CH648024A5

CH648024A5 - Procede de preparation d'acides dialuriques substitues en position 5.

Info

Publication number: CH648024A5
Application number: CH4674/81A
Authority: CH
Inventors: Faustas Juozas Rajeckas; Gerald Fagan Holland
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1980-07-28
Filing date: 1981-07-16
Publication date: 1985-02-28
Also published as: FR2487347B1; IT8123174A0; JPS5753470A; GR75288B; LU83511A1; ATA328781A; NZ197855A; ES504320A0; FI812346L; FR2487347A1; IT1138463B; PL137143B1; IL63425A; GB2080802B; ES8301942A1; IL63425A0; PH16218A; SE8104541L; JPS6111950B2; AU7343781A

Description

La présente invention concerne certains acides dialuriques substitués en position 5, intéressants à utiliser dans la synthèse des oxazo-45 lidine-2,4-diones substituées en position 5 correspondantes, douées d'activité hypoglycémique.

Des acides dialuriques ont déjà été synthétisés par la réaction d'hydrates d'alloxane avec des aminés aromatiques, des phénols, des . éthers phénoliques, le pyrrole et certaines pyrazolones, par exemple:

50 _

55

60

5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que Z est un radical alkoxy en Cj ou C2, Z1 est l'hydrogène et Z2 est l'hydrogène ou le radical chloro ou fluoro.

[King et Clark-Lewis, « J. Chem. Soc.», pp. 3080-3085 (1951)], et par oxydation d'acides barbituriques, par exemple:

3

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[Aspelund, «Acta Acad. Aboensis, Math, et Phys.», 10 (14), p. 42 (1937); «Chem. Abstracts», 31, pp. 6632-6633 (1937)]. On sait en outre que l'acide dialurique est le composé intermédiaire dans la condensation, catalysée par une base, d'esters tartroniques substitués avec l'urée, par exemple d'après le schéma:

30

H

[King et Clark-Lewis, «J. Chem. Soc.», pp. 3077-3079 (1951)]. La synthèse d'oxazolidine-2,4-diones passant par des acides dialuriques a fait l'objet d'une étude critique [Clark-Lewis, «Chem. Rev.», 58, pp. 68-71 (1958)].

Malgré sa nature acide et sa teneur en groupes carbonyle multiples, on a constaté le fait surprenant que l'alloxane (1) réagissait avec un composé organique de lithium ou les réactifs de Grignard (2) pour former des acides dialuriques substitués en position 5 [5-hy-droxy-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetriones, (3)], à savoir d'après le schéma:

Qx O,

^—NH

o=( >

h—m

(i)

ou diones désirées) est particulièrement intéressant en ce que sa mise en œuvre est simple, du fait qu'elle présente un minimum de problèmes potentiels de sécurité et d'environnement, notamment lorsque les matières de départ désirées sont aisément disponibles.

La forme de réalisation la plus avantageuse de la présente invention est un procédé de préparation de composés dans lesquels R représente:

ou

15 Z est l'hydrogène, un reste méthyle, alkoxy en Q à C2, chloro ou fluoro;

Z1 est l'hydrogène ou un reste méthyle, chloro ou fluoro;

Z2 est l'hydrogène ou un reste méthyle, chloro ou fluoro (lié en position 5 ou 6 au noyau phényle);

20 Z3 est l'hydrogène ou un radical méthyle, alkoxy en Cx ou C2,

fluoro, chloro, bromo ou C-H-

6 5 /\ /

et

1 L

R représente un radical organique, dépourvu de groupes tels que 60 carbonyle, carboxylate ou hydroxy, qui sont réactifs avec la fonction organométallique de RM dans les conditions de la réaction (en produisant ainsi une autodestruction du réactif), et

M représente Li, MgCl, MgBr, Mgl ou une autre fonction organométallique convenable. Parmi ces fonctions, on donne la préfé- 6s rence à Li.

Le procédé de l'invention pour l'obtention d'acides dialuriques (de même que le procédé général d'obtention des oxazolidine-2,4-

Y est le soufre ou l'oxygène,

puisque les acides dialuriques ainsi produits sont particulièrement intéressants à utiliser dans la préparation d'oxazolidine-2,4-diones hypoglycémiques.

On apprécie particulièrement, dans la série phénylique, les composés dans lesquels Z1 est l'hydrogène et Z2 est l'hydrogène ou le radical chloro ou fluoro. On apprécie particulièrement, dans la série du thiophène et du furanne, les composés dans lesquels Z3 est l'hydrogène ou un radical alkoxy en Ci ou C2, chloro ou bromo.

