4-carboxylate

Man kühlte eine gerührte Lösung von 572 mg Produkt der Herstellung 4 und 328 mg t-Butyl-(6R,7R) -3- acetoxymethyl -7- amino-ceph -3-em -4- carboxylat in 10 ml Dimethylformamid auf 0 °C und gab 150 mg 1-Hydroxybenzotriazolund anschliessend 225 mg Dicyclohexylcarbodiimid zu. Man erwärmte die Mischung auf Raumtemperatur, rührte 5 Stdn. und liess über Nacht stehen. Die Mischung wurde filtriert und der weisse Feststoff mit wenig Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser, 2N Salzsäure, Wasser, Natriumcarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch eine Silicasäule mit Äther eluiert. Das das Produkt enthaltende Eluat wurde gesammelt und unter Erzielung von 533 mg Titelverbindung eingeeingt. Ein Anteil wurde aus Diiso-propyläther umkristallisiert und besass einen F = 103 bis A stirred solution of 572 mg of product of preparation 4 and 328 mg of t-butyl- (6R, 7R) -3-acetoxymethyl -7-amino-ceph -3-em -4-carboxylate in 10 ml of dimethylformamide was cooled to 0 ° C. and added 150 mg of 1-hydroxybenzotriazole and then 225 mg of dicyclohexylcarbodiimide. The mixture was warmed to room temperature, stirred for 5 hours and left overnight. The mixture was filtered and the white solid was washed with a little ether. The filtrate and the washings were diluted with 50 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed successively with water, 2N hydrochloric acid, water, sodium carbonate solution and saturated brine, dried and evaporated. The residue was eluted through a silica column with ether. The eluate containing the product was collected and concentrated to give 533 mg of the title compound. A portion was recrystallized from diisopropyl ether and had an F = 103 bis

113 "C (Zers.). [a]^ + 8,5° (c 1,0, DMSO). 113 "C (dec.). [A] ^ + 8.5 ° (c 1.0, DMSO).

b) (6R,7R)- 3- Acetoxymethyl-7-[(Z) -2- (2-aminothiazol -4-yl) -2- (2-caboxyprop -2- oxyimino) -acetamidoJ-ceph -3-em-4-carbonsäure b) (6R, 7R) - 3-acetoxymethyl-7 - [(Z) -2- (2-aminothiazol -4-yl) -2- (2-caboxyprop -2-oxyimino) -acetamidoJ-ceph -3-em -4-carboxylic acid

Man gab 18 ml Trifluorsäure zu einer Lösung von 2,4 g Produkt der Stufe a) in 18 ml Anisol bei 0 °C. Die Mischung wurde 2 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der pH der wässri14 18 ml of trifluoric acid were added to a solution of 2.4 g of product from stage a) in 18 ml of anisole at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate and extracted with saturated sodium bicarbonate solution. The pH of the Wassri14

gen Extrakte wurde auf 6. eingestellt und die Lösung mit _ Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde unter Äthylacetat auf pH 1,5 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen 5 Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 20 ml warmer 50% -iger Ameisensäure gelöst und 2 Stdn. stehengelassen. Die Mischung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde io in 50 ml Wasser aufgenommen, erneut filtriert und lyophilisiert, um 920 mg Titelverbindung er ergeben. X max (pH 6 Puf- The extracts were adjusted to 6 and the solution was washed with ethyl acetate. The aqueous phase was acidified to pH 1.5 under ethyl acetate, saturated with sodium chloride and extracted with ethyl acetate. The combined organic 5 extracts were washed with saturated saline, dried and evaporated. The residue was dissolved in 20 ml of warm 50% formic acid and left to stand for 2 hours. The mixture was diluted with 50 ml of water and filtered. The filtrate was concentrated. The residue was taken up in 50 ml of water, filtered again and lyophilized to give 920 mg of the title compound. X max (pH 6 puff

,1% ,1%

1% 1%

fer) 236 nm (E ^ cm 250), X inf 255 nm (E, nrri 235), 296 nm fer) 236 nm (E ^ cm 250), X inf 255 nm (E, nrri 235), 296 nm

1 cm ' 1 cm '

15 15

(^i°cm 103); [a]D +20'°°(C 1A DMS°)- (^ i ° cm 103); [a] D + 20 '°° (C 1A DMS °) -

2C 2C

25 25th

c) (6R,7R), [(Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-(2-carb-oxyprop-2-oxyimino )-acetamido ] -3-( 1-methylpyridinium -2-ylthiomethyl)-ceph-3-em -4- carboxylat-mononatriumsalz Man erwärmte 1,58 g Produkt von Stufe b) und 0,50 g Natriumhydrogencarbonat mit 2 ml Wasser und behandelte dann die Mischung nacheinander mit 564 mg N-Methylpyrid-2-thion, 2,7 g Natriumjodid und ca. 400 mg Natriumbicarbo-nat (um eine Mischung von pH 7 zu ergeben). Man gab 0,4 ml Wasser zu und erhitzte die Mischung unter Stickstoff bei 65 °C 5 Stdn. Die abgekühlte Mischung wurde dann auf eine Säule von 100 g Amberlite XAD-2-Harz aufgebracht und mit Wasser in 100 ml Fraktionen (Fraktionen 1 bis 10) und dann Wasser-Äthanol (3:1) in 100 ml Fraktionen (11 bis 14) eluiert. c) (6R, 7R), [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) acetamido] -3- (1-methylpyridinium -2 -ylthiomethyl) -ceph-3-em -4-carboxylate monosodium salt 1.58 g of product from stage b) and 0.50 g of sodium hydrogen carbonate were heated with 2 ml of water and the mixture was then treated successively with 564 mg of N-methylpyrid-2 -thione, 2.7 g sodium iodide and approx. 400 mg sodium bicarbonate (to give a mixture of pH 7). 0.4 ml of water was added and the mixture was heated under nitrogen at 65 ° C. for 5 hours. The cooled mixture was then applied to a column of 100 g of Amberlite XAD-2 resin and mixed with water in 100 ml fractions (fractions 1 to 10) and then water-ethanol (3: 1) in 100 ml fractions (11 to 14).

Man vereinigte die Fraktionen 10 bis 12 und dampfte auf 250 ml ein und wusch mit 4 x 125 ml Äther und lyophilisierte unter Erzielung von 594 mg blassbraunem Rückstand. Man löste 500 mg Rückstand in 150 ml Wasser und wusch die Lösung mit 3 x 150 ml Äthylacetat und lyophilisierte in Anwesenheit von Ameisensäure zu einem Schaum, der mit Äther trituriert und im Vakuum getrocknet wurde, um 464 mg Titelverbindung als Formiatsalz zu ergeben. X max (pH 6 Puffer) Fractions 10 to 12 were combined and evaporated to 250 ml and washed with 4 × 125 ml ether and lyophilized to give 594 mg of a pale brown residue. 500 mg of residue was dissolved in 150 ml of water and the solution was washed with 3 x 150 ml of ethyl acetate and lyophilized in the presence of formic acid to a foam which was triturated with ether and dried in vacuo to give 464 mg of the title compound as the formate salt. X max (pH 6 buffer)

241 nm (eJ^ 288), X inf261 nm (E1/^ 261), X inf304 nm 241 nm (eJ ^ 288), X inf261 nm (E1 / ^ 261), X inf304 nm

35 35

'1 cm' '1 cm'

,1% ,1%

4° (E^ 174); v max (Nujol) 1538,1670 (CONH), 1600 (breit; C02~), 1767 cm-1 (ß-Lactum). 4 ° (E ^ 174); v max (Nujol) 1538.1670 (CONH), 1600 (broad; C02 ~), 1767 cm-1 (ß-lactum).

45 Beispiel 2 45 Example 2

a) t-Butyl-(6R.7R) -3- acetoxymethyl-7- [(Z) -2- ( 1-t-but-oxy-carbonylcyclobut-1- oxyimino) -2-(2-tritylaminothiazol -4-yl)-acetamidoJ-ceph -3-em-4-carboxylat a) t-Butyl- (6R.7R) -3- acetoxymethyl-7- [(Z) -2- (1-t-but-oxy-carbonylcyclobut-1-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazole -4- yl) -acetamidoJ-ceph -3-em-4-carboxylate

Man kühlte eine gerührte Lösung von 24,2 g Produkt der so Herstellung 6 und 13,6 g t-Butyl-(6R,7R) -3- acetoxymethyl)-7-amino-ceph -3-em-4-carboxylat in 300 ml Dimethylformamid auf 0 °C, behandelte mit 4,5 g 1-Hydroxybenzotriazol-monohydrat und anschliessend 6,4 g Dicyclohexylcarbodiimid und isolierte das Produkt im wesentlichen wie in Beispiel 55 1 a) beschrieben, um 12,8 g Titelverbindung zu erhalten, F = A stirred solution of 24.2 g of the product of preparation 6 and 13.6 g of t-butyl- (6R, 7R) -3-acetoxymethyl) -7-amino-ceph -3-em-4-carboxylate in 300 was cooled ml of dimethylformamide at 0 ° C., treated with 4.5 g of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate and then 6.4 g of dicyclohexylcarbodiimide and isolated the product essentially as described in Example 55 1 a) to obtain 12.8 g of the title compound, F =

113,5 bis 116,5 °C (Zers.), [a]p + 15,0° (c 1,0, DMSO). 113.5 to 116.5 ° C (dec.), [A] p + 15.0 ° (c 1.0, DMSO).

b) (6R,7R) -3-Acetoxymethyl-7- [(Z) -2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-(l-carboxycyclobut -1- oxyimino)-acetamidol]-ceph -3- b) (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7- [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (l-carboxycyclobut -1- oxyimino) -acetamidol] -ceph -3-

60 em-4-carbonsäure 60 em-4-carboxylic acid

Man gab 100 ml Trifluoressigsäure zu einer Mischung von 12,5 g Produkt von Stufe a) und 5 ml Anisol bei 0 °C. Man behandelte die Mischung im wesentlichen wie in Beispiel 1 b) beschrieben, um 4 g Titelverbindung zu erhalten, Xmax (pH 6 100 ml of trifluoroacetic acid were added to a mixture of 12.5 g of product from stage a) and 5 ml of anisole at 0 ° C. The mixture was treated essentially as described in Example 1b) to obtain 4 g of the title compound, Xmax (pH 6

Puffer) 246 nm (E1^ 264), X inf 295 nm (E1^ 118), Buffer) 246 nm (E1 ^ 264), X inf 295 nm (E1 ^ 118),

65 65

,20 , 20th

<x]p +27,3° (c 1,0, DMSO). <x] p + 27.3 ° (c 1.0, DMSO).

15 15

648 851 648 851

c) (6R.7R) -7- [(Z) -2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-( 1-carb-oxvcyclobut-1- oxyimino)-acetamido] -3-( 1-methylpyridinium -2- ylthiomethyl)-ceph -3-em-4-carboxylat-mononatri-umsalz c) (6R.7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-carboxycyclobut-1-oxyimino) acetamido] -3- (1-methylpyridinium -2-ylthiomethyl) -ceph -3-em-4-carboxylate mononatrium salt

Man erwärmte 1,60 g Produkt von Stufe a) und 0,50 g Natriumbicarbonat mit 2 ml Wasser und gab zu der Suspension 564 mg l-Methylpyrid-2-thion und dann ca. 350 mg weiteres Natriumbicarbonat, um eine Mischung mit einem pH von ca. 6,5 zu ergeben. Man fügte 2,7 g Natriumjodid zu und erhitzte die leicht trübe Lösung 5 Stdn. bei 65 °C und kühlte danach ab und brachte auf eine Amberlite XAD-2-Säule (100 g). Die Säule wurde mit Wasser in ca. 150 ml Fraktionen (1 bis 5) und dann mit Wasser-Äthanol (3:1) in 150 ml Fraktionen (6 bis 10) eluiert. Man vereinigte die Fraktionen 4 bis 7 und entfernte das Äthanol durch Eindampfen. Die Lösung wurde mit 3 x 300 ml Äthylacetat und 200 ml Äther gewaschen und eingedampft, bis die organischen Lösungsmittel entfernt worden waren. Sie wurde dann lyophilisiert, um einen braunen Schaum zu ergeben, der mit Äther gewaschen und filtriert und im Vakuum getrocknet wurde, um 816 mg Titelverbindung als Schaum zu erhalten .[a] D + 21° (H20:Ät0H 1:1 ; c 0,84); Âmax (pH 6 Puffer) 248 nm 1.60 g of product from stage a) and 0.50 g of sodium bicarbonate were heated with 2 ml of water and 564 mg of l-methylpyrid-2-thione and then about 350 mg of further sodium bicarbonate were added to the suspension in order to obtain a mixture with a pH of about 6.5. 2.7 g of sodium iodide were added and the slightly cloudy solution was heated at 65 ° C. for 5 hours and then cooled and placed on an Amberlite XAD-2 column (100 g). The column was eluted with water in about 150 ml fractions (1 to 5) and then with water-ethanol (3: 1) in 150 ml fractions (6 to 10). Fractions 4 to 7 were combined and the ethanol was removed by evaporation. The solution was washed with 3 x 300 ml of ethyl acetate and 200 ml of ether and evaporated until the organic solvents had been removed. It was then lyophilized to give a brown foam which was washed with ether and filtered and dried in vacuo to give 816 mg of the title compound as a foam. [A] D + 21 ° (H20: EtOH 1: 1; c 0 , 84); Âmax (pH 6 buffer) 248 nm

(El "cm 294)'X -»» 305'5 nm (E Ycm 191)" (El "cm 294) 'X -» »305'5 nm (E Ycm 191)"

Beispiel 3 Example 3

a) (6R,7R) -3-Acetoxymethyl-7-[(Z) -2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( 2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido J-ceph -3-em-4-carbonsäure-trifluoracetatsalz a) (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) -acetamido J-ceph -3- em-4-carboxylic acid trifluoroacetate salt

Man löste 31 g Produkt von Beispiel 1 a) in 90 ml Tri-fluoressigsäure unter Eiswasserkühlung. Nach 5 Min. erwärmte man die Mischung auf 20 °C. Nach 1 Std. wurde die Lösung in 900 ml Wasser gegossen. 5 Min. später gab man 450 ml Äther zu und rührte die Mischung 10 Min. Die Ätherschicht wurde nach dem Abtrennen mit weiteren 5 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden 3-mal mit Äther gewaschen, wobei jedesmal die organische Schicht mit Wasser rückextrahiert wurde. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther trituriert und getrocknet, um 15,4 g Titelverbindung zu ergeben. vmax (Nujol) 3700-2200 (OH und N®H3), 1784 (ß-Lactam), 1730 (Ester), 1670 und 1545 (Amid), 1680 (Säuren) und 1650 cm (CF3COOe). 31 g of product from Example 1 a) were dissolved in 90 ml of trifluoroacetic acid with ice-water cooling. After 5 minutes, the mixture was warmed to 20 ° C. After 1 hour the solution was poured into 900 ml of water. 5 minutes later, 450 ml of ether were added and the mixture was stirred for 10 minutes. After separation, the ether layer was extracted with a further 5 ml of water. The combined aqueous layers were washed 3 times with ether, each time the organic layer was back extracted with water. The combined aqueous layers were evaporated to dryness and the residue triturated with ether and dried to give 15.4 g of the title compound. vmax (Nujol) 3700-2200 (OH and N®H3), 1784 (ß-lactam), 1730 (ester), 1670 and 1545 (amide), 1680 (acids) and 1650 cm (CF3COOe).

b) (6R.7R)-7-[(Z) -2-(2-Aminothiazol -4-yl) -2-(2-carb-oxyprop-2-oxyimino)-acetamido] -3-[ ( 1-methylpyridinium -4-yl )-thiomethyl]-ceph -3-em-4-carboxylat-mononatriumsalz b) (6R.7R) -7 - [(Z) -2- (2-aminothiazol -4-yl) -2- (2-carb-oxyprop-2-oxyimino) acetamido] -3- [(1- methylpyridinium -4-yl) thiomethyl] ceph -3-em-4-carboxylate monosodium salt

Man behandelte eine Suspension von 2,11 g Produkt der Stufe a) in 3 ml Wasser anteilweise mit 1,06 g Natriumbicarbonat und erwärmte, bis das Schäumen aufhörte. Die Lösung wurde nacheinander unter Stickstoff mit 4 g Natriumjodid und 0,75 g N-Methylpyrid -4- thion behandelt und 4 Stdn. bei 70 °C gehalten. A suspension of 2.11 g of product from stage a) in 3 ml of water was partially treated with 1.06 g of sodium bicarbonate and heated until the foaming stopped. The solution was treated successively under nitrogen with 4 g of sodium iodide and 0.75 g of N-methylpyride-4-thione and kept at 70 ° C. for 4 hours.

