CH645619A5 - 1-Mercaptoacyl derivatives of keto-substituted proline or keto-substituted piperidine-2-carboxylic acid - Google Patents

Abstract

1-Mercaptoacyl derivatives of keto-substituted proline or keto-substituted piperidine-2-carboxylic acid of the general formula I <IMAGE> in which R, R1, R2, R3, R4, m, p and q have the meaning indicated in Patent Claim 1, and their salts with bases are useful pharmaceuticals for the treatment of hypertension. The compounds of the formula (I) are prepared from keto-substituted proline- or piperidine-2-carboxylic acid derivatives of the formula (II). Such derivatives are reacted with carboxylic acid or chemical equivalents of the formula (III). <IMAGE>

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. The invention relates to the object characterized in the claims.

Das Sternchen* in der allgemeinen Formel I zeigt ein Asymmetriezentrum in dem heterocyclischen Ring. Im Fall des Prolins, d.h. wenn p und q beide den Wert 1 haben, liegt dieses Asymmetriezentrum in der L-Konfiguration vor. Im Fall der Piperidin-2-carbon-säure, d.h. wenn eines der Symbole p oder q den Wert 2 hat, liegt das Asymmetriezentrum in der D,L- oder in der L-Konfiguration vor. The asterisk * in general formula I shows an asymmetry center in the heterocyclic ring. In the case of the proline, i.e. if p and q are both 1, this asymmetry center is in the L configuration. In the case of piperidine-2-carboxylic acid, i.e. if one of the symbols p or q has the value 2, the center of asymmetry is in the D, L or L configuration.

Asymmetriezentren können je nach der Art der Reste Rj, R2 und R3 auch in der Mercaptoacylseitenkette vorhanden sein. Die Verbindungen kommen dementsprechend in stereoisomeren Formen oder als razemische Gemische vor, die alle Gegenstand der Erfindung sind. Im nachstehend beschriebenen Herstellungsverfahren können das Razemat oder eines der Enantiomeren als Ausgangsverbindungen verwendet werden. Bei Verwendung des razemischen Gemisches als Ausgangsverbindung können die im Endprodukt erhaltenen Stereoisomeren durch übliche chromatographische oder fraktionierte Kristallisationsverfahren getrennt werden. Ein Asymmetriezentrum in der Mercaptoacylseitenkette liegt vorzugsweise in der D-Konfiguration vor. Centers of asymmetry can also be present in the mercaptoacyl side chain, depending on the nature of the residues Rj, R2 and R3. The compounds accordingly occur in stereoisomeric forms or as racemic mixtures, all of which are the subject of the invention. In the production process described below, the racemate or one of the enantiomers can be used as starting compounds. When the racemic mixture is used as the starting compound, the stereoisomers obtained in the end product can be separated by customary chromatographic or fractional crystallization processes. An asymmetry center in the mercaptoacyl side chain is preferably in the D configuration.

Die Bezeichnung niederer Alkylrest in der Definition der Reste R, Rt, R2 und R3 bedeutet verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffreste mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe. Vorzugsweise enthalten die niederen Alkylreste höchstens 4 Kohlenstoffatome. Die Methyl- und Äthylgruppe sind besonders bevorzugt. In ähnlicher Weise bedeuten die Bezeichnungen niederer Alkoxyrest und niederer Alkylthiorest derartige niedere Alkylreste, die an ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sind. The term lower alkyl radical in the definition of the radicals R, Rt, R2 and R3 means branched or unbranched hydrocarbon radicals having at most 7 carbon atoms, for example the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl -, pentyl and isopentyl group. The lower alkyl radicals preferably contain at most 4 carbon atoms. The methyl and ethyl groups are particularly preferred. Similarly, the terms lower alkoxy and lower alkylthio mean those lower alkyls attached to an oxygen or sulfur atom.

Die Bezeichnung halogensubstituierter niederer Alkylrest bezieht sich auf die vorstehend beschriebenen niederen Alkylreste, in denen mindestens ein Wasserstoffatom durch ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom ersetzt ist. Spezielle Beispiele sind die Trifluormethyl-, Pentafluoräthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Chlormethyl- und Brommethylgruppe. The term halogen-substituted lower alkyl radical refers to the lower alkyl radicals described above in which at least one hydrogen atom is replaced by a chlorine, bromine or fluorine atom. Specific examples are the trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, chloromethyl and bromomethyl groups.

Die Bezeichnung auf chemischem Weg abspaltbare Schutzgruppe in der Definition des Restes R4 bedeutet einen Rest, der durch übliche Hydrolyse oder Ammonolyse abgespaltet werden kann. Acylreste der allgemeinen Formel: The term protecting group which can be removed chemically in the definition of the radical R4 means a radical which can be eliminated by conventional hydrolysis or ammonolysis. Acyl radicals of the general formula:

O O

II II

R5-C- R5-C-

sind für diesen Zweck geeignet, wobei Rs einen niederen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen mit mindestens einem Chlor-, are suitable for this purpose, where Rs is a lower alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms, one having at least one chlorine,

-(ch2'?T I - (ch2 '? T I

oder or

-(CVr darstellt. In den vorstehenden allgemeinen Formeln hat r den Wert 0, 1, 2 oder 3, R6 bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niederen Al-20 kylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylgruppe, einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methoxygruppe, einen niederen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylthiogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, oder eine Trifluormethyl- oder Hy-25 droxylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom. Bevorzugt sind die niederen Alkanoylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Acetylgruppe, und die Benzoylgruppe. - (CVr represents. In the above general formulas, r has the value 0, 1, 2 or 3, R6 denotes a hydrogen atom, a lower Al-20 kylrest with 1 to 4 carbon atoms, in particular a methyl group, a lower alkoxy residue with 1 to 4 Carbon atoms, in particular a methoxy group, a lower alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms, in particular a methylthio group, a chlorine, bromine or fluorine atom, or a trifluoromethyl or hy-25-hydroxyl group and X an oxygen or sulfur atom. The lower alkanoyl radicals are preferred with at most 4 carbon atoms, especially the acetyl group and the benzoyl group.

Die Bezeichnung auf chemischem Weg entfernbare Schutzgruppe in der Definition des Restes R4 bedeutet Reste, wie die p-Methoxy-, 30 p-Methoxybenzylcarbonyl-, Trityl- und die tert.-Butoxycarbonyl-gruppe. Diese Reste können nach Beendigung der Acylierung auf verschiedene Weise, beispielsweise durch Behandlung mit Trifluores-sigsäure und Anisol, abgespaltet werden. The term chemically removable protective group in the definition of the radical R4 means radicals such as the p-methoxy, 30 p-methoxybenzylcarbonyl, trityl and the tert-butoxycarbonyl group. These residues can be split off in various ways after the acylation has ended, for example by treatment with trifluoroacetic acid and anisole.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die L-35 Prolin enthaltenden Derivate, d.h. die Verbindungen, in denen p und q beide den Wert 1 haben und R ein Wasserstoffatom darstellt. Preferred compounds of general formula I are the derivatives containing L-35 proline, i.e. the compounds in which p and q are both 1 and R is a hydrogen atom.

