DE2943427A1 - CEPHALOSPORINE COMPOUNDS - Google Patents

Description

"43427"43427

GLAXO GROUP LIMITED, London WlY 8DH/GroßbritannienGLAXO GROUP LIMITED, London WlY 8DH / Great Britain

CephalosporinverbindungenCephalosporin compounds

Beschreibungdescription

Die Erfindung betrifft Cephalosporinverbindungen mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften.The invention relates to cephalosporin compounds having valuable antibiotic properties.

Die Cephalosporinverbindungen in der folgenden Beschreibung sind unter Bezugnahme auf "Cepham" gemäß J. Amer. Chem. Soc.1962, 84> 34OO benannt, wobei der Ausdruck "Cephem" sich auf die Basis-Cepham-Struktur mit einer Doppelbindung bezieht.The cephalosporin compounds in the following description are made with reference to "Cepham" according to J. Amer. Chem. Soc. 1962, 84> 34OO, the term "cephem" referring to the basic cepham structure with a double bond.

Cephalosporinantibiotika werden bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch pathogene Bakterien in Menschen und Tieren hervorgerufen werden, in großem Umfange verwendet und sind besonders wertvoll bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch Bakterien verursacht sind,die gegen andere Antibiotika wie Penicillinverbindungen resistent sind und bei der Behandlung von penicillinempfindlichen Patienten. In vielen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporinantibiotikum zu verwenden, das Wirksamkeit sowohl gegen Gram-positive als auch Gram-negative Mikroorganismen aufweist und es wurde eine beträchtliche Forschungsarbeit auf die Entwicklung von verschiedenen Typen von Breitband-Cephalosporin-Antibiotika gerichtet.Cephalosporin antibiotics are used in the treatment of diseases which are caused by pathogenic bacteria in humans and animals, are used extensively and are special valuable in treating diseases caused by bacteria resistant to other antibiotics how penicillin compounds are resistant and in treatment of penicillin sensitive patients. In many cases it is desirable to use a cephalosporin antibiotic that has activity against both Gram-positive and Gram-negative microorganisms and there has been considerable research directed to the development of different types of broad spectrum cephalosporin antibiotics.

So ist beispielsweise in dem britischen Patent 1 399 086 eine neue Klasse von Cephalosporinantibiotika mit einer 7ß-(iX>ver-For example, in British Patent 1,399,086, a new class of cephalosporin antibiotics with a 7β- (iX> ver

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verätherten Oxyimino)-acylamidogruppe, wobei die Oxyiminogruppe die syn-Konfiguration fiufweist, beschrieben. Diese Klasse von antibiotischen Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einer Reihe von Gram-positiven und Gram-negativen Organismen charakterisiert, wobei gleichzeitig eine besonders hohe Stabilität für ß-Lactamasen, welche durch verschiedene Gram-negative Organismen erzeugt werden,vorliegt,etherified oxyimino) acylamido group, with the oxyimino group has the syn configuration. This class of antibiotic compounds is characterized by high antibacterial activity against a number of Gram-positive and Gram-negative Organisms characterized, at the same time a particularly high stability for ß-lactamases, which by different Gram-negative organisms are generated, is present,

Die Entdeckung dieser Verbindungsklasse regte zu weiterer Forschung auf diesem Gebiet an, um zu versuchen, Verbindungen mit verbesserten Eigenschaften zu finden, beispielsweise gegen besondere Klassen von Organismen, speziell Gram-negativen Organismen.The discovery of this class of compounds stimulated further research in this field to try to find compounds with improved properties, for example against special ones Classes of organisms, specifically gram-negative organisms.

In dem britischen Pai.enr: 1 496 757 werden Cephalosporinantibiotika mit einer 7ß-Acylamidogruppe der Formel (A)In the British Pai.enr: 1 496 757 cephalosporin antibiotics with a 7ß-acylamido group of the formula (A)

R. C .CO. NH-R. C. CO. NH-

Il AIl A

N R^A NR ^A

0.(CH₂)_m C (CH ) COOH R^B 0. (CH _{2) m} C (CH) COOH R ^B

beschrieben {worin R eine Thienyl- oder Furylgruppe ist; R und R können in weitern Umfang variieren und können beispielsweise Cj*-Alkylgruppen sein oder zusammen nit dem Kohlenstoffatom, an das. sie gebunden sind, eine C,__-Cycloalkylidengruppe bilden und m tmd η sind jeweils Ό oder 1 derart, dais die Summe von m und η 0 oder 1 beträgt), wobei die Verbindungen syn-lsomers oder Mischungen von syn-und anti-Isomeren mit wenigstens 90 % des syn-Isomeren sind. Die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküis kann unsubstituiert sein oder kann einen aus einer großen Vielzahl möglicher Substituenten enthalten. Von diesen Verbindungen wurde gefunden, daß sie eine besondere gute Aktivitätgegen Gram-negative Organismen besitzen.{where R is a thienyl or furyl group; R and R can vary widely and can, for example, be Cj * -alkyl groups or, together with the carbon atom to which they are bonded, form a C, __ -cycloalkylidene group and m tmd η are each Ό or 1 such that the sum of m and η is 0 or 1), the compounds being syn isomers or mixtures of syn and anti isomers with at least 90 % of the syn isomer. The 3-position of the cephalosporin molecule can be unsubstituted or can contain one of a wide variety of possible substituents. These compounds have been found to have particularly good activity against gram-negative organisms.

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Andere Verbindungen ähnlicher Struktur wurden aus diesen Verbindungen entwickelt, bei weiteren Versuchen zur Auffindung von Antibiotika mit verbesserter Breitband-antibiotischer Wirksamkeit und/oder hoher Aktivität gegenüber Gram-negativen Organismen. Derartige Entwicklungen umfaßten Variationen nicht nur der 7ß-Acylamidogruppe der Formel (A), sondern auch der Einführung von besonderen Gruppen in 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls.Other compounds of similar structure were made from these compounds developed in further attempts to find antibiotics with improved broad spectrum antibiotic effectiveness and / or high activity against gram-negative organisms. Such developments included variations not only of the 7ß-acylamido group of the formula (A), but also the introduction of special groups in the 3-position of the cephalosporin molecule.

So sind beispielsweise in der südafrikanischen Patentbeschreibung 78/1870 Cephalosporinantibiotika beschrieben, worin die 7ß-Acylamido -Seitenkette u.a. eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(gegebenenfalls substituiert-alkoxyimino)-acetamidogruppe ist und die 3-Stellung substituiert sein kann, beispielsweise durch die Gruppe -CH„Y, worin Y den Rest eines Nuclecphilen darstellt; die Beschreibung enthält zahlreiche Beispiele für derartige Nucleophile,einschließlich Stickstoff-Nucleophiler. Die Beschreibung enthält unter zahlreichen anderen Beispielen Bezugnahmen auf Verbindungen, worin die oben erwähnte gegebenenfalls substituierte Alkoxyiminogruppe eine Carboxyalkoxyimino- oder Carboxycycloalkoxyiminogruppe ist. In der südafrikanischen Patentbeschreibung 78/2168 sind in breitem Rahmen Sulfoxidverbindungen entsprechend den Sulfiden, welche in der letztgenannten Beschreibung beschrieben sind, angegeben.For example, in the South African patent specification 78/1870 cephalosporin antibiotics are described, in which the 7β-Acylamido side chain including a 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (optionally substituted-alkoxyimino) -acetamido group and the 3-position can be substituted, for example by the group -CH “Y, in which Y represents the radical of a nucleophile; the specification contains numerous examples of such nucleophiles, including nitrogen nucleophiles. The description contains, among numerous other examples, references to compounds wherein the above-mentioned optionally substituted alkoxyimino group is a carboxyalkoxyimino or carboxycycloalkoxyimino group. In the South African patent specification 78/2168 are broadly sulfoxide compounds corresponding to the sulfides, which in the latter Description are given.

Weiterhin sind in dem belgischen Patent 836 813 Cephalosporinverbindungen beschrieben, worin die Gruppe R in der obigen Formel (A) ersetzt sein kann beispielsweise durch 2-Aminothiazol-4-yl und die Oxyiminogruppe ist eine Hydroxyimino-oder blockierte Hydroxyiminogruppe z.B. eine Methoxyiminogruppe. In diesen Verbindungen ist die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls durch eine Methylgruppe substituiert, die ihrerseits gegebenenfalls durch irgendeine große Anzahl von Resten von dort beschriebenen Nucleophilen substituiert sein kann. In dem obigen Patent wird derartigen Verbindungen, die nur als ZwischenverbindungenFurthermore, in Belgian patent 836 813 there are cephalosporin compounds described, in which the group R in the above formula (A) can be replaced, for example, by 2-aminothiazol-4-yl and the oxyimino group is hydroxyimino or blocked Hydroxyimino group, e.g., methoxyimino group. In these compounds the 3-position of the cephalosporin molecule is through substituted for a methyl group, which in turn is optionally described by any large number of radicals from there Nucleophiles can be substituted. In the above patent, such compounds are used only as interconnects

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für die Herstellung von Antibiotika, die in dieser Beschreibung beschrieben sind, erwähnt sind, keine antibiotische Aktivität zugeschrieben.for the production of antibiotics described in this specification, no antibiotic activity is mentioned attributed to.

Es wurde nun gefunden, daß durch eine geeignete Auswahl einer kleinen Anzahl von besonderen Gruppen in 7ß-Stellung in Kombination mit einer 3-Alkyl-l,2, 3-triazolium-l-yl-methylgruppe in 3-Stellung Cephalosporinverbindungen mit besonders vorteilhafter Aktivität (welche weiter unten näher erläutert ist) gegenüber einem weiten Bereich von üblicherweise auftretenden pathogenen Organismen erhalten werden können.It has now been found that by appropriate selection of a small number of special groups in the 7ß-position in combination with a 3-alkyl-1,2,3-triazolium-l-yl-methyl group in 3-position cephalosporin compounds with particularly advantageous Activity (which is explained in more detail below) against a wide range of commonly occurring pathogens Organisms can be preserved.

Die Erfindung betrifft daher Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel (I)The invention therefore relates to cephalosporin antibiotics in general Formula (I)

CH. N (£) N - R¹ CH. N (£) N - R ¹

ίworin R^a und R , die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils eine C^ «-Alkylgruppe (vorzugsweise eine geradkettige Alky!gruppe wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe und insbesondere eine Methyl-oder Äthylgruppe) bedeuten oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,, eine C₃ --Cycloalkyl ide ng ruppe bilden vorzugsweiseWhere R ^a and R, which are the same or different from one another, each have a C ^ «-alkyl group (preferably a straight-chain alkyl group such as a methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl group, and in particular a methyl or ethyl group ) or R and R together with the carbon atom to which they are bonded _{preferably form a C 3} -Cycloalkyl ide group

s- / j./ s- / j. /

eise C_ „-Cycloalkylidengruppe sind; und R bedeutet eine C^ . Alkylgruppe ζ-B, eine Methylgruppe) und deren nicht-toxische Salae und nicht-toxische metaboiisch labile Ester.they are also C_ "-cycloalkylidene group; and R means a C ^. Alkyl group ζ-B, a methyl group) and their non-toxic Salae and non-toxic metabolically labile esters.

030019/Q888030019 / Q888

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind syn-Isomere. Die syn-isomere Form wird durch die Konfiguration der GrunpeThe compounds according to the invention are syn isomers. The syn isomers Shape is determined by the configuration of the group

R^a I ,R ^a I,

O.C.COOKO.C.COOK

unter Bezugnahme auf die Carboxarm dogruppe definiert. In der folgenden Beschreibung wird die syn-Korfiguration strukturell folgendermaßen bezeichnet:defined with reference to the carboxy group. In the In the following description, the syn configuration is structurally referred to as follows:

A² A ²

LJLJ

C. CO. NH —C. CO. NH -

IiIi

N _RaN _R a

0.C.COOH •b0.C.COOH • b

Es sei erwähnt, daß, da die erfindungsgemäßen Verbindungen geometrische Isomere sind, eine gewisse Vermischung mit dem entsprechenden anti-Isomeren auftreten kann.It should be noted that since the compounds of the invention are geometric Are isomers, some mixing with the corresponding anti-isomer can occur.

Die Erfindung betrifft auch die Solvate (besonders die Hydrate) der Verbindungen der Formel (I). Sie umfaßt auch die Salze von Estern von Verbindungen der Formel (I).The invention also relates to the solvates (especially the hydrates) of the compounds of formula (I). It also includes the salts of Esters of compounds of formula (I).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in tautomeren Formen (beispielsweise in Bezug auf die 2-Aminothiazolylgruppe) existieren und es sei erwähnt, daß derartige tautomere Formen z.B. die 2-Iminothiazolinylform in den Bereich der Erfindung eingeschlossen sind. Darüberhinaus können die Verbindungen der obigenThe compounds of the invention can be in tautomeric forms (for example with respect to the 2-aminothiazolyl group) exist and it should be noted that such tautomeric forms, for example, the 2-iminothiazolinyl form, are included within the scope of the invention are. In addition, the compounds of the above

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Formel (I) auch in alternativer, zwitterionischen Formen existieren beispielsweise wo die 4-Carboxylgruppe protoniert und die Carboxylgruppe in der 7-Seitenkette deprotoniert ist. Diese alternativen Formen sowie die Mischungen von zwitterionischen Formen sind ebenfalls in den Bereich der Erfindung eingeschlossen.Formula (I) also exist in alternative, zwitterionic forms for example where the 4-carboxyl group is protonated and the carboxyl group in the 7-side chain is deprotonated. These alternatives Forms as well as the mixtures of zwitterionic forms are also included within the scope of the invention.

Es sei weiterhin erwähnt, daß, falls R^a und R in der obigen Formel verschiedene C₁ .-Alkylgruppen bedeuten, das Kohlenttoffatom, an das sie gebunden sind, ein Asymmetriezentrum umfaßt. Derartige Verbindungen sind diastereoisomer und die Erfindung umfaßt auch die einzelnen Diastereoisomeren dieser Verbindungen sowie die Mischungen davon.It should also be mentioned that if R ^a and R in the above formula are different C _1. -Alkyl groups, the carbon atom to which they are bonded comprises a center of asymmetry. Such compounds are diastereoisomeric and the invention also includes the individual diastereoisomers of these compounds as well as the mixtures thereof.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Breitband-antibiotische Aktivität. Gegenüber Gram-negativen Organismen ist die Aktivität ungewöhnlich hoch. Diese hohe Aktivität erstreckt sich auf viele ß-Lactamase-erzeugende Gram-negative Stämme. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität für ß-Lac-tamasen, welche durch eine Reihe von Gram-negativen und Gram-positiven Organismen erzeugt werden.The compounds according to the invention show a broad spectrum antibiotic Activity. The activity against gram-negative organisms is unusually high. This high activity extends affects many ß-lactamase-producing Gram-negative strains. The compounds also have a high stability for ß-Lac-tamasen, which by a number of gram-negative and gram-positive Organisms are generated.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ungewöhnlich hohe Aktivität gegenüber Stämmen von Psextdomonas-Grganismen s.B. Stämmen von Pseudoraor.as aeruginos? aufweisen sowie eine hohe Aktivität gegenüber verschiedenen Gliedern der Enterobacteriaceae {z.B. Stämme von Escherichia coli, Klebsiella pneurooniae, Salmonella typhiimirium, Shigella sonnei» Enterobaeter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis und besonders Indol-positiven Proteus-Organismen wie Proteus vulgaris und Proteus morganii) und Stämmen von Haemophilus infruenzae.It has been found that the compounds according to the invention have a unusually high activity against strains of Psextdomonas organisms s.B. Strains of Pseudoraor.as aeruginos? exhibit as well as high activity against various members of the Enterobacteriaceae {e.g. Strains of Escherichia coli, Klebsiella pneurooniae, Salmonella typhiimirium, Shigella sonnei »Enterobaeter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis and especially indole-positive Proteus organisms such as Proteus vulgaris and Proteus morganii) and strains of Haemophilus infruenzae.

Die antibiotischen Eigenschaften der erfindungsgemä Sen Verbindungen lassen sich mit denjenigen der Aminoglycoside wie Amika-The antibiotic properties of the compounds according to the invention can be compared with those of the aminoglycosides such as

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cin oder Gentamicin günstig vergleichen. Insbesondere trifft dies für ihre Aktivität gegenüber·Stämmen von verschiedenen Pseudomonas-Organismen zu, welche für die Mehrzahl der existierenden, im Handel erhältlichen antibiotischen Verbindungen nicht empfindlich sind. Anders als die Aminoglycoside zeigen die Cephalosporinantibiotika normalerweise am Menschen eine niedrige Toxizität. Die Verwendung von Aminoglycosiden in der Humantherapie ist begrenzt oder kompliziert durch die relativ hohe Toxizität dieser Antibiotika. Die erfindungsgemäßen Cephalosporinantibiotika besitzen daher gegenüber den Aminoglycosiden außerordentlich große Vorteile.Compare cin or gentamicin cheaply. In particular, hits this for their activity against · strains of different Pseudomonas organisms, which for the majority of the existing commercially available antibiotic compounds do not are sensitive. Unlike the aminoglycosides, the cephalosporin antibiotics usually show low levels in humans Toxicity. The use of aminoglycosides in human therapy is limited or complicated by their relatively high toxicity these antibiotics. The cephalosporin antibiotics of the invention therefore have extremely great advantages over the aminoglycosides.