Die Mischung wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt und die erhaltene Lösung wurde unter kräftigem Rühren in 800 ml Aceton gegossen. Das ausgefallene Material wurde durch Filtrieren isoliert und wenig Aceton und etwas Äther gewaschen und im Vakuum unter Erzielung von 2,97 g Pulver getrocknet. The mixture was cooled and diluted with water, and the resulting solution was poured into 800 ml of acetone with vigorous stirring. The precipitated material was isolated by filtration and washed with a little acetone and a little ether and dried in vacuo to give 2.97 g of powder.

Das Produkt wurde gereinigt, indem man es in 10 ml Wasser auflöste und die Lösung auf eine 100 g «Amberlite» XAD-2-Harz enthaltende Säule (ca. 330 mm x 25 mm) aufgebracht. Die Säule wurde mit Wasser (9 x 50 ml Fraktionen gesammelt) und anschliessend mit 25% Äthanol in Wasser (7 x 50 ml Fraktionen gesammelt) eluiert. Man vereinigte die geeigneten Fraktionen, entfernte das Äthanol im Vakuum und unterzog den Rückstand einer Gefriertrocknung, wobei man die Titelverbindung in zwei Fraktionen erhielt: The product was purified by dissolving it in 10 ml of water and applying the solution to a column (approx. 330 mm x 25 mm) containing 100 g of "Amberlite" XAD-2 resin. The column was eluted with water (9 x 50 ml fractions collected) and then with 25% ethanol in water (7 x 50 ml fractions collected). The appropriate fractions were combined, the ethanol was removed in vacuo and the residue was freeze-dried to give the title compound in two fractions:

(i) 0,253 g (isoliert aus den wässrigen Fraktionen) (i) 0.253 g (isolated from the aqueous fractions)

A.max (pH 6 Puffer) 231,5 nm (E j ^ 369) und 303 nm A.max (pH 6 buffer) 231.5 nm (E j ^ 369) and 303 nm

(glI/o 336) mit einer Inflexion bei 255 nm (eI ^ 268) und s 1 cm v 1 cm ' (glI / o 336) with an inflection at 255 nm (eI ^ 268) and s 1 cm v 1 cm '

(ii) 0,900 g (isoliert aus den wässrigen Äthanolfraktionen) Xmm (pH 6 Puffer) 231,5 nm (e}°^ 378) und 303 nm (E1^ (ii) 0.900 g (isolated from the aqueous ethanol fractions) Xmm (pH 6 buffer) 231.5 nm (e} ° ^ 378) and 303 nm (E1 ^

379) mit einer Inflexion bei 255 nm (E j ^ 275) und X (D20) 379) with an inflection at 255 nm (E j ^ 275) and X (D20)

1,68 (d, J 6 Hz) und 1.68 (d, J 6 Hz) and

2,23 (d, J 6 Hz) (Pyridylprotonen), 3,15 (s, Thiazol-5-yl-proton), 4,30 (d, J 5 Hz, 7-H), 4,84 (d,J 5 Hz, 6-H), 5,72 (undeutliches ABq, 3-CH2), 5,88 (s, N®CH3), 6,44 (Zentrum von 15 ABq, J 15 Hz, 2-H2) und 8,55 (s, CMe2). 2.23 (d, J 6 Hz) (pyridyl protons), 3.15 (s, thiazol-5-yl-proton), 4.30 (d, J 5 Hz, 7-H), 4.84 (d, J 5 Hz, 6-H), 5.72 (indistinct ABq, 3-CH2), 5.88 (s, N®CH3), 6.44 (center of 15 ABq, J 15 Hz, 2-H2) and 8.55 (s, CMe2).

Beispiel 4 Example 4

a) t-Butyl- (6R,7R) -3-acetoxymethyl-7- [ (Z) -2- (1-t-but-oxy-carbonylcyclobut -1- oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol - a) t-Butyl- (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7- [(Z) -2- (1-t-but-oxy-carbonylcyclobut -1-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazole -

20 4-yl)-acetamidoJ-ceph -3-em-4-carboxylat 20 4-yl) acetamido J-ceph -3-em-4-carboxylate

Man kühlte eine gerührte Lösung von 24,2 g Produkt der Herstellung 6 und 13,6 g t-Butyl-(6R,7R)-3-acetoxymethyl -7-amino-ceph-3-em-4-carboxylat in 300 ml Dimethylformamid auf 0 °C und gab 4,5 g 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat 25 und anschliessend 6,4 g Dicyclohexylcarbodiimid zu. Man erwärmte die Mischung auf Raumtemperatur und rührte über Nacht. Die Mischung wurde abfiltriert und der weisse Feststoff mit wenig Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden mit 1,51 Wasser verdünnt und mit Äthylacetat 30 extrahiert. Man vereinigte die organischen Extrakte, wusch nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung, trocknete und dampfte zur Trockne ein. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, filtriert und erneut eingedampft. Das gewünschte Produkt wurde nach Eluierung durch zwei Silica-35 säulen mit Äther und Einengen der geeigneten Fraktionen isoliert. Die Rückstände wurden aus Diisopropyläther umkristallisiert, um 12,8 g Titelverbindung zu ergeben, F = A stirred solution of 24.2 g of product of preparation 6 and 13.6 g of t-butyl- (6R, 7R) -3-acetoxymethyl -7-amino-ceph-3-em-4-carboxylate in 300 ml of dimethylformamide was cooled to 0 ° C and added 4.5 g of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate 25 and then 6.4 g of dicyclohexylcarbodiimide. The mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. The mixture was filtered off and the white solid was washed with a little ether. The filtrate and the washings were diluted with 1.51 water and extracted with ethyl acetate 30. The organic extracts were combined, washed successively with water and saturated saline, dried and evaporated to dryness. The residue was taken up in ether, filtered and evaporated again. After elution through two silica-35 columns with ether and concentration of the appropriate fractions, the desired product was isolated. The residues were recrystallized from diisopropyl ether to give 12.8 g of the title compound, F =

113,5 bis 116,5 °C; [a]^ + 15,0° (c 1,0, DMSO). 113.5 to 116.5 ° C; [a] ^ + 15.0 ° (c 1.0, DMSO).

40 40

b) (6R,7R) -3-Acetoxymethyl-7-[(Z) -2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-( 1-carboxycyclobut -1- oxyimino)-acetamidoJ-ceph -3-em-4-t-butoxycarbonsäure-hydrochlorid b) (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-carboxycyclobut -1-oxyimino) -acetamidoJ-ceph -3-em -4-t-butoxycarboxylic acid hydrochloride

Man kühlte 17,9 g t-Butyl-(6R,7R)-3-acetoxymethyl 45 -7-[(Z)-2-(l-t-butoxy-carbonylcyclobut-l-oxyimino)-2-(2-trit-ylaminothiazol -4-yl)-acetamido]-ceph -3- em-4-carboxylat in 72 ml Ameisensäure auf +12 °C ab und fügte 6 ml konzentrierte Salzsäure zu. Die Mischung wurde 1 l/i Stdn. bei 18 bis 20 °C gerührt und dann auf 6 °C abgekühlt. Der Feststoff so wurde abfiltriert, mit Ameisensäure gewaschen und das vereinigte Filtrat und das Waschwasser während 15 Min. zu 21 gerührtem Isopropyläther zugegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 25 ml Isopropyläther gewaschen und bei 40 °C im Vakuum getrocknet, um 11,47 g Titelverbindung zu ergeben. 55 t (DMSO d6) 0,29 (d, J 9), 2,98 (s, Thiazol-5-yl-proton), 4,10 (dd, J 4 und 9,7-H), 4,78 (d, J 4,6-H), 4,98 und 5,29 (ABq, J 13,3-CH2-), 6,38 (s, 2-H2) 7,2-7,8 und 7,8-8,3 (Cyclobutyl-protonen), 7,98 (s, OCOCH3). 17.9 g of t-butyl- (6R, 7R) -3-acetoxymethyl 45 -7 - [(Z) -2- (lt-butoxycarbonylcyclobut-l-oxyimino) -2- (2-trit-ylaminothiazole) were cooled -4-yl) -acetamido] -ceph -3- em-4-carboxylate in 72 ml of formic acid to +12 ° C and added 6 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture was stirred at 18 to 20 ° C for 1 liter / hour and then cooled to 6 ° C. The solid was filtered off, washed with formic acid and the combined filtrate and the wash water were added over 15 minutes to 21 stirred isopropyl ether. The solid was filtered off, washed with 25 ml of isopropyl ether and dried at 40 ° C in vacuo to give 11.47 g of the title compound. 55 t (DMSO d6) 0.29 (d, J 9), 2.98 (s, thiazol-5-yl-proton), 4.10 (dd, J 4 and 9.7-H), 4.78 (d, J 4,6-H), 4,98 and 5,29 (ABq, J 13,3-CH2-), 6,38 (s, 2-H2) 7,2-7,8 and 7, 8-8.3 (cyclobutyl protons), 7.98 (s, OCOCH3).

60 c) (6R,7R)[(Z) -2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-( 1-carboxycyclobut -1- oxyimino)-acetamidoJ -3- ( 1-methylpyridinium -4-ylthiomethyl) -ceph-3-em-4-carboxylat 60 c) (6R, 7R) [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-carboxycyclobut -1-oxyimino) -acetamidoJ -3- (1-methylpyridinium -4-ylthiomethyl) -ceph-3-em-4-carboxylate

Man behandelte eine Suspension von 2,30 g (6R,7R) -3-Acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol -4-yl) -2-(l-carboxy-65 cyclobut-1 -oxyimino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrochlorid in 5 ml Wasser anteilweise mit 1,06 g Natriumbicarbonat und erwärmte bis zur Beendigung des Schäumens. Man gab 4 g Natriumjodid zu der Lösung und anschliessend A suspension of 2.30 g of (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7 - [(Z) -2- (2-aminothiazol -4-yl) -2- (l-carboxy-65 cyclobut-1 - oxyimino) -acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylic acid hydrochloride in 5 ml of water partially with 1.06 g of sodium bicarbonate and heated until the foaming was complete. 4 g of sodium iodide were added to the solution and then

648 851 648 851

0,75 g N-Methylpyrid-4-thion. Die Mischung wurde unter Stickstoff gebracht und 4 Stdn. bei 70 °C inkubiert. 0.75 g of N-methylpyrid-4-thione. The mixture was placed under nitrogen and incubated for 4 hours at 70 ° C.

Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 800 ml gerührtes Aceton gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 10 ml Aceton und 10 ml Diäthyläther gewaschen und im Vakuum unter Erzielung von 2,7 g Pulver getrocknet. The resulting solution was cooled to room temperature and poured into 800 ml of stirred acetone. The precipitated solid was collected by filtration, washed with 10 ml of acetone and 10 ml of diethyl ether and dried in vacuo to obtain 2.7 g of powder.

Das Produkt wurde in 10 ml Wasser gelöst und der pH der Lösung mit Essigsäure auf 4,5 eingestellt. Die Lösung wurde mit einer Mischung von 10 ml «Amberlite»-LA2-Harz, 10 ml Äthylacetat und 0,75 ml Essigsäure behandelt und 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 5 ml Äthylacetat gewaschen. Man entfernte das in dem wässrigen Extrakt gelöste Äthylacetat durch Rotationsverdampfung. Die erhaltene Lösung wurde mit Essigsäure erneut auf pH 4,5 eingestellt. The product was dissolved in 10 ml of water and the pH of the solution was adjusted to 4.5 with acetic acid. The solution was treated with a mixture of 10 ml of “Amberlite” LA2 resin, 10 ml of ethyl acetate and 0.75 ml of acetic acid and stirred for 1 hour at room temperature. The aqueous layer was separated and washed with 5 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate dissolved in the aqueous extract was removed by rotary evaporation. The solution obtained was again adjusted to pH 4.5 with acetic acid.