In bezug auf die Mercaptoacylseitenkette sind als Endprodukte die Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in der R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, m den Wert 0 oder 1 besitzt, R3 ein Was-40 serstoffatom bedeutet und R, und R2 jeweils niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere beide eine Methylgruppe, darstellen, oder R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und Rj ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylgruppe, eine Trifluormethyl-, Me-45 thylthio- oder Mercaptomethylgruppe darstellt. Sowohl in Zwischen- als auch in Endprodukten sind ausserdem die vorstehend genannten Seitenketten bevorzugt, in denen R4 einen niederen Alka-noylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Acetylgruppe, oder eine Benzoylgruppe, bedeutet. With regard to the mercaptoacyl side chain, the end products preferred are the compounds of the general formula I in which R4 is a hydrogen atom, m is 0 or 1, R3 is a hydrogen atom and R, and R2 are each lower alkyl radicals with 1 to 4 Carbon atoms, in particular both represent a methyl group, or R2 represents a hydrogen atom and Rj represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, in particular a methyl group, a trifluoromethyl, Me-45thylthio or mercaptomethyl group. Both in intermediate and in end products, the above-mentioned side chains are also preferred, in which R4 denotes a lower alkanoyl radical having 1 to 4 carbon atoms, in particular an acetyl group or a benzoyl group.

so Besonders bevorzugt als Endprodukte sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Mercaptoacylseitenkette, in der R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, m den Wert 1 hat, R3 und Rj Wasserstoffatome darstellen und R2 eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet und, falls R2 eine Methylgruppe bedeutet, das 55 asymmetrische Kohlenstoffatom, an das der Rest R2 gebunden ist, in der D-Konfiguration vorliegt. Particularly preferred end products are the compounds of the general formula I with a mercaptoacyl side chain in which R4 denotes a hydrogen atom, m has the value 1, R3 and Rj represent hydrogen atoms and R2 denotes a methyl group or a hydrogen atom and, if R2 denotes a methyl group, the 55 asymmetric carbon atom to which the radical R2 is attached is in the D configuration.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird ein ketosubstituiertes Prolin- oder Piperidin-2-carbonsäurederi-vat der allgemeinen Formel II: To prepare the compounds of the general formula I, a keto-substituted proline or piperidine-2-carboxylic acid derivative of the general formula II:

60 O 60 o

II C II C

/ \ / \

(H2?'P (H2? 'P

EN- EN-

(CH ) (CH)

i 2 q i 2 q

■ C^COOR I ■ C ^ COOR I

H H

(II) (II)

645 619 645 619

4 4th

mit einer Carbonsäure oder ihrem chemischen Äquivalent der allgemeinen Formel III: with a carboxylic acid or its chemical equivalent of the general formula III:

I I.

R'-S- (CH) — C — COOH 4 m I R'-S- (CH) - C - COOH 4 ml

(III) (III)

in der R'4 ein Wasserstoffatom oder eine auf chemischem Weg abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt in which R'4 denotes a hydrogen atom or a protective group which can be split off chemically, converted into a compound of the general formula IV

O O

R„ R "

R, R,

(H9C)r, (H9C) r,

2. p 2. p

<CH2)q <CH2) q

RJ.-S-(CH) C CO — II RJ.-S- (CH) C CO - II

4 m q-COOR 4 m q-COOR

i i

R, R,

-S-(CH) -S- (CH)

m m

CO CO

(H2?>P (H2?> P

N N

<«2', <«2 ',

. Cjf COOH . Cjf COOH

einem Diazoalkan, wie Diazomethan, oder mit einem l-Alkyl-3-p-tolyltriazen, wie l-n-Butyl-3-p-tolyltriazen, hergestellt werden. a diazoalkane, such as diazomethane, or with an l-alkyl-3-p-tolyltriazen, such as l-n-butyl-3-p-tolyltriazen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch übliche Entfernung der Schutzgruppen von einem ketosubstituierten s Prolin- oder Piperidin-2-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel I hergestellt werden, dessen Ketofunktion eine übliche Schutzgruppe aufweist, beispielsweise eine Ketalschutzgruppe, wie ein Dialkoxyketal. Beispielsweise kann aus einer Verbindung der allgemeinen Formel V : The compounds of the general formula I can also be prepared by customary removal of the protective groups from a keto-substituted proline or piperidine-2-carboxylic acid derivative of the general formula I, the keto function of which has a customary protective group, for example a ketal protective group, such as a dialkoxy ketal. For example, from a compound of the general formula V:

Diese Umsetzung kann in Anwesenheit eines Kopplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt werden, oder die Säure kann durch Umwandlung in ihr gemischtes Anhydrid, symmetrisches Anhydrid, Säurehalogenid, ihren aktiven Ester oder durch Verwendung des Woodward-Reagens K (N-Äthoxycarbonyl-2-ätho-xy-l,2-dihydrochinolin) aktiviert werden. Derartige Acylierungsver-fahren sind in Houben-Weyl, „Methoden der Organischen Chemie", Bd. 15, Teil II (1974), S. 1 ff., erläutert. Vorzugsweise wird das Säurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid, der Verbindung der allgemeinen Formel III mit der Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt. This reaction can be carried out in the presence of a coupling agent such as dicyclohexylcarbodiimide, or the acid can be converted to its mixed anhydride, symmetrical anhydride, acid halide, its active ester, or by using Woodward's reagent K (N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy) -1, 2-dihydroquinoline) are activated. Such acylation processes are explained in Houben-Weyl, "Methods of Organic Chemistry", Vol. 15, Part II (1974), pp. 1 ff. The acid halide, in particular the acid chloride, of the compound of the general formula III is preferred implemented with the compound of general formula II.

Falls das Prolin oder die Piperidin-2-carbonsäure der allgemeinen Formel II in Form eines Esters eingesetzt wird, kann der als Produkt erhaltene Ester nach üblichen Verfahren in die freie Säure umgewandelt werden, d.h. in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet. Wenn R beispielsweise eine Äthylgruppe darstellt, kann diese Esterschutzgruppe durch Verseifung abgespaltet werden. If the proline or the piperidine-2-carboxylic acid of the general formula II is used in the form of an ester, the ester obtained as a product can be converted into the free acid by customary processes, i.e. into a compound of general formula I in which R represents a hydrogen atom. If R represents an ethyl group, for example, this ester protecting group can be split off by saponification.

Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise abgetrennt und durch Kristallisation gereinigt, beispielsweise durch Umsetzung in das Dicyclohexylaminsalz und anschliessende Umwandlung des Salzes in die freie Säure durch Behandlung mit einer wässerigen Säurelösung, wie saures Kaliumsulfat, The compound of general formula IV obtained is preferably separated off and purified by crystallization, for example by conversion into the dicyclohexylamine salt and subsequent conversion of the salt into the free acid by treatment with an aqueous acid solution, such as acidic potassium sulfate,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R4 den Acylrest R5 — CO — darstellt, können durch übliche Hydrolyse oder Ammonolyse in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden, in der R4 ein Wasserstoffatom bedeutet. The compounds of the general formula IV in which R4 represents the acyl radical R5 - CO - can be converted by conventional hydrolysis or ammonolysis into the compounds of the general formula I in which R4 represents a hydrogen atom.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rj und R3 nicht den Rest — (CH2)n—SH bedeuten und R4 den Rest der allgemeinen Formel: ^ The compounds of the general formula I in which Rj and R3 are not the radical - (CH2) n — SH and R4 is the radical of the general formula: ^

II II

C, C,

darstellt, können durch direkte Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten werden, in der R4 ein Wasserstoffatom bedeutet. represents, can be obtained by direct oxidation of a compound of general formula I in which R4 represents a hydrogen atom.

Die Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen niederen Alkylrest darstellt, können aus den entsprechenden Carbonsäuren, in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, durch übliche Veresterungsverfahren, beispielsweise durch Veresterung mit h3c The esters of the compounds of the general formula I in which R represents a lower alkyl radical can be obtained from the corresponding carboxylic acids in which R represents a hydrogen atom by conventional esterification processes, for example by esterification with h3c

CH, CH,

°\c/° ° \ c / °

(IV) (IV)

R4—s- R4 — s-

I3 Ï I3 Ï

(H2?'P (H2? 'P

(V) (V)

(CIU) (CIU)

2 q 2 q

(CH) (CH)

m m

-C—CO—N- -C — CO — N-

-C—COOR I* -C — COOR I *

H H

die Schutzgruppe durch Hydrolyse, beispielsweise mit wässeriger Salzsäure bei Raumtemperatur, abgespaltet werden. the protective group can be split off by hydrolysis, for example with aqueous hydrochloric acid at room temperature.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können ausgehend von einem N-carboxybenzyloxyketosubstituierten Prolin- oder Pipe-25 ridin-2-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel II hergestellt werden, das mit Methanol in Anwesenheit von Trimethylorthofor-mat und konzentrierter Schwefelsäure behandelt wird. Die Schutzgruppe am Stickstoffatom wird dann durch Hydrogenolyse in Anwesenheit von Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator abgespal-30 tet, wobei das Dimethoxyzwischenprodukt der allgemeinen Formel VI: The compounds of the general formula V can be prepared starting from an N-carboxybenzyloxyketo-substituted proline or pipe-25 ridin-2-carboxylic acid derivative of the general formula II, which is treated with methanol in the presence of trimethyl orthoformate and concentrated sulfuric acid. The protective group on the nitrogen atom is then split off by hydrogenolysis in the presence of palladium on carbon as a catalyst, the dimethoxy intermediate of the general formula VI:

H3C H3C

CH, o^c^o - CH, o ^ c ^ o -

»aFp »AFp

(ÇH,) (ÇH,)

(vi) (vi)

HN- HN-

C COOR C COOR

r r

40 H 40 h

erhalten wird. is obtained.

Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI wird hierauf mit einer Carbonsäure oder deren chemischen Äquivalent der allgemeinen Formel III zu der Dimethoxyverbindung der allgemeinen 45 Formel V umgesetzt. The intermediate of the general formula VI is then reacted with a carboxylic acid or its chemical equivalent of the general formula III to give the dimethoxy compound of the general formula V.

Weitere Erläuterungen zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte sind beispielsweise in den US-PS Nrn. 4046889, 4105776,4154935 und 4116962 sowie in „Can. J. Bio-chem. & Physiol.", 37 (1959), S. 583 bis 587, „JACS", 79 (1957), so S. 185 bis 192, „JACS", 79 (1957), S. 192 bis 197, „Bull. Soc. Chem.", 1965(8), S. 2253 bis 2259 und in „Aus. J. Chem.", 20 (1967), S. 1493 bis 1509, beschrieben. Further explanations for the preparation of the starting compounds and intermediates can be found, for example, in US Pat. Nos. 4046889, 4105776.4154935 and 4116962 and in “Can. J. Bio-chem. & Physiol. ", 37 (1959), pp. 583 to 587," JACS ", 79 (1957), so pp. 185 to 192," JACS ", 79 (1957), pp. 192 to 197," Bull. Soc. Chem. ", 1965 (8), pp. 2253 to 2259 and in" Aus. J. Chem. ", 20 (1967), pp. 1493 to 1509.

Die dort beschriebenen Verfahren können als allgemeine Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und Trennung der Isomeren 55 im Rahmen der vorliegenden Erfindung benutzt werden. Weitere Einzelheiten können den nachstehenden Beispielen entnommen werden. The processes described therein can be used as general processes for the preparation of the compounds and separation of the isomers 55 in the context of the present invention. Further details can be found in the examples below.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit einer Vielzahl anorganischer und organischer Basen basi-60 sehe Salze. Die von solchen Basen abgeleiteten salzbildenden Ionen können Metallionen, beispielsweise Aluminium-, Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kalium-, oder Erdalkalimetallionen, wie Calcium-oder Magnesiumionen, oder Ionen von Aminsalzen sein. Von letzteren ist eine Anzahl für diesen Zweck bekannt, beispielsweise Aral-65 kylamine, wie Dibenzylamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin, niedere Alkylamine, wie Methylamin, tert.-Butylamin, Procain, niedere Al-kylpiperidine, wie N-Äthylpiperidin, Cycloalkylamine, wie Cyclo-hexylamin oder Dicyclohexylamin, 1-Adamantanamin, Benzathin, The compounds of general formula I according to the invention form basic salts with a large number of inorganic and organic bases. The salt-forming ions derived from such bases can be metal ions, for example aluminum, alkali metal, such as sodium or potassium, or alkaline earth metal ions, such as calcium or magnesium ions, or ions of amine salts. A number of the latter are known for this purpose, for example aral-65-alkylamines, such as dibenzylamine, N, N-dibenzylethylenediamine, lower alkylamines, such as methylamine, tert-butylamine, procaine, lower alkylpiperidines, such as N-ethylpiperidine, cycloalkylamines, such as cyclo-hexylamine or dicyclohexylamine, 1-adamantanamine, benzathine,