Les formes de réalisation les plus intéressantes de la présente invention sont les procédés de préparation d'acides dialuriques dans lesquels R est un groupe 3-thiényle, 3-furyle, 2-méthoxyphényle, 2-éthoxyphénile, 2-méthylphényle, 2-fluorophényle, 2-méthoxy-5-chlo-rophényle et 2-méthoxy-5-fluorophényle, attendu que les halogénu-res de phényle à substituant 3-thiényl/3-furyle nécessaires pour ces synthèses sont faciles à obtenir et que les oxazolidine-2,4-diones finalement obtenues sont douées d'une activité hypoglycémique exceptionnelle.

On a maintenant trouvé que l'alloxane 1 réagissait avec des sels organométalliques 2 pour former des acides dialuriques substitués en position 5 intéressants qui peuvent être convertis, dans des conditions douces et avec un haut rendement, en oxazolidine-2,4-diones substituées en position 5 hypoglycémiques.

La réaction est aisément conduite dans un solvant inerte du type de ceux dans lesquels le composé organique de lithium ou des réactifs de Grignard sont formés in situ. Des exemples représentatifs de ces solvants sont l'éther, l'éther d'isopropyle, le tétrahydrofuranne et le dioxanne. La température n'est pas déterminante et peut se situer dans un large intervalle (par exemple de —90° à 50° C), à condition que le réactif organométallique soit suffisamment stable à la température utilisée. Lorsque la stabilité du réactif organométallique n'a pas été déterminée, pour des raisons de commodité, des solutions séparées des réactifs sont habituellement mélangées à basse température (par exemple de —90 à —30° C), et on laisse ensuite la réaction se développer jusqu'à son achèvement à la température ambiante.

Le procédé est applicable dans son ensemble à la synthèse d'une grande variété d'acides dialuriques substitués en position 5, comprenant à titre non limitatif ceux qui répondent à la formule:

O

y—NH

A>

HO y- NH

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4

dans laquelle R représente:

où Z, Z1, Z2, Z3 et Y ont les définitions données ci-dessus.

Les réactifs organométalliques désirés (RM où R et M ont les définitions données ci-dessus) peuvent généralement être obtenus in situ à partir d'halogénures correspondants, par des opérations connues. Le cas où M est le lithium représente la forme préférée de mise en œuvre de la présente invention, notamment lorsque l'une des variables Z, Z1, Z2 et Z3 est un halogène, attendu que les réactifs au lithium peuvent être formés sélectivement, à savoir entre du chlore ou du fluor et du brome, par exemple:

îr ^Li

C4HQLi

Y Y

ou entre du brome en deux positions, par exemple:

,Br

C4H9LÌ

Les halogénures nécessaires pour la préparation des réactifs organométalliques sont généralement disponibles dans le commerce ou peuvent être obtenus par des procédés décrits dans la littérature. Les procédés connus mentionnés ci-dessus sont particulièrement utiles 5 en ce qui concerne des dérivés de furanne/thiophène. Les halogénures de dérivés phényliques nécessaires sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés par des procédés classiques décrits dans la littérature, par exemple par halogénation directe [par exemple bromation du 4-fluoranisole pour former le 2-bromo-4-10 fluoranisole; voir Weygand, «Organic Préparations», Interscience Publischers, New York 1945, p. 76] ou par diazotation d'une ami-ne/introduction d'un halogène [par exemple diazotation de la 2-fluoraniline, suivie de 2-fluorophényle; voir Roe in «Organic Reactions», volume 5, John Wiley and Sons, New York, 1949, p. 193]. 15 Les acides dialuriques de la présente invention sont aisément transformés en les oxazolidine-2,4-diones hypoglycémiques désirées, par exemple par l'action d'hydroxyde de sodium aqueux dilué à la température ambiante pendant quelques minutes. Le cas échéant, les acides dialuriques ne nécessitent pas d'être isolés, mais peuvent être 20 convertis in situ, par exposition à l'action douce d'une base aqueuse, directement en oxazolidine-2,4-diones.

Les oxazolidine-2,4-diones préparées à partir des acides dialuriques de la présente invention sont aisément adaptées à l'usage clinique comme agents antidiabêtiques. L'activité hypoglycémique néces-25 saire pour cet usage clinique est définie par le test de tolérance du glucose décrit ci-après. Des rats albinos mâles non castrés constituent les animaux de laboratoire utilisés à ces fins. On fait jeûner les animaux d'essai pendant environ 18-24 h. On pèse les rats, on les numérote et on les répartit en groupes de 5 ou 6 suivant les cas. 30 Chaque groupe d'animaux reçoit ensuite par voie intra-péritonéale du glucose (1 g/kg) et par voie orale de l'eau (témoins) ou le composé (à un taux habituellement choisi dans la plage de 0,1 à 100 mg/kg). On mesure les glycémies (en milligrammes par 100 ml) dans des échantillons de sang prélevés au niveau de la queue, pendant une 35 période de 3 h, tant dans les groupes témoins que dans les groupes traités. Les taux sanguins de glucose étant équivalents à l'instant zéro chez les groupes témoins et les groupes traités, on calcule le pourcentage d'abaissement de la glycémie après 0,5 h, 1 h, 2 h et 3 h d'après la formule:

40

[Glucose sanguin témoin] — [Glucose sanguin traite]

[Glucose sanguin témoin]

100%

En outre, dans de nombreux cas, le réactif au lithium peut être formé par échange, sans nécessiter d'halogénures précurseurs, par exemple:

45

CH3 XY^

Des références clés particulièrement intéressantes décrivant la préparation de réactifs organiques au lithium utiles dans la présente invention comprennent Guilard et collaborateurs, «Bull. Soc. Chim. France» (11), pp. 4121-4126 (1967); Zaluski et collaborateurs, ibid. (5), pp. 1838-1846 (1970); Sornay et collaborateurs, ibid. (3), pp. 990-1000 (1971); Ly et Schlosser, «Helv. Chim. Acta» 60 (6), pp. 2085-2088 (1977); MacDowell et Ballas, «J. Org. Chem. », 42 (23), pp. 3717-3720 (1977), et «Chemica Scripta», 15, pp. 1-3 (1980).

Bien que cela ne soit pas essentiel, il est préférable d'utiliser l'alloxane anhydre dans la présente invention. De l'alloxane anhydre est facilement préparé à partir d'alloxane hydraté, par sublimation. Lorsqu'on utilise de l'alloxane hydraté dans la présente invention, au moins deux équivalents du réactif organométallique sont essentiels pour effectuer la transformation totale tandis que, avec l'alloxane anhydre, un seul équivalent du réactif organométallique est essentiel pour la transformation totale.

Des agents hypoglycémiques cliniquement utiles présentent une activité dans ce test.

Les oxazolidine-2,4-diones de la présente invention sont administrées cliniquement à des mammifères, y compris l'homme, par voie orale ou par voie parentérale. L'administration par voie orale est appréciée, ce mode d'administration étant plus pratique et évitant la douleur et l'irritation possibles de l'injection. Toutefois, dans les cas 50 où le patient ne peut pas avaler le médicament ou si l'absorption est perturbée à la suite d'une administration orale, par exemple en cas de maladie ou d'autres anomalies, il est essentiel que le médicament soit administré par voie parentérale. Pour l'une ou l'autre de ces voies d'administration, la posologie se situe dans une plage d'envi-55 ron 0,10 à environ 50 mg/kg de poids corporel du patient par jour, de préférence dans la plage d'environ 0,10 à environ 10 mg/kg de poids corporel par jour, que l'on administre en une seule fois ou en plusieurs doses. Toutefois, la posologie optimale pour le patient individuel en traitement est déterminée par le médecin responsable du so traitement, des doses faibles étant en général administrées initialement et augmentées ensuite en vue de déterminer la posologie la mieux adaptée. Cette posologie varie conformément au composé particulier que l'on utilise et au patient que l'on traite.

Les composés peuvent être incorporés à des préparations phar-65 maceutiques contenant le composé proprement dit ou un sel d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, en association avec un support ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. Des supports ou véhicules acceptables du point de vue

5

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pharmaceutique comprennent avantageusement des charges ou des diluants solides inertes et des solutions aqueuses ou organiques stériles. Le composé actif est présent dans ces compositions pharmaceutiques en quantités suffisantes pour apporter la dose désirée dans l'intervalle posologique défini ci-dessus. Ainsi, pour une administration orale, les composés peuvent être associés avec un support ou diluant solide ou liquide convenable pour former des capsules, des comprimés, des poudres, des sirops, des solutions, des suspensions, etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent éventuellement contenir d'autres composants tels que des parfums, des édulcorants, des excipients, etc. Pour une administration parentérale, les composés peuvent être associés avec des milieux aqueux ou organiques stériles pour former des solutions ou suspensions injectables. Par exemple, on peut utiliser des solutions dans l'huile de sésame ou l'arachide, dans le propylèneglycol aqueux, etc., de même que des solutions aqueuses de sels hydrosolubles d'additions d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés. Les solutions injectables préparées de cette manière peuvent ensuite être administrées par voie intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée ou intramusculaire, la voie intramusculaire d'administration étant préférée chez l'homme.

L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif.

Exemple 1

5-Hydroxy-5-(5-phényl-2-furyl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione.