Man brachte die Lösung auf eine Säule (ca. 330 mm x 25 mm) von «Amberlite»-XAD-2-Harz auf. Die Säule wurde mit ca. 1,21 Wasser und danach mit Wasser-Äthanol (2:1) eluiert. Man vereinigte die geeigneten Fraktionen (ca. 1,21) und reduzierte auf ein geringes Volumen von ca. 25 ml durch Rotationsverdampfung. Der Rückstand wurde gefriergetrocknet, um 530 mg Titelverbindung zu ergeben. Das Material besass folgende Merkmale: X max (pH 6 Puffer) 231 nm (E j ^ 351) The solution was applied to a column (approx. 330 mm x 25 mm) of «Amberlite» -XAD-2 resin. The column was eluted with about 1.21 water and then with water-ethanol (2: 1). The appropriate fractions (approx. 1.21) were combined and reduced to a small volume of approx. 25 ml by rotary evaporation. The residue was freeze-dried to give 530 mg of the title compound. The material had the following characteristics: X max (pH 6 buffer) 231 nm (E j ^ 351)

1 % 1 %

und 303 nm (E j cm 428) mit einer Inflexion bei 255 nm and 303 nm (E j cm 428) with an inflection at 255 nm

A% A%

(E *'cum 267),t(D20 + NaHC03) 1,64(d,J6Hz)und2,21 (E * 'cum 267), t (D20 + NaHC03) 1.64 (d, J6Hz) and 2.21

(d, J 6 Hz) (Pyridylprotonen), 3,07 (s, Thiazol-5-yl-proton), 4,21 (d, J 4 Hz, 7-H), 4,75 (d, J 4 Hz, 6-H), 5,5 bis 5,8 (undeutliches ABq, 3-CH2), 5,84 (s, N®CH3), 6,4 (Zentrum von ABq J 15 Hz, 2-H2), 7,58 und 8,1 (Cyclobutylprotonen). (d, J 6 Hz) (pyridyl protons), 3.07 (s, thiazol-5-yl proton), 4.21 (d, J 4 Hz, 7-H), 4.75 (d, J 4 Hz) , 6-H), 5.5 to 5.8 (indistinct ABq, 3-CH2), 5.84 (s, N®CH3), 6.4 (center of ABq J 15 Hz, 2-H2), 7 , 58 and 8.1 (cyclobutyl protons).

Beispiel 5 Example 5

a) Diphenylmethyl-(6R,7R) -7- [(Z) -2-(2-t-butoxycarbon-ylprop -2- oxyimino) -2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acet-amido ] -3-brommethyl-ceph -3-em-4-carboxylat a) Diphenylmethyl- (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-t-butoxycarbon-ylprop -2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acet-amido] - 3-bromomethyl-ceph -3-em-4-carboxylate

Man löste 8,8 g Phosphorpentachlorid unter Rühren in 400 ml Methylenchlorid. Die Lösung wurde auf — 20 °C abgekühlt und mit 22,8 g Produkt der Herstellung 4 behandelt und die erhaltene klare Lösung ca. 30 Min. bei —15 °C gerührt. Man gab 15,8 ml Triäthylamin zu und hielt die Mischung weitere 5 Min. bei -15 °C bevor sie im Verlauf von 5 Min. zu einer gerührten und ständig bei —15 °C bis — 20 °C gehaltenen Lösung von 19,8 g Diphenylmethyl-(6R,7R) -7-amino -3-brommethyl-ceph -3-em-4-carboxylat-hydrochlorid und 5,6 ml Triäthylamin in 400 ml Methylenchlorid zugegeben wurde. Man beseitigte die Kühlung nach 10 Min. und rührte die Mischung, während die Temperatur im Verlauf von ca. 30 Min. auf Raumtemperatur anstieg. 8.8 g of phosphorus pentachloride were dissolved in 400 ml of methylene chloride with stirring. The solution was cooled to −20 ° C. and treated with 22.8 g of product of preparation 4 and the clear solution obtained was stirred at −15 ° C. for approx. 30 min. 15.8 ml of triethylamine were added and the mixture was kept at -15 ° C. for a further 5 minutes before it turned into a stirred solution of 19.8 at 5 ° C. to -20 ° C. over a period of 5 minutes g Diphenylmethyl- (6R, 7R) -7-amino -3-bromomethyl-ceph -3-em-4-carboxylate hydrochloride and 5.6 ml of triethylamine in 400 ml of methylene chloride were added. The cooling was removed after 10 minutes and the mixture was stirred while the temperature rose to room temperature in the course of about 30 minutes.

Die Mischung wurde in 11 Wasser und 400 ml Methylenchlorid gegossen, geschüttelt und die organische Schicht gesammelt. Das Wasser wurde mit 100 ml Methylenchlorid herausgewaschen. Die anfängliche Methylenchloridschicht wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung (auf einen pH von ca. 8) gewaschen und diese wässrige Schicht weiterhin mit dem herausgewaschenen Anteil gewaschen. Man vereinigte die organischen Schichten und wusch mit halbgesättigter Salzlösung. Nach dem Trocknen der Methylenchloridschicht über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft, um einen trockenen Feststoff in Form eines Schaums zu ergeben. Dieser wurde aus dem Destillationskolben entnommen und im Vakuum bei 40 °C getrocknet, um 40,25 g Titelverbindung in Form eines lederfarbenen Feststoffs zu ergeben, x (CDClj) 3,03 (s, -CH-Ph2), 3,27 (s, Thiazol-5-yl-proton), 4,04 (dd, J 4 Hz + 9 Hz, 7-H), 5,0 (d, J 4 Hz, 6-H), 5,72 (s, 3-CH2,6,3-6,7 (ABq 2-H2), 8,37 + 8,41 (2 x s, C-Me,). The mixture was poured into 11 water and 400 ml of methylene chloride, shaken and the organic layer collected. The water was washed out with 100 ml of methylene chloride. The initial methylene chloride layer was washed with dilute sodium bicarbonate solution (to a pH of about 8) and this aqueous layer was further washed with the washed-out portion. The organic layers were combined and washed with semi-saturated saline. After drying the methylene chloride layer over magnesium sulfate, the solvent was evaporated to give a dry solid in the form of a foam. This was removed from the distillation flask and dried in vacuo at 40 ° C to give 40.25 g of the title compound in the form of a leather-colored solid, x (CDClj) 3.03 (s, -CH-Ph2), 3.27 (s , Thiazol-5-yl-proton), 4.04 (dd, J 4 Hz + 9 Hz, 7-H), 5.0 (d, J 4 Hz, 6-H), 5.72 (s, 3 -CH2.6.3-6.7 (ABq 2-H2), 8.37 + 8.41 (2 xs, C-Me,).

16 16

b) Diphenylmethyl-(6R,7R) -7- [(Z)-2-(2-t-butoxycarbonyl-prop -2- oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido] -3-( 1-methylpyridinium -4-ylthiomethyl)-ceph -3-em-4-carb-oxylat-bromid s Man löste 40 g Produkt von Stufe a) in 500 ml Tetrahydrofuran und behandelte unter Rühren mit 5,0 g N-Methyl-pyrid-4-thion. Nach 6 Stdn. Rühren bei Raumtemperatur gab man 2,01 Diäthyläther zu. Man rührte die Mischung 1 Std. und kühlte danach 16 Stdn. bei 0 °C ab. Der Feststoff wurde io durch Filtrieren entfernt, gut mit Diäthyläther gewaschen und 16 Stdn. im Vakuum getrocknet, um 39,9 g Titelverbindung zu ergeben, x (CDC13) 1,1—1,3 (breites d, Pyridinium-protonen benachbart zu N-Me), 2,2-2,4 (breites d, Pyridini-umprotonen benachbart zu C-S), 3,07 (s, CH-Ph2), 3,27 (s, 15 Thiazol-5-yl-proton), 3,36 (breites s, Ph3CNH), 3,9-4,2 (dd, J 5 Hz + 9 Hz 7-H), 4,90 (d, J 5 Hz, 6-H), 5,64 (breites s, C3-CH2 + N®Me 6,1-6,6 (breites m, 2-H2), 8,38 + 8,40 (2 x s, C-Me2): vmax (Nujol) 1802 (ß-Lactam), 1708 cm-1 (CO,H). b) Diphenylmethyl- (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-t-butoxycarbonyl-prop -2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamido] -3- (1-methylpyridinium -4-ylthiomethyl) -ceph -3-em-4-carb-oxylate bromide s 40 g of product from stage a) were dissolved in 500 ml of tetrahydrofuran and treated with 5.0 g of N-methyl- pyrid-4-thione. After stirring for 6 hours at room temperature, 2.01 diethyl ether was added. The mixture was stirred for 1 hour and then cooled at 0 ° C. for 16 hours. The solid was removed by filtration, washed well with diethyl ether and dried in vacuo for 16 h to give 39.9 g of the title compound, x (CDC13) 1.1-1.3 (broad d, pyridinium protons adjacent to N -Me), 2.2-2.4 (broad d, pyridini umprotons adjacent to CS), 3.07 (s, CH-Ph2), 3.27 (s, 15 thiazol-5-yl proton), 3.36 (broad s, Ph3CNH), 3.9-4.2 (dd, J 5 Hz + 9 Hz 7-H), 4.90 (d, J 5 Hz, 6-H), 5.64 ( broad s, C3-CH2 + N®Me 6.1-6.6 (broad m, 2-H2), 8.38 + 8.40 (2 xs, C-Me2): vmax (Nujol) 1802 (ß- Lactam), 1708 cm-1 (CO, H).

20 20th

c) (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-(2-carb-oxyprop-2-oxyimino)-acetamido] -3-( 1-methylpyridinium -4-ylthiomethyl)-ceph -3-em-4-carboxylat c) (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) acetamido] -3- (1-methylpyridinium -4-ylthiomethyl) -ceph -3-em-4-carboxylate

Man nahm 40 g Produkt von Stufe b) in 320 ml Trifluor-25 essigsäure und 80 ml Anisol auf und rührte 1V2 Stdn. in einem Eisbad. Die Lösung wurde in 31 Wasser und 1,51 Diäthyläther gegossen und kräftig geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und weiter mit 3 x 1,51 Diäthyläther gewaschen, bevor sie im Vakuum bei ca. 50 °C zur 30 Trockne eingedampft wurde. Der erhaltene Schaum wurde mit ca. 500 ml Aceton trituriert und der Feststoff abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum bei 40 °C getrocknet, um 12,25 g Titelverbindung zu ergeben, deren NMR-spektroskopische Eigenschaften denjenigen des Pro-35 dukts von Beispiel 3 b) ähnlich waren. X max (pH 6 Puffer) 40 g of product from stage b) were taken up in 320 ml of trifluoro-25-acetic acid and 80 ml of anisole, and the mixture was stirred in an ice bath for 1 1/2 hours. The solution was poured into 31 water and 1.51 diethyl ether and shaken vigorously. The aqueous layer was separated and washed further with 3 × 1.51 diethyl ether before being evaporated to dryness in vacuo at about 50 ° C. The foam obtained was triturated with about 500 ml of acetone and the solid was filtered off, washed with diethyl ether and dried in vacuo at 40 ° C. to give 12.25 g of the title compound, the NMR spectroscopic properties of which were those of the product of Example 3 b) were similar. X max (pH 6 buffer)

1% 1%

1% 1%

230,5 nm (E j cm 320), 303 nm (E, nm 385) und X inr258 nm 230.5 nm (E j cm 320), 303 nm (E, nm 385) and X inr258 nm

1 cm 1 cm

,1% ,1%

(E'i 233). Die Fluoruntersuchung (2,8%) zeigte an, dass 40 das Produkt etwas Trifluoressigsäure enthielt. (E'i 233). The fluorine test (2.8%) indicated that the product contained some trifluoroacetic acid.

Beispiel 6 Example 6

a) Diphenylmethyl-(6R,7R) -7- amino -3- ( 1-methylpyridinium -4-ylthiomethyl)-ceph -3-em-4-carboxylat-bromid 45 Man suspendierte 500 mg Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-brommethyl-ceph-3-em-4-carboxylat-hydrochlorid in 20 ml Tetrahydrofuran und behandelte mit 0,14 ml Triäthylamin. Nach dem Rühren während ca. 15 Min. bei ca. 0 °C wurde die Lösung geklärt und mit 150 mg N-Methylpyrid-4-50 thion behandelt. Die Mischung wurde weitere 2 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt und danach bei 0 °C 16 Stdn. aufbewahrt. Der weisse Feststoff wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran und Diäthyläther gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur 16 Stdn. getrocknet, um 500 mg Titelver-55 bindung zu ergeben, x (DMSO-d6) 1,26 (d, Pyridiniumproto-nen benachbart zu N®Me), 2,09 (d, Pyridiniumprotonen), 3,01 (s, CH-Ph2), 4,88 (d, J 5 Hz, 7-H), 5,08 (d, J 5 Hz, 6-H), 5,77 (s, 3-CH2 und N®Me), 6,15 und 6,50 (m, 2-H2). a) Diphenylmethyl- (6R, 7R) -7- amino -3- (1-methylpyridinium -4-ylthiomethyl) -ceph -3-em-4-carboxylate bromide 45 500 mg of diphenylmethyl- (6R, 7R) were suspended. 7-amino-3-bromomethyl-ceph-3-em-4-carboxylate hydrochloride in 20 ml of tetrahydrofuran and treated with 0.14 ml of triethylamine. After stirring for about 15 minutes at about 0 ° C., the solution was clarified and treated with 150 mg of N-methylpyrid-4-50 thione. The mixture was stirred for a further 2 hours at room temperature and then kept at 0 ° C. for 16 hours. The white solid was filtered off, washed with tetrahydrofuran and diethyl ether and dried in vacuo at room temperature for 16 hours to give 500 mg of the title compound, x (DMSO-d6) 1.26 (d, pyridinium protons adjacent to N® Me), 2.09 (d, pyridinium protons), 3.01 (s, CH-Ph2), 4.88 (d, J 5 Hz, 7-H), 5.08 (d, J 5 Hz, 6- H), 5.77 (s, 3-CH2 and N®Me), 6.15 and 6.50 (m, 2-H2).