5 5

645 619 645 619

oder von Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, abgeleitete Salze. Die physiologisch verträglichen Salze, wie die Natrium- oder Kaliumsalze, die in Arzneimitteln verwendet werden können, sind bevorzugt. Diese und andere Salze, die nicht notwendigerweise physiologisch verträglich sein müssen, eignen sich auch zur Isolierung oder Reinigung eines für den nachstehend beschriebenen Zweck geeigneten Produkts, wie in den Beispielen anhand des Di-cyclohexylaminsalzes erläutert. Die Salze werden durch Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel I mit einem Äquivalent der das gewünschte basische Ion liefernden Base in einem Medium, in dem das Salz ausfällt, oder in wässerigem Medium und anschliessende Lyophilisierung hergestellt. Die freie Säure kann aus dem Salz durch übliche Neutralisierung, beispielsweise mit Kaliumbisulfat oder Salzsäure erhalten werden. or salts derived from amino acids such as arginine or lysine. The physiologically acceptable salts, such as the sodium or potassium salts, which can be used in drugs are preferred. These and other salts, which do not necessarily have to be physiologically compatible, are also suitable for the isolation or purification of a product suitable for the purpose described below, as explained in the examples with the aid of the di-cyclohexylamine salt. The salts are prepared by reacting an acid of the general formula I with an equivalent of the base providing the desired basic ion in a medium in which the salt precipitates or in an aqueous medium and subsequent lyophilization. The free acid can be obtained from the salt by conventional neutralization, for example with potassium bisulfate or hydrochloric acid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom, den Rest der allgemeinen Formel: The compounds of the general formula I in which R4 is a hydrogen atom, the rest of the general formula:

O O

II II

r5-c- r5-c-

oder den Substituenten vom Disulfidtyp bedeutet, insbesondere die Verbindungen, in denen R4 ein Wasserstoffatom darstellt, sind wertvolle blutdrucksenkende Wirkstoffe. Sie inhibieren die Umwandlung des Dekapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und eignen sich daher zur Beseitigung der durch Angiotensin hervorgerufenen Hypertonie. Durch Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensino-gen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma, entsteht Angiotensin I. Angiotensin I wird durch das angiotensin Converting enzyme (ACE) in Angiotensin II umgewandelt. Die letztgenannte Verbindung ist ein aktiver blutdruckerhöhender Stoff, der als Ursache für verschiedene Formen von Hypertonie bei Säugetieren, wie Ratten und Hunden, erkannt wurde. Die erfindungsgemässen Verbindungen greifen durch Hemmung des angiotensin Converting enzyme in die Umsetzungsfolge Angiotensinogen -► (Renin) -»■ Angiotensin I -► (ACE) -* Angiotensin II ein und vermindern oder verhindern die Entstehung der blutdruckerhöhenden Verbindung Angiotensin II. Durch Verabreichung eines Arzneimittels, das eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält, wird demgemäss die durch Angiotensin verursachte Hypertonie bei Säugetieren aufgehoben. Zur Verminderung des Blutdrucks eignet sich eine einzige Dosis, or the substituents of the disulfide type, in particular the compounds in which R4 represents a hydrogen atom, are valuable antihypertensive active substances. They inhibit the conversion of the decapeptide angiotensin I to angiotensin II and are therefore suitable for eliminating the hypertension caused by angiotensin. Angiotensin I is formed by the action of the enzyme renin on angiotensinogen, a pseudoglobulin in the blood plasma. Angiotensin I is converted into angiotensin II by the angiotensin converting enzyme (ACE). The latter compound is an active antihypertensive that has been identified as the cause of various forms of hypertension in mammals such as rats and dogs. By inhibiting the angiotensin converting enzyme, the compounds according to the invention intervene in the angiotensinogen -► (renin) - »■ angiotensin I -► (ACE) - * angiotensin II reaction sequence and reduce or prevent the formation of the blood pressure-increasing compound angiotensin II. By administering a medicament , which contains one or more compounds of general formula I, the hypertension caused by angiotensin in mammals is accordingly abolished. A single dose is suitable for reducing blood pressure,

oder vorzugsweise eine auf zwei bis vier Gaben aufgeteilte tägliche Dosis, auf der Grundlage von etwa 0,1 bis 100, vorzugsweise von etwa 1 bis 15 mg/kg Körpergewicht/d. Die Verbindungen werden vorzugsweise oral gegeben, können aber auch parenteral, wie subkutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal verabreicht werden. or preferably a daily dose divided into two to four doses, based on about 0.1 to 100, preferably from about 1 to 15 mg / kg body weight / d. The compounds are preferably given orally, but can also be administered parenterally, such as subcutaneously, intramuscularly, intravenously or intraperitoneally.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch zusammen mit einem diuretischen Mittel zur Behandlung von Hypertonie formuliert werden. Ein Kombinationspräparat, das eine erfindungsge-mässe Verbindung und eine diuretisch wirkende Verbindung enthält, kann in einer täglichen Gesamtdosis von etwa 30 bis 600, vorzugsweise etwa 30 bis 300 mg der erfindungsgemässen Verbindung und etwa 15 bis 300, vorzugsweise etwa 15 bis 200 mg, bei 70 kg Körpergewicht verabreicht werden. Beispiele für geeignete diuretische Stoffe, die zusammen mit den erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden können, sind die Thiaziddiuretika, wie Chlorthia-zid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydroglumethiazid, Benzdro-flumethiazid, Methachlorthiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid und Benzthiazid, sowie Äthacrynsäure, Ticrynafen, Chlorthalidon, Furodemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton sowie deren Salze. The compounds of the invention can also be formulated together with a diuretic for the treatment of hypertension. A combination preparation which contains a compound according to the invention and a diuretic compound can, in a total daily dose of about 30 to 600, preferably about 30 to 300 mg of the compound according to the invention and about 15 to 300, preferably about 15 to 200 mg 70 kg body weight can be administered. Examples of suitable diuretic substances that can be used together with the compounds according to the invention are the thiazide diuretics, such as chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroglumethiazide, benzodroflumethiazide, methachlorothiazide, trichloromethiazide, polythiazide and benzthiazide, and ticthacronidiazide, Furodemide, musolimine, bumetanide, triamterene, amiloride and spironolactone and their salts.

Zur Anwendung bei der Behandlung von Hypertonie können die erfindungsgemässen Verbindungen zu Tabletten, Kapseln oder Elixieren für die orale Gabe oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Verabreichung formuliert werden. Dabei werden etwa 10 bis 500 mg einer oder eines Gemisches von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen Träger-, Hilfs- und/ oder Zusatzstoffen verarbeitet. Die Menge des Wirkstoffs in diesen For use in the treatment of hypertension, the compounds according to the invention can be formulated into tablets, capsules or elixirs for oral administration or into sterile solutions or suspensions for parenteral administration. About 10 to 500 mg of one or a mixture of compounds of the general formula I are processed with conventional carriers, auxiliaries and / or additives. The amount of active ingredient in these

Formulierungen ist derart bemessen, dass sie eine geeignete Dosierung in dem vorstehend angegebenen Bereich darstellt. Formulations are such that they represent a suitable dosage in the range specified above.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. The examples illustrate the invention.