On mélange 5,76 g (40 mmol) de 2-phénylfuranne avec 100 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit le mélange à — 30° C. On ajoute goutte à goutte en 5 min du butyllithium dans l'hexane (2,3M, 19,1 ml) en maintenant la température entre —20 et —30° C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, puis on le refroidit à nouveau à — 30° C. On ajoute en 5 min de l'alloxane sublimé (5,96 g, 42 mmol) dans 40 ml de tétrahydrofuranne en maintenant là encore la température entre —20 et —30° C. On laisse de nouveau le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, puis on le refroidit à 0° C et on y ajoute par portions, en 2-3 min, 50 ml d'acide chlorhydrique IN. Le mélange réactionnel refroidi est extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait est filtré sur une couche de sulfate de magnésium anhydre et évaporé en donnant la 5-hydroxy-5-(5-phényl-2-furyl)-2,4,5-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione [9,4 g, matière solide gommeuse, Rf 0,75 (hexane: acétate d'éthyle 1:1/5% d'acide acétique)] contaminée avec de la matière de départ (Rf 0,45).

Exemple 2

5- (5-Phênyl-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione.

On dissout 0,7 g de 5-hydroxy-5-(5-phényl-2-furyl-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione dans 15 ml d'hydroxyde de sodium IN, on agite la solution à la température ambiante pendant 15 min, on l'extrait à l'acétate d'éthyle, on l'acidifie légèrement avec environ 1 ml d'acide acétique cristallisable et on extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle. La dernière phase d'extraction à l'acétate d'éthyle est rincée avec environ 6,5 ml d'eau, filtrée sur une couche de sulfate de magnésium anhydre et évaporée en donnant 100 mg de 5-(5-phényl-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione solide (point de fusion 216-218° C; Rf 0,6 (hexane:acétate d'éthyle 1:1/5% d'acide acétique)].

Exemple 3

5-Hydroxy-5- (5-méthyl-2-furyl)-2,4,6-(l H,3 H,5 H) -pyrimidinetrione

On mélange 3,28 g (3,58 ml, 40 mmol) de 2-méthylfuranne avec 100 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel, purgé à l'azote, est refroidi à —30° C et additionné de butyllithium (19,1 ml de solution 2,3M dans l'hexane) en une période de 10 min, la température étant maintenue entre —20 et —30° C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, puis on le refroidit à nouveau à —30° C. On ajoute goutte à goutte 5,96 g d'al-loxane sublimé dans 40 ml de tétrahydrofuranne, en une période de 10 min, en maintenant la température entre —20 et —30° C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, on le refroidit à 0° C et on y ajoute par portions 50 ml d'acide chlorhydrique IN en maintenant la température entre 0 et 5° C. On extrait le mélange réactionnel avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On rince l'extrait avec 25 ml d'eau, on le filtre sur une couche de sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé pour obtenir la 5-hydroxy-5-(5-méthyl-2-furyl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimi-dinetrione solide (6,3 g; m/e 224).

Exemple 4

5-( 5-Méthyl-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione.

On dissout 6,3 g de 5-hydroxy-5-(5-méthyl-2-furyl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione dans 50 ml d'hydroxyde de sodium IN et on agite la solution à la température ambiante pendant 15 min. On extrait le mélange réactionnel avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on l'acidifie avec de l'acide acétique cristallisable. On extrait ensuite le produit dans de l'acétate d'éthyle frais (3 portions de 30 ml). Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les filtre sur une couche de sulfate de magnésium anhydre et on les évapore pour obtenir une huile. On Chromatographie cette huile sur 50 ml de gel de silice (éluant=hexane:acétate d'éthyle 1:1/5% d'acide acétique). On contrôle la colonne par Chromatographie sur une couche mince en utilisant le même éluant. Les fractions propres contenant le produit sont rassemblées, évaporées à sec et triturées avec de l'hexane (311 mg; point de fusion 135-138° C). Par recristallisation dans un mélange méthanol/eau, on obtient la 5-(5-méthyl-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione purifiée (142 mg, point de fusion 136,5-137,5° C).

Analyse pour CsH7N04:

Calculé: C 53,04 H 3,90 N7,73%

Trouvé: C 52,82 H 4,03 N 7,65%

Exemple 5

5-Hydroxy-5- (3-thiényl)-2,4,6-( lH,3H,5H)-pyrimidinetrione

On refroidit 40 ml d'éther d'isopropyle à — 70° C. On ajoute en 10 min du butyllithium dans l'hexane (2,4M, 10 ml, 24 mmol) en maintenant la température entre —70 et —60° C. On ajoute en 20 min 1,9 ml (20 mmol) de 3-bromothiophène en maintenant la température entre —72 et —68° C. On agite le mélange pendant encore 30 min entre —72 et —70° C. On ajoute en 40 min 3 g (21 mmol) d'alloxane sublimé dans 25 ml de tétrahydrofuranne en maintenant la température entre —70 et —65° C. On continue d'agiter à cette température pendant 15 min. On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel pendant 1 h à la température ambiante, puis on le refroidit à 5° C. On ajoute lentement 40 ml d'acide chlorhydrique IN et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec 35 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique et l'extrait rassemblés sont lavés avec 10 ml d'eau, désydratés sur du sulfate anhydre de sodium et concentrés en donnant la 5-hydroxy-5(3-thiényl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidine-trione solide (1,41 g, 31%; m/e 226).