60 b) Diphenylmethyl-(6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-t-butoxycarbon-ylprop -2- oxyimino) -2-(2-tritylaminothiazol -4-yl)-acetami-do] -3- ( 1-methylpyridinium -4-yl-thiomethyl)-ceph -3-em-4-carboxylat-bromid 60 b) Diphenylmethyl- (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-t-butoxycarbon-ylprop -2- oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazole -4-yl) -acetami-do] -3- (1-methylpyridinium -4-yl-thiomethyl) -ceph -3-em-4-carboxylate bromide

Man kühlte 170 mg Phosphorpentachlorid in 8 ml Meth-65 ylenchlorid auf 0 °C und gab 0,44 g Produkt von Herstellung 4 zu. Nach 30 Min. Rühren bei 0 °C gab man 0,25 ml Triäthylamin zu und rührte die Lösung bei 0 °C weitere 5 Min., bevor sie während 10 Min. zu einer gerührten Lösung von 450 170 mg of phosphorus pentachloride in 8 ml of meth-65 ylene chloride were cooled to 0 ° C. and 0.44 g of product from preparation 4 were added. After stirring for 30 minutes at 0 ° C., 0.25 ml of triethylamine was added and the solution was stirred at 0 ° C. for a further 5 minutes before being stirred into a 450 solution for 10 minutes

17 17th

648 851 648 851

mg Produkt der Stufe a) in 5 ml Methylenchlorid bei 0 °C zugegeben wurde. Die Mischung wurde 2 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt, 16 Stdn. bei ca. 0 °C aufbewahrt und dann in eine Mischung von 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser gegossen. Die Mischung wurde sorgfältig geschüttelt und die Äthylacetatschicht gesammelt. Nach dem Abdampfen des organischen Lösungsmittels wurde der feste Rückstand mit wenig Diäthyläther trituriert, abfiltriert, mit weiterem Diäthyläther gewaschen und im Vakuum bei 40 °C getrocknet, um 680 mg Titelverbindung in Form eines Pulvers zu ergeben, dessen NMR-Spektrum demjenigen des Produkts von Beispiel 5 b) ähnlich war. vmax (Nujol) 1786 (ß-Lactam), 1680 und 1545 (Amid), 2600 und 1710cm"1 (C02H). mg product of stage a) in 5 ml of methylene chloride was added at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, stored at approx. 0 ° C. for 16 hours and then poured into a mixture of 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of water. The mixture was shaken carefully and the ethyl acetate layer was collected. After evaporating the organic solvent, the solid residue was triturated with a little diethyl ether, filtered off, washed with further diethyl ether and dried in vacuo at 40 ° C. to give 680 mg of the title compound in the form of a powder, the NMR spectrum of which was that of the product of Example 5 b) was similar. vmax (Nujol) 1786 (β-lactam), 1680 and 1545 (amide), 2600 and 1710cm "1 (C02H).

c) (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-Aminothiazol -4-yl) -2- (2-carb-oxyprop -2- oxyimino)-acetamido] -3- ( 1-methylpyridinium -4- ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat c) (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazole -4-yl) -2- (2-carb-oxyprop -2-oxyimino) acetamido] -3- (1-methylpyridinium -4-ylthiomethyl) ceph-3-em-4-carboxylate

Man behandelte 400 mg Produkt von Stufe b) mit 1 ml Anisol und 4 ml Trifluoressigsäure ca. 1 Std. bei 0 °C und isolierte das Produkt im wesentlichen wie in Beispiel 5 c) beschrieben, um die Titelverbindung zu erhalten, deren NMR-spektroskopische Eigenschaften denjenigen des Produkts von Beispiel 3 b) ähnlich waren. >„max (pH 6 Puffer) 230 nm 400 mg of product from stage b) were treated with 1 ml of anisole and 4 ml of trifluoroacetic acid for about 1 hour at 0 ° C. and the product was isolated essentially as described in Example 5 c) in order to obtain the title compound, the NMR spectroscopic Properties were similar to those of the product of Example 3 b). > "Max (pH 6 buffer) 230 nm

(Elcm 347),302>5nm(E^ 392) und^inf249,5nm (Elcm 347), 302> 5nm (E ^ 392) and ^ inf249.5nm

<Ei'l 242>- <Ei'l 242> -

Beispiel 7 Example 7

a) Diphenylmethyl-(6R,7R) -7- [(Z) -2- ( 1-t-butoxycarbon-ylcyclobut -1- oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol -4-yl)-acetamido ] -3- brommethyl-ceph -3-em-4-carboxylat a) Diphenylmethyl- (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (1-t-butoxycarbonylcyclobut -1-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazole -4-yl) -acetamido] -3- bromomethyl ceph -3-em-4-carboxylate

Man kühlte 9,2 g Phosphorpentachlorid in 400 ml Methylenchlorid vor der Zugabe von 23,32 g Produkt der Herstellung 6 auf - 20 °C. Die Lösung wurde ca. 30 Min. bei - 20 °C gerührt, wonach man 12,32 ml Triäthylamin zugab. Nach weiteren 5 Min. bei - 20 °C wurde die Lösung während 5 Min. zu einer Lösung von 19,8 g Diphenylmethyl-(6R,7R) -7-amino -3- brommethyl-ceph -3-em-4-carboxylat-hydro-chlorid und 5,6 ml Triäthylamin in 400 ml Methylenchlorid, die bei - 20 °C gehalten wurden, zugegeben. Nach 10 Min. wurde die Kühlung entfernt und man Hess die Reaktionsmischung sich während ca. 30 Min. auf Raumtemperatur erwärmen, wonach sie in 11 Wasser und 400 ml Methylenchlorid gegossen wurde. Man isolierte 42 g Titelverbindung analog zu der in Beispiel 5 a) beschriebenen Weise, x (CDC13) 3,03 (s, CHPhi), 3,24 (s, Thiazol-5-yl-proton), 4,05 (dd, J 5 Hz + 9 Hz, 7-H), 4,95 (d, J 5 Hz, 6-H) 5,72 (s, 3-CH2Br), 6,3-6,7 (breites q, 2-H2), 7,2-8,1 (m, Cyclobutylprotonen). 9.2 g of phosphorus pentachloride in 400 ml of methylene chloride were cooled to -20 ° C. before the addition of 23.32 g of product of preparation 6. The solution was stirred for about 30 minutes at -20 ° C., after which 12.32 ml of triethylamine were added. After a further 5 minutes at - 20 ° C., the solution became a solution of 19.8 g of diphenylmethyl- (6R, 7R) -7-amino-3-bromomethyl-ceph -3-em-4-carboxylate for 5 minutes -hydrochloride and 5.6 ml of triethylamine in 400 ml of methylene chloride, which were kept at - 20 ° C, added. After 10 minutes the cooling was removed and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature over a period of about 30 minutes, after which it was poured into 11 water and 400 ml of methylene chloride. 42 g of the title compound were isolated analogously to the manner described in Example 5 a), x (CDC13) 3.03 (s, CHPhi), 3.24 (s, thiazol-5-yl-proton), 4.05 (dd, J 5 Hz + 9 Hz, 7-H), 4.95 (d, J 5 Hz, 6-H) 5.72 (s, 3-CH2Br), 6.3-6.7 (broad q, 2- H2), 7.2-8.1 (m, cyclobutyl protons).

b) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7- [(Z) -2- {1-butoxycarboncy-clobut-1- oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol -4-yl)-acetami-do ] -3- [ 1-methylpyridinium -4- ylthiomethyl] -ceph -3-em-4-carboxylatbromid b) Diphenylmethyl- (6R, 7R) -7- [(Z) -2- {1-butoxycarboncy-clobut-1-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol -4-yl) -acetami-do] -3- [1-methylpyridinium -4-ylthiomethyl] ceph -3-em-4-carboxylate bromide

Man behandelte 42 g Produkt von Stufe a) in 500 ml Tetrahydrofuran mit 5,2 g N-Methylpyrid-4-thion und rührte 3 Stdn. bei Raumtemperatur. Nach 16stündigem Aufbewahren bei ca. 0 °C wurde die Lösung gerührt und man gab 2,01 Diäthyläther zu. Der Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Diäthyläther gewaschen und bei 40 °C im Vakuum getrocknet, um 40,5 g Titelverbindung zu ergeben, t (CDC13) 1,18 (breites s, Pyridylprotonen benachbart zu N®Me), 2,32 (breites s, Pyri-dylprotonen benachbart zu C-S), 3,05 (s, CH-Ph2), 3,22 (s, Thiazol-5-yl-proton) 4,07, (dd, J 5 Hz und 9 Hz, 7-H), 4,88 (d, J 5 Hz 6-H), 5,62 (breites s, 3-CH2 und N®Me), 6,1-6,7 (m, 2-H2), 7,2-8,2 (m, Cyclobutylprotonen). 42 g of product from stage a) in 500 ml of tetrahydrofuran were treated with 5.2 g of N-methylpyrid-4-thione and the mixture was stirred for 3 hours at room temperature. After 16 hours' storage at about 0 ° C., the solution was stirred and 2.01 of diethyl ether were added. The solid was filtered off, washed well with diethyl ether and dried at 40 ° C in vacuo to give 40.5 g of the title compound, t (CDC13) 1.18 (broad s, pyridyl protons adjacent to N®Me), 2.32 ( broad s, pyridyl protons adjacent to CS), 3.05 (s, CH-Ph2), 3.22 (s, thiazol-5-yl-proton) 4.07, (dd, J 5 Hz and 9 Hz, 7-H), 4.88 (d, J 5 Hz 6-H), 5.62 (broad s, 3-CH2 and N®Me), 6.1-6.7 (m, 2-H2), 7.2-8.2 (m, cyclobutyl protons).

c) (6R.7R) -7- f(Z) -2- ( 2-Aminothiazol -4-yl) -2-(l-carb- c) (6R.7R) -7- f (Z) -2- (2-aminothiazol -4-yl) -2- (l-carb-

oxycyclobut-1 -oxyimino)-acetamido] -3- ( 1-methylpyridinium -4- ylthiomethyl)-ceph -3-em-4-carboxylat oxycyclobut-1-oximino) acetamido] -3- (1-methylpyridinium -4-ylthiomethyl) -ceph -3-em-4-carboxylate

Man rührte 40,5 g von Stufe a) in 320 ml Trifluoressigsäure und 80 ml Anisol 11 /2 Stdn. bei ca. 0 °C. Man goss die Mi-5 schung in 3 1 Wasser und 1,51 Diäthyläther. Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 5 c) beschrieben isoliert und besass spektroskopische Eigenschaften, die denjenigen des Produkts von Beispiel 4 c) ähnlich waren. Die Fluoruntersuchung (ca. 4,2%) zeigte an, dass das Produkt etwas Trifluoressigsäure io enthielt. 40.5 g of stage a) were stirred in 320 ml of trifluoroacetic acid and 80 ml of anisole for 11/2 hours at about 0 ° C. The mixture was poured into 3 liters of water and 1.51 diethyl ether. The title compound was isolated as described in Example 5 c) and had spectroscopic properties which were similar to those of the product from Example 4 c). The fluorine test (approx. 4.2%) indicated that the product contained some trifluoroacetic acid io.

Beispiel 8 Example 8

a) Diphenylmethyl-( 1S,6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-t-butoxycar-bonylprop -2- oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol -4-yl)-acet- a) Diphenylmethyl- (1S, 6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-t-butoxycar-bonylprop -2- oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazole -4-yl) -acet-

15 amido]- 3- [( 1-methylpyrimidinium -2-yl)-thiomethyl]-ceph -3-em-4-carboxylat -1- oxyd-bromid 15 amido] - 3- [(1-methylpyrimidinium -2-yl) thiomethyl] ceph -3-em-4-carboxylate -1-oxide bromide

Man behandelte 1,02 g Produkt von Herstellung 7 in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 158 mg 1,2-Dihydro-l-methyl-pyramidin-2-thion und rührte die Mischung V/2 20 Stdn. bei 25 °C. Die erhaltene Lösung wurde langsam zu 150 ml gerührtem Äther zugegeben und der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um 1,043 g Titelverbindung in Form eines Feststoffs zu ergeben. [a]D + 56° (c 0,66, 1.02 g of product from preparation 7 in 10 ml of dry tetrahydrofuran was treated with 158 mg of 1,2-dihydro-l-methyl-pyramidin-2-thione and the mixture was stirred V / 2 at 25 ° C. for 20 hours. The resulting solution was slowly added to 150 ml of stirred ether and the precipitate was filtered off and dried in vacuo to give 1.043 g of the title compound as a solid. [a] D + 56 ° (c 0.66,

25 CHC13), X max (ÄthOH) 364 nm (E * ^°m 149) mit Inflexionen bei 240 nm (E1^ 250) und 275 nm (E1^ 140). 25 CHC13), X max (ÄthOH) 364 nm (E * ^ ° m 149) with inflections at 240 nm (E1 ^ 250) and 275 nm (E1 ^ 140).

b) Diphenylmethyl-(6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-t-butoxycarbonio ylprop -2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol -4-yl)-acetami- b) Diphenylmethyl- (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-t-butoxycarbonio ylprop -2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol -4-yl) -acetami-

do ] -3- [( 1-methylpyrimidinium -2-yl)-thiomethyl]-ceph -3-em-4-carboxylatjodid do] -3- [(1-methylpyrimidinium -2-yl) thiomethyl] ceph -3-em-4-carboxylate iodide

Man behandelte 912 mg Produkt von Stufe a) in 10 ml Aceton mit 525 mg Kaliumjodid und rührte die Suspension 5 35 Min. bei 25 °C und kühlte sie dann auf —10 °C ab. Man gab 0,115 ml Acetylchlorid zu und rührte die Mischung 50 Min. bei 0 °C bis + 2 °C. Die Mischung wurde dann zu einer gerührten Lösung von 600 mg Natriummetabisulfit in 60 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und 4o mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpent-oxyd getrocknet, um 880 mg Feststoff zu ergeben. Man behandelte eine Lösung des Feststoffs in 5 ml Aceton mit 525 mg Kaliumjodid und kühlte auf -10 °C ab und behandelte danach mit 0,115 ml Acetylchlorid. Die Mischung wur-45 de 40 Min. bei 0 °C bis + 2 °C gerührt und dann zu einer gerührten Lösung von 1 g Natriummetabisulfit in 60 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, um 940 mg Titelverbindung als Feststoff zu erge-50 ben. F = 142 bis 156 °C (Zers.), [a]D — 67° (c 0,45, Aceton). 912 mg of product from stage a) in 10 ml of acetone were treated with 525 mg of potassium iodide and the suspension was stirred for 5 35 minutes at 25 ° C. and then cooled to −10 ° C. 0.115 ml of acetyl chloride was added and the mixture was stirred at 0 ° C. to + 2 ° C. for 50 minutes. The mixture was then added to a stirred solution of 600 mg sodium metabisulfite in 60 ml water. The precipitate was filtered off and washed 4o with water and dried in vacuo over phosphorus pentoxide to give 880 mg of solid. A solution of the solid in 5 ml of acetone was treated with 525 mg of potassium iodide and cooled to -10 ° C. and then treated with 0.115 ml of acetyl chloride. The mixture was stirred for 45 minutes at 0 ° C. to + 2 ° C. and then added to a stirred solution of 1 g of sodium metabisulfite in 60 ml of water. The precipitate was filtered off and washed with water and dried in vacuo over phosphorus pentoxide to yield 940 mg of the title compound as a solid. F = 142 to 156 ° C (dec.), [A] D - 67 ° (c 0.45, acetone).

c) (6R.7R) -7- [(Z) -2- (2-Aminothiazol -4-yl) -2- (2-carb-oxyprop -2-oxyimino)-acetamido] -3- [ ( 1-methylpyrimidinium -2-yl)-thiomethylJ-ceph -3-em-4-carboxylat-trifluoracetat c) (6R.7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazole -4-yl) -2- (2-carb-oxyprop -2-oxyimino) acetamido] -3- [(1- methylpyrimidinium -2-yl) thiomethyl J-ceph -3-em-4-carboxylate trifluoroacetate

55 Man befeuchtete 800 mg Produkt von Stufe b) mit 0,5 ml Anisol und behandelte mit 2 ml Trifluoressigsäure. Die Mischung wurde 2xji Min. bei 24 °C verquirlt und dann zu einem Öl eingedampft; das mit Äther trituriert wurde. Man filtrierte 560 mg Feststoff ab und wusch mit Äther und trocknete im 60 Vakuum. Er wurde dann mit 0,14 ml Anisol und 16 ml Trifluoressigsäure 15 Min. bei 24 °C behandelt. Die Mischung wurde abfiltriert und der Rückstand mit 5 ml Trifluoressigsäure gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zu einem Öl eingedampft, das mit Äther trituriert wurde. Der Feststoff 65 wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 409 mg Titelverbindung als Feststoff zu ergeben. 55 800 mg of product from stage b) were moistened with 0.5 ml of anisole and treated with 2 ml of trifluoroacetic acid. The mixture was whipped 2xji min at 24 ° C and then evaporated to an oil; that was triturated with ether. 560 mg of solid was filtered off and washed with ether and dried in a vacuum. It was then treated with 0.14 ml anisole and 16 ml trifluoroacetic acid for 15 min at 24 ° C. The mixture was filtered off and the residue was washed with 5 ml of trifluoroacetic acid. The combined filtrates were evaporated to an oil which was triturated with ether. Solid 65 was filtered off and washed with ether and dried in vacuo to give 409 mg of the title compound as a solid.