Die nicht-toxischen Salzderivate, welche durch Reaktion einer oder beider der in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhandenen Carboxylgruppen gebildet werden können, umfassen Salze mit anorganischen Basen wie Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), sowie Erdalkalimetallsalze (z.B. Calciumsalze); Aminosäuresalze (z.B. Lysin-oder Argininsalze); Salze organischer Basen (z.B. Procain-, Phenyläthylbenzylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin-, Diäthanolamin und N-Methylglycosaminsalze). Andere nicht-toxische Salzderivate umfassen Säureadditionssalze z.B. gebildet mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure. Die Salze können auch in Form von Resinaten vorhanden sein, welche gebildet wurden beispielsweise mit einem Polystyrolharz oder vernetztem Po 3ystyroMMnyIbenzGLcopolymerharz enthaltend Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen oder mit einem Harz enthaltend Carboxylgruppen z.B. ein Polyacrylsäureharz. Lösliche Basensalze (z.B. Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz) von Verbindungen der Formel (I) können bei therapeutischen Anwendungen angewandt werden aufgrund der raschen Verteilung derartiger Salze im Körper nach der Verabreichung. Wenn jedoch unlösliche Salze von Verbindungen der Formel (I) bei einer beson-The non-toxic salt derivatives obtained by reacting one or both of the compounds of the general formula (I) any carboxyl groups that may be formed include salts with inorganic bases such as alkali metal salts (e.g. sodium and potassium salts), as well as alkaline earth metal salts (e.g. calcium salts); Amino acid salts (e.g. lysine or arginine salts); Salts of organic bases (e.g. procaine, phenylethylbenzylamine, dibenzylethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine and N-methylglycosamine salts). Other non-toxic salt derivatives include acid addition salts e.g. formed with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, Formic acid and trifluoroacetic acid. The salts can also be available in the form of resinates, which were formed, for example, with a polystyrene resin or cross-linked Po 3ystyroMMnyIbenzGL copolymer resin containing amino or quaternary Amino groups or sulfonic acid groups, or with a resin containing carboxyl groups, e.g., a polyacrylic acid resin. Soluble Base salts (e.g. alkali metal salts such as the sodium salt) of compounds of the formula (I) can be used in therapeutic applications are used due to the rapid distribution of such salts in the body after administration. However, if insoluble Salts of compounds of the formula (I) with a particular

030019/0868 .___ ORIGINAL INSPECTiD030019/0868 .___ ORIGINAL INSPECTiD

2943*272943 * 27

deren Anwendung gewünscht sind z.B. zur Verwendung in Depotpräparaten, können derartige Salze in üblicher Weise gebildet werden beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen.whose application is desired e.g. for use in depot preparations, Such salts can be formed in the usual way, for example with suitable organic amines.

Diese und andere Salzderivate wie die Salze mit p-Toluolsulfcnsäure und Methansulfonsäure können als Zwischenprodukte bei der Herstellung und/oder Reinigung der vorliegenden Verbindungen der Formel (I) beispielsweise bei den weiter unten beschriebenen Verfahren verwendet werden.These and other salt derivatives such as the salts with p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid can be used as intermediates in the preparation and / or purification of the present compounds Formula (I) can be used, for example, in the processes described below.

Die nicht-toxischen metabolisch labilen Esterderivate, welche durch Veresterung von einer oder beider der in der Stammverbindung der Formel (I) enthaltenen Carboxylgruppen gebildet werden können, umfassen Acyloxyalkylester z.B. niedrig-Alkanoyloxymethyl- oder -äthylester wie Acetoxymethyl- oder -Mthylester oder Pivaloyloxymethylester. Zusätzlich zu den obigen Esterderivaten umfaßt die Erfindung auch Verbindungen der Formal (I) in Form von anderen physiologisch annehmbaren Äquivalenten, d.h. physiologisch annehmbare Verbindungen, die wie die metabolisch labilen Ester in vivo in die Stamm-Antibiotika-Verbindungen der Formel (I) überführt werden.The non-toxic metabolically labile ester derivatives obtained by esterifying one or both of those in the parent compound of the formula (I) contained carboxyl groups include acyloxyalkyl esters, e.g. lower-alkanoyloxymethyl- or ethyl esters such as acetoxymethyl or methyl esters or pivaloyloxymethyl ester. In addition to the above ester derivatives the invention also encompasses compounds of formula (I) in the form of other physiologically acceptable equivalents, i.e. physiologically acceptable compounds which, like the metabolically labile esters, in vivo in the parent antibiotic compounds of the Formula (I) are converted.

Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen solche Verbindungen der Formel (I) _f worin R eine Methylgruppe bedeutet. Bevorzugt sind anach solche Verbindungen worin R^a und R beide Methylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclobutylidengruppe bilden. Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen die folgenden Verbindungen der Formel il)xmd .ihre nicht-toxischen Salze und. nicht-toxi sehen metabolisch labilen Ester: iBRjIR) -1- j~Vz) ^-^-Aminothiazol^-yl) -2^<2-carboxyprop-2^oxyi5iino)-acetamido]-3-(3-methyl-l,2,3-triazolium-l-yl)-methyl—ceph-3_em-4-carboxylat und (6R, 7R) -7- j (Z) -2- (2~AminotTiiazol-4~yl) 2-{l-carboxycyclobut-l-oxyimino)~acetamidoj-3-{3-methyl-l^2,3~ triazolium-1-yl) -methyl-ceph-S-em-^carboxylat.Preferred compounds according to the invention include those compounds of the formula (I) _f in which R is a methyl group. Preferred compounds are then in which R ^a and R both denote methyl groups or, together with the carbon atom to which they are attached, form a cyclobutylidene group. Particularly preferred compounds according to the invention include the following compounds of the formula II) xmd .Ihre non-toxic salts and. non-toxi see metabolically labile ester: iBRjIR) -1- j ~ Vz) ^ - ^ - aminothiazol ^ -yl) -2 ^ <2-carboxyprop-2 ^ oxyi5iino) -acetamido] -3- (3-methyl-l , 2,3-triazolium-1-yl) -methyl-ceph-3_em-4-carboxylate and (6R, 7R) -7- j (Z) -2- (2-aminotiiazol-4-yl) 2- {l -carboxycyclobut-1-oxyimino) ~ acetamidoj-3- { 3-methyl-l ^ 2,3 ~ triazolium-1-yl) -methyl-ceph-S-em- ^ carboxylate.

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Andere erfindungsgemäße Verbindungen umfassen beispielsweise solche, worin die Gruppen R^a, R^b und R¹ folgende Bedeutungen besitzen :Other compounds according to the invention include, for example, those in which the groups R ^a , R ^b and R ^{1 have the} following meanings:

R^a R^b R ^a R ^b R¹ R ¹ a) Alkylgruppena) alkyl groups -CH₃ -C₂H₅ -CH ₃ -C ₂ H ₅ -CH₃ -CH ₃ -C₂H₅ -C₂H₅ -C ₂ H ₅ -C ₂ H ₅ -CH₃ -CH ₃ -CH₃ -CH₃ -CH ₃ -CH ₃ -C₂H₅ -C ₂ H ₅ -CH₃ -C₂H₅ -CH ₃ -C ₂ H ₅ -C₂H₅ -C ₂ H ₅ -C₂H₅ -C₂H₅ -C ₂ H ₅ -C ₂ H ₅ -C₂H₅ -C ₂ H ₅ b) Cycloalkylidengruppenb) cycloalkylidene groups (R^a - f - R^b)(R ^a - f - R ^b ) Cyclopropy1idenCyclopropylides -CH₃ -CH ₃ CyclopentylidenCyclopentylidene -^CH3- ^CH 3 Cyclopropy1idenCyclopropylides -C₂H₅ -C ₂ H ₅ CyclobutylidenCyclobutylidene -C₂H₅ -C ₂ H ₅ CyclopentylidenCyclopentylidene -C₂H₅ -C ₂ H ₅

Die Verbindungen der Formel (I) können zur Behandlung einer Vielzahl von KranKheiten, welche durch pathogene Bakterien in Menschen und Tieren verursacht werden, wie Infektionen des Respirationstraktes und Infektionen des Urinärtraktes verwendet werden. The compounds of formula (I) can be used to treat a variety diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals, such as infections of the respiratory tract and infections of the urinary tract.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie oben definiert oder eines nicht-toxischen SalzesAccording to a further feature of the invention there is provided a method for preparing an antibiotic compound of the general Formula (I) as defined above or a non-toxic salt

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oder nicht-toxischen metabolisch labilen Esters davon geschaffer, das dadurch gekennzeichnet ist, daij man A) eine Verbindung der Formel (II)or non-toxic metabolically labile esters created therefrom, which is characterized by daij man A) a compound of the formula (II)

- R^J - R ^J

COOCOO

(II)(II)

fworin R wie oben definiert ist; B ist ^S oder ^TS —^O W." oder ß-) ; und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindet, zeigt an, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder °3ph-3-em-verbindung ist! oder ein Salz z.B. ein Säureadditionssalz (gebildet mit beispielsweise einer Mineralsäure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure_y oder Phosphorsäure oder einer organischen Säure wie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure^ oder ein N-Silylderivat davon oder eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOR in 4-Stellung (worin R ein Wasserstoffatom oder eine carboxylblockierende Gruppe ist z.B* der Rest eines esterbildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Phenols, Silanols oder Stannauols fwobei dieser Alkohol, dieses Phenol, Silanol oder Stannanol vorzugsweise 1 bis 2O Kohlenstoffatome enthält)] und mit einem assoziierten Anion A wie einem Halogenid z.B. Chlorid oder Bromid oder dem Trifluoracetatanion_y mit einer Säure der Formel (III)where R is as defined above; B is ^ S or ^ TS - ^ O W. "or ß-); and the dashed line connecting the 2-, 3- and 4-positions indicates that the connection is a Ceph-2-em- or ° 3ph-3-em-compound is! Or a salt e.g. an acid addition salt (formed with, for example, a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid _y or phosphoric acid or an organic acid such as methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid ^ or an N-silyl derivative thereof or a corresponding compound with a group of the formula -COOR in the 4-position (in which R is a hydrogen atom or a carboxyl-blocking group, e.g. * the residue of an ester-forming aliphatic or araliphatic alcohol or an ester-forming phenol, silanol or stannous acid f Silanol or stannanol preferably contains 1 to 2O carbon atoms)] and with an associated anion A such as a halide, for example chloride or bromide, or the trifluoroacetate anion _y with an acid Formula (III)

030019/0860030019/0860

C.COOHC.COOH

IlIl

R^a R ^a

o.e. cooR³ . (in)oe cooR ³ . (in)

(worin R und R wie vorhin definiert sind;R eine carboxyl-(where R and R are as previously defined; R is a carboxyl

22

blockierende Gruppe bedeutet z.B. wie für R beschrieben und R ist eine Amino- oder geschützte Aminogruppe) oder mit einem
dement sprechenden Acylierungsmittel acyliert,· oder daß man
B) eine Verbindung der Formel (IV)blocking group means, for example, as described for R and R is an amino or protected amino group) or with a
acylated accordingly speaking acylating agent, · or that one
B) a compound of the formula (IV)

COOR"COOR "

(IV)(IV)

(worin R , R , R , B und die gestrichelte Linie wie oben defi-(where R, R, R, B and the dashed line as defined above

5 5a
niert sind; R und R können unabhängig Wasserstoff oder eine carboxylblockierende Gruppe bedeuten und X ist ein austauschbarer Rest eines Nucleophilen z.B. eine Acetoxy- oder Dichloracetoxygruppe oder ein Halogenatom wie Chlor, Erom oder Jod)5 5a
are ned; R and R can independently represent hydrogen or a carboxyl blocking group and X is an exchangeable residue of a nucleophile e.g. an acetoxy or dichloroacetoxy group or a halogen atom such as chlorine, erom or iodine)

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oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel (V)or a salt thereof with a compound of the formula (V)

N
\—/N
\ - /

N - R¹ (V) .N - R ¹ (V).

(worin R wie oben definiert ist) zur Reaktion bringt; oder daß man(wherein R is as defined above) reacts; or that one

C) eine Verbindung der Formel (VI)C) a compound of the formula (VI)

=^- C. CO. NK = ^ - C. CO. NK

{worin R , R , R , B und die strichelte Linie wie vorhin de-{in which R, R, R, B and the dashed line de-

5 5a5 5a

finiert sind/ und R und R beide carboxylblocTcierende Gruppen bedeuten) mit einem Alkylierungsmittel alkyliert,. das zur Einführung des R —Subs ti tuen ten in deii obigen TriaEolring in Formel (VI) dient;are defined / and R and R are both carboxyl-blocking groups) alkylated with an alkylating agent. which serves to introduce the R —substitute in the above tri-ol ring in formula (VI);

worauf man - falls notwendig und/oder gewünscht in jedem Falle irgendeine der folgenden Reaktionen In irgendeiner geeigneten Reihenfolge durchführt; S. ) Umwandlung eines ^ -Isomeren in das gewünschte jX -Iso·-whereupon - if necessary and / or desired in each case - carrying out any of the following reactions in any suitable order; S. ) Conversion of a ^ -isomer into the desired jX -Iso -

rnere,men,

ii) Reduktion einer Verbindung, worin B^S—^O ist zur Bildung einer Verbindung» worin B >Sii) Reduction of a compound where B is S-O to form a compound »where B> S

0300 19/08630300 19/0863

iii) Umwandlung einer Carboxylgruppe in ein nicht-toxisches Salz oder eine ιicht-toxische metabolisch labile Esterfunktion undiii) Conversion of a carboxyl group into a non-toxic salt or a non-toxic metabolically labile ester function and

iv) Entfernung irgendwelcher carboxylblockierender und/oder N-sciiützender Gruppeniv) removal of any carboxyl blocking and / or N-protecting groups

Bei dem oben beschriebenen Verfahren (A) ist das Ausgangsmaterial der Formel (II) vorzugsweise eine Verbindung, worin die
gestrichelte Linie eine Ceph-3-em-verbindung bedeutet.In the process (A) described above, the starting material of the formula (II) is preferably a compound in which the
dashed line means a ceph-3-em connection.

Die Acylierungsmittel, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können,umfassen Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder -bromide. Derartige Acylierungsmittel können durch Reaktion einer Säure (III) oder eines Salzes davon mit einem Kalogenierungsmittel z.B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid hergestellt
werden.The acylating agents which can be used in the preparation of the compounds of formula (I) include acid halides, especially acid chlorides or bromides. Such acylating agents can be prepared by reacting an acid (III) or a salt thereof with a calogenating agent, for example phosphorus pentachloride, thionyl chloride or oxalyl chloride
will.

Die Acylierungen unter Verwendung der Säurehalogenide können
in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedien zweckmäßig bei Temperaturen von -50°C bis +50⁰C vorzugsweise -20°C bis +30⁰C gewünschtenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bewirkt werden.Geeignete Reaktionsmedien umfassen wäßrige Ketone, wie wäßriges Aceton, Ester wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Mehylenchlorid, Amide wie Dimethylacetamid,
Nitrile wie Acetonitril oder Mischungen von zwei oder mehr der artiger IösuEgsmitt el.Geeignete säurebindende Mittel sind tertiäre Amine, (ζ.B.Triäthylamin oder Dimethylanilin) _f anorganische
Basen (z.B. Kalziumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxirane wie niedrig-1,2-Alkylenoxid (z.B. Äthylenoxid oder Propylenoxid), welche den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten
Halogenwasserstoff binden.The acylations using the acid halides can
in aqueous or non-aqueous reaction media expediently at temperatures from -50 ° C to +50 ⁰ C, preferably -20 ° C to +30 ⁰ C, if desired in the presence of an acid-binding agent. Suitable reaction media include aqueous ketones, such as aqueous acetone, esters such as ethyl acetate, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, amides such as dimethylacetamide,
Nitriles such as acetonitrile, or mixtures of two or more of the like IösuEgsmitt el.Geeignete acid-binding agents are tertiary amines (ζ.B.Triäthylamin or dimethylaniline), inorganic _f
Bases (e.g. calcium carbonate or sodium bicarbonate) and oxiranes such as low-1,2-alkylene oxide (e.g. ethylene oxide or propylene oxide), which are released during the acylation reaction
Bind hydrogen halide.

Säuren der Formel (III) können selbst als AcylierungsmittelAcids of the formula (III) can themselves be used as acylating agents

030019/0868030019/0868

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden. Die Acylierungen unter Verwendung der Säuren (III) werden zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt beispielsweise eines Carbodiimids wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-r^dimethylaminopropylcarbodiimid^ einer Carbonylverbindung wie CarbonyldiiTnidazol;oder eines Isoxazoliumsalzes wie N-Äthyl-5~phenylisoxazoliumperchlorat.can be used in the preparation of the compounds of formula (I). The acylations using the acids (III) are carried out expediently carried out in the presence of a condensing agent, for example a carbodiimide such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or N-ethyl-N'-r ^ dimethylaminopropylcarbodiimide ^ a carbonyl compound such as carbonyldiiTnidazole; or an isoxazolium salt such as N-ethyl-5-phenylisoxazolium perchlorate.