Lorsque cette réaction est conduite dans le tétrahydrofuranne et que l'on ajoute, dans l'ordre inverse, le 3-bromothiophène au butyllithium avec addition immédiate de 0,5 Eq d'alloxane hydraté à la place de 1 Eq d'alloxane anhydre, on obtient comme produit un mélange de la trione ci-dessus et de 5-(3-bromo-2-thiényl)-5-hydroxy-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione qui est à son tour transformée en un mélange de 5-(3-bromo-2-thiényl)oxazolidine-2,4-dione et de 5-(3-thiényl)oxazolidine-2,4-dione par le procédé de l'exemple 6.

A titre de variante, on fait réagir du 3-bromothiopène dans l'éther d'isopropyle avec de la tournure de magnésium pour former le réactif de Grignard correspondant. On ajoutte goutte à goutte de l'alloxane anhydre dans du tétrahydrofuranne et on isole comme ci-dessus la 5-hydroxy-5-(3-thiényl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidine-trione. En variante, on utilise du 3-iodothiophène ou du 3-chlorotio-phène comme substrat pour la formation d'un réactif de Grignard que l'on fait ensuite réagir avec de l'alloxane.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

Exemple 6

5- (3- Thiênyl) oxazolidine-2,4-dione.

On dissout 1,16 g (5,1 mmol) de 5-hydroxy-5-(3-thiényl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione dans del'hydroxyde de sodium IN (11 ml, 11 mol) et on laisse reposer à la température ambiante pendant 15 min. On acidifie la solution avec de l'acide acétique, et on laisse le produit cristalliser pendant 35 min. On obtient par filtra-tion 480 mg (51%) de 5-(3-thionyl)oxazolidine-2,4-dione fondant à 133-135° C. On obtient une autre récolte de produit en extrayant la liqueur mère avec de l'acétate d'éthyle. On rince l'extrait avec de l'eau et on l'évaporé à sec (80 mg, contaminé avec de la matière de départ).

Exemple 7

5-(3-Furyl)-5-hydroxy-2,4,6- ( IH,3H,5H)-pyrimidinetrione.

On utilise le mode opératoire détaillé de l'exemple 5, mais en remplaçant le 3-bromothiophène par le 3-bromofuranne (2,94 g, 1,8 ml, 20 mmol) pour obtenir la 5-(3-furyl-5-hydroxy-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione (1,62 g, huile m/e 210).

Exemple 8

5-(3-Furyl) oxazolidine-2,4-dione.

On dissout 1,62 g de 5-(3-furyl)-5-hydroxy-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione dans 15 ml d'hydroxyde de sodium IN et on laisse reposer la solution pendant 15 min à la température ambiante, puis on l'extrait avec 5 ml d'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide acétique cristallisable (environ 1,5 ml) et on extrait le produit dans 25 ml d'acétate d'éthyle. On rince l'extrait avec 5 ml d'eau, on le filtre sur une couche de sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile (470 mg; m/e 167). Par cristallisation dans le chloroforme, on obtient la 5-(3-furyl)oxazolidine-2,4-dione purifiée (129 mg, point de fusion 88-90° C, m/e 167). Une seconde récolte de plus bas point de fusion est obtenue à partir de la liqueur mère.

Exemple 9

5-Hydroxy-5-(5-méthoxy-2-thiényl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidine-trione.

On dissout 2,3 g (20 mmol) de 2-méthoxythiophène dans 35 ml d'éther. En refroidissant, on ajoute goutte à goutte du butyllithium dans l'hexane (2,4M, 9 ml, 21,6 mmol) en 15 min, la température s'élevant jusqu'à 35° C au cours de cette addition. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à la température ambiante. Tout en maintenant la température entre —20 et —15° C, on ajoute en 10 min de l'alloxane sublimé (3 g, 21 mmol) dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante, on l'agite pendant 'A h, on le refroidit à 5° C et on le désactive par addition de 35 ml d'acide chlorhydrique IN, par portions. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 25 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique et l'extrait rassemblés sont rincés avec de l'eau, concentrés à sec et triturés avec de l'hexane, ce qui donne 1,4 g de 5-hydroxy-5-(5-méthoxy-2-thiényl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione solide (m/e 256).

Exemple 10

5-(5-Méthoxy-2-thiényl)oxazolidine-2,4-dione.

On dissout 1,1 g de 5-hydroxy-5-(5-méthoxy-2-thiényl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione dans 10 ml d'hydroxyde de sodium IN, on laisse reposer la solution pendant l'A h à la température ambiante, on l'extrait à l'éther, on l'acidifie à l'acide acétique, on la dilue avec 15 ml d'eau et on la filtre pour obtenir le produit [567 mg, point de fusion 144-146° C (décomposition)]. Par recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient la 5-(5-méthoxy-2-thiényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée, en deux récoltes [487 mg, point de fusion 147-148° C (décomposition)].