[a]D — 45° (c 0,53, H20:Ät0H = 1:1), X max (pH 6 Puffer) [a] D - 45 ° (c 0.53, H20: Ät0H = 1: 1), X max (pH 6 buffer)

648 851 648 851

,1% ,1%

253 nm (E, 297) mit einer Inflexion bei 291 nm 1 cm 253 nm (E, 297) with an inflection at 291 nm 1 cm

Beispiel 9 Example 9

(6R.7R) -7- [(Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxy-prop -2- oxyimino)-acetamido] -3- [ 1,2-dimethylpyrazolium -3 -yl)-thiomethyl]-ceph -3-em-4-carboxylat-natriumsalz (6R.7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxy-prop -2-oxyimino) acetamido] -3- [1,2-dimethylpyrazolium -3 -yl) -thiomethyl] -ceph -3-em-4-carboxylate sodium salt

Man erwärmte 264 mg Produkt von Beispiel 3a) und 135 mg Natriumbicarbonat mit 0,3 ml Wasser, bis sich eine Lösung gebildet hatte. Man gab 97 mg 1,2-Dimethylpyrazol-4-in-3-thion, 450 mg Natriumjodid und 0,1 ml Wasser zu und erwärmte die Mischung 4 Stdn. unter gelegentlichem Verquirlen bei 70 °C. Man liess die Mischung sich dann abkühlen und verdünnte sie mit 0,5 ml Wasser und gab sie langsam zu 100 ml gerührtem Aceton zu. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton und mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 318 mg Feststoff zu ergeben. Man löste 282 mg Feststoff in wenig Wasser und leitete durch eine Säule von «Amberlite» XAD-2 (100 g). Die Eluierung erfolgte mit Wasser (66 ml. Fraktionen: 1 bis 6) und dann mit Wasser-Äthanol (3:1) (66 ml Fraktionen: 7 bis 12). Man vereinigte die Fraktionen 7 bis 10 und dampfte auf ca. 150 ml ein und führte eine Gefriertrocknung unter Bildung von 158 mg weissem Schaum durch, der mit Äther trituriert wurde, um 133 mg Titelverbindung als weissen Feststoff zu erhalten. [a]D -16° (c 264 mg of the product from Example 3a) and 135 mg of sodium bicarbonate were heated with 0.3 ml of water until a solution had formed. 97 mg of 1,2-dimethylpyrazol-4-in-3-thione, 450 mg of sodium iodide and 0.1 ml of water were added and the mixture was heated for 4 hours with occasional swirling at 70 ° C. The mixture was then allowed to cool and diluted with 0.5 ml of water and slowly added to 100 ml of stirred acetone. The precipitate was filtered off and washed with acetone and ether and dried in vacuo to give 318 mg of solid. 282 mg of solid was dissolved in a little water and passed through a column of “Amberlite” XAD-2 (100 g). Elution was carried out with water (66 ml. Fractions: 1 to 6) and then with water-ethanol (3: 1) (66 ml fractions: 7 to 12). Fractions 7 to 10 were combined and evaporated to about 150 ml and freeze-dried to give 158 mg of white foam, which was triturated with ether to give 133 mg of the title compound as a white solid. [a] D -16 ° (c

0,21, Wasser), XmaK (pH 6 Puffer) 234 nm (E j; ^ 302) mit einer Inflexion bei 256 nm (El ^ 255). 0.21, water), XmaK (pH 6 buffer) 234 nm (E j; ^ 302) with an inflection at 256 nm (El ^ 255).

v 1 cm ' v 1 cm '

Beispiel 10 Example 10

a) Diphenylmethyl-( 1S,6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-t-butoxycar-bonylprop -2- oxyimino) -2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acet-amido] -3- (pyrid -3- ylthiomethyl) -ceph -3-em-4-carboxylat -1- oxyd a) Diphenylmethyl- (1S, 6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-t-butoxycar-bonylprop -2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acet-amido ] -3- (pyrid -3- ylthiomethyl) -ceph -3-em-4-carboxylate -1- oxide

Man behandelte eine Mischung von 1,54 g Produkt der Herstellung 7 und 0,200 g 3-Mercaptopyridin in 12 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 0,224 ml Triäthylamin. Man rührte die graue Suspension 10 Min. bei 22 °C und verteilte dann zwischen 150 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat. A mixture of 1.54 g of product of preparation 7 and 0.200 g of 3-mercaptopyridine in 12 ml of dry tetrahydrofuran was treated with 0.224 ml of triethylamine. The gray suspension was stirred for 10 minutes at 22 ° C. and then distributed between 150 ml of water and 150 ml of ethyl acetate.

Man wusch die organische Phase mit 2 x 50 ml Wasser und trocknete danach und dampfte ein, um 1,546 g Schaum zu ergeben. The organic phase was washed with 2 x 50 ml of water and then dried and evaporated to give 1.546 g of foam.

Dieser Schaum wurde durch Chromatographie an einer Silicasäule (Merck Kieselgel 60,0,062 bis 0,210 mm (70 bis 230 mesh) 50 g) unter Eluierung mit Toluol-Äthylacetat (2:1) gereinigt. This foam was purified by chromatography on a silica column (Merck Kieselgel 60.0.062 to 0.210 mm (70 to 230 mesh) 50 g) while eluting with toluene-ethyl acetate (2: 1).

Man sammelte geeignete Fraktionen und dampfte ein, um 1,385 g Titelverbindung als Schaum zu ergeben. [a]D + 23° (c 0,81, CHC13) und vmax (CHBr3) 3390 (NH), 1804 (ß-Lactam), 1725 cm"1 (C02R). Appropriate fractions were collected and evaporated to give 1.385 g of the title compound as a foam. [a] D + 23 ° (c 0.81, CHC13) and vmax (CHBr3) 3390 (NH), 1804 (β-lactam), 1725 cm "1 (C02R).

b) Diphenylmethyl-( 1S,6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-t-butoxycar-bonylprop -2- oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acet-amido ]-3-[ ( 1-methylpyridinium -3-yl)-thiomethyl]-ceph -3-em-4-carboxylat -1- oxyd-jodidsalz b) Diphenylmethyl- (1S, 6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-t-butoxycar-bonylprop -2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acet-amido ] -3- [(1-methylpyridinium -3-yl) thiomethyl] -ceph -3-em-4-carboxylate -1-oxide iodide salt

Man liess 1,28 g Produkt von Stufe a) in 5 ml Methyljodid 11 /4 Stdn. bei 22 °C stehen und gab dann 50 ml Äther zu. Der Niederschlag wurde trituriert und abfiltriert und mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 1,30 g Titelverbindung als Feststoff zu ergeben. [a]D + 21° (c0,29, CHC13), und vmax (Nujol) 3380 (NH), 1800 (ß-Lactam), 1730 cm"1 (C02R). 1.28 g of product from stage a) was left in 5 ml of methyl iodide for 11/4 hours at 22 ° C. and then 50 ml of ether were added. The precipitate was triturated and filtered off and washed with ether and dried in vacuo to give 1.30 g of the title compound as a solid. [a] D + 21 ° (c0.29, CHC13), and vmax (Nujol) 3380 (NH), 1800 (β-lactam), 1730 cm "1 (C02R).

c) Diphenylmethyl-(6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-t-butoxycarbon-yl-prop -2- oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol -4-yl)-acetami-do]-3-[ ( 1-methylpyridinium -3-yl)-thiomethyl]-ceph -3-em-4-carboxylat-jodidsalz c) Diphenylmethyl- (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-t-butoxycarbon-yl-prop -2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazole -4-yl) -acetamido ] -3- [(1-methylpyridinium -3-yl) thiomethyl] ceph -3-em-4-carboxylate iodide salt

18 18th

Man behandelte eine Lösung von 1,18 g Produkt von Stufe b) in 5 ml Aceton mit 0,665 g Kaliumjodid und kühlte dann auf —10 °C ab und rührte und behandelte mit 0,143 ml Acetylchlorid. Die Mischung wurde 30 Min. bei 0 bis +2 °C 5 gerührt, wonach weitere 5 ml Aceton zugegeben wurden. Nach weiteren 30 Min. bei 0 bis + 2 °C wurde die Mischung mit einer Lösung von 0,6 g Natriummetabisulfit in 60 ml Wasser verdünnt und der Niederschlag unter Bildung eines Feststoffs trituriert, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und îoim Vakuum getrocknet wurde, wobei man 1,3 g Feststoff erhielt. A solution of 1.18 g of product from step b) in 5 ml of acetone was treated with 0.665 g of potassium iodide and then cooled to -10 ° C. and stirred and treated with 0.143 ml of acetyl chloride. The mixture was stirred at 0 to +2 ° C. for 30 min, after which a further 5 ml of acetone were added. After a further 30 minutes at 0 to + 2 ° C., the mixture was diluted with a solution of 0.6 g of sodium metabisulfite in 60 ml of water and the precipitate was triturated to form a solid, which was filtered off, washed with water and dried in vacuo, to obtain 1.3 g of solid.

Das Produkt wurde zwischen Chloroform, das etwas Äthylacetat enthielt, und verdünnter wässriger Natriummetabi-sulfitlösung verteilt. Die organische Schicht wurde 2-mal mit 15 Wasser gewaschen und getrocknet und zu 1,194 g Schaum eingedampft. The product was partitioned between chloroform containing some ethyl acetate and dilute aqueous sodium metabasulfite solution. The organic layer was washed twice with 15 water and dried and evaporated to 1.194 g foam.

Man rührte eine Lösung von ca. 1,19 g dieses Produkts in 5 ml N,N-Dimethylformamid mit 0,665 g Kaliumjodid 15 Min. bei 22 °Cund kühlte dann die Mischung auf —10 °C ab 20und behandelte mit 0,15 ml Acetylchlorid. Die Lösung wurde 1 Std. bei 0 bis +2 °C gerührt und dann langsam zu einer gerührten Lösung von 1 g Natriummetabisulfit in 100 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Er wurde dann zwischen Chloroform und 25 verdünnter Natriummetabisulfitlösung verteilt. Die organische Schicht wurde 2-mal mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und eingedampft, um l,137gTi-telverbindung als Schaum zu ergeben. [a]D + 8° (c 0,5, CHCI3), und vmax (CHBr3), 3405 und 3275 (NH), 1793 (ß-30 Lactam), 1725 (C02R), 1684 und 1527 (CONH), 1624 (C=N) und 758 cm-1 (Phenyl). A solution of about 1.19 g of this product in 5 ml of N, N-dimethylformamide with 0.665 g of potassium iodide was stirred for 15 min at 22 ° C and then the mixture was cooled to -10 ° C from 20 and treated with 0.15 ml of acetyl chloride . The solution was stirred at 0 to + 2 ° C for 1 hour and then slowly added to a stirred solution of 1 g of sodium metabisulfite in 100 ml of water. The precipitate was filtered off and washed with water. It was then partitioned between chloroform and dilute sodium metabisulphite solution. The organic layer was washed twice with water and brine and then dried and evaporated to give 1,137 g of title compound as a foam. [a] D + 8 ° (c 0.5, CHCI3), and vmax (CHBr3), 3405 and 3275 (NH), 1793 (β-30 lactam), 1725 (C02R), 1684 and 1527 (CONH), 1624 (C = N) and 758 cm-1 (phenyl).

d) (6R.7R) -7- f(Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (2-carb-oxyprop -2- oxyimino)-acetamido -3- [ ( 1-methylpyridinium 35 -3-yl)-thiomethyl]-ceph -3-em-4-carbonsäure-trißuorace-tatsalz d) (6R.7R) -7- f (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxypropylene -2-oxyimino) acetamido -3- [(1-methylpyridinium 35 -3-yl) thiomethyl] ceph -3-em-4-carboxylic acid trissuorace tat salt

Man behandelte 0,99 g Produkt von Stufe c) mit 1 ml Anisol und 4 ml Trifluoressigsäure wie in Beispiel 8 c) beschrieben, um 0,583 g Titelverbindung als Feststoff zu erhal-40 ten. [<x]D + 27° (c0,69, H20:Ät0H = 1:1), vmax (pH 6 Puffer) 0.99 g of product from stage c) was treated with 1 ml of anisole and 4 ml of trifluoroacetic acid as described in Example 8 c) in order to obtain 0.583 g of the title compound as a solid. [<X] D + 27 ° (c0, 69, H20: Ät0H = 1: 1), vmax (pH 6 buffer)

232nm(E^m 286) und 256 nm (E^ 254). 232nm (E ^ m 286) and 256 nm (E ^ 254).