Beispiel 1 : Example 1 :

l-( 3-[ Acetylthio ]-l-oxopropyl) -4-oxo-L-prolin a) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-prolin 1- (3- [Acetylthio] -1-oxopropyl) -4-oxo-L-proline a) N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-proline

26,5 g (0,02 mol) 4-Hydroxy-L-prolin und 32,8 ml (0,23 mol) Chlorameisensäurebenzylester werden in 200 ml Wasser und 100 ml Aceton in Anwesenheit von 20 g (0,02 mol) Kaliumbicarbonat und 69,2 g (0,50 mol) Kaliumcarbonat umgesetzt und gemäss „Can. J. Biochem. & Physiol.", 37 (1959), S. 584, mit 90 ml konzentrierter Salzsäure aufgearbeitet. Es wird das N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-prolin erhalten, das mit Cyclohexylamin umgesetzt wird. Ausbeute: 69 g des Cyclohexylaminsalzes vom Fp. 193 bis 195°C. Danach werden 34 g des Salzes mit IN Salzsäure neutralisiert. Es werden 27 g freie Säure als farbloser glasartiger Feststoff erhalten. [ci]q : —70° (c, 1% in Chloroform). 26.5 g (0.02 mol) of 4-hydroxy-L-proline and 32.8 ml (0.23 mol) of benzyl chloroformate are dissolved in 200 ml of water and 100 ml of acetone in the presence of 20 g (0.02 mol) of potassium bicarbonate and 69.2 g (0.50 mol) of potassium carbonate and reacted according to “Can. J. Biochem. & Physiol. ", 37 (1959), p. 584, worked up with 90 ml of concentrated hydrochloric acid. The N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-proline is obtained, which is reacted with cyclohexylamine. Yield: 69 g of the cyclohexylamine salt from Mp 193 to 195 ° C. Then 34 g of the salt are neutralized with 1N hydrochloric acid, giving 27 g of free acid as a colorless glassy solid. [Ci] q: -70 ° (c, 1% in chloroform).

b) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin b) N-carbobenzyloxy-4-keto-L-proline

21,5 g (0,81 mol) N-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-prolin werden gemäss „JACS", 79 (1957), S. 189, in 1,21 Aceton mit 83 ml 8N Chromsäure in Schwefelsäure oxidiert. Zur Erleichterung der anschliessenden Abfiltrierung der Chromsalze werden der Acetonlö-sung vor der Zugabe des Oxidationsmittels 30 g Celite (Diatomeenerde) zugesetzt. Es wird ein Luftrührer verwendet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch filtriert, die als Filtrat erhaltene Aceton-lösung auf ein Volumen von etwa 300 ml eingeengt und danach mit 11 Chloroform verdünnt. Hierauf wird die Lösung mit 300 ml gesättigter Kochsalzlösung viermal gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 22,8 g N-Carboben-zyloxy-4-keto-L-prolin erhalten, die aus einem Gemisch von 50 ml Diäthyläther und 150 ml Hexan kristallisiert werden. Ausbeute: 17,2 g (81%) der Titelverbindung vom Fp. 99 bis 101°C. [a]p : +17° (c, 1 % Chloroform). 21.5 g (0.81 mol) of N-carbobenzyloxy-4-hydroxy-L-proline are oxidized according to "JACS", 79 (1957), p. 189 in 1.21 acetone with 83 ml of 8N chromic acid in sulfuric acid. To facilitate the subsequent filtering off of the chromium salts, 30 g of celite (diatomaceous earth) are added to the acetone solution before the oxidizing agent is added, an air stirrer is used and the reaction mixture is then filtered and the acetone solution obtained as filtrate is made up to a volume of about 300 concentrated and then diluted with 11 chloroform, the solution is washed four times with 300 ml of saturated saline, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give 22.8 g of N-carboben-zyloxy-4-keto-L-proline, which are crystallized from a mixture of 50 ml of diethyl ether and 150 ml of hexane. Yield: 17.2 g (81%) of the title compound of mp 99 to 101 ° C. [a] p: + 17 ° (c, 1% chloroform ).

c) 4-Keto-L-prolinhydrobromid c) 4-keto-L-proline hydrobromide

4,0 g (0,015 mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin werden mit 20 ml einer 30 bis 32%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird im Verlauf von 8 min häufig geschüttelt. Nach dem Ablauf dieser Zeit has das Schäumen aufgehört und die gelb-orange Lösung wird mit 250 ml Diäthyläther überschichtet und das gummiartige Produkt wird digeriert. Sodann wird der Diäthyläther verworfen und der erhaltene klebrige Feststoff mit frischem Diäthyläther und schliesslich mit 50 ml Acetonitril digeriert. Es wird das 4-Keto-L-prolinhydrobromid als kristalliner Feststoff erhalten. Ausbeute: 2,7 g (85%) vom Fp. 153 bis 155°C (Zers.). [<x]q : -49° (c, 1% in Wasser). 4.0 g (0.015 mol) of N-carbobenzyloxy-4-keto-L-proline are mixed with 20 ml of a 30 to 32% solution of hydrogen bromide in acetic acid. The resulting mixture is shaken frequently over the course of 8 minutes. After this time, the foaming has stopped and the yellow-orange solution is covered with 250 ml of diethyl ether and the gummy product is digested. The diethyl ether is then discarded and the sticky solid obtained is digested with fresh diethyl ether and finally with 50 ml of acetonitrile. The 4-keto-L-proline hydrobromide is obtained as a crystalline solid. Yield: 2.7 g (85%) of mp. 153 to 155 ° C (dec.). [<x] q: -49 ° (c, 1% in water).

d) l-(3-[Acetylthio]-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin d) l- (3- [Acetylthio] -l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline

Eine Lösung von 4,1 g (0,0195 mol) 4-Keto-L-prolinhydrobro-mid in 50 ml Wasser wird unter Rühren auf 5°C abgekühlt und absatzweise mit festem Natriumcarbonat bis zum pH-Wert 8,0 behandelt, wobei das Schäumen durch einen Zusatz von wenigen Tropfen Diäthyläther kontrolliert wird. Es werden etwa 2 g Natriumcarbonat benötigt. Anschliessend wird das Gemisch unter andauerndem Rühren und Kühlen mit Hilfe einer Pipette absatzweise mit einer Lösung von 3,5 g (0,012 mol) 3-Acetylthiopropionylchlorid in 5 ml Essigsäureäthylester versetzt, wobei der pH-Wert durch tropfenweise Zugabe von etwa 10 ml einer 25%igen (w/v) Natriumcarbonatlö-sung auf 7,0 bis 8,0 gehalten wird. Nach etwa 10 min stabilisiert sich der pH-Wert bei 8,0 bis 8,4. Das Reaktionsgemisch wird bis zu einer Gesamtzeit von 1 h weiter gerührt und gekühlt, danach zweimal mit 50 ml Essigsäureäthylester gewaschen, hierauf mit 50 ml Essigsäureäthylester überschichtet und unter Rühren und Kühlen vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 angesäuert. Sodann wird die Lösung mit Kochsalz gesättigt und die Schichten A solution of 4.1 g (0.0195 mol) of 4-keto-L-prolinhydrobro-mid in 50 ml of water is cooled to 5 ° C. with stirring and treated batchwise with solid sodium carbonate to pH 8.0, where the foaming is controlled by adding a few drops of diethyl ether. About 2 g of sodium carbonate are required. The mixture is then batchwise mixed with a solution of 3.5 g (0.012 mol) of 3-acetylthiopropionyl chloride in 5 ml of ethyl acetate with constant stirring and cooling using a pipette, the pH being increased by dropwise addition of about 10 ml of a 25% (w / v) sodium carbonate solution is kept at 7.0 to 8.0. After about 10 minutes, the pH stabilizes at 8.0 to 8.4. The reaction mixture is stirred and cooled further for a total of 1 h, then washed twice with 50 ml of ethyl acetate, then covered with 50 ml of ethyl acetate and carefully acidified to pH 2.0 with concentrated hydrochloric acid while stirring and cooling. Then the solution is saturated with sodium chloride and the layers

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

645 619 645 619

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werden getrennt. Die wässerige Phase wird dreimal mit 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Sodann werden die organischen Schichten vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, are separated. The aqueous phase is extracted three times with 50 ml of ethyl acetate. Then the organic layers are combined, dried over magnesium sulfate and evaporated,

zuletzt bei einem Druck von 0,2 mm. Es werden 4,8 g eines gelborangen glasartigen Rückstandes erhalten, der in 35 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit einer Lösung von 3,5 g Dicyclohexylamin in 5 ml Äthylacetat behandelt wird. Nach der Zugabe von Impfkristallen und Reiben scheidet sich kristallines Dicyclohexylaminsalz von l-(3-[Acetylthio-l-oxopropyl])-4-oxo-L-prolin ab. Nach etwa 15 h Kühlen beträgt die Ausbeute 2,7 g nahezu farbloser Kristalle vom Fp. 191 bis 193°C (Zers.). [<x]q : —24° (c, 1% in Chloroform). last at a pressure of 0.2 mm. 4.8 g of a yellow-orange glassy residue are obtained, which is dissolved in 35 ml of ethyl acetate and treated with a solution of 3.5 g of dicyclohexylamine in 5 ml of ethyl acetate. After the addition of seed crystals and rubbing, crystalline dicyclohexylamine salt separates from l- (3- [acetylthio-l-oxopropyl]) - 4-oxo-L-proline. After cooling for about 15 h, the yield is 2.7 g of almost colorless crystals of mp. 191 to 193 ° C. (dec.). [<x] q: -24 ° (c, 1% in chloroform).

Das Dicyclohexylaminsalz wird zur Umwandlung in die freie Säure in Essigsäureäthylester suspendiert und mit 45 ml 10%iger Kaliumbisulfatlösung unter Rühren behandelt, bis zwei Schichten erhalten werden. Nach der Abtrennung wird die wässerige Phase mit 4 x 75 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die erhaltenen organischen Schichten werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 3,7 g eines hellgelben glasartigen Feststoifes. The dicyclohexylamine salt is suspended in ethyl acetate for conversion to the free acid and treated with 45 ml of 10% potassium bisulfate solution with stirring until two layers are obtained. After the separation, the aqueous phase is extracted with 4 x 75 ml of ethyl acetate. The organic layers obtained are combined, dried over magnesium sulfate and evaporated. Yield: 3.7 g of a light yellow glassy solid.

Analyse für C10H13NO5S: Analysis for C10H13NO5S:

berechnet: C 46,32 H 5,05 N5,40 S 12,37% calculated: C 46.32 H 5.05 N5.40 S 12.37%

gefunden: C 47,05 H 5,50 N5,18 S 12,07% found: C 47.05 H 5.50 N5.18 S 12.07%

Beispiel 2: Example 2:

1- (3-Mercapto-l-oxopropyl) -4-oxo-L-prolin 1- (3-mercapto-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline

Durch eine kalte Lösung von 9 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid in 22 ml Wasser wird 30 min ein Argonstrom geleitet. Mit dieser Lösung wird anschliessend unter Kühlen und unter einer Argondusche 3,65 g (0,014 mol) l-(3-[Acetylthio]-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin versetzt. Es sind etwa 30 min zur Lösung des Prolins erforderlich, wobei mit Hilfe eines Magnetrührers begonnen wird. Das erhaltene Gemisch wird danach weitere 2 h bei Raumtemperatur unter Argon als Schutzgas gerührt. Hierauf wird die Lösung mit 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Diese und die folgenden Verfahrensschritte werden so gut wie möglich unter Argon als Schutzgas durchgeführt. Die wässerige Schicht wird abgekühlt und unter Rühren mit 30 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit 1:1 Salzsäure absatzweise angesäuert. Die erhaltene Lösung wird sodann mit Kochsalz versetzt, die Schichten werden getrennt und die wässerige Phase dreimal mit 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert. In beiden Phasen verbleibt eine unlösliche braune gummiartige Fraktion. Nach dem Trocknen für Magnesiumsulfat werden die vereinigten Essigsäureäthylesterschichten eingedampft. Es wird ein grösstenteils fester Rückstand erhalten, der beim Digerieren mit Diäthyläther zu einem amorphen Feststoff wird. Nach dem wiederholten Eindampfen werden 1,4 g blassgelbes Produkt erhalten. A stream of argon is passed through a cold solution of 9 ml of concentrated ammonium hydroxide in 22 ml of water for 30 min. This solution is then added with cooling and under an argon shower to 3.65 g (0.014 mol) of l- (3- [acetylthio] -l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline. It takes about 30 minutes to dissolve the proline, starting with a magnetic stirrer. The mixture obtained is then stirred for a further 2 hours at room temperature under argon as a protective gas. The solution is then extracted with 30 ml of ethyl acetate. These and the following process steps are carried out as much as possible under argon as a protective gas. The aqueous layer is cooled and covered with 30 ml of ethyl acetate with stirring and batch acidified with 1: 1 hydrochloric acid. The solution obtained is then mixed with sodium chloride, the layers are separated and the aqueous phase is extracted three times with 30 ml of ethyl acetate. An insoluble brown, rubbery fraction remains in both phases. After drying for magnesium sulfate, the combined layers of ethyl acetate are evaporated. A largely solid residue is obtained which, when digested with diethyl ether, becomes an amorphous solid. After repeated evaporation, 1.4 g of pale yellow product are obtained.