Die Acylierung kann auch mit anderen amidbildenden Derivaten der Säuren der Formel (III) bewirkt werden wie beispielsweise einem aktivierten Ester, einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid (z.B. gebildet mit Pivalinsäure oder mit einein Haloaraeisensäureester wie Haloameisensäure-niedrig-alkylester). Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren (z.B. Phosphorsäure oder phosphorige Säure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z.B. p-Toluolsulfonsäure) gebildet werden» Ein aktivierter Ester kann zweckmäßig Ln situ gebildet werden unter Verwendung von beispielsweise 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie oben erwähnte Alternativ kann der aktivierte Ester vorgebildet sein.The acylation can also be carried out with other amide-forming derivatives the acids of the formula (III) are effected such as, for example, an activated ester, a symmetrical anhydride or a mixed anhydride (e.g. formed with pivalic acid or with a haloaric acid ester such as haloformic acid lower alkyl ester). Mixed anhydrides can also be mixed with phosphoric acids (e.g. phosphoric acid or phosphorous acid), sulfuric acid or aliphatic or aromatic sulfonic acids (e.g. p-toluenesulfonic acid) An activated ester can conveniently be formed in situ using, for example, 1-hydroxybenzotriazole in the presence of a condensing agent as mentioned above. Alternatively, the activated ester can be preformed.

Die Acylierungsreaktionen, welche die freien Säuren oder ihre oben erwähnten amidbildenden Derivate einschließen, werden wünschenswerte! Weise ϊώ einem wasserfreien ReaktionE^edinim z.B. Methylenehlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformaid oder Acetonitril durchgeführt.The acylation reactions involving the free acids or their amide-forming derivatives mentioned above become desirable! Way ϊώ an anhydrous reaction E ^ edinim eg methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformaid or acetonitrile carried out.

Falls erwünscht, können die obigen Acylierungsreaktionen in Gegenwart eines Katalysators wie 4-Dimethylafninopyridin durchgeführt werden.If desired, the above acylation reactions can be carried out in the presence a catalyst such as 4-dimethylafninopyridine will.

Die Sauren der Formel {III) xmd die desentsprechenden acyiiereneien Mittel können^ falls gewünscht, in Form ihrer Säüreadditionssalze hergestellt und verwendet werden. So können "beispielsweiseThe acids of the formula {III) xmd the corresponding acyiiereneien Agents can, if desired, in the form of their acid addition salts manufactured and used. For example, "

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die Säurechloride zweckmäßig als ihre Hydrochloridsalze und die Säurebromide als ihre Hydrobromidsalze verwendet werden.the acid chlorides useful as their hydrochloride salts and the Acid bromides can be used as their hydrobromide salts.

Die Verbindungen der Formel (V) können als Nucleophil zur Verdrängung einer weiten Zahl von Substituenten X aus dem Cephalosporin der Formel (IV) wirken. Bis zu einem gewissen Grad steht die Leichtigkeit der Verdrängung zu dem pKa-Wert der Säure HX, aus der der Substituent stammt, in Beziehung. So neigen Atome oder Gruppen X, welche aus starken Säuren stammen, im allgemeinen dazu leichter verdrängt zu werden, als Atome oder Gruppen, die von schwächeren Säuren stammen. Die Leichtigkeit der Verdrängung bzw. des Ersatzs hängt auch bis zu einem gewissen Grade von der präzisen Identität der Alkylgruppe in der Verbindung der Formel (V) ab.The compounds of the formula (V) can be used as a nucleophile for displacement a large number of substituents X from the cephalosporin of the formula (IV) act. To a certain extent it stands the ease of displacement to the pKa value of the acid HX, from which the substituent originates in relation. Thus, atoms or groups X which originate from strong acids tend in general to be displaced more easily than atoms or groups that come from weaker acids. The ease of repression or replacement also depends, to some extent, on the precise identity of the alkyl group in the compound of the formula (V).

Die Verdrängung von X durch die Verbindung der Formel (V) kann zweckmäßig durch Aufrechterhaltung der Reaktanten in lösung oder Suspension bewirkt werden. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Verwendung von 1 bis 20,vorzugsweise 1 bis 4 Mol der Verbindung der Formel (V) bewirkt. The displacement of X by the compound of formula (V) can conveniently be achieved by maintaining the reactants in solution or suspension. The reaction is advantageously effected using from 1 to 20, preferably from 1 to 4, moles of the compound of formula (V).

Nucleophile Verdrängungsreaktionen können zweckmäßig an solchen Verbindungen der Formel (IY) durchgeführt werden, worin der Substituent X ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe beispielsweise wie weiter unten besprochen,ist.Nucleophilic displacement reactions can expediently be carried out on compounds of the formula (IY) in which the substituent X is a halogen atom or an acyloxy group, for example, as discussed below.

AcyloxyqruppenAcyloxy groups

Verbindungen der Formel (IV), worin X eine Acetoxygruppe ist, sind zweckmäßige Ausgangsmaterialien zur Verwendung bei der nucleophilen Au stau schreaktion mit der Verbindung der Formel (V). Alternative Ausgangsmaterialien in dieser Klasse umfassen Verbindungen der Formel (IV),worin X der Rest einer substituierten Essigsäure ist z.B. Chloressigsäure, Dichloressigsäure undCompounds of formula (IV) wherein X is an acetoxy group are useful starting materials for use in the nucleophilic exchange reaction with the compound of formula (V). Alternative starting materials in this class include compounds of the formula (IV) in which X is the radical of a substituted acetic acid, for example chloroacetic acid, dichloroacetic acid and

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-20-Trifluoressigsäure. -20-trifluoroacetic acid.

Die Verdrängungsreaktionen an Verbindungen dei Formel (IV) mitThe displacement reactions on compounds of the formula (IV) with

X-Substituenten dieser Klasse besonders im Falle, daß X eine Acetoxygruppe ist, können durch die Anwesenheit von Jodid- oder Thiocyanationen in dem Reaktionsmedium erleichtert werden.X substituents of this class, especially in the event that X is an acetoxy group, can be caused by the presence of iodide or thiocyanate ions are facilitated in the reaction medium.

Der Substituent X kann auch von Ameisensäure, einer Haloameisensäure wie Chlorameisensäure oder einer Carbaminsäure abgeleitet sein.The substituent X can also be from formic acid, a haloformic acid such as chloroformic acid or a carbamic acid.

Bei Verwendung einer Verbindung der Formel (IV)₁, worin X eine Acetoxygruppe oder substituierte Acetoxygruppe bedeutet, ist es im allgemeinen erwünscht, daß die Gruppe R in der Formel (IV) ein Wasserstoffatom ist und daß B "^S bedeutet. In diesem Falle wird die Reaktion vorteilhaft in einem wäßrigen Medium, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 5 bis 8 besonders 5,5 bis ? durchgeführt.When using a compound of the formula (IV) ₁ in which X is an acetoxy group or substituted acetoxy group, it is generally desirable that the group R in the formula (IV) is a hydrogen atom and that B is S. In this case the reaction is advantageously carried out in an aqueous medium, preferably at a pH of 5 to 8, particularly 5.5 to?

Das oben beschriebene Verfahren unter Verwendung der Verbindungen der Formel {IV) _t worin X der Rest einer substituierten Essigsäure ist, kann durchgeführt werden., wie dies in dem britischen Patent 1 241 657 beschrieben ist.The process described above using the compounds of formula {IV) _t wherein X is the residue of a substituted acetic acid can be carried out as described in British Patent 1,241,657.

Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (IV), worin X eine Acetoxygruppe ist, wird die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur von 30⁰C bis 110⁰C, vorzugsweise 5O°C bis 80⁰C durchge^ führt undWhen using compounds of formula (IV) wherein X is an acetoxy group, the reaction is conveniently carried out at a temperature of 30 ⁰ C to 110 ⁰ C, 5O ° C, preferably ⁰ to 80 C Runaway ^ leads and

HalogeneHalogens

"Verbindungen der Formel {IV) , worin X ein Chlor— Brcss·» oder Jodatom ist, können auch zweckmäßig als Ausgangsmaterialien bei der nucleophilen Verdrängunsgreaktion mit der Verbindung der"Compounds of the formula { IV) in which X is a chlorine, Brcss · or iodine atom, can also be useful as starting materials in the nucleophilic displacement reaction with the compound of

030019/0S8S030019 / 0S8S

2943*272943 * 27

Formel (V) verwendet werden. Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (IV) in dir.^er Klasse kann B ^;S->0 bedeuten und R kann eine carboxylblockierende Gruppe sein. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem nicht-wäßrigen Medium bewirkt, das vorzugsweise ein oder mehrere organische Lösungsmittel vorteilhaft polarer Natur umfaßt wie Äther z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ester z.B. Äth>lacetat, Amide z.B. Formamid und N,N-Dimethylformamid und Ketone z.B. Aceton. Andere geeignete organische Lösungsmittel sind ausführlich in dem britischen Patent 1326531 beschrieben. Das Reaktionsmedium sollte weder extrem sauer noch extrem basisch sein. Im Falle von Reaktionen, welche an Verbindungen der Formel (IV) bewirkt werden, worin R und R ^a carboxylblockierende Gruppen sind, wird das 3-(3-Alkyl-l,2,3-triazolium)-methylprodukt als entsprechendes Halogenidsalz gebildet, das gewünschtenfalls einer oder mehreren Ionenaustauschreaktionen unterworfen werden kann, um ein Salz mit dem gewünschten Anion zu erhalten.Formula (V) can be used. When using compounds of the formula (IV) in the class, B ^; S-> 0 and R can be a carboxyl blocking group. The reaction is expediently effected in a non-aqueous medium which preferably comprises one or more organic solvents, advantageously of a polar nature, such as ethers, for example dioxane or tetrahydrofuran, esters, for example ethylacetate, amides, for example formamide and N, N-dimethylformamide, and ketones, for example acetone. Other suitable organic solvents are fully described in British Patent 1326531. The reaction medium should be neither extremely acidic nor extremely basic. In the case of reactions which are effected on compounds of the formula (IV) in which R and R ^{a are} carboxyl blocking groups, the 3- (3-alkyl-1,2,3-triazolium) methyl product is formed as the corresponding halide salt, the if desired, can be subjected to one or more ion exchange reactions to obtain a salt having the desired anion.

Bei Verwendung der Verbindungen der Foremi (IV), worin X ein Halogenatom wie oben beschrieben ist_/kann die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur von -10⁰C bis +50⁰C, vorzugsweise +10⁰C bis +30⁰C. durchgeführt werden.When using the compounds of the Foremi (IV) wherein X is a halogen atom as described above _/ the reaction can be conveniently carried out at a temperature of -10 ⁰ C to +50 ⁰ C, preferably +10 ⁰ C to +30 ⁰ C. performed .

Bei dem obigen Verfahren (C) wird die Triazolylmethylverbindu,ng der Formel (VI) vorteilhaft mit einem C₁ .— Alkylierungsmit-In the above process (C), the triazolylmethyl compound of the formula (VI) is advantageously treated with a C ₁ .

1 11 1

tel der Formel R Y umgesetzt ,wobei R v.'ie oben definiert ist, und Y eine zurückbleibende Gruppe ist wie ein Halogenatom (z.B. Jod, Chlor oder Brom) oder eine Hydrocarbylsulfonatgruppe (z.B. Mesylat oder Tosylat) oder R Y bedeutet Dimethylsulfat. Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur in dem Bereich von 0° bis 60⁰C vorteilhaft 20⁰C bis 30⁰C durchgeführt. Die Reaktion kann zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie einem Äther z.B. Tetrahydrofuran, einem Amid z.B. Dimethyl-tel of the formula RY, where R v.'ie is defined above, and Y is a remaining group such as a halogen atom (e.g. iodine, chlorine or bromine) or a hydrocarbyl sulfonate group (e.g. mesylate or tosylate) or RY is dimethyl sulfate. The alkylation reaction is preferably advantageously at a temperature in the range of 0 ° to 60 ⁰ C 20 ⁰ C to 30 ⁰ C. The reaction can advantageously be carried out in an inert solvent such as an ether, for example tetrahydrofuran, an amide, for example dimethyl

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formamid oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff z.B. Dichlormethan bewirkt werden. Alternativ kann — falls das Alkylierungsmittel unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist - dieses Mittel selbst als Lösungsmittel dienen.formamide or a halogenated hydrocarbon e.g. dichloromethane be effected. Alternatively - if the alkylating agent is liquid under the reaction conditions - this Means themselves serve as a solvent.

Die Verbindungen der Formel (VI) _y welche als Ausgangsmaterial bei derm Verfahren (C) verwendet werden, können beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) (wie oben definiert) mit einem Triazol der Formel (VII)The compounds of the formula (VI) _y which are used as starting material in the process (C) can be prepared, for example, by reacting a compound of the formula (IV) (as defined above) with a triazole of the formula (VII)

N' NH (VII)N 'NH (VII)

in analoger Weise zu der nucleophilen Verdrängungsreaktion wie sie in Bezug auf (B) beschrieben ist, hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart 3ines säure entfern enden Mittels durchgeführt. Das Triazol selbst kann als säure entfernendes Mittel wirken.in a manner analogous to the nucleophilic displacement reaction as described in relation to (B) is prepared. This reaction will preferably end in the presence of an acidic removing agent Carried out means. The triazole itself can be used as an acid removing agent Means work.

Das Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung, welche beispielsweise unverändertes Cephalosporinausgangsmaterial oder andere Substanzen enthalten kann, durch eine Vielzahl von Verfahren einschließlich Umkristallisieren, Ionophorese, Säulenchromatographie und Anwendung von Ionenaustauschern (beispielsweise durch Chromatographie an ionen-austauschende Harze) oder roacrovemet?te Harze abgetrennt werden.The reaction product can be obtained from the reaction mixture, which is, for example, unchanged cephalosporin starting material or may contain other substances by a variety of methods including recrystallization, ionophoresis, column chromatography and the use of ion exchangers (e.g. by chromatography on ion-exchanging resins) or roacrovemet? te resins.

&, -Cephalosporinesterderivate, welche nach dem erfindungsge— mäßen Verfahren erhalten werden, können in das entsprechende A -Derivat überführt werden, beispielsweise durch Behandlung des .£, -Esters mit einer Base wie Pyridin oder Triethylamin. &, -Cephalosporinesterderivate which are obtained after the erfindungsge- MAESSEN method can be converted into the corresponding derivative of A, for example by treatment of the. £, ester with a base such as pyridine or triethylamine.

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2943*272943 * 27

Ein Ceph-2-em-reaktionsprodukt kann auch oxidiert werden, um das entsprechende Ceph -3-em-l-oxid zu ergeben beispielsweise durch Reaktion mit einer Persäure z.B. Peressigsäure oder Metachlorperbenzoesäure; das entstandene Sulfoxid kann gewünschtenfalls anschließend reduziert werden wie dies weiter unten beschrieben ist, um das entsprechende Ceph-3-em-sulfid zu ergeben.A Ceph-2-em-reaction product can also be oxidized to give the corresponding Ceph-3-em-1-oxide, for example by reaction with a peracid e.g. peracetic acid or metachloroperbenzoic acid; the resulting sulfoxide can, if desired then reduced as described below to give the corresponding Ceph-3-em sulfide.

Wenn eine Verbindung erhalten wird, worin B ^S—>0 bedeutet, kann diese in das entsprechende Sulfid überführt werden beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkoxysulfoniumsalzes_/ das in situ äurdiReaktion mit z.B. Acetylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes hergestellt wurde, wobei die Reduktion durch beispielsweise Natriumdithionit oder Jodidion bewirkt wird wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem wassermischbaren Lösungsmittel z.B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von —20° bis +50⁰C bewirkt werden.If a compound is obtained in which B ^ S- > 0 , this can be converted into the corresponding sulfide, for example by reduction of the corresponding acyloxysulfonium or alkoxysulfonium salt _/ which was prepared in situ aurdiReaction with, for example, acetyl chloride in the case of an acetoxysulfonium salt, the reduction is effected by, for example, sodium dithionite or iodide ion, as in a solution of potassium iodide in a water-miscible solvent, for example acetic acid, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or dimethylacetamide. The reaction may be effected at a temperature of -20 ° C to +50 ^0.

Die metabolisch labilen Esterderivate der Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon mit einem geeigneten Veresterungsmittel wie einem Acyloxyalkylhalogenid (z.B.Jodid) zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Aceton und anschließend, falls notwendig, durch Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen hergestellt werden. The metabolically labile ester derivatives of the compounds of the formula (I) can conveniently by reacting a compound of the formula (I) or a salt or protected derivative thereof with a suitable esterifying agent such as an acyloxyalkyl halide (e.g. iodide) in an inert organic solvent such as dimethylformamide or acetone and then if necessary, can be prepared by removing any protecting groups .

Die Basensalze der Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktion einer säure der Formel (I) mit der geeigneten Base gebildet werden. So können beispielsweise die Natrium- oder Kaliumsalze unter Verwendung des entsprechenden 2-Äthyl-hexanoat- oder Hydrogencarbonatsalzes hergestellt werden. Die Säureadditionssalze können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I)The base salts of the compounds of the formula (I) can be obtained by reaction an acid of formula (I) with the appropriate base. For example, the sodium or potassium salts using the corresponding 2-ethyl-hexanoate or hydrogen carbonate salt. The acid addition salts can be prepared by reacting a compound of the formula (I)

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2S434272S43427

oder eines metabolisch labilen Esterderivats davon mit der geeigneten Säure hergestellt werden.or a metabolically labile ester derivative thereof with the suitable acid can be produced.