Beispiel 11 Example 11

4Sa) Diphenylmethyl-( 1S,6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-t-butoxycar-bonylprop -2- oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido ] -3-[ 1,3-dimethylimidazolium -2-yl)-thiomethyl]-ceph -3-em-4-carboxylat -1- oxyd-bromidsalz 4Sa) Diphenylmethyl- (1S, 6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-t-butoxycar-bonylprop -2- oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamido] - 3- [1,3-dimethylimidazolium -2-yl) thiomethyl] ceph -3-em-4-carboxylate -1-oxide bromide salt

Man behandelte 0,825 g Produkt von Herstellung 7 in 50 4 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 0,108 g 1,3-Dimethyl-imidazol-4-in-2-thion und rührte die Mischung 3 Stdn. bei 24 °C. Die erhaltene Lösung wurde in 150 ml gerührtem Äther zugegeben und der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um 0,834 g Titelverbindung als Feststoff zu 55 ergeben. F = 150 bis 160 °C (Zers.); [a]D + 19° (c 0,78, CHC13). 0.825 g of product from preparation 7 in 50 4 ml of dry tetrahydrofuran was treated with 0.108 g of 1,3-dimethyl-imidazol-4-in-2-thione and the mixture was stirred at 24 ° C. for 3 hours. The resulting solution was added in 150 ml of stirred ether and the precipitate was filtered off and dried in vacuo to give 0.834 g of the title compound as a solid. F = 150 to 160 ° C (dec.); [a] D + 19 ° (c 0.78, CHC13).

b) Diphenylmethyl-(6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-t-butoxycarbon-ylprop-2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol -4-yl)-acetami- b) Diphenylmethyl- (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-t-butoxycarbon-ylprop-2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazole -4-yl) -acetami-

60 do] -3- [( 1,3-dimethylimidazolium -2-yl)-thiomethyl]-ceph -3-em-4-carboxylat-jodidsalz 60 do] -3- [(1,3-dimethylimidazolium -2-yl) thiomethyl] ceph -3-em-4-carboxylate iodide salt

Man behandelte 0,725 g in Stufe a) erhaltenes Produkt in 5 ml Aceton im wesentlichen wie in Beispiel 8 a) beschrieben, um 0,759 g Titelverbindung als Feststoff zu erhalten. F = 135 es bis 145 °C (Zers.) [a]D + 10° (c 0,29, CHC13). 0.725 g of the product obtained in step a) was treated in 5 ml of acetone essentially as described in Example 8 a), in order to obtain 0.759 g of the title compound as a solid. F = 135 es to 145 ° C (dec.) [A] D + 10 ° (c 0.29, CHC13).

c) (6R,7R) -7- [(Z) -2(2-Aminothiazol -4-yl) -2- (2-carb-oxyprop -2- oxyimino)-acetamido] -3- [ ( 1,3-dimethylimid- c) (6R, 7R) -7- [(Z) -2 (2-aminothiazol -4-yl) -2- (2-carb-oxyprop -2-oxyimino) acetamido] -3- [(1.3 -dimethylimide-

19 19th

648 851 648 851

azolium -2-yl )-thiomethyl ]-ceph -3-em-4-carbonsäure-trifluor-acetatsalz azolium -2-yl) thiomethyl] ceph -3-em-4-carboxylic acid trifluoroacetate salt

Man behandelte 0,65 g in Stufe b) erhaltenes Produkt mit 0,5 ml Anisol und mit 2 ml Trifluoressigsäure und isolierte das Produkt im wesentlichen wie in Beispiel 8 c) beschrieben, um 0,273 g Titel verbindung als Feststoff zu erhalten. 0.65 g of the product obtained in stage b) was treated with 0.5 ml of anisole and with 2 ml of trifluoroacetic acid and the product was isolated essentially as described in Example 8 c) in order to obtain 0.273 g of the title compound as a solid.

[a]D + 110° (c 0,52, ÄtOH:H20 = 1:1); XmM (pH 6 Puffer) 235 nm (E1^ 307),linr253 nmfE1,^ 245), [a] D + 110 ° (c 0.52, EtOH: H20 = 1: 1); XmM (pH 6 buffer) 235 nm (E1 ^ 307), linr253 nmfE1, ^ 245),

275nm(E1,% 194). 275nm (E1,% 194).

1 cm ' 1 cm '

Beispiel 12 Example 12

cij Diphenylmethyl-(6R,7R) -7- [(Z) -2- ( 1-t-butoxycarbon-yl-cyclobut-1 -oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol -4-yl)-acet-amido]-3-( I-methyltetrazol -5- ylthiomethyl)-ceph -3-em-4-carboxvlat cij Diphenylmethyl- (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (1-t-butoxycarbon-yl-cyclobut-1 -oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol -4-yl) -acet-amido] -3- (I-methyltetrazole -5- ylthiomethyl) -ceph -3-em-4-carboxvlate

Man gab zu einer Lösung von 4,5 g Produkt der Herstellung 6 in 100 ml Tetrahydrofuran 1,18 g 1-Hydroxybenzotri-azolhydrat und anschliessend 2,39 g Dicyclohexylcarbodi-imid. Man behandelte die erhaltene Suspension mit 3,82 g Di-phenylmethyl-7-amino-3-(l-methyltetrazol -5- ylthiomethyl) -ceph -3-em-4-carboxylat und rührte 24 Stdn. bei 25 °C. Man filtrierte die Mischung ab und dampfte ein und chromatogra-phierte den Rückstand über Silicagel, wobei man Äthylace-tat-Petroläther (1:2 bis 1:1) als Eluierungsmittel verwendete. 4,52 g Produkt wurden aus Äther umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben. F = 139 °C (Zers.); [a]D (DMSO) - 68°; Xmm (ÄtOH) 260 nm (Inf.) ( s 22 000). 1.18 g of 1-hydroxybenzotri-azole hydrate and then 2.39 g of dicyclohexylcarbodiimide were added to a solution of 4.5 g of product of preparation 6 in 100 ml of tetrahydrofuran. The suspension obtained was treated with 3.82 g of di-phenylmethyl-7-amino-3- (1-methyltetrazole -5-ylthiomethyl) -ceph -3-em-4-carboxylate and stirred at 25 ° C. for 24 hours. The mixture was filtered off and evaporated, and the residue was chromatographed on silica gel, using ethyl acetate-petroleum ether (1: 2 to 1: 1) as the eluent. 4.52 g of product was recrystallized from ether to give the title compound. F = 139 ° C (dec.); [a] D (DMSO) - 68 °; Xmm (EtOH) 260 nm (Inf.) (S 22,000).

b) (6R.7R) -7- f(Z) -2- ( 1-Carboxycyclobut-1- oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol -4-yl)-acetamido] -3-( 1-methyltetra-zol -5-vlthiomethyl)-ceph -3-em-4-carbonsäure b) (6R.7R) -7- f (Z) -2- (1-carboxycyclobut-1-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol -4-yl) acetamido] -3- (1-methyltetrazole -5-vlthiomethyl) -ceph -3-em-4-carboxylic acid

Man behandelte 2,445 g Produkt von Stufe e) in 10 ml Anisol mit 20 ml Trifluoressigsäure und rührte die Mischung 1 Std. bei 25 °C. Man entfernte den überwiegenden Anteil des flüchtigen Lösungsmittels im Vakuum und löste den Rückstand in Äthylacetat, wusch sorgfältig mit Wasser, trocknete und dampfte ein. Das verbliebene Öl wurde mit Petroläther behandelt und der erhaltene Feststoff gesammelt und in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 1,21 g Titelverbindung zu ergeben. F = 143 °C (Zers.) A max (pH 6 Puffer) 258 (Inf.) (e 20 530), 305 nm (Inf.) (s 6450). 2.445 g of product from stage e) in 10 ml of anisole were treated with 20 ml of trifluoroacetic acid and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. The major part of the volatile solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate, washed thoroughly with water, dried and evaporated. The remaining oil was treated with petroleum ether and the solid obtained was collected and dissolved in ethyl acetate. The solution was washed thoroughly with water, dried and evaporated to give 1.21 g of the title compound. F = 143 ° C (dec.) A max (pH 6 buffer) 258 (inf.) (E 20 530), 305 nm (inf.) (S 6450).

c) (6R.7R) -7- [(Z) -2- (2-Aminothiazol -4-yl-2- ( 1-carboxy-cyclobut-1- oxyimino)-acetamido] -3- ( 1-methyltetrazol -5-ylthiomethyl) -3-ceph -3-em-4-carbonsäure c) (6R.7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazole -4-yl-2- (1-carboxy-cyclobut-1-oxyimino) acetamido] -3- (1-methyltetrazole - 5-ylthiomethyl) -3-ceph -3-em-4-carboxylic acid

Man löste 1,155 g Produkt von Stufe b) in 15 ml 90 %iger Ameisensäure und behandelte mit 4 ml Wasser. Die Mischung wurde 1 Std. bei 25 °C gerührt und dann in Wasser gegossen und abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die wässrige Phase unter vermindertem Druck eingeengt.Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, um 407 mg Titelverbindung zu ergeben. [a]D (DMSO) - 65°, X max (pH 6 Puffer) 240 (s 18 350), 252 (Inf.) (s 18 050), 302,5 nm (Inf.) (e 7600). 1.155 g of product from stage b) was dissolved in 15 ml of 90% formic acid and treated with 4 ml of water. The mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour and then poured into water and filtered off. The filtrate was extracted with methylene chloride and the aqueous phase was concentrated under reduced pressure. The solid obtained was collected and dried to give 407 mg of the title compound. [a] D (DMSO) - 65 °, X max (pH 6 buffer) 240 (s 18 350), 252 (inf.) (s 18 050), 302.5 nm (inf.) (e 7600).

Weitere Titelverbindung wurde durch Eindampfen der Mutterlaugen und durch Eindampfen der Waschwässer der obigen Stufe b) erhalten. Further title compound was obtained by evaporating the mother liquors and by evaporating the wash water from step b) above.

Beispiel 13 Example 13

a) Diphenylmethyl-(6R,7R) -7- [(Z) -2-(2-t-butoxycarbonyl-prop -2- oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol -4-yl)-acetamido] -3- ( 1-methyltetrazol -5- ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carb-oxylat a) Diphenylmethyl- (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-t-butoxycarbonyl-prop -2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol -4-yl) -acetamido] -3- (1-methyltetrazole -5-ylthiomethyl) -ceph-3-em-4-carb-oxylate

Man gab zu einer gerührten Lösung von 4,39 g Produkt der Herstellung 4 und 1,18 g 1-Hydroxybenzotriazolhydratin 199 ml trockenem Tetrahydrofuran 3,8 g Diphenylmethyl- To a stirred solution of 4.39 g of product of preparation 4 and 1.18 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate in 199 ml of dry tetrahydrofuran was added 3.8 g of diphenylmethyl

(6R,7R)-7-amino -3- (1-methyltetrazol -5- ylthiomethyl)-ceph -3-em-4-carboxylat und anschliessend eine Lösung von 2,37 g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Tetrahydrofuran. Nach 24 Std. wurde die Mischung abfiltriert und das Filtrat einge-5 dampft. Die Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80 °C) (1:1 bis 3:2) als Eluierungsmittel und die anschliessende Umkristallisation aus Äther ergab 2,8 g Titelverbindung, F = 141 °C, [a] D (DMSO) -73°. (6R, 7R) -7-amino -3- (1-methyltetrazole -5-ylthiomethyl) -ceph -3-em-4-carboxylate and then a solution of 2.37 g of dicyclohexylcarbodiimide in 50 ml of tetrahydrofuran. After 24 hours the mixture was filtered off and the filtrate was evaporated. Chromatography of the residue on silica gel using ethyl acetate-petroleum ether (boiling point 60 to 80 ° C.) (1: 1 to 3: 2) as the eluent and the subsequent recrystallization from ether gave 2.8 g of the title compound, F = 141 ° C., [a] D (DMSO) -73 °.

10 10th

b) (6R.7R) -7- [(Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (2-carb-oxyprop -2- oxyimino)-acetamido] -3- ( 1-methyltetrazol -5-ylthiomethyl)-ceph -3-em-4-carbonsäure b) (6R.7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-carb-oxyprop -2-oxyimino) acetamido] -3- (1-methyltetrazole -5-ylthiomethyl) -ceph -3-em-4-carboxylic acid

Man rührte 2,0 g Produkt von Stufe a) in 10 ml Anisol 15 mit 20 ml Trifluoressigsäure bei 25 °C. Nach 2,5 Stdn. wurde das flüchtige Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Die wässrige Phase wurde eingedampft, um 920 mg Titelverbindung zu ergeben. [a]D (DMSO) — 58°, A.max (pH 6 Puffer) 232 20 (Inf.) (e 17 860), 256 nm (Inf.) (e 16 280). 2.0 g of product from stage a) were stirred in 10 ml of anisole 15 with 20 ml of trifluoroacetic acid at 25 ° C. After 2.5 hours the volatile solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between water and ethyl acetate. The aqueous phase was evaporated to give 920 mg of the title compound. [a] D (DMSO) - 58 °, A. max (pH 6 buffer) 232 20 (inf.) (e 17 860), 256 nm (inf.) (e 16 280).

Beispiel 14 Example 14

a) (6R.7R)-7-](Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carb-oxycyclobut -1- oxyimino)-acetamido] -3- (pyrid-4-yl-thio- a) (6R.7R) -7 -] (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-carboxycyclobut -1-oxyimino) acetamido] -3- (pyrid-4 -yl-thio-

25 methyl)-ceph -3-em-4-carboxylat 25 methyl) -ceph -3-em-4-carboxylate

Man gab 12 g Produkt von Beispiel 2 b) zu einer Lösung von 21 g Natriumjodid und 20 ml Wasser bei Raumtemperatur. Man fügte dann 3,72 g Natriumbicarbonat während 40 Min. zu. Man gab dann 3,5 g 4-Mercaptopyridin zu und er-30 hitzte die Reaktionsmischung 4 Stdn. auf 70 °C. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zu 21 Aceton gegeben, um 14 g Feststoff, der die Titelverbindung enthielt, zu ergeben. 12 g of product from Example 2 b) were added to a solution of 21 g of sodium iodide and 20 ml of water at room temperature. 3.72 g of sodium bicarbonate were then added over 40 minutes. 3.5 g of 4-mercaptopyridine were then added and the reaction mixture was heated at 70 ° C. for 4 hours. The mixture was then cooled to room temperature and added to 21 acetone to give 14 g of a solid containing the title compound.

t (DMSO-d6) umfasst: - 3,24 (s, Aminothiazolproton), 35 1,69 (d, J = 5 Hz) + 2,68 (d, J = 5 Hz) (Pyridiniumproto-nen), 4,2 bis 4,5 (m, 7-H), 4,98,7,2 bis 7,8 + 7,8 bis 8,4 (m, Cyclobutanproton). t (DMSO-d6) includes: - 3.24 (s, aminothiazole proton), 35 1.69 (d, J = 5 Hz) + 2.68 (d, J = 5 Hz) (pyridinium protons), 4, 2 to 4.5 (m, 7-H), 4.98.7.2 to 7.8 + 7.8 to 8.4 (m, cyclobutane proton).

b) (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (1-carb-40 oxycyclobut -1- oxyimino)-acetamido] -3- ( 1-methylpyridi- b) (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-carb-40 oxycyclobut -1-oxyimino) acetamido] -3- (1- methylpyridi-

nium -4- ylthiomethyl)-ceph -3-em-4-carboxylat nium -4- ylthiomethyl) ceph -3-em-4-carboxylate

Man löste 5 g Feststoff von Stufe a) in 30 ml Methanol und 20 ml Wasser bei Raumtemperatur. Man gab dann eine Lösung von 0,84 g Methyljodid in 10 ml Methanol zu. Nach 45 24 Std. bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Aceton trituriert, um 3,98 g Feststoff, der die Titelverbindung enthielt, zu ergeben, t (DMSO-d6) umfasst: - 5,84 (s, Methylgruppenprotonen am Pyridiniumring). 5 g of solid from stage a) were dissolved in 30 ml of methanol and 20 ml of water at room temperature. A solution of 0.84 g of methyl iodide in 10 ml of methanol was then added. After 45 24 h at room temperature, the solvent was removed and the residue triturated with acetone to give 3.98 g of solid containing the title compound, t (DMSO-d6) comprises: - 5.84 (s, methyl group protons at Pyridinium ring).