Analyse pour C8H704NS :

Calculé: C 45,08 H 3,31 N6,57%

Trouvé: C 45,08 H 3,41 N6,39%

Exemple 11

5-[5-(2-Phényl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-thiényl]-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione.

On dissout à la température ambiante 3,26 g (14 mmol) de 2-phé-nyl-2-thiényl-l,3-dioxolane dans 35 ml d'éther. On ajoute goutte à goutte en 15 min du butyllithium dans l'hexane (2,4M, 6,25 ml, 15 mmol), la température s'élevant à 33° C. On agite le mélange pendant 75 min à la température ambiante, puis on le refroidit. En maintenant la température entre —15 et —20° C, on ajoute goutte à goutte en 10 min de l'alloxane sublimé (2,13 g, 15 mmol) dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 min, on le refroidit à 5° C, on le désactive avec 35 ml d'acide chlorhydrique IN, ajouté par petites portions, et on l'extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle. On rince la phase organique avec 15 ml d'eau, on la filtre sur une couche de sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour obtenir la 5-[5-(2-phényl-l,3-dioxolan-2-yl-thiényl]-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione [huile, Rf 0,25 (hexane: acétate d'éthyle 1:1/5% d'acide acétique)] contaminée avec de la matière première (Rf 0,8).

Exemple 12

5-[5-(2-Phényl-l ,3-dioxolan-2-yl) -2- thiènyl]oxazolidine-2,4-dione.

Le produit brut entier de l'exemple précédent est repris dans 35 ml d'hydroxyde de sodium IN et la solution est laissée au repos pendant 30 min. Après acidification, le produit est extrait dans l'éther d'isopropyle. L'extrait est rincé avec de l'eau et évaporé en donnant la 5-[5-(2-phényl-l ,3-dioxolan-2-yl)thiênyl]oxazolidine-2,4-dione [0,40 g, Rf 0,65 (d'acétate d'éthyle:hexane 1:1/5% d'acide acétique)].

Exemple 13

5- (5-Benzoyl-2-thiènyl) oxazolidine-2,4-dione.

On dissout 0,40 g de 5-[5-(2-phényl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-thiényl]-oxazolidine-2,4-dione dans 30 ml d'éther et on agite la solution avec 10 ml d'acide chlorhydrique 6N à la température ambiante pendant 1 h. On ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle, puis on sépare la phase organique et on l'évaporé à sec sous vide (0,388 g). Par Chromatographie sur 40 ml de gel de silice, l'élution avec un mélange hexane:acétate d'éthyle à 1:1/% d'acétate d'éthyle et contrôle par Chromatographie sur une couche mince, on obtient dans les premières fractions la 5-(5-benzoyl-2-thiényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée (0,22 g, point de fusion 153-155° C, m/e 287).

Analyse pour C14H904NS:

Calculé: C 58,52 H 3,16 N4,87%

Trouvé: C 58,69 H 3,50 N4,94%

Exemple 14

5-(4-Bromo-2-furyl)-2,4,6-( lH,3H,5H)-pyrimidinetrione.

On fait réagir du n-butyllithium avec du 2,4-dibromofuranne dans l'éther conformément au mode opératoire de Sornay et collaborateurs [«Bull. Soc. Chim. Fr.», p. 998 (1971)]. On fait réagir la solution d'organolithium obtenue avec de l'alloxane entre —60 et —65° C conformément à l'exemple 5, ce qui donne la 5-(4-bromo-2-furyl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione.

Exemple 15

5- (4-Bromo-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione.

On utilise le mode opératoire de l'exemple 2 pour transformer la 5-(4-bromo-2-furyl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione en 5-(4-bro-mo-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione.

Exemple 16

5-(3-Chloro-2-furyl)-2,4,6-( lH,3H,5H)-pyrimidinetrione.

On fait réagir du n-butyllithium et 1 Eq de diisopropylamine avec 1 Eq de 3-chlorofuranne pendant l'A h dans le tétrahydrofuranne à — 80° C conformément au mode opératoire de Ly et Schlosser [«Helv. Chim. Acta», 60 (6), p. 2087 (1977)]. On ajoute goutte à

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

648 024

goutte à la même température 1 Eq d'alloxane dans le tétrahydrofuranne et on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante pendant 2 h. On isole la 5-(3-chloro-2-furyl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyri-midinetrione par le mode opératoire de l'exemple 5.

Exemple 17

5- ( ì-Chloro-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione.

On utilise le mode opératoire de l'exemple 2 pour transformer la 5-(3-chloro-2-furyl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione en 5-(3-chloro-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione.

Exemple 18

5-(3-Bromo-2-furyl)2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione.