1,3 g dieses Produktes werden in 50 ml Diäthyläther eingebracht und gerieben. Das Gemisch wird 1 h unter Argon als Schutzgas gekühlt, danach abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 1,0 g l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin. Rf: 0,67 (Methanol auf Kieselgel, sichtbar gemacht in Joddampf). 1.3 g of this product are introduced into 50 ml of diethyl ether and rubbed. The mixture is cooled under argon as a protective gas for 1 h, then filtered off, washed with diethyl ether and dried under reduced pressure. Yield: 1.0 g of l- (3-mercapto-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline. Rf: 0.67 (methanol on silica gel, visualized in iodine vapor).

Analyse für CgHuNC^S • 0,5H20 : Analysis for CgHuNC ^ S • 0.5H20:

berechnet: C 42,46 H 5,35 N6,19 S 13,71% calculated: C 42.46 H 5.35 N6.19 S 13.71%

gefunden: C 42,66 H 5,39 N6,30 S 13,30% found: C 42.66 H 5.39 N6.30 S 13.30%

Beispiel 3: Example 3:

(S)-l-([3-A cetylthio ]-2-methyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-prolin (S) -l - ([3-A cetylthio] -2-methyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 3-Acetylthiopropionylchlorid das D-3-Acetylthio-2-methylpropio-nylchlorid verwendet wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. Example 1 is repeated with the change that D-3-acetylthio-2-methylpropionyl chloride is used instead of 3-acetylthiopropionyl chloride. The title link will be obtained.

Beispiel 4: Example 4:

(S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-prolin (S) -l- (3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline

Die in Beispiel 3 erhaltene Verbindung wird gemäss Beispiel 2 The compound obtained in Example 3 is described in Example 2

mit Ammoniumhydroxid behandelt. Es wird die Titelverbindung erhalten. treated with ammonium hydroxide. The title link will be obtained.

Beispiel 5: Example 5:

l-([3-A cetylthio]-2-trifluormethyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-prolin a) D,L-3-(Acetylthio)-2-trifluormethylpropionsäure l - ([3-A cetylthio] -2-trifluoromethyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline a) D, L-3- (acetylthio) -2-trifluoromethylpropionic acid

10 g (0,071 mol) a-Trifluormethylacrylsäure (hergestellt gemäss „J. Chem. Soc.", 1954, S. 371) werden in einem Salz-Eis-Wasserbad gekühlt und unter Rühren absatzweise mit 5,7 ml (0,075 mol) 97%iger Thiolessigsäure behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wird die gelbe Flüssigkeit 1 h in der Kälte gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und destilliert. Ausbeute: 14 g (91 %) der Titelverbindung als hellgelbes Öl vom Kp. 149 bis 153°C/13 mm. Das Produkt verfestigt sich beim Stehen in der Kälte. 10 g (0.071 mol) of a-trifluoromethylacrylic acid (prepared according to "J. Chem. Soc.", 1954, p. 371) are cooled in a salt-ice-water bath and batchwise mixed with 5.7 ml (0.075 mol) 97 After the addition has ended, the yellow liquid is stirred in the cold for 1 h, then warmed to room temperature and distilled Yield: 14 g (91%) of the title compound as a light yellow oil, bp 149-153 ° C./13 The product solidifies when standing in the cold.

b) D,L-3- (Acetylthio)-2-trifluormethylpropionylchlorid b) D, L-3- (acetylthio) -2-trifluoromethylpropionyl chloride

7 g (0,032 mol) D,L-3-(Acetylthio)-2-trifiuormethylpropionsäure werden mit 18 ml (0,25 mol) doppelt destilliertem Thionylchlorid behandelt. Sodann wird das erhaltene Gemisch 3 h unter Rückfluss gekocht. Nach der Entfernung von überschüssigem Thionylchlorid am Rotationsverdampfer wird der Rückstand destilliert. Ausbeute: 6,8 g der Titelverbindung als blassgelbes Öl vom Kp. 80 bis 82° C/ 16 mm. 7 g (0.032 mol) of D, L-3- (acetylthio) -2-trifluoromethylpropionic acid are treated with 18 ml (0.25 mol) of double-distilled thionyl chloride. The mixture obtained is then refluxed for 3 hours. After removing excess thionyl chloride on a rotary evaporator, the residue is distilled. Yield: 6.8 g of the title compound as a pale yellow oil with a boiling point of 80 to 82 ° C./16 mm.

c) l-([3-Acetylthio]-2-trifluormethyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin c) l - ([3-acetylthio] -2-trifluoromethyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline

Das D,L-3-(Acetylthio)-2-trifluormethylpropionylchlorid wird gemäss Beispiel 1 d mit 4-Keto-L-prolinhydrobromid umgesetzt. Es wird die Titelverbindung in Form eines Diastereomerengemisches erhalten, das anschliessend auf übliche Weise getrennt werden kann. The D, L-3- (acetylthio) -2-trifluoromethylpropionyl chloride is reacted with 4-keto-L-proline hydrobromide according to Example 1d. The title compound is obtained in the form of a mixture of diastereomers, which can then be separated in the customary manner.

Beispiel 6: Example 6:

l-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin 1- (3-mercapto-2-trifluoromethyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline

Das in Beispiel 5 erhaltene Produkt wird in Form des Diastereomerengemisches oder der getrennten Isomeren gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten. The product obtained in Example 5 is hydrolyzed in the form of the diastereomer mixture or the separate isomers according to Example 2 with concentrated ammonia. The title link will be obtained.

Beispiel 7: Example 7:

(S)-l-(3-Mercapto-2-mercaptomethyI-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin a) (S)-l-(3-[Acetylthio]-2-[acetylthiomethylJ-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin (S) -l- (3-mercapto-2-mercaptomethyI-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline a) (S) -l- (3- [acetylthio] -2- [acetylthiomethylJ-l-oxopropyl ) -4-oxo-L-prolin

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, dass D-3-Acetyl-thiomethyl-3-acetylthiopropionylchlorid anstelle von 3-Acetylthio-propionylchlorid in Stufe d eingesetzt wird. Es wird die Titelverbittdung erhalten. Example 1 is repeated with the change that D-3-acetylthiomethyl-3-acetylthiopropionyl chloride is used instead of 3-acetylthio-propionyl chloride in step d. The title will be extended.

b) (S)-l-(3-Mercapto-2-mercaptomethyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin b) (S) -l- (3-mercapto-2-mercaptomethyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline

Die gemäss a erhaltene Verbindung wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten. The compound obtained according to a is hydrolyzed according to Example 2 with concentrated ammonia. The title link will be obtained.