50 Die Analyse durch Hochdruckflüssigkeitschromatogra-phie ergab einen Peak mit einer Retentionszeit, die identisch war mit derjenigen des Produkts von Beispiel 4 c). 50 Analysis by high pressure liquid chromatography showed a peak with a retention time which was identical to that of the product of Example 4 c).

Beispiel 15 Example 15

55 a) Diphenylmethyl-(6R,7R) -7- [(Z) -2- ( 1-butoxycarbonyl-cyclobut -1- oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol -4-yl)-acet-amido] -3- ( 1-methylpyridinium -4-ylthiomethyl)-ceph -3-em-4-carboxylatbromid 55 a) Diphenylmethyl- (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (1-butoxycarbonylcyclobut -1-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol -4-yl) -acet-amido] -3 - (1-methylpyridinium -4-ylthiomethyl) -ceph -3-em-4-carboxylate bromide

Man kühlte 0,92 g Phosphorpentachlorid in 50 ml Meth-60 ylenchlorid auf 0 °C und gab 2,33 g Produkt von Herstellung 6 zu. Die Lösung wurde 30 Min. bei ca. — 20 °C gerührt, wonach man 1,25 ml Triäthylamid zugab. Nach weiteren 5 Min. bei - 20 °C wurde die Lösung zu einer gerührten Suspension des Produkts von Beispiel 6 a) in 40 ml Methylenchlorid bei 65 -10 °C zugegeben. Die Mischung wurde ca. 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und wurde fast klar, bevor sie in 200 ml Wasser und 300 ml Äthylacetat gegossen wurde. Die Mischung wurde geschüttelt und die Athylacetatschicht abge- 0.92 g of phosphorus pentachloride in 50 ml of methylene chloride was cooled to 0 ° C. and 2.33 g of product from preparation 6 were added. The solution was stirred at approx. -20 ° C. for 30 minutes, after which 1.25 ml of triethylamide were added. After a further 5 minutes at −20 ° C., the solution was added to a stirred suspension of the product from Example 6 a) in 40 ml of methylene chloride at 65–10 ° C. The mixture was stirred at room temperature for about 2 hours and became almost clear before being poured into 200 ml of water and 300 ml of ethyl acetate. The mixture was shaken and the ethyl acetate layer removed

648 851 648 851

trennt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der feste Rückstand in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 90 ml Diäthyläther behandelt. Der sich abscheidende Feststoff wurde filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum bei 40 °C getrocknet, um 2,3 g Titelverbindung als Pulver zu ergeben, dessen spektroskopisqhe Eigenschaften denjenigen des Produkts von Beispiel 7 b) ähnlich waren. separates. After evaporating the solvent in vacuo, the solid residue was dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran and treated with 90 ml of diethyl ether. The solid which separated was filtered, washed with diethyl ether and dried in vacuo at 40 ° C. to give 2.3 g of the title compound as a powder, the spectroscopic properties of which were similar to those of the product of Example 7 b).

b) (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (1-carb-oxycyclobut-1-oxyimino)-acetamido] -3 ( 1-methylpyridinium -4- ylthiomethyl)-ceph -3-em-4-carboxylat b) (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-carboxycyclobut-1-oxyimino) acetamido] -3 (1-methylpyridinium - 4-ylthiomethyl) -ceph -3-em-4-carboxylate

Man rührte 0,9 g Produkt von Stufe a) in 7 ml 98 %iger Ameisensäure 15 Min. bei Raumtemperatur, bevor man 0,2 ml konzentrierter Salzsäure zugab und setzte das Rühren insgesamt V/i Std. fort. Das Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum bei Raumtemperatur abgedampft und der erhaltene feste Schaum mit 30 ml Aceton trituriert. Der Feststoff wurde filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 0,5 g Titelverbindung als Pulver zu ergeben, dessen NMR-Spektrum demjenigen des Produkts von 0.9 g of product from stage a) was stirred in 7 ml of 98% formic acid for 15 minutes at room temperature before adding 0.2 ml of concentrated hydrochloric acid and stirring was continued for a total of V / i hours. The solvent was evaporated under high vacuum at room temperature and the solid foam obtained was triturated with 30 ml of acetone. The solid was filtered, washed with diethyl ether and dried in vacuo to give 0.5 g of the title compound as a powder, the NMR spectrum of which was that of the product of

1% 1 cm 1% 1 cm

Beispiel 4 c) ähnlich war. X max (pH 6 Puffer) 226 nm (E Example 4 c) was similar. X max (pH 6 buffer) 226 nm (E.

286), 303,5 nm (E1^ 346) und X inf 255 nm (E1^ 215). 25 286), 303.5 nm (E1 ^ 346) and X inf 255 nm (E1 ^ 215). 25th

Pharmazeutische Beispiele Pharmaceutical examples

Beispiel A — Trockenes Pulver für die Injektion Example A - Dry powder for injection

Formulierung je Ampulle Formulation per ampoule

(6R,7R) -7- [(Z« -2- (2-Aminothiazol -4-yl) -2- (2-carb- 30 oxyprop 2-oxyimino)-acetamido]-3-(l-methylpyridinium -4-yl)-thiomethyl-ceph -3-em-4-carboxylat 500 mg wasserfreies Natriumacetat 69 mg (6R, 7R) -7- [(Z «-2- (2-aminothiazol -4-yl) -2- (2-carb-30 oxyprop 2-oxyimino) acetamido] -3- (l-methylpyridinium -4 -yl) -thiomethyl-ceph -3-em-4-carboxylate 500 mg anhydrous sodium acetate 69 mg

35 35

Methode method

Das Cephalosporinantibiotikum wurde mit Natriumacetat gemischt und in eine Glasampulle abgefüllt. Der Ampul-lenfreiraum wurde mit Stickstoff gespült und man brachte durch Überstülpen einen Kombinationsverschluss auf. Das 40 Produkt wurde zur Verabreichung durch Zugabe von 2 ml Wasser für Injektionen gelöst. The cephalosporin antibiotic was mixed with sodium acetate and filled into a glass ampoule. The ampoule clearance was flushed with nitrogen and a combination closure was applied by pulling it on. The product was dissolved for administration by adding 2 ml of water for injections.

Beispiel B -Injektion zur Verabreichung in das Euter ( veterinärmedizinisch) 45 Formulierung Example B Injection for Administration into the Udder (Veterinary) 45 formulation

(6R,7R) -7- [(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxy-prop -2- oxyimino)-acetamido] -3- (1-methylpyridinium -4- (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxy-prop -2-oxyimino) acetamido] -3- (1-methylpyridinium -4 -

20 20th

yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat-mononatriumsalz yl) thiomethyl-ceph-3-em-4-carboxylate monosodium salt

200 mg 200 mg

Polysorbat 60 3,0% Gew.-/ Vol. Polysorbate 60 3.0% w / v

weisses Bienenwachs 6,0% Gew.-/Vol. ergänzt zu 5,0 g 5 Erdnussöl 91,0% Gew.-/Vol. white beeswax 6.0% w / v to 5.0 g 5 peanut oil 91.0% w / v

Methode method

Man erhitzte die letzten drei Bestandteile zusammen 1 Std. bei 150 °C und kühlt dann unter Rühren auf Raumtem-10 peratur ab. Man gibt das sterile, vermahlene Antibiotikum aseptisch zu diesem Träger zu und verfeinert mit einem Hochgeschwindigkeitsmischer. Man füllt das Produkt aseptisch in sterile Kunststoffspritzen ab, wobei man ein Füllgewicht von 5,00 g je Behältnis verwendet. The last three components were heated together at 150 ° C. for 1 hour and then cooled to room temperature with stirring. The sterile, ground antibiotic is aseptically added to this carrier and refined with a high-speed mixer. The product is filled aseptically into sterile plastic syringes, using a filling weight of 5.00 g per container.

15 15

Beispiel C-Trockenes Pulver zur Injektion Formulierung je Ampulle Example C-Dry powder for injection formulation per ampoule

(6R,7R) -7- [(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (1-carboxy-cyclobut-1- oxyimino)-acetamido] -3- (1-methylpyridinium-20 4-yl)-thiomethyl-ceph -3-em-4-cabocylat 500 mg (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-carboxy-cyclobut-1-oxyimino) acetamido] -3- (1-methylpyridinium-20 4-yl) thiomethyl ceph -3-em-4-cabocylate 500 mg

Meglumin 161 mg Meglumine 161 mg

Methode method

Man mischte das Cephalosporinantibiotikum mit Meglu-25 min und füllte in eine Glasampulle ab. Der Ampullenfrei-raum wurde mit Stickstoff gespült und man brachte durch Überstülpen einen Kombinationsverschluss auf. Das Produkt wurde wie zur Verabreichung durch Zugabe von 2 ml Wasser für Injektionen gelöst. The cephalosporin antibiotic was mixed with Meglu-25 min and filled into a glass ampoule. The ampoule free space was flushed with nitrogen and a combination closure was applied by pulling it on. The product was dissolved as for administration by adding 2 ml of water for injections.

Beispiel D -Trockenes Pulver zur Injektion Example D - Dry powder for injection

Man füllte steriles (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-Aminothiazol -4-yl) -2- (1-carboxycyclobut -1- oxyimino)-acetamino] -3- (1-methylpyridinium -4-yl)-thiomethyl-ceph -3-em-4-carboxy-lat-mononatriumsalz in Glasampullen ab, derart, dass jede Ampulle eine 1,00 g der antibiotischen Säure äquivalente Menge enthält. Man führt das Abfüllen aseptisch unter einer Atmosphäre von sterilem Stickstoff durch. Man verschliesst die Ampullen unter Verwendung von Gummischeiben oder -stöpseln, die durch Aluminiumverschlussringe in der geeigneten Lage gehalten werden, wobei man einen Gasaustausch oder ein Eindringen von Mikroorganismen verhindert. Das Produkt wird durch Auflösen in Wasser für Injektionen oder in einem anderen geeigneten sterilen Träger kurz vor der Verabreichung wiederaufbereitet. Sterile (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazol -4-yl) -2- (1-carboxycyclobut -1-oxyimino) acetamino] -3- (1-methylpyridinium - 4-yl) -thiomethyl-ceph -3-em-4-carboxy-lat monosodium salt in glass ampoules, such that each ampoule contains an amount equivalent to 1.00 g of the antibiotic acid. The filling is carried out aseptically under an atmosphere of sterile nitrogen. The ampoules are sealed using rubber washers or plugs which are held in the appropriate position by aluminum locking rings, preventing gas exchange or the penetration of microorganisms. The product is reprocessed by dissolving it in water for injection or in another suitable sterile vehicle just prior to administration.

Polysorbat 60 ist ein Polyoxyäthylensorbitanmonostea-rat, das ca. 20 Äthylenoxydeinheiten enthält, und Meglumin bedeutet N-Methylglucamin BP. Polysorbate 60 is a polyoxyethylene sorbitan monostearate containing approximately 20 ethylene oxide units, and meglumine means N-methylglucamine BP.

O O

C C.

Claims (20)