On fait réagir du n-butyllithium avec du 2,3-dibromofuranne dans l'éther à — 70° C conformément au mode opératoire de Zaluski et collaborateurs [«Bull. Soc. Chim. Fr.», p. 1843 (1970)] et Sornay et collaborateurs [loc. cit., p. 990 (1971)]. On réchauffe le mélange réactionnel à — 20° C et on ajoute goutte à goutte 1 Eq d'alloxane anhydre dans le tétrahydrofuranne. On laisse la réaction s'achever par réchauffement à la température ambiante pendant 2 h. Le produit obtenu, à savoir la 5-(3-bromo-2-furyl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione, est isolé conformément au mode opératoire de l'exemple 5.

L'organolithium désiré est préparé en variante à partir de 3-bro-mofuranne sous la forme d'une solution dans le tétrahydrofuranne à —80° C par le procédé de Ly et Schlosser [«Helv. Chim. Acta», 60 (6), p. 2087 (1977)]. Dans ce cas, l'alloxane est ajouté à —80° C (voir exemple 16).

Exemple 19

5-( 3-Bromo-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione.

On utilise le mode opératoire de l'exemple 2 pour convertir la 5-(3-bromo-2-furyl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione en 5-(3-bro-mo-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione.

Exemple 20

5-(2-Chloro-3-thiényl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione.

En suivant le mode opératoire de Gronowitz et collaborateurs [«Chemica Scripta», 15, p. 2 (1980)], on fait réagir du 2-chloro-3-bromothiophène avec du n-butyllithium dans l'éther à —70° C. Au bout de 15 min, on verse le réactif organométallique au lithium dans une solution d'alloxane dans le tétrahydrofuranne à —70° C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant 2 h et on isole conformément à l'exemple 5 la 5-(2-chloro-3-thiényl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione.

On utilise le même mode opératoire avec le 4-bromo-2-chloro-thiophène pour produire la 5-(5-chloro-3-thiényl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione.

Exemple 21

5-(2-Chloro-3-thiényl)-2,4,6-( lH,3H,5H)-pyrimidinetrione.

On utilise le mode opératoire de l'exemple 2 pour convertir la 5-(2-chloro-3-thiényl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione en 5-(2-chloro-3-thiényl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione.

On utilise le même mode opératoire pour transformer la 5-(5-chloro-3-thiényl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione en 5-(5-chloro-3-thiényl)oxazolidine-2,4-dione.

Exemple 22

5-Hydroxy-5- ( 2-méthoxy-3-furyl)-2,4,6- ( 1H,3H,5H) -pyrimidine-trione.

On fait réagir le 2-méthoxy-3-bromothiophène avec le n-butylli-thium dans l'éther entre 0 et 5° C en suivant le mode opératoire de Sornay et collaborateurs [«Bull. Soc. Chim. Fr.» (3), p. 999 (1971)]. Le réactif organométallique au lithium est refroidi entre —10 et —20° C et amené à réagir avec 1 Eq d'alloxane dans le tétrahydrofuranne. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on isole conformément au mode opératoire de l'exemple 5 la 5-hydroxy-5-(2-méthoxy-3-furyl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione.

Exemple 23

5 5-(2-Méthoxy-3-furyl) oxazolidine-2,4-dione.

On utilise le mode opératoire de l'exemple 2 pour convertir la 5-(2-méthoxy-3-furyl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrioneen 5-(2-mé-thoxy-3-furyl)oxazolidine-2,4-dione.

Exemple 24

10 5-(3-Fluoro-2-furyl)-5-hydroxy-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione.

En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on convertit du 3-fluorofuranne en 5-(3-fluoro-2-furyl)-5-hydroxy-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione.

15 Exemple 25 5- (3-Fluoro-2-furyl) oxazolidine-2,4-dione.

On utilise le mode opératoire de l'exemple 2 pour convertir la 5-(3-fluoro-2-furyl)-5-hydroxy-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione en 5-(3-fluoro-2-furyl)oxazolidine-2,4-dione.

Exemple 26

5- ( 3-Benzo-[ b ]-furyl) -5-hydroxy-2,4,6- ( 1 H,3 H,5H) -pyrimidine-trione.

On fait réagir le 3-bromobenzo-[b]-furanne [Mason et collabora-25 teurs, «J. Chem. Soc.» p. 3150 (1931)] avec le n-butyllithium puis avec l'alloxane en suivant le mode opératoire de l'exemple 5 pour obtenir la 5-(3-benzo-[b]-furyl)-5-hydroxy-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimi-dinetrione.

A titre de variante, on fait réagir le 3-bromobenzo-[b]-furanne 30 dans l'éther d'isopropyle avec de la tournure de magnésium à la température ambiante en présence d'une quantité catalytique d'iodure de méthyle pour former le réactif de Grignard. On ajoute goutte à goutte de l'alloxane sublimé dans le tétrahydrofuranne et isole le produit conformément à l'exemple 5.