Wenn eine Verbindung der Formel (I) als Mischung von Isomeren erhalten wird, so kann das syn-Isomere durch beispielsweise übliche Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie erhalten werden.When a compound of the formula (I) is obtained as a mixture of isomers, the syn-isomer can be obtained by, for example Usual methods such as crystallization or chromatography can be obtained.

Zur Verwendung als Ausgangsmaterialien zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel {I) gemäß der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und die entsprechenden Säurehalogenide und -anhydride in ihrer syn-isomeren Form oder in Form von Mischungen von syn-Isosmeren und den entsprechenden anti-Isomeren, die wenigstens 9-0 % des syn—Isomeren enthalten, vorzugsweise verwendet.For use as starting materials for the preparation of a compound of general formula {I) according to the invention, the compounds of general formula (III) and the corresponding acid halides and anhydrides in their syn isomeric form or in the form of mixtures of syn isomers and the corresponding anti isomers which contain at least 9-0% of the syn isomer are preferably used.

Säuren der Formel {III) {vorausgesetzt, daß R^a und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, nictrfc eine Cyclopropy1idengruppe bilden) können durch Veretherung einer Verbindung der Formel (VIII)Acids of the formula {III) {provided that R ^a and R together with the carbon atom to which they are bonded do not form a cyclopropylidene group) can be obtained by etherification of a compound of the formula (VIII)

- !*^coor6 (viii) - ! * ^coor6 (viii)

(worin R wie vorher definiert ist und R eine carboxylblockieren-(where R is as previously defined and R is a carboxyl blocking

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de Gruppe darstellt)durch Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)de group) by reaction with a compound of the general Formula (IX)

R^a R ^a

T. i. COOR³
RT. i. COOR ³
R.

(worin R^a, R und R wie oben definiert sind und T ein Halogen wie Chloro-, Bromo- oder Iodo, Sulfat oder SuIfonat wie Tosylat ist), und anschließende Entfernung der carboxylblockierenden Gruppe R" hergestellt werden. Die Auftrennung der Isomeren kann entweder vor oder nach einer derartigen Veretherung erfolgen. Die Verätherungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid durchgeführt und wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel bewirkt z.B. Dimethylsulfoxid, einem zyklischen Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder einem N,N-disubstituierten Amid wie Dimethylformamid. Unter diesen Bedingungen ist die Konfiguration der Oxyiminogruppe durch die Verätherungsreaktion im wesentlichen unverändert. Die Reaktion sollte in Gegenwart einer Base bewirkt werden, wenn ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (VIII) verwendet wird. Die Base sollte in hinreichender Menge verwendet werden^, um die fragliche Säure rasch zu neutralisieren.(where R ^a , R and R are as defined above and T is a halogen such as chloro-, bromo- or iodo, sulfate or sulfonate such as tosylate), followed by removal of the carboxyl blocking group R ". The separation of the isomers can either The etherification reaction is generally carried out in the presence of a base, for example potassium carbonate or sodium hydride, and is preferably effected in an organic solvent, for example dimethyl sulfoxide, a cyclic ether such as tetrahydrofuran or dioxane or an N, N-disubstituted amide such as dimethylformamide Under these conditions, the configuration of the oxyimino group is essentially unchanged by the etherification reaction. The reaction should be effected in the presence of a base when an acid addition salt of a compound of the formula (VIII) is used. The base should be used in an amount sufficient to to quickly neutralize the acid in question en.

Die Säuren der allgemeinen Formel (III) können auch durch Reaktion einer Verbindung der Formel (X)The acids of the general formula (III) can also by reaction a compound of the formula (X)

R*R *

S NS N

CO.COOR^b (χ)CO.COOR ^b (χ)

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(worin R und R wie oben definiert sind) mit einer Verbindung der Formel (XI)(wherein R and R are as defined above) with a compound of the formula (XI)

R^a
H₀N. O.C. COOK (XI)R ^a
H ₀ NOC COOK (XI)

(worin R^a, R und R wie oben definiert sind) und anschließende Entfernung der carboxylblockierenden Gruppe R und - falls notwendig- Auftrennung der syn- und anti-Isomeren, hergestellt werden. (wherein R ^a , R and R are as defined above) and subsequent removal of the carboxyl blocking group R and - if necessary - separation of the syn and anti isomers.

Die letztgenannte Reaktion ist besonders anwendbar auf die Herstellung von Säuren der Formel (III), worin R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind^ eine Cyclopropylidengruppe bilden. In diesem Fall können di*i entsprechenden Verbindungen der Formel (XI) in üblicher Weise z.B. mittels der Synthese, die in dem belgischen Patent 866 422 für die Herstellung von tert.-Butyl-—l-amino-oxycyclopropancarboxylat beschrieben ist, hergestellt werden.The latter reaction is particularly applicable to the preparation of acids of formula (III) in which R and R together with the carbon atom to which they are attached ^ one Form cyclopropylidene group. In this case di * i can be appropriate Compounds of formula (XI) in the usual way, for example by means of the synthesis described in Belgian patent 866 422 for the production of tert-butyl-l-amino-oxycyclopropanecarboxylate is described.

Die Säuren der Formel (III) können in die entsprechenden Säurehalogenide und -anhydride und Säureadditionssalzs durch übliche Methoden beispielsweise wie weiter oben beschrieben überführt werden.The acids of the formula (III) can be converted into the corresponding acid halides and anhydrides and acid addition salts by usual Methods are transferred, for example, as described above.

WennX ein Halogenated {z.B. Chlor, Brom oder Jod) in Formel (IV) ist- so können die Ceph-3-em-ausgangsverbindungen in üblicher Ueise hergestellt werden z.B. durch Halogenierung eines 7ß-geschützten-Amino-3-methylceph-3-em-4-carbonsäureester—lß-oxids, Entfernung der 7ß-Schutzgrupppe_/ Acylierung der gebildeten 7ß-Aminoverbindung zur Bildung der gewünschten 7ß-Acylamidogruppe z.B. in analoger Weise zu oben beschriebenem Verfahren (A)If X is a halogenated (eg chlorine, bromine or iodine) in formula (IV), the Ceph-3-em starting compounds can be prepared in the usual way, for example by halogenating a 7β-protected amino-3-methylceph-3-em -4-carboxylic acid ester-lβ-oxide, removal of the 7β protective group _/ acylation of the 7β-amino compound formed to form the desired 7β-acylamido group, for example in a manner analogous to the above-described process (A)

030 0 19/0888030 0 19/0888

und anschließende Reduktion der lß~Oxidgruppe später in der Reihenfolge. Dies ist in dem britischen Patent 1 326 531 beschrieben. Die entsprechenden Ceph-2-em-verbindungen können nach der Methode der veröffentlichten niederländischen Patentanmeldung 6 902 013 durch Reaktion einer 3-Methyl-ceph-2-em-verbindung mit N-Bromosuccinimid zur Bildung der entsprechenden 3-Brommethylceph-2-em-verbindung hergestellt werden.and subsequent reduction of the ß ~ oxide group later in the Series. This is described in British Patent 1,326,531. The corresponding Ceph-2-em connections can according to the method of published Dutch Patent application 6,902,013 by reacting a 3-methyl-ceph-2-em compound with N-bromosuccinimide to form the corresponding 3-bromomethylceph-2-em compound can be produced.

Wenn X in Formel (IV) eine Acetoxygruppe ist, so können derartige Ausgangsmaterialien hergestellt werden.beispielsweise durch Acylierung der 7-Aminocephalosporansäure z.B. in analoger Weise zu obigem Verfahren (A). verbindungen der Formel (IV), worin X andere Acyloxygruppen bedeutet, können hergestellt werden durch Acylierung der entsprechenden 3-Hydroxymethylverbindungen, welche hergestellt werden können beispielsweise durch Hydrolyse der geeigneten 3-Acetoxymethylverbindungen z.B. wie dies in den britischen Patenten 1 474 519 und 1 531 212 beschrieben ist.When X in formula (IV) is an acetoxy group, such starting materials can be prepared, for example, by Acylation of 7-aminocephalosporanic acid e.g. in a manner analogous to the above process (A). compounds of the formula (IV) in which X means other acyloxy groups can be prepared by acylation of the corresponding 3-hydroxymethyl compounds, which can be prepared, for example, by hydrolysis of the appropriate 3-acetoxymethyl compounds, e.g. British Patents 1,474,519 and 1,531,212.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) sind neue Verbindungen. Diese Verbindungen können in üblicher Weise beispielsweise durch nucleophile Verdrängung der entsprechenden 3-Acetoxymethylverbindung mit dem geeigneten Nucleophil hergestellt werden.The starting materials of the formula (II) are new compounds. These compounds can, for example, in the usual manner by nucleophilic displacement of the corresponding 3-acetoxymethyl compound be made with the appropriate nucleophile.

Eine weitere Methode zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel (II) umfaßt die Entfernung der Schutzgruppe einer entsprechenden geschützten 7ß-Aminoverbindung in üblicher Weise z.B. unter Verwendung vonAnother method of preparing the starting materials of formula (II) involves removing the protecting group of a corresponding protected 7β-amino compound in a conventional manner, for example using

Es sei erwähnt, daß bei manchen der obigen Umwandlungen es notwendig sein kann, irgendwelche empfindlichen Gruppen in dem Molekül der fraglichen Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden.Beispielsweise kann es während irgendwelcher der oben erwähnten Reaktionen notwendig sein, die NH„-It should be noted that some of the above conversions require may be any sensitive groups in the molecule Protect the compound in question from unwanted side reactions For example, it can be during any of the above-mentioned reactions may be necessary, the NH "-

0300 1 9/08680300 1 9/0868

-μ.. 2943*27-μ .. 2943 * 27

Gruppe der Aminothiazolylhälfte zu schützen beispielsweise durch Tritylierung, Acylierung (z.B. Chloracetylierung)_/ Protonierung oder eine andere übliche Methode. Die Schutzgruppe kann danach in irgendeiner geeigneten Weise, welche nicht den Abbau der gewünschten Verbindung verursacht, entfernt werden, z.B. im Falle einer Tritylgruppe durch Verwendung einer gegebenenfalls halogenierten Carbonsäure z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Chloressigsäure, oder Trifluoressigsäure oder durch Verwendung einer Mineralsäure z.B. Salzsäure oder Mischungen solcher Säuren, vorzugsweise in Anwesenheit eines protischen Lösungsmittels wie Wasser oder im Falle einer Chloracetylgruppe durch Behandlung mit Thioharnstoff.To protect the aminothiazolyl group, for example, by tritylation, acylation (eg chloroacetylation) _/ protonation or another conventional method. The protective group can then be removed in any suitable way which does not cause the degradation of the desired compound, e.g. in the case of a trityl group by using an optionally halogenated carboxylic acid e.g. acetic acid, formic acid, chloroacetic acid, or trifluoroacetic acid or by using a mineral acid e.g. hydrochloric acid or mixtures such acids, preferably in the presence of a protic solvent such as water or, in the case of a chloroacetyl group, by treatment with thiourea.

Die carboxylblockierenden Gruppen, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder bei der Herstellung der notwendigen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind zweckmäßig Gruppen, welche in einem geeigneten Stadium der Reaktionsfolge_y zweckmäßig in den letzten Stadium leicht abgespalten werden. Es kann jedoch in manchen Fällen zweckmäßig sein, nichttoxische metabolisch labile carboxylblockierende Gruppen wie Acyloxymethyl- oder -äthylgruppen (z.B. Acetoxymethyl oder -äfchyl oder Prvaloylaxymethyl) zu verwenden und diese in dem Endprodukt beizubehalten um ein geeignetes Esterderivat einer Verbindung der Formel (I) zu ergeb&n.The carboxyl-blocking groups which are used in the preparation of the compounds of the formula (I) or in the preparation of the necessary starting materials are expediently groups which in a suitable stage of the reaction _{sequence y are} expediently easily split off in the last stage. In some cases, however, it may be useful to use non-toxic metabolically labile carboxyl blocking groups such as acyloxymethyl or ethyl groups (e.g. acetoxymethyl or acetoxymethyl or prvaloylaxymethyl) and to retain these in the end product in order to obtain a suitable ester derivative of a compound of the formula (I) .

Geeignete carboxylblockierende Gruppen sind dem Fachmann wohl bekannt und eine Aufzählung von repräsentativen blockierten Carboxylgruppen ist in dem britischen Patent 1 399 O86 enthalten .Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Aryl-niedrigalkoxycarbonylgruppen wie p—Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl_/ niedrig-Alkoxy— carbonylgruppen wie tert.-Butoxycarbonyl; und niedrig-Haloalkoxycarbonylgruppen wie 2,2,2,-Trichloräthoxycarbonyl. Carboxylblokkierende Gruppe(n) können anschließend nach irgendeiner geeigne-Suitable carboxyl blocking groups are well known to those skilled in the art and a listing of representative blocked carboxyl groups is contained in British Patent 1,399,086. Preferred blocked carboxyl groups include aryl lower alkoxycarbonyl groups such as p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl and diphenylmethoxycarbonyl _/ lower alkoxy carbonyl groups such as tertiary alkoxy carbonyl groups .-Butoxycarbonyl; and lower haloalkoxycarbonyl groups such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl. Carboxyl blocking group (s) can then be selected according to any suitable

03QQ 19/G86803QQ 19 / G868

2*434272 * 43427

ten, in der Literatur beschriebenen Methode entfernt werden; so ist Z.B. in vielen Fällen die Säure- oder basisch-katalysierte Hydrolyse anwendbar wie enzymatisch-katalysierte Hydrolysen.th, method described in the literature can be removed; E.g. in many cases the acid or base catalyzed Hydrolysis can be used like enzymatically catalyzed hydrolysis.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Alle Temperaturen sind in ⁰C. Der Petroläther hat einen Siedebereich von 4O bis 60°C.The following examples are intended to explain the invention in more detail. All temperatures are in ⁰ C. Petroleum ether has a boiling range from 40 to 60 ° C.

T. I.e. ist Dünnschichtchromatographie unter Verwendung vor. vorüberzogenen Platten (Merck F_?t-₄, O_x 25 mm dicker Überzug), welche unter ultraviolettem Licht bei 254 nm geprüft und mit Jod entwickelt wurden.TIe is using thin layer chromatography. pre-coated plates (Merck F _{? t} - ₄ , O _x 25 mm thick coating), which were tested under ultraviolet light at 254 nm and developed with iodine.

Die magnetischen Protonenresonanzspektren (p.mj^wurden, wo zweckmäßig eingesetzt und wurden bei lOO MHz bestimmt. Die Integrale sind in Übereinstimmung mit den Zuordnungen; die Kupplungskonstanten J sind in Hz, die Zeichen wurden nicht bestimmt; s ist SingUlettd - Dublett, dd = doppeltes Dublett, m = Multiplett und ABq = AB-Quartett.The magnetic proton resonance spectra (p.mj ^ were used where appropriate and were determined at 100 MHz. The integrals are in agreement with the assignments; the coupling constants J are in Hz, the symbols were not determined; s is SingUlettd - doublet, dd = double doublet, m = multiplet and ABq = AB quartet.

He_rs_te_ll ung 1 He_rs_te_ll un g 1

Äthyl-» (Z) -2— (2-ami nothiazol-4-vl) -2- (hvdroxvimino) -acetat.Ethyl (Z) -2- (2-ami nothiazol-4-vl ) -2- (hydroxvimino) acetate .

Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von 292 g Athylacetoacetat in 296 ml Eisessig wurde eine Lösung von 180 g Natriumnitrit in 400 ml Wasser mit solcher Geschwindigkeit qegeben, daß die Reaktionstemperatur unter 10 C gehalten wurde. Das Rühren und Kühlen wurde noch während etwa 30 Minuten fortgesetzt, dann wurde eine Lösung von 160 g Kaliumchlorid in 800 ml Wasser zugesetzt. Die entstandene Mischung wurde eine Stunde gerührt. Die untere ölige Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit dem Öl vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Öl, das sich beim Stehen vor fest igte,wurde mit Petrol-To a stirred and ice-cooled solution of 292 g of ethyl acetoacetate a solution of 180 g of sodium nitrite in 400 ml of water was added to 296 ml of glacial acetic acid at such a rate that that the reaction temperature was kept below 10 C. Stirring and cooling was continued for about 30 minutes, then a solution of 160 g of potassium chloride in 800 ml of water added. The resulting mixture was stirred for one hour. The lower oily phase was separated and the aqueous phase was extracted with diethyl ether. The extract was combined with the oil, successively with water and more saturated Washed brine, dried and evaporated. The remaining oil, which solidified when standing, was washed with petroleum

0 3 0 (J 1 9 / 0 B 6 80 3 0 (J 1 9/0 B 6 8

v30-v30-

äther gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxid getrocknet und ergab 309 g Äthyl- [Z) -2- (hydroxyimino) -3-oxobutyrat.ether washed and dried in vacuo over potassium hydroxide and gave 309 g of ethyl [Z) -2- (hydroxyimino) -3-oxobutyrate.