648 851 648 851 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Cephalosporinantibiotika der Formel: PATENT CLAIMS 1. Cephalosporin antibiotics of the formula: nh_ nh_ A A s n s n c# c0# nô c # c0 # nô (I) (I) il n rj \ » il n rj \ » o.c.cooh ib worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Ci_4-Alkylgruppe bedeuten oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3.7-Cycloalkylidengruppe bilden und Y einen C-gebundenen 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit zumindest einem Stickstoffatom bedeutet, wobei dieser Ring auch eine oder nh„ occooh ib where Ra and Rb, which are the same or different, each represent a Ci_4-alkyl group or Ra and Rb together with the carbon atom to which they are attached form a C3.7-cycloalkylidene group and Y is a C-bonded 5- or 6-membered heterocyclic ring having at least one nitrogen atom, this ring also being one or more A2 A2 SN SN c.co.nh c.co.nh « a n ^ «A n ^ ^o.c.cooh ^ o.c.cooh (worin Ra und Rb die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen) und deren nicht-toxischen Salze. (wherein Ra and Rb have the meanings given in claim 1) and their non-toxic salts. 3. (6R,7R) -7- [(Z) - 2-2 (2-Aminothiazol -4- yl) -2- (1-carboxycyclobut -1- oxyimino)-acetamido] -3- [(1-methylpy-ridinium -4- yl)-thiomethyl]-ceph -3-em -4- carboxylat als Verbindung gemäss Anspruch 1. 3. (6R, 7R) -7- [(Z) - 2-2 (2-aminothiazole -4- yl) -2- (1-carboxycyclobut -1-oxyimino) acetamido] -3- [(1-methylpy -ridinium -4- yl) -thiomethyl] -ceph -3-em -4- carboxylate as a compound according to claim 1. 4. Die nicht-toxischen Salze der Verbindung gemäss Anspruch 3. 4. The non-toxic salts of the compound according to claim 3. 5. Das Mononatriumsalz der Verbindung gemäss Anspruch 3. 5. The monosodium salt of the compound according to claim 3. 6. (6R,7R) -7- [(Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (2-carb-oxyprop-2-oxyimino)-acetamido] -3- [(1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl] -ceph-3-em-4-carboxylat und seine nicht-to-xischen Salze als Verbindungen gemäss Anspruch 1. 6. (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) acetamido] -3- [(1- methylpyridinium-4-yl) -thiomethyl] -ceph-3-em-4-carboxylate and its non-toxic salts as compounds according to claim 1. 7. (6R,7R) -7- [(Z) -2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (2-carb-oxyprop -2- oxyimino)-acetamido] -3- [(1-methylpyridinium -2-yl)-thiomethyl]-ceph -3-em-4-carboxylat und seine nicht-toxischen Salze als Verbindungen nach Anspruch 1. 7. (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-carb-oxyprop -2-oxyimino) acetamido] -3- [(1- methylpyridinium -2-yl) thiomethyl] ceph -3-em-4-carboxylate and its non-toxic salts as compounds according to claim 1. 8. (6R,7R) -7- [(Z)-2-(2-Aminothiazol -4-yl)-2-(l-carb-oxycyclobut -1- oxyimino)-acetamido] -3-[(l-methylpyridini-um -2-yl)-thiomethyl]-ceph -3-em-4-carboxylat und seine nicht-toxischen Salze als Verbindungen nach Anspruch 1. 8. (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazol -4-yl) -2- (l-carb-oxycyclobut -1- oxyimino) -acetamido] -3 - [(l- methylpyridini-um -2-yl) -thiomethyl] -ceph -3-em-4-carboxylate and its non-toxic salts as compounds according to claim 1. 9. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, aus der folgenden Gruppe: 9. A compound according to claim 1, from the following group: (6R,7R)-7 -[(Z) -2-(2-Aminothiazol -4- yl)-2-(2-carboxy-prop -2- oxyimino)-acetamido] -3-(l-methyltetrazol -5-yl-thiomethyl)-ceph -3- em-4-carbonsäure und ihre nicht-toxischen Salze, (6R, 7R) -7 - [(Z) -2- (2-aminothiazole -4- yl) -2- (2-carboxy-prop -2-oxyimino) acetamido] -3- (l-methyltetrazole -5 -yl-thiomethyl) -ceph -3- em-4-carboxylic acid and its non-toxic salts, (6R,7R)-7-[(Z) -2-(2-Aminothiazol -4-yl) -2-(l-carboxy-cyclobut -1- oxyimino)-acetamido]-3-(l-methyltetrazol -5-yl-thiomethyl)-ceph -3-em-4-carbonsäure und ihre nicht-toxi-schen Salze, (6R, 7R) -7 - [(Z) -2- (2-aminothiazol -4-yl) -2- (l-carboxy-cyclobut-1-oxyimino) -acetamido] -3- (l-methyltetrazole -5 -yl-thiomethyl) -ceph -3-em-4-carboxylic acid and its non-toxic salts, ch2sy mehrere Schwefelatome enthalten kann und/oder durch eine CM-Alkylgruppe substituiert sein kann, und ihre nicht-toxi-schen Salze, ihre nicht-toxischen metabolisch labilen Ester 20 und ihre Solvate. ch2sy can contain several sulfur atoms and / or can be substituted by a CM-alkyl group, and their non-toxic salts, their non-toxic metabolically labile esters 20 and their solvates. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der allgemeinen Formel 2. Compounds according to claim 1 of the general formula (Ia) (Ia) (6R,7R) -7- [(Z)-2-(2-Aminothiazol -4-yl) -2-(2-carboxy-prop -2-oxyimino)-acetamido]-3-[(l-methylpyridinium -3-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat und seine nicht-toxi-40 sehen Salze, (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazol -4-yl) -2- (2-carboxy-prop -2-oxyimino) acetamido] -3 - [(l-methylpyridinium - 3-yl) -thiomethyl] -ceph-3-em-4-carboxylate and its non-toxic 40 see salts, (6R,7R)-7-[(Z) -2-(2-Aminothiazol -4-yl)-2-(2-carboxy-prop -2- oxyimino) -acetamido] -3- [(1,2-dimethylpyrazolium -3-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat und seine nicht-toxischen Salze, (6R, 7R) -7 - [(Z) -2- (2-aminothiazole -4-yl) -2- (2-carboxy-prop -2-oxyimino) -acetamido] -3- [(1,2- dimethylpyrazolium -3-yl) -thiomethyl] -ceph-3-em-4-carboxylate and its non-toxic salts, 45 (6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-(2-carboxy-prop -2- oxyimino)-acetamido] -3-[(l,3-dimethylimidazolium -2-yl)-thiomethyl]-ceph -3-em-4-carboxylat und seine nichttoxischen Salze und 45 (6R, 7R) -7- [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxy-prop -2-oxyimino) acetamido] -3 - [(1,3 -dimethylimidazolium -2-yl) -thiomethyl] -ceph -3-em-4-carboxylate and its non-toxic salts and (6R,7R)-7-[(Z) -2-(2-Aminothiazol -4-yl) -2-(2-carboxy-50 prop-2-oxyimino)-acetamido] -3-[(l-methylpyrimidinium -2-yl)-thiomethyl]-ceph -3-em-4-carboxylat und seine nicht-toxischen Salze. (6R, 7R) -7 - [(Z) -2- (2-aminothiazol -4-yl) -2- (2-carboxy-50 prop-2-oxyimino) acetamido] -3 - [(l-methylpyrimidinium -2-yl) thiomethyl] ceph -3-em-4-carboxylate and its non-toxic salts. 10. Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder 55 eines nicht-toxischen Salzes, einschliesslich eines inneren Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 10. A process for the preparation of an antibiotic compound of the general formula (I) according to claim 1 or 55 of a non-toxic salt, including an inner salt thereof, characterized in that a compound of the formula 60 60 h i Hi h h2n h h2n 65 65 r r •n. • n. (IIA) (IIA) ch2sy ch2sy C00R C00R 3 3rd 648 851 648 851 worin Y wie in Anspruch 1 definiert ist und R' Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungsgruppe darstellt, oder ein Salz oder ein N-Silylderivat derselben oder alternativ, wenn Y ein quaternäres Stickstoffatom enthält, eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe der Formel COO® in der 4-Stel-lung mit einer Säure der Formel wherein Y is as defined in claim 1 and R 'represents hydrogen or a carboxyl blocking group, or a salt or an N-silyl derivative thereof, or alternatively, if Y contains a quaternary nitrogen atom, a corresponding compound with a group of the formula COO® in the 4- Position with an acid of the formula ß3 ß3 A A s n s n \=z_ \ = z_ (HB) (HB) c.cooh c.cooh H H n n (III) (III) -ra i -ra i \ ' 2 \ '2 0. c. coor rb worin Ra und Rb wie in Anspruch 1 definiert sind, R2 eine Carboxylblockierungsgruppe bedeutet und R3 eine Amino-oder geschützte Aminogruppe ist, oder mit einem dieser entsprechenden Acylierungsmittel acyliert, wonach man allenfalls vorhandene Carboxylblockierungs- und N-Schutzgrup-pen entfernt und gegebenenfalls eine Carboxylgruppe in ein nicht-toxisches Salz umwandelt. 0. c. coor rb wherein Ra and Rb are as defined in claim 1, R2 is a carboxyl blocking group and R3 is an amino or protected amino group, or acylated with one of these corresponding acylating agents, after which any carboxyl blocking and N protective groups present are removed and, if appropriate converts a carboxyl group into a non-toxic salt. 11. Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder eines nicht-toxischen Salzes, einschliesslich eines inneren Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: 11. A process for the preparation of an antibiotic compound of the general formula (I) according to claim 1 or a non-toxic salt, including an inner salt thereof, characterized in that a compound of the formula: r3 r3 20 20th 25 25th 30 30th coor worin Y wie in Anspruch 1 definiert ist und R1 Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungsgruppe darstellt, oder ein Salz oder ein N-Silylderivat derselben oder alternativ, wenn Y ein quaternäres Stickstoffatom enthält, eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOe in der 4-Stel-lung, mit einer Säure der im Anspruch 10 wiedergegebenen Formel III oder mit einem dieser entsprechenden Acylierungsmittel acyliert, das erhaltene Sulfoxid durch Reduktion in die entsprechende Thioverbindung überführt, allenfalls vorhandene Carboxylblockierungs- und N-Schutzgruppen entfernt, wobei die zwei letzteren Stufen auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können, und gegebenenfalls eine Carboxygruppe in ein nicht-toxisches Salz umwandelt. coor wherein Y is as defined in claim 1 and R1 represents hydrogen or a carboxyl blocking group, or a salt or an N-silyl derivative thereof or, alternatively, if Y contains a quaternary nitrogen atom, a corresponding compound having a group of the formula -COOe in the 4- Stel-lung, acylated with an acid of formula III or with one of these corresponding acylating agents, the sulfoxide obtained is converted into the corresponding thio compound by reduction, any carboxyl blocking and N-protecting groups present are removed, the latter two stages also in reverse order can be performed, and optionally converts a carboxy group into a non-toxic salt. 12. Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder eines nicht-toxischen Salzes, einschliesslich eines inneren Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: 12. A process for the preparation of an antibiotic compound of the general formula (I) according to claim 1 or a non-toxic salt, including an inner salt thereof, characterized in that a compound of the formula: A A S \= S \ = n n 7_ 7_ c.conh . c.conh. Ii . II. n • ra ^ o.c.coor n • ra ^ o.c.coor _Rb worin Ra, Rb und R3 wie vorstehend definiert sind, R4 und R4a unabhängig Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungsgruppe bedeuten und X einen austauschbaren Rest eines Nu-cleophilen darstellt, oder ein Salz derselben mit einem Schwe-felnucleophil, das zur Bildung einer Gruppe der Formel -CH;SY, worin Y wie vorstehend definiert ist, in der 3-Stel-lung dient, umsetzt, wonach man allenfalls vorhandene Carb-oxylblockierungsgruppen und/oder N-Schutzgruppen ent- _Rb wherein Ra, Rb and R3 are as defined above, R4 and R4a independently represent hydrogen or a carboxyl blocking group and X represents an interchangeable residue of a nucleophile, or a salt thereof with a sulfur nucleophile which forms a group of the formula - CH; SY, in which Y is as defined above, is used in the 3-position, after which any carboxy-blocking groups and / or N-protecting groups present are removed. (IV A) (IV A) coor coor 50 50 55 55 r' r ' fernt und gegebenenfalls eine Carboxylgruppe in ein nicht-toxisches Salz umwandelt. distant and possibly converts a carboxyl group into a non-toxic salt. 13. Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, wobei Y in der Formel (I) ein C^-Alkyl-substituiertes quaternäres Stickstoffatom in dem heterocyclischen Ring enthält, oder eines nicht-toxischen Salzes, einschliesslich eines inneren Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: 13. A method for producing an antibiotic compound of the general formula (I) according to claim 1, wherein Y in the formula (I) contains a C 1-4 alkyl-substituted quaternary nitrogen atom in the heterocyclic ring, or a non-toxic salt, including one internal salt thereof, characterized in that a compound of the formula: A A \= \ = n n JL JL cconh cconh (VA) (VA) C00R C00R 648851 648851 4 4th worin Ra, Rb und R3 wie vorstehend definiert sind, R4 und R4a beide Carboxylblockierungsgruppen sind und Y1 einen (Zugebundenen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem tertiären Stickstoffatom bedeutet, mit einem C^-Alky-lierungsmittel umsetzt, das zur Einführung einer C^-Alkyl-gruppe als Substituent an das tertiäre Stickstoffatom in dem heterocyclischen Ring der Gruppe Y1 dient, wonach man die Carboxylblockierungsgruppen und allenfalls vorhandene N- wherein Ra, Rb and R3 are as defined above, R4 and R4a are both carboxyl blocking groups and Y1 is a (bonded 5- or 6-membered heterocyclic ring having a tertiary nitrogen atom, reacted with a C 1-4 alkylating agent to introduce a C ^ alkyl group serves as a substituent on the tertiary nitrogen atom in the heterocyclic ring of group Y1, after which the carboxyl blocking groups and any N- Schutzgruppen entfernt und gegebenenfalls eine Carboxylgruppe in ein nicht-toxisches Salz umwandelt. Protective groups removed and, if necessary, a carboxyl group converted into a non-toxic salt. 14. Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder 5 eines nicht-toxischen Salzes, einschliesslich eines inneren Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: 14. A process for the preparation of an antibiotic compound of the general formula (I) according to claim 1 or 5 of a non-toxic salt, including an inner salt thereof, characterized in that a compound of the formula: it it A A s n s n \=l c.conh il n \ = l c.conh il n R R I Aa o.c.coor I Aa o.c.coor 11 11 i i i i 0 0 h r Mr o s o s S S ■n ■ n (IVB) (IVB) "CH2X "CH2X coor worin Ra, Rb und R3 wie vorstehend definiert sind, R4 und R4a unabhängig Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungsgruppe bedeuten und X einen austauschbaren Rest eines Nu-cleophilen darstellt, oder ein Salz derselben mit einem Schwe-felnucleophil, das zur Bildung einer Gruppe der Formel -CH2SY, worin Y wie vorstehend definiert ist, in der 3-Stel-lung dient, umsetzt, wonach man das erhaltene Sulfoxid durch Reduktion in die entsprechende Thioverbindung überführt, allenfalls vorhandene Carboxylblockierungs- und/oder N-Schutzgruppen entfernt, wobei die zwei letzteren Stufen coor wherein Ra, Rb and R3 are as defined above, R4 and R4a independently represent hydrogen or a carboxyl blocking group and X represents an exchangeable residue of a nucleophile, or a salt thereof with a sulfur nucleophile which is used to form a group of the formula - CH2SY, in which Y is as defined above, is used in the 3-position, after which the sulfoxide obtained is converted into the corresponding thio compound by reduction, any carboxyl blocking and / or N-protecting groups present are removed, the latter two stages R3. R3. A A s n s n \ ! cconh il n r \! cconh il n r \ ^ 4s. \ ^ 4s. ^o.c.coor ^ o.c.coor ' 1» ' 1" 25 auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können, und gegebenenfalls eine Carboxylgruppe in ein nicht-toxisches Salz umwandelt. 25 can also be carried out in the reverse order, and optionally converting a carboxyl group into a non-toxic salt. 15. Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, wo-30 bei Y in der Formel (I) ein Ci^-Alkyl-substituiertes quaternäres Stickstoffatom in dem heterocyclischen Ring enthält, oder eines nicht-toxischen Salzes, einschliesslich eines inneren Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: 15. A process for the preparation of an antibiotic compound of the general formula (I) according to claim 1, where -30 in Y in the formula (I) contains a Ci ^ alkyl-substituted quaternary nitrogen atom in the heterocyclic ring, or a non-toxic salt , including an inner salt thereof, characterized in that a compound of the formula: (VB) (VB) ch2sy" ch2sy " coor worin Ra, Rb und R3 wie vorstehend definiert sind, R4 und R4a beide Carboxylblockierungsgruppen sind und Y1 einen C-gebundenen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem tertiären Stickstoffatom bedeutet, mit einem C^-Alky-lierungsmittel umsetzt, das zur Einführung einer C|.4-Alkyl-gruppe als Substituent an das tertiäre Stickstoffatom in dem heterocyclischen Ring der Gruppe Y1 dient, wonach man das erhaltene Sulfoxid durch Reduktion in die entsprechende Thioverbindung überführt, die Carboxylblockierungsgruppen und allenfalls vorhandene N-Schutzgruppen entfernt und gegebenenfalls eine Carboxylgruppe in ein nicht-toxisches Salz umwandelt. coor wherein Ra, Rb and R3 are as defined above, R4 and R4a are both carboxyl blocking groups and Y1 is a C-bonded 5- or 6-membered heterocyclic ring with a tertiary nitrogen atom, reacted with a C ^ alkylating agent which is used for Introduction of a C | .4-alkyl group serves as a substituent on the tertiary nitrogen atom in the heterocyclic ring of group Y1, after which the sulfoxide obtained is converted into the corresponding thio compound by reduction, the carboxyl blocking groups and any N-protecting groups present and, if appropriate, one Converted carboxyl group into a non-toxic salt. 16. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Einsatz in der Human- oder Veterinärmedizin, enthaltend eine antibiotische Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten. 16. Pharmaceutical composition for use in human or veterinary medicine, containing an antibiotic compound according to one of claims 1 to 9 together with a pharmaceutical carrier or excipient. 50 50