35

Exemple 27

5-(3-Benzo-[ b ]-furyl) oxazolidine-2,4-dione.

On utilise le mode opératoire de l'exemple 2 pour convertir la 5-(3-benzo-[b]-furyl)-5-hydroxy-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrioneen 40 5-(3-benzo-[b]-furyl)oxazolidine-2,4-dione.

Exemple 28

5-Phênyl-(et phényle substitué)-5-hydroxy-2,4,6-( lH,3H,5H)-pyri-midinetriones.

45 En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, on convertit du bromure de phényle, du 2-bromanisole, du bromure de 2-éthoxyphé-nyle, du 2-bromo-4-fluoranisole, du 2-bromo-4-chloranisole, du 2-bromotoluène et du bromure de 2-fluorophényle en les composés respectifs suivants:

so 5-hydroxy-5-phényl-2,4,6-(l H,3H,5H)-pyrimidinetrione,

5-hydroxy-5-(2-méthoxyphényl-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidine-trione;

5-(2-éthoxyphényl)-5-hydroxy-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidine-trione;

55 5-(5-fluoro-2-méthoxyphényl)-5-hydroxy-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyri-midinetrione;

5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-5-hydroxy-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione ;

5-hydroxy-5-(2-méthylphényl)-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidine-60 trione, et

5-(2-fluorophényl)-5-hydroxy-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidine-trione.

En variante, on convertit du 2-chloranisole, du 2-bromanisole ou du 2-iodanisole en le réactif de Grignard correspondant par réaction 65 avec de la tournure de magnésium dans l'éther de diisopropyle. On refroidit le réactif et on le fait réagir avec de l'alloxane anhydre conformément à l'exemple 5 pour obtenir la 5-hydroxy-5-(2-méthoxy-phény])-2,4,6-(lH,3H,5H)-pyrimidinetrione.

648024

8

Exemple 29

5-Phényl- (et phényle substitué) -oxazolidine-2,4-diones.

En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on convertit les diverses pyrimidinetriones de l'exemple 28 en les composés suivants: 5-phényloxazolidine-2,4-dione ; 5-(2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(2-éthoxyphényl)oxyzolidine-2,4-dione; 5-(5-fluoro-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(2-méthylphényl)oxazolidine-2,4-dione, et 5-(2-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione.

Préparation

2-Phényl-2-(2-thiényl)-l,3-dioxolane.

On mélange 19 g (0,1 mol) de 2-benzoylthiophène, 11 ml (0,2 mol) d'éthylèneglycol, 150 ml de toluène et environ 0,2 g d'acide p-toluènesulfonique et on fait refluer le mélange pendant 6 h. L'eau formée comme sous-produit est recueillie dans un séparateur de Dean-Stark. L'analyse par Chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle:hexane 1:8) indique que la réaction a atteint un s degré d'environ 40%. On ajoute encore 30 ml d'éthylèneglycol et on continue de chauffer au reflux pendant 35 h. La réaction est encore incomplète. On dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'éther, on le lave deux fois avec des portions de 150 ml d'eau et on le concentre à sec. On Chromatographie le résidu sur environ 500 ml de gel de io silice en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 1:8, et on effectue un contrôle par Chromatographie sur couche mince. Les fractions qui contiennent le produit qui se déplace le plus vite sont rassemblées et évaporées en donnant 8 g de 2-phényl-2-(2-thiényl-l,3-dioxolane [huile, Rf 0,6 (acétate d'éthyle: 15 hexane 1:8)].

R

Claims

648 024 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule: caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir de l'alloxane avec un réactif organométallique de formule: RM dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, à une température de -90 à 50° C, formules dans lesquelles R est un radical organique dépourvu de groupes provoquant une autodestruction du réactif organométallique à la température particulière de la réaction et M représente Li ou un composé MgX dans lequel X est le chlore, le brome ou l'iode.

.1 _ »3

6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que R répond à la formule : OCH

0-'-

ci-"

7. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R répond à la formule:

/T\- P\-

8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que R répond à la formule:

25 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que Y est le soufre.

10. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R répond à la formule:

Z est l'hydrogène ou un radical méthyle, alk'oxy en Ct ou C2, chloro ou fluoro;

Z1 est l'hydrogène ou un radical méthyle, chloro ou fluoro; Z2 est l'hydrogène ou un radical méthyle, chloro ou fluoro; Z3 est l'hydrogène ou un radical méthyle, phényle alkoxy en Cj ou C2, fluoro, chloro, bromo ou CgH[- —7

et " 0 O

et I j

Y est le soufre ou l'oxygène. i——_i
2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que R est un groupe de formule;
3. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel M est le lithium.
4. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel R répond à la formule: 1