Eine gerührte und eisgekühlte Lösung von 15O g Äthyl-(Z)-2-(hydroxyimino)-3-oxobutyrat in 4OO ml Methylenchlorid wurde tropfenweise mit 140 g Sulfurylchlorid behandelt. Die entstandene Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gehalten, dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer fast neutral waren, getrocknet und eingedampft. Das verbleibende 01(177 g) wurde in 5OO ml Äthanol und 77 rnl Dimethylanilin gelöst und 42 g Thioharnstoff wurde unter Rühren zugesetzt. Nach 2 stunden wurde die Mischung filtriert und der Rückstand mit Äthanol gewaschen und getrocknet und ergab 73 g der Titelverbindung; F = 188°C (Zers.)A stirred and ice-cooled solution of 150 g of ethyl (Z) -2- (hydroxyimino) -3-oxobutyrate in 400 ml of methylene chloride was treated dropwise with 140 g of sulfuryl chloride. The resulting Solution was kept at room temperature for 3 days, then evaporated. The residue was dissolved in diethyl ether with water washed until the wash waters were almost neutral, dried and evaporated. The remaining 01 (177 g) was in 500 ml Ethanol and 77 ml of dimethylaniline dissolved and 42 g of thiourea was added with stirring. After 2 hours the mixture was filtered and the residue washed with ethanol and dried and gave 73 g of the title compound; F = 188 ° C (dec.)

Herstellung 2 Manufacturing 2

Äthyl-(Z)-2- hydroxy imino- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetathydrochlorid» Ethyl - (Z) -2- hydroxy im ino- 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetate hydrochloride »

16,75 g Tritylchlorid wurden portionsweise wahrend 2 Stunden zu einer gerührten und auf -3O C gekühlten Lösung von 12,91 g eines Produkts der Herstellung 1 und 8,4 ml Tri-äthylamin in 28 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde während einer Stunde auf 15°C erwärmen gelassen,, dann während weiterer 2 Stunden gerührt und dann zwischen 5OO ml Wasser und 5OO ml Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 2 χ 5OO ml Wasser gewaschen und dann mit 5OO mi IN HCl geschüttelt. Der Niederschlag wurde gesammelt,nacheinander mit iOO inl Wasser, 2OO ml Äthylacetat und 2OO ml Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 16,4 g Titelverbindung als weißen Feststoff;F = 184 bis 186°C (Zers.)16.75 g of trityl chloride were added in portions over the course of 2 hours to a stirred and cooled to -3O C solution of 12.91 g of a product of preparation 1 and 8.4 ml of tri-ethylamine in Given 28 ml of dimethylformamide. The mixture was allowed to warm to 15 ° C over an hour, then an additional 2 hours stirred and then distributed between 5OO ml of water and 5OO ml of ethyl acetate. The organic phase was separated off with 2 × 500 ml of water and then washed with 500 ml of IN HCl shaken. The precipitate was collected, washed successively with 100 ml of water, 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of ether and dried in vacuo to give 16.4 g of the title compound as white solid; m.p. 184 to 186 ° C (dec.)

0 3 0 0 1 ίϊ / U R 6 80 3 0 0 1 ίϊ / U R 6 8

Herstellung 3 Manufacturing 3

Äthyl-(Z)-2- (2-t-butc.-ycarbonylpropy2~oxyimino)-2-(2-trityl aminothiazol»4-yl)-acetat Ethyl- (Z) -2- (2-t-butc- carbonylpropy2-oxyimino) -2- (2-trityl aminothiazol4-yl) acetate

34,6 g Kaliumcarbonat und 24,5 g tert.-Butyl^-bromo^-methylpropionat wurden unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 49,4 g des Produkts der Herstellung 2 in 2OO ml Dimethylsulfoxid gegeben und die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 2 1 Wasser gegossen, 10 Minuten gerührt und filtriert. Der feste Stoff wurde mit Wasser gewaschen und in 600 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser^ 2N Salzsäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurdo aus Petroläther umkristallisiert und ergab 34 g Titelverbindung; F = 123,5 bis 125°C.34.6 g potassium carbonate and 24.5 g tert-butyl ^ bromo ^ methyl propionate were added under nitrogen to a stirred solution of 49.4 g of the product of Preparation 2 in 200 ml of dimethyl sulfoxide and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The mixture was poured into 2 liters of water, 10 minutes stirred and filtered. The solid was washed with water and dissolved in 600 ml of ethyl acetate. The solution was successive washed with water ^ 2N hydrochloric acid, water and saturated saline solution, dried and evaporated. The residue was recrystallized from petroleum ether and gave 34 g of the title compound; F = 123.5 to 125 ° C.

Herstellung 4Manufacturing 4

(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothia(Z) -2- (2-t-Butoxycarbonylprop-2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothia zol-4-yl) -essigsäurezol-4-yl) acetic acid

2 g des Produkts der Herstellung 3 wurden in 20 ml Methanol gelöst und 3,3 ml 2N Natriumhydroxid wurde zugesetzt. Die Mischung wurde während 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 5O ml Wasser, 7 ml 2N Salzsäure und 50 ml Äthylacetat aufgenommen.Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt_/ nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther umkristallisiert und ergab 1 g Titelverbindung; F = 152 bis 156°C (Zers.)2 g of the product of Preparation 3 was dissolved in 20 ml of methanol and 3.3 ml of 2N sodium hydroxide was added. The mixture was refluxed for 1.5 hours and then concentrated. The residue was taken up in a mixture of 50 ml of water, 7 ml of 2N hydrochloric acid and 50 ml of ethyl acetate. The organic phase was separated off and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The organic solutions were combined _/ washed successively with water and saturated brine, dried and evaporated. The residue was recrystallized from a mixture of carbon tetrachloride and petroleum ether to give 1 g of the title compound; F = 152 to 156 ° C (dec.)

030019/0868030019/0868

Herstellunq 5Manufacture 5

Äthyl-(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(1-t-butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino)-acetat Ethyl (Z) -2- (2-tritylami nothiazol-4-yl) -2- (1-t -butoxycarbonyl cyclobut-1-oxyimino) acetate

55,8 g des Produkts der Herstellung 2 wurden unter Stickstoff in 4OO ml Dimethylsulfoxid mit einem fein gemahlenem Kaliumcarbonat (31,2g)bei Raumtemperatur verrührt. Nach 3O Minuten wurden 29,2 g tert.-Butyl-l-bromocyclobutancarboxylat zugesetzt. Nach 8 Stunden wurden weitere 31,2 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Während der nächsten 3 Tage wurden noch 6 χ 16 g Portionen von Kaliumcarbonat zugesetzt und weitere 3,45 g tert.-Butyl-1-bromocyclobutancarboxylat wurden nach 3 Tagen zugefügt. Nach insgesamt 4 Tagen wurde die Mischung in ca. 3 1 Eiswasser gegossen und der feste Stoff durch Filtrieren gesammelt und gut mit Wasser und Petroläther gewaschen. Der feste Stoff wurde in Äthylacetat, gelöst und die Lösung zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrockne⁴" und zu einem Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde in Äthylacetat-Petroläther (1:2) gelöst und durch 500 g Silicagel filtriert. Durch Eindampfen erhielt man 6O g der Titelverbindung als gelben Schaum -0 (CHBr.,) 34OO55.8 g of the product of preparation 2 were stirred in 400 ml of dimethyl sulfoxide with a finely ground potassium carbonate (31.2 g) under nitrogen at room temperature. After 30 minutes, 29.2 g of tert-butyl-1-bromocyclobutane carboxylate were added. After 8 hours a further 31.2 g of potassium carbonate were added. During the next 3 days, 6 16 g portions of potassium carbonate were added and a further 3.45 g of tert-butyl-1-bromocyclobutane carboxylate were added after 3 days. After a total of 4 days, the mixture was poured into about 3 liters of ice water and the solid material was collected by filtration and washed well with water and petroleum ether. The solid was dissolved in ethyl acetate and the solution washed twice with brine, dried ⁴ "over magnesium sulfate and evaporated to a foam. This foam was dissolved in ethyl acetate-petroleum ether (1: 2) and filtered through 500 g of silica gel. Evaporation gave one 6O g of the title compound as a yellow foam -0 (CHBr.,) 34OO

^ ΧΠ3Χ j^ ΧΠ3Χ j

<NH) und 173Ο cm <Ester).
Herstellung 6 <NH) and 173Ο cm <ester).
Manufacturing 6

(Z)-2-(l-t-Butoxycarbonylcyclobut-l-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) -essigsäure (Z) -2- (lt-Butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino) -2- (2-tritylamino thiazol -4-yl) acetic acid

Eine Mischung von 3_f2 g des Produkts xter Herstellung 5 und 1,65 g Kaliumcarbonat wurde in 18Ο ml Methanol und 2O ml Wasser während 9 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt und die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser^ dem 12,, 2 ml 2N HCl zugesetzt waren, verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Äthylacetat extrahiert.A mixture of 3 2 g of the product _f xter Preparation 5 and 1.65 g of potassium carbonate was heated in 18Ο ml of methanol and 2O ml of water for 9 hours to reflux with stirring and the mixture was cooled to room temperature. The mixture was concentrated and the residue was partitioned between ethyl acetate and water to which 12, 2 ml of 2N HCl had been added. The organic phase was separated off and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate.

0 3G013/Ö8680 3G013 / Ö868

Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrjoknet und eingedampft und ergaben 2,3 gThe combined organic extracts were washed with saturated saline washed, dried and evaporated to give 2.3 g

1"/ 1 "/

der Titelverbindung; vA (Äthanol) 265 nm (E₁ ° 243) .the title compound; vA (ethanol) 265 nm (E ₁ ° 243).

' max lern ' max learn

Beispiel 1example 1

a) Diphenylmethyl- (IS, 6R, 7R) ^-bromomethyl-?- j\z) -2- (2-t-butoxycarbonyl -prop- 2 -oxy imino) -2- ( 2-tritylarninothiazol -4-yl) -a co tarn ido]-ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxid a) Diphenylmethyl- (I S, 6R, 7 R) ^ -bromomethyl -? - j \ z) -2- (2-t -butoxy carbonyl -prop- 2 -ox y imino) -2- ( 2-tritylarninothiazole - 4-yl) -a co tarn i do] -ceph-3-em-4-carboxylate-l-oxide

Eine Lösung von O,526 g des Produkts der Herstellung 4 in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran v/urde nacheinander mit 0,141 g 1-Hydroxybenztriazol-monohydrat und 0,198 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 4 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die sich entwickelnde Suspension wurde während 30 Minuten bei 23 C gerührt und dann filtriert. Eine Lösuncj von 0,427 g Diphenylmethyl -(IS, 6R, 7R) -7- amino-^-bromo-methyl-ceph-S-em^-carboxylat-l-ox ι d in 26o ml Dichlormethan wurde bei 23°C mit dem obigen FiI trat behandelt. Die Lösung wurde während 18 Stunden bei 20 bis 25 C gerührt, zur Trockne eingedampft, dann wurde der Rückstand in Dichlormethan gelöst und nacheinander mit gesättigtem wäßrigen Natr iumbicarbonat, Viasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum zu einem Schaum (1,01 g) eingedampft.A solution of 0.526 g of the product of Preparation 4 in 6 ml dry tetrahydrofuran was added successively with 0.141 g 1-hydroxybenzotriazole monohydrate and 0.198 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide treated in 4 ml of tetrahydrofuran. The evolving The suspension was stirred at 23 ° C. for 30 minutes and then filtered. A solution of 0.427 g of diphenylmethyl- (IS, 6R, 7R) -7- amino - ^ - bromo-methyl-ceph-S-em ^ -carboxylate-l-ox ι d in 260 ml of dichloromethane was entered at 23 ° C with the above FiI treated. The solution was at 20 to 25 ° C for 18 hours stirred, evaporated to dryness, then the residue was dissolved in Dissolved dichloromethane and washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate, Viasser and brine, then dried and evaporated in vacuo to a foam (1.01 g).

Dieser Schaum wurde durch Chromatographie an präparativen SiIiciumdioxidplatton unter Verwendung von Toluol-Äthylacetat-Fssigsäure = 190 : 50 : 2,5 als Eluiermittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde als Schaum isoliert, der in 5 ml Äthylacetat gelöst und aus 2OO ml Petroläther gefällt wurde, und O,69 q der Titelverbindung ergab als farbloses Pulver: Λ (AtOH) 268 nmThis foam was obtained by chromatography on preparative silica plates using toluene-ethyl acetate-acetic acid = 190: 50: 2.5 purified as eluent. The cleaned Product was isolated as a foam which was dissolved in 5 ml of ethyl acetate and precipitated from 2OO ml of petroleum ether, and 0.69 q of the The title compound gave as a colorless powder: Λ (AtOH) 268 nm

1 o/ 1 o / ' ^maX 1 0/ ' ^max 1 0 /

(E, 182) mit einer Inflektion bei 242 nm (E₁" 23O), 1cm 1 cm(E, 182) with an inflection at 242 nm (E ₁ "23O), 1 cm 1 cm

0 (Nujol) 3375 (NH), 1805 (ß-Lactam), 1730 (C0_oR\ und 1688 und0 (Nujol) 3375 (NH), 1805 (β-lactam), 1730 (C0 _{or R} \ and 1688 and

ΓΠ3.Χ λ 2. ΓΠ3.Χ λ 2.

1515 cm (CONH).1515 cm (CONH).

030019/0868030019/0868

b) Dipheny!methyl-(IS, 6R,7R)-3-(3-methy1-1,2,3-triazolium-l-yl)-methyl-7-Γ(Ζ)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido! -ceph-3-em-4-carbonyl at-1-oxid, Bromidsalzb) Diphe ny! methyl- (IS, 6 R, 7R) -3- (3- methy1-1,2,3-triazolium-l-yl) - methyl-7-Γ (Ζ) -2- (2 -t-butoxycarbonylprop-2-oxyi mino) -2- (2-trityl aminothiazol-4-yl) -acetamido! -ceph-3-em-4-carbonyl a t-1-oxide, bromide salt

Eine Mischung von 1,05 g Diphenylmethyl-(IS,6R,7R)-3-bromomethyl-7-((Z) -2- (2~t-butoxycarbonylprop--2-oxyimino) -2- (2-trityla:ninothiazol-4-yl)-acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxid und 1,19 g 1-Methyl-1, 2, 3-tria-zol in 15 ml Tetrahydrofuran wurde bei 22 C bis 30 C während 4,7 Tagen in Abwesenheit von Licht gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand mit Äther und Äthylacetat trituriert und ergab 1 g Titelverbindung als festen Stoff;A mixture of 1.05 g of diphenylmethyl- (IS, 6R, 7R) -3-bromomethyl-7 - ((Z) -2- (2 ~ t-butoxycarbonylprop - 2-oxyimino) -2- (2-trityla: ninothiazol-4-yl) -acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylate-1-oxide and 1.19 g of 1-methyl-1, 2, 3-triazole in 15 ml of tetrahydrofuran was at 22 C to Stirred in the absence of light for 4.7 days at 30 ° C. The mixture was evaporated and the residue triturated with ether and ethyl acetate to give 1 g of the title compound as a solid;

v>» ... (CBICl-.) 267 nm (E^1% 155 £17,3OO) und )) (Nujol) Inflektion 3 i_cm maxv> »... (CBICl-.) 267 nm (E ^1% 155 £ 17.3OO) and )) (Nujol) Inflection 3 i _cm max

36oo bis 2500 (NH und Wasser), 1798 (ß-Lactam), 1725 (CO R) und 1678 und 1515 cm"¹ (CONH).36oo to 2500 (NH and water), 1798 (β-lactam), 1725 (CO R) and 1678 and 1515 cm " ¹ (CONH).

c)Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(3 methyl-1,2,3-triazolium-l-yl)-methy1-7-ί (Z)-2-(2-t-butoxycarbony!prop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamidoj - ceph-3-ern-4-carboxylat, Bromid- und Jodidsalzec) Diphenylmethyl- (6R, 7R) -3- (3-methyl-1,2,3-triazolium-1-yl) -methy1-7-ί (Z) -2- (2-t-butoxycarbony! prop-2 -oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamidoj - ceph-3-ern-4-carboxylate, bromide and iodine salts

0,8 <! des Produkts von Stufe b) in 5ml Aceton wurden bei -10 C mit 0,427 g Kaliumjodid behandelt und während 10 Minuten gerührt.0.8 <! of the product from step b) in 5 ml of acetone were at -10 C treated with 0.427 g of potassium iodide and stirred for 10 minutes.

Ein weiterer Anteil von O,427 g Kaliumjodid und O,11 ml Acetyichiorid wurde zugesetzt und die Mischung wurde bei -IO C bis 0°C während 30 Minuten kräftig gerührt. Die Mischung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 0,35 g Natriummetabisulfit in 20 ml Wasser gegeben und ergab einen gummiartign Stoff. Die Mi -schung wurde mit Dichlorrnethan und Salzlösung extrahiert und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und zu einem Schaum eingedampft (t.l.c. zeigte etwas unverändertes Ausgangsmaterial ein) .A further portion of 0.427 g of potassium iodide and 0.11 ml of acetyl chloride was added and the mixture was vigorously stirred at -IO C to 0 ° C. for 30 minutes. The mixture was added dropwise to a solution of 0.35 g of sodium metabisulfite in 20 ml of water to give a rubbery cloth. The Mi - research was extracted with Dichlorrnethan and brine and the organic phase was washed with brine and then dried and evaporated to a foam (tlc showed some unchanged starting material a).

0300 1 9/08680300 1 9/0868

Die obige Reduktionsfolge unter Verwendung von Kaliumjodid und Acetylchlorid wurde exakt wie oben beschrieben wiederholt und ergab O,6 g der Titelverbindung, hauptsächlich als Jodidsalz, T.L.C, Rf 0,7 (Chloroform : Methanol : Essigsäure = 90:16:20)^ f(DMS0-d⁶) 1,08 und 1,15 (2s, Triazol 4 und 5-H), 3,22 (s,Thiazol-5-yl-proton), 4,03 (dd, J 9 und 5Hz, 7-H), 5,70 (s, iijMe) und 8,60 breit s, CMe₂ und t-Butyl) .The above reduction sequence using potassium iodide and acetyl chloride was repeated exactly as described above and gave 0.6 g of the title compound, mainly as the iodide salt, TLC, Rf 0.7 (chloroform: methanol: acetic acid = 90:16:20) ^ f ( DMS0-d ⁶ ) 1.08 and 1.15 (2s, triazole 4 and 5-H), 3.22 (s, thiazol-5-yl-proton), 4.03 (dd, J 9 and 5Hz, 7 -H), 5.70 (s, iijMe) and 8.60 broadly s, CMe ₂ and t-butyl).

d) (6R, TR)-}-\VZ) -2- (Aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) -acetamido"] -3- (3-methyl-l, 2, 3-triazolium-l-yl) -methylceph-3-em-4-carboxylat d) (6R, TR) -} - \ VZ) -2- (aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) acetamido "] -3- (3-methyl-1,2 , 3-triazolium-1-yl) methylceph-3-em-4-carboxylate

1,72 g des Produkts der Stufe c) wurden in einem Gemisch aus 1,7 ml Anisol und 7 ml Trifluoressigsäure bei 22°C während einer Minute suspendiert. Die Mischung wurde im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das dann mit Toluol azeotrop destilliert wurde. Das Toluol wurde im Vakuum entfernt und das entstandene Öl wurde mit Äther trituriert und ergab 1,3 g als festen Stoff. 1.72 g of the product from step c) were suspended in a mixture of 1.7 ml of anisole and 7 ml of trifluoroacetic acid at 22 ° C. for one minute. The mixture was evaporated in vacuo to an oil which was then azeotroped with toluene. The toluene was removed in vacuo and the resulting oil was triturated with ether to give 1.3 g as a solid.

Eine Suspension des obigen Feststoffs in 1,3 ml Anisol und 15 ml Trifluoressigsäure wurde während 15 Minuten gerührt. Die überstehende Flüssigkeit wurde abdekantiert und der feste Stoff wurde mit 10 ml Trifluoressigsäure gewaschen. Die vereinigten Trifluoressigsäurelösungen wurden im Vakuum zu einem öl eingeengt, das nach dem Triturieren mit Äther 0,9 geines festen Stoffes ergab.A suspension of the above solid in 1.3 ml of anisole and 15 ml of trifluoroacetic acid was stirred for 15 minutes. the Supernatant liquid was decanted off and the solid was washed with 10 ml of trifluoroacetic acid. The United Trifluoroacetic acid solutions were concentrated in vacuo to an oil, which after trituration with ether gave 0.9 g of a solid.

Ein Anteil von 0,85 g dieses festen Stoffes wurde während 10 Minuten mit einem Gemisch aus 4 ml Trifluoressigsäure und 150 ml Wasser gerührt und die Mischung wurde nacheinander mit Äthylacetat und Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde gefriergetrocknet und ergab 0,75 g der Titelverbindung als festen Stoff, assoziiert mit 1,3 Mol Trifluoressigsäure. ^⁸ _ 17,9° (c 0,56, DMSO), ^_inf (P^H 6-Phosphat) 235 nmA 0.85 g portion of this solid was stirred for 10 minutes with a mixture of 4 ml of trifluoroacetic acid and 150 ml of water, and the mixture was extracted successively with ethyl acetate and ether. The aqueous layer was freeze-dried to give 0.75 g of the title compound as a solid, associated with 1.3 moles of trifluoroacetic acid. ^ ⁸ _ 17.9 ° (c 0.56, DMSO), ^ _inf (P ^H 6-phosphate) 235 nm

224) mit weiteren Inflekt iönl bei 255 nm (E . _. , 224) iönl nm with further Inflekt at 255 (E _..,

λ qf ι _ ^U 'I UnQ λ qf ι _ ^ U 'I UnQ

300 (E]J_1n 82). 030019/0868300 (E] J _1n 82). 030019/0868

2*434272 * 43427

Beispiel 2Example 2

a) Diphenylmethyl-(IS,6R,7R)-S-bromomethyl-V- T[Z)-2-(l-t-butoxy· carbonylcyclobut-l-oxyimino)-2-(2-tritylaminothia2ol-4-yl)-acetamido] -ceph-3-e;Ti-4-carboxylat-l-oxid a) Diphenylmethyl- (IS, 6R, 7R) -S-bromomethyl-V- T [Z) -2- (lt-butoxy · carbonylcyclobut-1-oxyimino) -2- (2-tritylaminothia2ol-4-yl) -acet amido] -ceph-3-e; Ti-4-carboxylate-1-oxide

Eine gerührte Lösung von 1,167 g des Produkts der Herstellung 6 in 15 ml Tetrahydrofuran wurde nacheinander mit 0,337 g 1-Hydroxybenztriazolhydrat und 0,495 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid während 30 Minuten bei 22 C behandelt.A stirred solution of 1.167 g of the product of Preparation 6 in 15 ml of tetrahydrofuran was successively with 0.337 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate and 0.495 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide treated at 22 ° C. for 30 minutes.

Durch Filtrieren erhielt man eine Lösung des aktivierten Esters, welche zu einer Lösung von 0,95 g (IS, 6R, 7R)-7-7unino-3-bromomethylceph-3-em-4-carboxylat-l-oxid in 55O ml Dichlormethan gegeben wurde. Die Lösung wurde während 16 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in Dichlormethan wurde nacheinander mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und zu einem Schaum eingedampft (2,2 g), der durch preparative Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung von Toluol/Athylacetat/Essigsäure = 4O : IO : 1 zur Entwicklung)gereinigt wurde und 1,4 g der Titelverbindung ergab mit Λ (ÄtOH) 266 nm (E, 192) und einerA solution of the activated ester was obtained by filtration, which resulted in a solution of 0.95 g of (IS, 6R, 7R) -7-7unino-3-bromomethylceph-3-em-4-carboxylate-1-oxide in 550 ml of dichloromethane was given. The solution was stirred for 16 hours and then evaporated to dryness. A solution of the residue in dichloromethane was washed successively with aqueous sodium bicarbonate and brine and then dried and evaporated to a foam (2.2 g), which was determined by preparative thin layer chromatography (using toluene / ethyl acetate / acetic acid = 40: IO: 1 for development ) and 1.4 g of the title compound resulted with Λ (ÄtOH) 266 nm (E, 192) and one

max _o lernlearn max _o

Inflektion bei 242,5 nm (E^1% 224), y (Nujol) 336Ο (NH),Inflection at 242.5 nm (E ^1% 224), y (Nujol) 336Ο (NH),

lern ^max _1learn ^max _1

1805 (ß-Lactam), 1730 (CO₂R) und 1689 und 1520 cm (CONH).1805 (β-lactam), 1730 (CO ₂ R) and 1689 and 1520 cm (CONH).

b) Diphenylmethvl-(IS,6R,7R)-3-(3-methyl-l,2,3-triazolium-l-yl)-methyl-7-HZ) -2- (1-t-butoxycarbonylcyclobut-l-oxyimino)-2-(2-t.ritylaminothiazol-4-yl) —acetamido/ -ceph-S-em^-carboxylat-loxid, Bromidsalz b) Diphenylmethvl- (IS, 6R, 7R) -3- (3-methyl-l, 2,3-triazolium-l-yl) methyl-7 HZ) -2- (1-t-butoxy ca rbonylcyclobut- 1-oxyimino) -2- (2-t.ritylaminothiazol-4-yl) -acetamido / -ceph-S-em ^ -carboxylate-1 oxide, bromide salt

Eine Mischung von 1,04 g Diphenylmethyl-(IS,6R,7R)-3-bromomethyl-7_ j(z)-2-(l-t-butoxycarbonylcyclobut-l-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamidoj -ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid und 1,240 g 1— Methyl-1,2,3-triazol in 8 ml Tetrahydrofuran wur-A mixture of 1.04 g of diphenylmethyl- (IS, 6R, 7R) -3-bromomethyl-7_ j (z) -2- (1-t-butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamidoj -ceph-3-em-4-carboxylate-1-oxide and 1.240 g of 1- methyl-1,2,3-triazole in 8 ml of tetrahydrofuran was

030019/0868030019/0868

de bei etwa 21 C während 50 Stunden gerührt.de stirred at about 21 C for 50 hours.

Die Lösung wurde zu einem Öl eingedampft, das bei mehrmaligem Auslaugen mit Äther 0,910 g der Titelverbindung als amorphen Feststoff ergab[üCj- - 2° (c O, 9, DMSO), A. (ÄtOH) 243 nm (e}^% 207, £23,270) mit weiteren Inflektionen bei 265 nmThe solution was evaporated to an oil which, on repeated leaching with ether, gave 0.910 g of the title compound as an amorphous solid [üCj- - 2 ° (c 0.9, DMSO), A. (ÄtOH) 243 nm (e} ^% 207, £ 23,270) with further inflections at 265 nm

(ΕΓ 17O,£19,11O) und 310 nm (E, ° 50, 6 5,620) und . 1cm - ' 1cm(ΕΓ 17O, £ 19.11O) and 310 nm (E, ° 50, 6 5,620) and . 1cm - '1cm

νλ 39Ο nm (E₁ 31, £ 3,485) .
max lernνλ 39Ο nm (E ₁ 31, £ 3.485).
learn max

c) Diphenylin.ethyl- (6R, 7R) -3- (3-methyl-l , 2, 3-triazolium-l-yl) -methyl-7-J(Z) — 2 — (1-t-butoxycarbonyleyelobut-1-oxyimino)-2-(2-tritylaininothiazol-4-yl) -acetamido/ -ceph-3-em-4-carboxyl at- , Jodidsalz c) Diphenylin.ethyl- (6R, 7R) -3- (3-methyl-l, 2, 3-triazolium-l-yl) - methyl-7-J (Z) - 2 - (1-t-butoxycarbonyleyelobut- 1-oxyimino) -2- (2-tritylaininothiazol-4-yl) -acetamido / -ceph-3-em-4-carboxylate-, iodide salt

O,481 g Kaliumjodid wurden zu einer auf -1O°C gekühlten Mischung von 0,816 g des Produkts von Stufe b) gegeben und die Mischung wurde während 10 Minuten bei -10 C gerührt. Ein weiterer Anteil von 0,481 g Kaliumjodid wurde zugesetzt und anschließend O,12 ml Acetylchlorid und die entstandene Suspension wurde 30 Minuten lang bei -10 C bis 0 C gerührt. Die Mischung wurde in eine gerührte Lösung von 0,36 g Natriummetabisulfit in 2O ml Wasser gegossen und der gummiartige feste Stoff wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, cjetrocknet und zu einem Schaum eingedan.pft (T.L.C zeigte etwas Ausgangsmaterial an).0.481 g of potassium iodide were added to a mixture cooled to -10 ° C of 0.816 g of the product from step b) were added and the mixture was stirred at -10 ° C. for 10 minutes. Another stake of 0.481 g of potassium iodide was added and then 0.12 ml of acetyl chloride and the resulting suspension was Stirred at -10 C to 0 C for 30 minutes. The mix was Poured into a stirred solution of 0.36 g of sodium metabisulfite in 2O ml of water and the gummy solid was with Dichloromethane extracted. The organic layer was washed with brine washed, cjet-dried and incorporated into a foam (T.L.C indicated some starting material).

Das obige Produkt wurde in einer ähnlichenlReduktionsfolge (unter Verwendung von Kaliumjodid und Acttylchlorid wie oben beschireben) unterworfen und ergab 0,713 g der Titelverbindung als Schaum, T.L.C R_fO,45 (Chloroform : Methanol : Essigsäure = 9O : 16 : 20) und f(DMSO-d )1, 06 und 1,12 (2s_yTriazol 4 und 5-H), 3,22 (s, Thiazol-5-yl-proton), 4,O5 (dd, J 9 und 5Hz, 7-H), 5,7O, (s, NME), 7,2 bis 7,8 (m, Cyclobut-2-yl-protonen) und 7,8 bis 8,4 (m, Cyclobut-3-yl-protonen).The above product was subjected to a similar reduction sequence (using potassium iodide and acetyl chloride as described above) to give 0.713 g of the title compound as a foam, TLC R _f 0.45 (chloroform: methanol: acetic acid = 90: 16:20) and f ( DMSO-d) 1.06 and 1.12 (2s _y triazole 4 and 5-H), 3.22 (s, thiazol-5-yl-proton), 4, O5 (dd, J 9 and 5Hz, 7- H), 5.7O, (s, NME), 7.2 to 7.8 (m, cyclobut-2-yl protons) and 7.8 to 8.4 (m, cyclobut-3-yl protons) .

Ü300 1 9/0868Ü300 1 9/0868

d) (6R,7R)-7- Γ(Ζ) -2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxycyclobut-1-oxyimino)-acetamido] ■ 3-(3-methyl-l, 2, 3-triazolium-l-yl)-methylceph-3-em-4-carboxylat d) (6R, 7R) -7- Γ (Ζ) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-carboxycyclobut-1-oxyimino) -acetamido] ■ 3- (3-methyl-1,2,3-triazolium-1-yl) -methylceph-3-em-4-carboxylate

0,65 g des Produkts der Stufe c) in 0,6 ml Anisol und 2,4 ml Trifluoressigsäure wurden bei 20°C während einer Minute gerül und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben.0.65 g of the product from step c) in 0.6 ml of anisole and 2.4 ml Trifluoroacetic acid was gerül at 20 ° C for one minute and concentrated in vacuo to give an oil.

Durch Triturierung dieses Öls mit Äther erhielt man ein Pulver, das mit 0,6 ml Anisol und 12 ml Trifluoressigsäure behandelt wurde. Nach 15 minutenlangem Rühren wurde die Lösung dekantiert und hinterließ eine schwarze amorphe Paste die mit Triflucressigsäure ausgelaugt wurde.Trituration of this oil with ether gave a powder which was treated with 0.6 ml of anisole and 12 ml of trifluoroacetic acid became. After stirring for 15 minutes, the solution was decanted, leaving a black amorphous paste containing triflucacetic acid has been leached out.

Die vereinigten Trifluoressigsäurelösungen wurden im Vakuum zu eineiT! Öl eingeengt, das bei Behandlung mit Äther 0^35 g eines farblosen Feststoffes ergab. Ein Teil (0,32 g)dieses Feststoffes wurde mit einer Mischung aus 0,6 ml Anisol, IO ml Trifluoressigsäure und 10 Tropfen Wasser bei 22°C während 15 Minuten behandelt. The combined trifluoroacetic acid solutions were added in vacuo oneiT! Concentrated oil, which on treatment with ether gives 0 ^ 35 g of a colorless solid resulted. A portion (0.32 g) of this solid was with a mixture of 0.6 ml of anisole, 10 ml of trifluoroacetic acid and treated 10 drops of water at 22 ° C for 15 minutes.

Die Mischung wurde auf etwa 3 ml eingeengt und dann in ΙΌΟ ml Benzol gegossen. Es wurde Äthylacctat und Tetrahydrofuran zugesetzt, um eine Lösung zu ergeben. Diese Lösung wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das mit Äther verrührt wurde und O,31 g eines Pulvers ergab.The mixture was concentrated to about 3 ml and then in ΙΌΟ ml Poured benzene. Ethyl acetate and tetrahydrofuran were added, to give a solution. This solution was concentrated in vacuo to an oil which was stirred with ether and released 0.31 g of a powder.

Ein Teil {0,1 g) dieses Pulvers wurde mit 5O ml Wasser und 1 ml Trifluoressigsäure während 10 Minuten verrührt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat und Äther gewaschen und die wäßrige Phase wurde gefriergetrocknet und ergab O,o9 g der Titelverbindung assoziiert mit 1,2 WoI Trif luoressigsäure ;if^ ^ -13,2 te 0,49, DMSO) , Λ ίρΗ6 Phosphat) 248,5 mn (E, 221,£16,O5O)A portion (0.1 g) of this powder was mixed with 50 ml of water and 1 ml of trifluoroacetic acid was stirred for 10 minutes. The mixture was washed with ethyl acetate and ether and the aqueous Phase was freeze-dried and gave 0.09 g of the title compound associated with 1.2 WoI trifluoroacetic acid; if ^ ^ -13.2 te 0.49, DMSO), Λ ίρΗ6 phosphate) 248.5 mn (E, 221, £ 16, O5O)

max .,,, lornmax. ,,, lorn

flektionen b 98, € 6,86O) .flexions b 98, € 6, 86O).

mit Inflektionen bei 243 run (E₁ 221, £16^000} und 296 nm 1* ^cm with inflections at 243 run (E ₁ 221, £ 16 ^ 000} and 296 nm 1 * ^cm

0 3 0 f) 19/08680 3 0 f) 19/0868

Beispie] 3Example] 3

a) Diphenylmethyl-(IS,6R,7R)-7-formamido-3-(3-methyl-l,2, 3-triazolium-1-yl)-methylceph-S-em-^-carboxylat-l-oxid, Bromidsalza) Diphenylmethyl- (IS, 6R, 7R) -7-formamido-3- (3-methyl-l, 2, 3-triazolium-1-yl) -methylceph-S-em - ^ - carboxylate-l-oxide, Bromide salt

Eine Lösung von 1 g Diphenylmethyl-(IS,6R,7R)-S-bromomethyl-V-formamidoceph-3-em-4-carboxylat-l-oxid in 3 ml N,N-Dimethylformamid wurde 19 Stunden lang bei 22°C mit 1,10 g 1-Methyl-l,2,3, triazol gerührt. Die Reaktionsmis<_hung wurde tropfenweise zu Äther gegeben und ergab 1,13 g der Titelverbindung als festen Stoff. tf (Nujol) 339Ο (NH), 1795 (ß-Lactam), 1726 (CO_R) undA solution of 1 g of diphenylmethyl- (IS, 6R, 7R) -S-bromomethyl-V-formamidoceph-3-em-4-carboxylate-1-oxide in 3 ml of N, N-dimethylformamide was for 19 hours at 22 ° C stirred with 1.10 g of 1-methyl-1,2,3, triazole. The reaction mixture was added dropwise to ether and gave 1.13 g of the title compound as a solid. Tf (Nujol) 339Ο (NH), 1795 (β-lactam), 1726 (CO_R) and

/ Πΐα,Χ Ζ/ Πΐα, Χ Ζ

1684 cm"ⁱ (CONH) und T(DMSO-(J₅) 1,07 und 1,22 (2s Triazol-4H bzw. 5H), 1,77 (s, HCONH), 3,82 (dd, J 9 und 5Hz, 7-H), 4,84 (d, J 5Hz, 6-H), 5,73 (s, N-Me) und 5,90 und 6,19 (ABq J 18Hz, 2-H₂).1684 cm " ⁱ (CONH) and T (DMSO- (J ₅ ) 1.07 and 1.22 (2s triazole-4H and 5H, respectively), 1.77 (s, HCONH), 3.82 (dd, J 9 and 5Hz, 7-H), 4.84 (d, J 5Hz, 6-H), 5.73 (s, N-Me) and 5.90 and 6.19 (ABq J 18Hz, 2-H ₂ ) .

b) Diphenylmethyl-(IS,6R,7R)-7-amino-3-(3-methyl-l,2,3-triazolium-"iyl) -methyl-ceph-S-em^-carboxylat-l-oxid, Hydrochlorid- und Bromidsalze b) Diphenylmethyl- (IS, 6R, 7R) -7-amino-3- (3-methyl-1,2,3- triazolium- "iyl) -methyl-ceph-S-em ^ -carboxylate-1-oxide , Hydrochloride and bromide salts

Eine gerührte Suspension von 1,00 g des Produkts der Stufe a) in trockenem Methanol wurde mit 0,48 ml Phosphorylchlorid bei 0°C bis 5°C während 2 Stunden behandelt. Die entstandene Lösung wurde tropfenweise zu 100 ml Äther gegeben und ergab eine gummiartige Substanz, weiche mit 50 ml Äthylacetat 1 1/2 Stunden gerührt wurde. Das entstandene Pulver wurde mit Äther gewaschen und ergab o,700g der Titelverbindung als festen StoffA stirred suspension of 1.00 g of the product from step a) in dry methanol was treated with 0.48 ml of phosphoryl chloride at 0 ° C. to 5 ° C. for 2 hours. The resulting solution was added dropwise to 100 ml of ether to give a gummy substance, soaked with 50 ml of ethyl acetate for 1 1/2 hours was stirred. The resulting powder was washed with ether and gave 0.700 g of the title compound as a solid

^ (ÄtOH) 278 nm {e\^% 107) V (Nujol) 3700 bis 2200 (NH₀), max lern . max^ (EtOH) 278 nm {e \ ^% 107) V (Nujol) 3700 to 2200 (NH ₀ ), max learn. Max

1805 (ß-Lactam) und 1729 Cm^- 1805 (ß-lactam) and 1729 cm ^-

c) Diphenylmethyl- (IS, 6R, 7R) -3- (3-methyl-l, 2, 3-triazolium-l-yl)-methy1-7-[(Z) -2- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-(2-trityl aminothiazol-4-yl)-acetamido!-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid, Bromid-Salz c) Diphenylmethyl- (IS, 6R, 7R) -3- (3-methyl-1,2,3-triazolium-l-yl) -methy1-7- [( Z) -2- (2-t-butoxycarbonylprop- 2-oxyimino) -2- (2-trityl aminothiazol-4-yl) acetamido! -ceph-3-em-4-carboxylate-1-oxide, bromide salt

O,11 g Phosphorpentachlorid in 10 ml trockenem Methylenchlorid0.11 g of phosphorus pentachloride in 10 ml of dry methylene chloride

0300 19/08680300 19/0868

wurde bei 0 C rrit 0, 295 g des Produkts der Herstellung 4 behandelt und die Lösung wurde während -30 Minuten bei 0 C gerührt. Es wurden 0,16 ml Triethylamin zugesetzt und das Rühren während 10 Minuten fortgesetzt bei 0 C.Die entstandene Lösung wurde tropfenweise während 5 Minuten zu einer kräftig gerührten Suspension von o,303 g des Produkts der Stufe b) in 15 ml Dichlormethan bei 0 C gegeben. Die Mischung wurde während 1 3/4 Stunden bei 0 C bis 15 C gerührt und die entstandene Lösung wurde 15 Stunden lang bei -20⁰C aufbewahrt. Die Lösung wurde in 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser gegossen/ die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum zu einem Schaum {O,4 g) eingedampft. Dieser Schaum wurde mit 30 ml Äther während 30 Minuten verrührt und ergab einen festen Stoff, der mit Äther gewaschen wurde und O^ 35 g der Titelverbindung als festen Stoffwas treated at 0 C rrit 0.295 g of the product of preparation 4 and the solution was stirred at 0 C for -30 minutes. 0.16 ml of triethylamine were added and stirring was continued for 10 minutes at 0 C. The resulting solution was added dropwise over 5 minutes to a vigorously stirred suspension of 0.303 g of the product from step b) in 15 ml of dichloromethane at 0 C. given. The mixture was stirred for 1 3/4 hours at 0 C to 15 C and the resulting solution was stored at -20 ⁰ C for 15 hours. The solution was poured into 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of water / the organic phase was separated and washed successively with water and brine, then dried and evaporated in vacuo to a foam (0.4 g). This foam was stirred with 30 ml of ether for 30 minutes and gave a solid which was washed with ether and O ^ 35 g of the title compound as a solid

ergabfo6]2² _₁₆o _{(c λ} ^ _ΌΗ50) Λ. _ (CHCl.) 267 ran (E₁ ¹* 169). ¹—'D int j lernyielded fo6] 2 ² _ ₁₆ o _{(c λ} ^ _ΌΗ5 0) Λ. _ (CHCl.) 267 ran (E ₁ ¹ * 169). ¹ —'D int j learn

Die Titelverbindung kann dann in (6R,7R)-7-{(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido] -3-(3-methyl-1/2,3-triazolium-l-yl)-methylceph-3-em-4-carboxylat wie in Beispiel 1 beschrieben,überführt werden.The title compound can then be converted into (6R, 7R) -7 - {(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) -acetamido] -3- (3-methyl-1 / 2,3-triazolium-1-yl) -methylceph-3-em-4-carboxylate as described in Example 1, transferred.

Beispiel 4Example 4

a) Dipheny!methyl-US. 6R, /R) -3- (1, 1 ,3-triazolium-l-yl) -methyl-7-J(Z)-2-(1-t-butoxycarbonyIcyelobut-1-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxid a) Dipheny! methyl-US. 6R, / R) -3- (1, 1 , 3-triazolium-l-yl) -methyl- 7-J ( Z) -2- (1-t-butoxycarbonyIcyelobut-1-oxyimino) -2- (2- trityl aminothiazol-4-yl) -acetamido7-ceph-3-em-4-carboxylate-1-oxide

Eine Lösung von 1 g des Produkts von Beispiel 2a) in 3 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit O,113 g 1,2,3-Triazol behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei etwa 2O°C während 24 Stunden gerührt und dann wurden O,113 g Triazol nochmals zugesetzt und die Mischung während etwa 2 Stunden bei etwa 2O"C gerührt und dann während etwa 6O Stunden gekühlt. Die Mischung wurde mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und die organische Lösung wurde mitA solution of 1 g of the product from Example 2a) in 3 ml of N, N-dimethylformamide was treated with 0.113 g of 1,2,3-triazole. The reaction mixture was stirred at about 20 ° C. for 24 hours and then 0.113 g of triazole were added again and the mixture stirred for about 2 hours at about 20 "C and then cooled for about 60 hours. The mixture was diluted with 150 ml of ethyl acetate and the organic solution was with

0300 1 9/08S8 0300 1 9 / 08S8

2^34272 ^ 3427

2x 50 ml 2N Salzsäure und 50 ml Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum ζ ι einem Schaum eingedampft (0,88 g). Durch Chromatographie dieses Schaums an präparative Dünnschichtplatten unter Verwendung von Toluol : Äthylacetat : Essigsäure =20 : 40 :1 als Eluiermittel erhielt man 0,1g der Titelverbindung als festen Stoff mit ιλ. _f (ÄtOH)Washed 2x 50 ml of 2N hydrochloric acid and 50 ml of salt solution and then dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to a foam (0.88 g). Chromatography of this foam on preparative thin-layer plates using toluene: ethyl acetate: acetic acid = 20: 40: 1 as the eluent gave 0.1 g of the title compound as a solid with ιλ. _f (ÄtOH)

la, la- intla, la- int

260 nm (ΕΓ 199) und 300,5 nm {£. ° 61) und T(DMSO-d,) , 2,03 und lern icm 6260 nm (ΕΓ 199) and 300.5 nm {£. ° 61) and T (DMSO-d,), 2.03 and learn icm 6

2,26 (2s, Triazoliumprotonen), 3,19 (s, Thiazol 5-H), 3,8 bis 4,1 (m, 7-H), 4,92 (d,j5Hz, 6-H), 7,4 bis 7,8 (m, Cyclobut-2- und 4-yl-protonen), 7,8 bis 8,2 (m, Cyclobut-3-yl-protonen) und 8,62 (s, tert-Butyl).2.26 (2s, triazolium protons), 3.19 (s, thiazol 5-H), 3.8 to 4.1 (m, 7-H), 4.92 (d, j5Hz, 6-H), 7.4 to 7.8 (m, cyclobut-2- and 4-yl protons), 7.8 to 8.2 (m, cyclobut-3-yl protons) and 8.62 (s, tert-butyl).

b) Dipheny!methyl-(lS,6R,7R)-3-(3-methy1-1,2,3-triazolium-l-ylmethyl-7- | (Z) -2- (l-t-butoxycarbonyl-cyclobut -1-- oxy imino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamido] -ceph-S-em^-carboxylat-loxid, Jodidsalz b) Dipheny! methyl- (lS, 6R, 7R) -3- (3-methy1-1,2,3-triazolium-l-yl methyl-7- | (Z) -2- (lt-butoxycarbonyl-cyclobut- 1-- oxy imino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamido] -ceph-S-em ^ -carboxylate-loxide, iodide salt

Eine Lösung von O,08 g des Produkts der Stufe a) in 2 ml Jodmethan wurde während 66 Stunden bei 22 C gerührt. Das überschüssige Jodmethan wurde im Vakuum verdampft und man erhielt einen festen Stoff. Dieses Produkt wurde mit Äther trituriert und der feste Stoff durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet und ergab 0,067 g der Titelverbindung als festen Stoff[e<Jp² -16,2° (c 0,5; DMSO), t\_inf A solution of 0.08 g of the product from step a) in 2 ml of iodomethane was stirred at 22 ° C. for 66 hours. The excess iodomethane was evaporated in vacuo and a solid was obtained. This product was triturated with ether and the solid collected by filtration and dried in vacuo over phosphorus pentoxide to give 0.067 g of the title compound as a solid [e <Jp ² -16.2 ° (c 0.5; DMSO), t \ _inf

(ÄtOH) 260 nm (eJ^% 16O) und 305 nm (eJ^% 58).(EtOH) 260 nm (eJ ^% 16O) and 305 nm (eJ ^% 58).

lern lernlearn learn

Beispiel 5Example 5

a) t-Rutyl -(6R,7R)-3-acetoxymethyl-7- JjZ)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido I-ceph- 3-em-4-carboxylat a) t-Rutyl - (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7- Jj Z) -2- (2-t-butoxycarbonyl prop-2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamido I- ceph- 3-em-4-carboxylate

Eine gerührte Lösung von 572 mg des Produkts der Herstellung 4 und 328 XDß tert. -Butyl- (6R, 7R) -S-A stirred solution of 572 mg of the product of Preparation 4 and 328 XDß tert. -Butyl- (6R, 7R) -S-

4-carboxylat in IO ml Dimethylformamid wurde auf 0 Cnekühlt und ». /4-carboxylate in 10 ml of dimethylformamide was cooled to 0 Cne and ». /

0300 1 9/08680300 1 9/0868

150 mg 1-Hydroxybenzotriazol wurde zugegeben und anschließend 225 mg Dicyclohexylcarbodiimid. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 5 Stunden gerührt und über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde filtriert und der weiße feste Stoff mit etwas Äther gewaschen. Das Filtratjund die Waschflüssigkeiten wurden mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser, 2N Salzsäure und Wasser,Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet unfl eingedampft. Der Rückstand wurde durch eine Siliciumdioxidsäule mit Äther eluiert. Das das Produkt enthaltende Eluat wurde gesammelt und eingeengt und ergab 533 mg Titelverbindung. Ein Teil wurde aus Diisopropylather umkristallisiert^ F = 1O3 bis 113°C (Zers.J-[]° + 8,5° ic, 1,0, DMSO). 150 mg of 1-hydroxybenzotriazole was added followed by 225 mg of dicyclohexylcarbodiimide. The mixture was warmed to room temperature, stirred for 5 hours and left to stand overnight. The mixture was filtered and the white solid washed with a little ether. The filtrate and washings were diluted with 50 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed successively with water, 2N hydrochloric acid and water, sodium bicarbonate solution and saturated brine, dried and evaporated. The residue was eluted through a silica column with ether. The eluate containing the product was collected and concentrated to give 533 mg of the title compound. A part was recrystallized from diisopropyl ether ^ F = 1O3 to 113 ° C (dec. J - [] ° + 8.5 ° ic, 1.0, DMSO).

b) (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7- JjZ) -2-(2-aminothiazol-4-> J)-2- (2- carboxyprop b) (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7- Jj Z) -2- (2-aminothiazole-4- > J) -2- (2- carboxyprop

drochlorid.hydrochloride.

carboxyprop-2-oxyimino) -acetamido j -ceph^-em^-carbonsäure-hy- carboxyprop-2-oxyimino) -acetamido j -ceph ^ -em ^ -carboxylic acid-hy-

2OO g des Produkts von Stufe a) wurden in 800 ml auf +10⁰C vorgekühlter Ameisensäure gelöst und 6O rnl konzentrierte Salzsäure wurden innerhalb von 5 Minuten zu der gerührten Mischung gegeben. Das Rühren wurde bei 2O bis 2 2°C während 1 1/4 Stunden fortgesetzt, bevor auf +10°C gekühlt und filtriert wurde. Das Bett wurde mit 30 ml Ameisensäure gewaschen. Das mit den Wascnflüssig— keiten vereinigte Piltrat wurde durch Eindampfen bei 2O°C zu einem gelben Schaum eingeengt, der mit SOOmI Äthylacetat trituriert wurde. Der feste Stoff ,der sich absetzte, wurde durch Filteren gesammelt» mit 200 ml Äthylacetat gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet und ergab 124,,6 g Titel-2OO g of the product of step a) were dissolved in 800 ml pre-cooled to +10 ⁰ C and 6O rnl formic acid, concentrated hydrochloric acid was added within 5 minutes to the stirred mixture. Stirring was continued at 20 to 22 ° C for 11/4 hours before cooling to + 10 ° C and filtering. The bed was washed with 30 ml of formic acid. The piltrate combined with the washing liquids was concentrated by evaporation at 20 ° C. to a yellow foam, which was triturated with 100 ml of ethyl acetate. The solid that settled out was collected by filtering, washed with 200 ml of ethyl acetate and dried in vacuo at room temperature overnight, yielding 124.6 g of the title

verbindung *λ (Äthanol) 234,5 nm (e|* 311). max 1cmcompound * λ (ethanol) 234.5 nm (e | * 311). max 1cm

0 3 0 0 1 9 / 0 8 6 8 0 3 0 0 1 9/0 8 6 8

c) C6R/7R)-7- ["(Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl·) ~2- ( 2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(3-methy1-1,2,3-triazolium-l-yl)-methylceph-3-em-4-carboxylat, Natriumsalz. c) C6R / 7R) -7- ["( Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) ~ 2- (2-carboxyprop-2- oxyimino) acetamido] -3- (3-methy1- 1,2,3-triazolium-1-yl) methylceph-3-em-4-carboxylate, sodium salt.

0,564 g (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7- f(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl-0.564 g (6R, 7R) -3-acetoxymethyl-7- f (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl-

*- -, hydrochloric! salz,.< 2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido] -ceph-3-em-4-carbonsäure->"' 0,27 g Natriumhydrogencarbonat, 1,8 g Natriumjodid, 0,30 ml Wasser und 0,25 ml 1-Methyl-l,2,3-triazol wurden 1 1/4 Stunden lang auf 80°Cerwärmt undpie Lösung wurde abkühlen gelassen. Der entstandene feste Stoff wurde mit 10 ml Aceton trituriert und das Produkt wurde abfiltriert,mit Aceton und Äther gewaschen und rasch im Vakuum getrocknet und ergab 0,66 g eines festen Stoffes. Dieses Produkt wurde an einer Säule von lOOj Amberlite XAD-2-Harz, das nacheinander mit Wasser und dann mit Wasser/Äthanol (4:1) eluiert wurde, gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, auf etwa 150 ml eingedampft und dann gefriergetrocknet und ergaben 0,203 g der Titelverbindung als Schaum mit \λ * - -, hydrochloric! salt,. <2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) -acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylic acid->"'0.27 g sodium hydrogen carbonate, 1.8 g sodium iodide, 0.30 ml water and 0.25 ml of 1-methyl-1,2,3-triazole was warmed to 80 ° C for 1 1/4 hours and the solution was allowed to cool, the resulting solid was triturated with 10 ml of acetone and the product was filtered off with acetone and ether and rapidly dried in vacuo to give 0.66 g of a solid.This product was deposited on a column of 100 µl Amberlite XAD-2 resin which was eluted sequentially with water and then with water / ethanol (4: 1) The appropriate fractions were combined, evaporated to approximately 150 ml and then freeze-dried to give 0.203 g of the title compound as a foam with \ λ

ι"/
(pH6-Puffer) 238 nm ^\°_cm 295) mit Inflektionen bei 256 nmι "/
(pH6 buffer) 238 nm ^ \ ° _cm 295) with inflections at 256 nm

^{141) und} '^r(D2^{0) 1/39 und 1/49 (2 b}^eites s, Triazol-protonen), 3,OO (breites s, Thiazol 5-H), 5,69 (s, NCH,), 6,29 und 6,62 (ABq, J ca. 18 Hz, 2-H„) und 8,52 (s, CMe₉) *) und 295 nm ^{λ 141) and} ' ^{r (D} 2 ^{0) 1/39 and 1/49 (2 b} ^ eites s, triazole protons), 3, OO (broad s, thiazole 5-H), 5.69 (s, NCH, ), 6.29 and 6.62 (ABq, J approx. 18 Hz, 2-H ") and 8.52 (s, CMe ₉ ) *) and 295 nm ^λ

Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können zur Verabreichung in irgendeinger geeigneten Weise formuliert werden in Analogie mit anderen Antibiotika und die Erfindung umfaßt daher auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen,welche eine erfindungsgemäße antibiotische Verbindung angepaßt zur Verwendung in der Human-oder Veterinärmedizin umfassen.Derartige Zusammensetzungen können zur Verwendung in üblicher Weise mit Hilfe irgendwelcher notwendiger pharmazeutischer Träger oder Exzipienten angeboten werden.The antibiotic compounds according to the invention can be used for Administration in any suitable manner should be formulated by analogy with other antibiotics and encompassed the invention hence the pharmaceutical compositions containing an antibiotic compound according to the invention adapted for use in human or veterinary medicine. Such compositions may be used in the usual manner with the aid of any necessary pharmaceutical carriers or excipients Tobe offered.

Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können zur Injektion formuliert werden und könnenjin Einheitsdosisform in Am-The antibiotic compounds according to the invention can be used for injection can be formulated in unit dose form in am-

0300 1 9/08680300 1 9/0868

pullen oder in Multidosiscontainern, falls notwendig, mit zugesetztem Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können auch Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil auch in Pulverform vorliegen zur Zubereitung mit einem geeigneten Träger z.B. sterilem pyrogenfreien Wassser vor der Verwendung. pull or in multi-dose containers, if necessary, with added Preservatives are presented. The compositions can also take forms such as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles and can be formulating agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents contain. Alternatively, the active ingredient may be in powder form for preparation with a suitable one Carrier e.g. sterile pyrogen-free water prior to use.

Gewünschtenfalls könne;n derartige Pulverformulierungen eine geeignete nicht-toxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit des aktiven Bestandteils zu verbessern und/oder sicherzustellen, daß bei Zubereitung des Pulvers mit Wasser der pH-Wert der entstandenen wäßrigen Formulierung physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in dem Wasser, womit das Pulver zubereitet wird, vorhanden sein. Die Base kann beispielsweise eine anorganische Base wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat oder eine organische Base wie Lysin oder Lysinacetat sein.If desired, such powder formulations could be a contain suitable non-toxic base to improve and / or ensure the water solubility of the active ingredient, that when the powder is prepared with water, the pH of the resulting aqueous formulation is physiologically acceptable is. Alternatively, the base can be present in the water with which the powder is prepared. The base can, for example an inorganic base such as sodium carbonate, sodium bicarbonate or sodium acetate or an organic base such as lysine or Be lysine acetate.

Die antibiotischen Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert werden, welche beispielsweise übliche Suppositorienbasen wie Kakaobutter oder andere Glyzeride enthalten.The antibiotic compounds can also be formulated as suppositories which, for example, are conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.

Zur Medikation für die Augen und Ohren können die Präparate als einzelne Kapseln in flüssiger oder halbflüssiger Form formuliert werden oder sie können als Tropfen verwendet werden.For medication for the eyes and ears, the preparations can be formulated as individual capsules in liquid or semi-liquid form or they can be used as drops.

Die Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können beispielsweise als intramammale Präparate entweder mit Langzeitwirkung oder schnellwirkenden Basiskörpern formuliert werden.The compositions for veterinary medicine can, for example as intramammary preparations either with long-term effects or fast-acting base bodies.

Die Zusammensetzungen können von O„ 1 % aufwärts z. B. O,l bisThe compositions can range from 0.1 % upwards e.g. B. O, l to

0300 19/08680300 19/0868

99 % des aktiven Materials in Abhängigkeit von der Verabreichungsart enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Dosiseinheiten umfassen, so sollte jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Die Dosierung, die für einen Erwachsenen in der Humanmedizin angewandt wird, wird vorzugsweise von 500 bis 6000 mg/Tag betragen in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und der Häufigkeit der Verabreichung. Beispielsweise werden bei einem Erwachsenen in der Humanmedizin bei der Behandlung 1000 bis 3000 mg/Tag intravenös oder intramuskulär verabreicht, ausreichen. Bei der Behandlung von Pseudomonasinfektionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein.Contains 99 % of the active material depending on the route of administration. When the compositions comprise unit doses, each unit should preferably contain 50 to 1500 mg of the active ingredient. The dosage used for an adult in human medicine will preferably be from 500 to 6000 mg / day depending on the route of administration and the frequency of administration. For example, in the case of an adult in human medicine, 1000 to 3000 mg / day administered intravenously or intramuscularly will suffice for the treatment. Higher daily doses may be required when treating Pseudomonas infections.

Die antibiotischen Verbindungen gemäß der Erfindung können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln wie Antibiotika beispielsweise Penicillinen oder anderen Cephalosporinen verabreicht werden.The antibiotic compounds according to the invention can be used in combination administered with other therapeutic agents such as antibiotics, for example penicillins or other cephalosporins will.

Die folgende Formulierung erläutert wie eine erfindungsgemäße Verbindung in eine pharmazeutische Zusammensetzung eingearbeitet werden kann. The following formulation explains how a compound according to the invention can be incorporated into a pharmaceutical composition.

Formulierung - zur Injektion
Formulierung pro FläschchenFormulation - for injection
Formulation per vial

(6R,7R)-7- Qz)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxycyclobut-l-yloxyimino) -acetamidoJ-3-^-methyl-l, 2, 3-triazolium-l-yl) -methyl-ceph 3-em-4-carboxylat 500 mg(6R, 7R) -7- Qz) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-carboxycyclobut-1-yloxyimino) -acetamidoJ-3 - ^ - methyl-1,2,3-triazolium -l-yl) -methyl-ceph 3-em-4-carboxylate 500 mg

Natriumcarbonat, wasserfrei 47 mgSodium Carbonate, Anhydrous 47 mg

Methodemethod

Man vermischt das sterile Cephalosporinantibiotikum mit dem sterilen Natriumcarbonat unter aseptischen Bedingungen. Man füllt aseptisch in Glasfläschchen unter einem Schutzmantel von steri- The sterile cephalosporin antibiotic is mixed with the sterile sodium carbonate under aseptic conditions. One aseptically fills glass vials under a protective jacket of sterile

03001 9/086803001 9/0868

lem Stickstoff. Die Fläschchen werden unter Verwendung von Gummischeiben oder Stopfen, welche durch Aluminiumverschlüsse oder -kapseln in Position gehalten werden, verschlossen, wodurch ein Gasaustausch oder, ein Eindringen von Mikroorganismen verhindert wird. Das Produkt wird zubereitet, indem in Wasser für Injektionen oder in einem anderen geeigneten sterilen Träger kurz vor der Verabreichung aufgelöst wird.lem nitrogen. The vials are made using rubber washers or stoppers held in position by aluminum closures or capsules, whereby a gas exchange or an ingress of microorganisms is prevented. The product is prepared by putting in water for injections or in another suitable sterile vehicle just prior to administration.

(6R,7R)-7- Γ(Ζ)-2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-3-(3-methyl-l,2,3-triazolium —1-yl)-methyl-ceph-3-em-4-carboxylat kann in ähnlicher Weise formuliert werden.(6R, 7R) -7- Γ (Ζ) -2- (aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) acetamido] -3- (3-methyl-l, 2,3- triazolium -1-yl) methyl ceph-3-em-4-carboxylate can be formulated in a similar way.

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Claims (9)

PatentansprücheClaims (worin R und R , welche gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils ein C, .-Alkylgruppe bedeuten oder R^a und R bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C₃__-Cycloalkylidengruppe_/· und R bedeutet eine C₁ .-Alkylgruppe) und die nicht-toxischen Salze und nicht-toxischen metabolisch labilen Ester davon.(in which R and R, which are the same or different from one another, each represent a C ^{,. -alkyl group or R a} and R together with the carbon atom to which they are bonded form a C ₃ __ cycloalkylidene group _/ · and R represents a C _1.-alkyl group) and the non-toxic salts and non-toxic metabolically labile esters thereof. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine der Gruppen R oder R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.2. Compounds according to claim 1, characterized in that at least one of the groups R or R is a methyl or ethyl group. 3. Verbindungen gemäß Anspuch 1, dadurch gekennzeichnet, daß P und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C^c-Cycloalkylidengrupps bedeuten.3. Compounds according to claim 1, characterized in that P and R together with the carbon atom to which they are attached represent a C 1-6 cycloalkylidene group. 030019/0868030019/0868 ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED 4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe bedeutet.4. Compounds according to any one of the preceding claims, characterized in that R is a methyl group. 5. (6R,7R)-7- ftz)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamidoj-3-(3-methyl-l,2,3-triazolium-l-yl)-methyl-ceph-3-em-4-carboxylat. 5. (6R, 7R) -7- ftz) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) -acetamidoj-3- (3-methyl-1,2, 3-triazolium-1-yl) methyl ceph-3-em-4-carboxylate. 6. Die nicht-toxischen Salze der Verbindung gemäß Anspruch 5.6. The non-toxic salts of the compound according to claim 5. 7. (6R,7R)-7- Γ(Ζ)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxycyclobut-loxyimino) -acetamido]-3-(3-methyl-l,2,3-triazolium-l-yl)-methylceph-3-em-4-carboxylat. 7. (6R, 7R) -7- Γ (Ζ) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (l-carboxycyclobut-loxyimino) acetamido] -3- (3-methyl-1,2,3-triazolium-1-yl) methylceph-3-em-4-carboxylate. 8. Die nicht-toxischen Salze der Verbindung gemäß Anspruch 7.8. The non-toxic salts of the compound according to claim 7. 9. Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel {IK wie sie in Anspruch 1 definiert ist₇ oder eines nicht-toxischen Salzes oder nicht-toxischen metabolisch labilen Esters davon, dadurch gekennzeichnet, daß man9. A process for the preparation of an antibiotic compound of the general formula {IK as defined in claim 1 ₇ or a non-toxic salt or non-toxic metabolically labile ester thereof, characterized in that one A) eine Verbindung der Formel {II)A) a compound of the formula {II) (II)(II) {worin R wie in Anspruch 1 definiert ist.; B ist ^S oder und die gestrichelte Linie, welche die 2—, 3- und 4-Stellungen verbindet, zeigt an, daß die Verbindung eine Ceph-2-em-verbindung oder Ceph-3-em-verbindung ist) oder ein Salz oder N-SiIy!derivat davon oder eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe der Formel{wherein R is as defined in claim 1 . ; B is ^ S or and the dashed line connecting the 2-, 3- and 4-positions indicates that the compound is a Ceph-2-em compound or Ceph-3-em compound) or a salt or N-SiIy! derivative thereof or a corresponding compound with a group of the formula 2 22 2 -COOR in 4-Stellung (worin R ein Wasserstoffatom oder eine carb--COOR in the 4-position (where R is a hydrogen atom or a carb- G3G019/Ü868G3G019 / Ü868 oxylblockierende Gruppe ist) und mit einem assoziierten Anion mit einer Säure der Formel (III)oxyl blocking group) and with an associated anion with an acid of formula (III) LJLJ C.COOHC.COOH IIII N R'NO' (III)(III) 0. C. COOR³ 0. C. COOR ³ (worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind/ und R bedeu-(in which R and R are as defined in claim 1 / and R is 4 tet eine carboxylblockierende Gruppe und R ist eine Amino- oder geschützte Aminogruppe) oder mit einem dementsprechenden acylierenden Mittel acyliert; oder daß man
B) eine Verbindung der Formel (IV)4 tet is a carboxyl blocking group and R is an amino or protected amino group) or acylated with an appropriate acylating agent; or that one
B) a compound of the formula (IV) S NS N v /v / C.CO.NHC.CO.NH IlIl 0.C.COOR L0.C.COOR L COOR"COOR " (worin R , R , R , B und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind/ R und R unabhängig Wasserstoff oder eine carboxylblockierende Gruppe bedeuten könnenjund X ein austauschbarer Rest eines Nucleophilen ist) oder ein Salz davon mit einem Alkyltriazol der Formel (V)(wherein R, R, R, B and the dashed line are as defined above / R and R can independently represent hydrogen or a carboxyl blocking group and X is an exchangeable radical of a nucleophile) or a salt thereof with an alkyltriazole of the formula (V) • V• V (V)(V) 0300 1 9/08680300 1 9/0868 (worin R wie oben definiert ist) zur Reaktion bringt/oder daß(where R is as defined above) reacts / or that C) eine Verbindung der Formel (VI)C) a compound of the formula (VI) COOF?COOF? (VI)(VI) B und die gestrichelte Linie wie oben definiertB and the dashed line as defined above und R und R beide carboxylblockierende Gruppen bedeuten)and R and R both represent carboxyl blocking groups) (worin R
sind(where R
are mit einem Alkyüerungsmittel, das zur Einführung des R^-Substituenten in den Triazolring in Formel (VI) dient, alkylierty worauf man falls notwendig und/oder erwünscht in jedem Falle irgendeine der folgenden Reaktionen in irgendeiner geeigneten Reihenfolge durchführt:with an alkylating agent that introduces the R ^ substituent serves in the triazole ring in formula (VI), alkylated whereupon in any event, if necessary and / or desired, any of the following reactions can be carried out in any suitable order carries out: 2 32 3 i) Umwandlung eines Δ -Isomeren in das gewünschte Δ -Isomere,i) Conversion of a Δ -isomer into the desired Δ -isomer, ii) Reduktion einer Verbindung, worin B ^S -*O ist, zur Bildungii) reduction of a compound where B ^ S - * O is to form einer Verbindung^ worin Ba compound ^ wherein B istis Umwandlung einer Carboxylgruppe in ein nicht-toxisches Salz oder eine nicht-toxische metabolisch labil« EsterfunktionConversion of a carboxyl group into a non-toxic salt or a non-toxic metabolically labile «ester function undand Entfernung irgendwelcher carboxylblockierender und/oderRemoval of any carboxyl blocking and / or N-sehützender Gruppen.N-looking groups. 1O. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in der Humanoder Veterinärmedizin enthaltend eine antibiotische Verbindung gemäß einem der Ansprüche .1 bis 8 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten.1O. Pharmaceutical compositions for use in human or Veterinary medicine containing an antibiotic compound according to one of claims 1 to 8 together with a pharmaceutical one Carriers or excipients. 030 019/0868030 019/0868