Beispiel 8: Example 8:

1- (3-Mercapto-2-methylthio-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin a) 3-(Acetylthio)-2- (methylthio)Propionsäure 1- (3-Mercapto-2-methylthio-l-oxopropyl) -4-oxo-L-prolin a) 3- (acetylthio) -2- (methylthio) propionic acid

12,5 g (0,094 mol) 2-(Methylthio)acrylsäuremethylester (hergestellt aus 2-Chloracrylsäuremethylester gemäss Gundesmann et al. „Chemische Berichte", 94 (1916), S. 3254) werden unter Kühlung mit Eis mit 94 ml IN Natronlauge gerührt. Anschliessend wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 5 h gerührt. Die erhaltene Lösung wird sodann mit Diäthyläther gewaschen und anschliessend mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert. Der feste Niederschlag wird hierauf in Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wird eingedampft. Die als fester 12.5 g (0.094 mol) of 2- (methylthio) acrylic acid methyl ester (prepared from 2-chloroacrylic acid methyl ester according to Gundesmann et al. "Chemical Reports", 94 (1916), p. 3254) are stirred with ice with 94 ml of 1N sodium hydroxide solution The mixture is then warmed to room temperature and stirred for a further 5 h. The solution obtained is then washed with diethyl ether and then acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 2. The solid precipitate is then extracted into methylene chloride. The solution is saturated with brine washed, and the solvent is evaporated

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

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40 40

45 45

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55 55

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645 619 645 619

Rückstand erhaltene 2-(Methylthio)acrylsäure vom Fp. 70 bis 75° C wird sofort für die folgende Umsetzung verwendet. Residue obtained 2- (methylthio) acrylic acid of mp. 70 to 75 ° C is used immediately for the following reaction.

Äquimolare Mengen von 2-(Methylthio)acrylsäure und Thioles-sigsäure werden unter Argon als Schutzgas vermischt und bei 80° C mehrere Stunden gerührt. Es wird die Titelverbindung erhalten. Equimolar amounts of 2- (methylthio) acrylic acid and thiol-acetic acid are mixed under argon as a protective gas and stirred at 80 ° C for several hours. The title link will be obtained.

b) 3-(Acetylthio) -2- (methylthio)propionylchlorid b) 3- (Acetylthio) -2- (methylthio) propionyl chloride

Die vorstehend nach a erhaltene 3-(Acetylthio)-2-(methylthio)-propionsäure wird 2 h in Thionylchlorid unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Umsetzungsgemisch zur Entfernung von überschüssigem Thionylchlorid destilliert. Der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Es wird die Titelverbindung erhalten. The 3- (acetylthio) -2- (methylthio) propionic acid obtained according to a above is boiled under reflux in thionyl chloride for 2 h. The reaction mixture is then distilled to remove excess thionyl chloride. The residue obtained is distilled under reduced pressure. The title link will be obtained.

c) l-(3-[Acetylthio]-2-methylthio-l-oxopropyl) -4-oxo-L-prolin c) l- (3- [Acetylthio] -2-methylthio-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline

Das vorstehend unter b erhaltene 3-(Acetylthio)-2-(methylthio)-propionsäurechlorid wird mit 4-Keto-L-prolinhydrobromid gemäss Beispiel 1 d umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten. The 3- (acetylthio) -2- (methylthio) propionic acid chloride obtained under b is reacted with 4-keto-L-proline hydrobromide according to Example 1d. The title link will be obtained.

d) l-(3-Mercapto-2-methylthio-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin d) l- (3-Mercapto-2-methylthio-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline

Die vorstehend unter c erhaltene Verbindung wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten. The compound obtained under c above is hydrolyzed according to Example 2 with concentrated ammonia. The title link will be obtained.

Beispiel 9: Example 9:

l-(4-Mercapto-l-oxobutyl)-4-oxo-L-prolin a) l-(4-[Acetylthio]-l-oxobutyl)-4-oxo-L-prolin l- (4-Mercapto-l-oxobutyl) -4-oxo-L-proline a) l- (4- [acetylthio] -l-oxobutyl) -4-oxo-L-proline

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, dass 4-Acetylthio-butyroylchlorid anstelle von 3-Acetylthiopropionylchlorid in Teil d eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. Example 1 is repeated with the change that 4-acetylthio-butyroyl chloride is used instead of 3-acetylthiopropionyl chloride in part d. The title link will be obtained.

b) l-(4-Mercapto-l-oxobutyl)-4-oxo-L-prolin b) l- (4-Mercapto-l-oxobutyl) -4-oxo-L-proline

Die vorstehend unter a erhaltene Verbindung wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten. The compound obtained under a above is hydrolyzed according to Example 2 with concentrated ammonia. The title link will be obtained.

Beispiel 10: Example 10:

l-(2-Mercapto-l-oxoäthyl) -4-oxo-L-prolin a) l-(2-[Acetylthio]-l-oxoäthyl)-4-oxo-L-prolin l- (2-Mercapto-l-oxoethyl) -4-oxo-L-proline a) l- (2- [acetylthio] -l-oxoethyl) -4-oxo-L-proline

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, dass Acetylthioace-tylchlorid anstelle von 3-Acetylthiopropionylchlorid in Teil d eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. Example 1 is repeated with the change that acetylthioacetyl chloride is used instead of 3-acetylthiopropionyl chloride in part d. The title link will be obtained.

b) l-(2-Mercapto-l-oxoäthyl)-4-oxo-L-prolin b) l- (2-Mercapto-l-oxoethyl) -4-oxo-L-proline

Die vorstehend gemäss a erhaltene Verbindung wird mit konzentriertem Ammoniak gemäss Beispiel 2 hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten. The compound obtained according to a above is hydrolyzed with concentrated ammonia according to Example 2. The title link will be obtained.

Beispiel 11: Example 11:

l-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin a) l-(3-[Acetylthio]-2,2-dimethyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, dass 3-Acetylthio- 1- (3-Mercapto-2,2-dimethyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-prolin a) 1- (3- [acetylthio] -2,2-dimethyl-l-oxopropyl) -4-oxo -L-prolin Example 1 is repeated with the change that 3-acetylthio-

2,2-dimethylpropionylchlorid anstelle von 3-Acetylthiopropionylchlorid in Teil d eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. 2,2-dimethylpropionyl chloride is used instead of 3-acetylthiopropionyl chloride in part d. The title link will be obtained.

b) l-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin b) l- (3-Mercapto-2,2-dimethyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline

Die vorstehend unter a erhaltene Verbindung wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten. The compound obtained under a above is hydrolyzed according to Example 2 with concentrated ammonia. The title link will be obtained.

Beispiel 12: Example 12:

(S)-l-(3-Mercapto-2-äthyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin a) (S)-l-(3-[Acetylthio]-2-äthyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin (S) -l- (3-mercapto-2-ethyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline a) (S) -l- (3- [acetylthio] -2-ethyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-prolin

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, dass D-3-Acetyl-thio-2-äthylpropionylchlorid anstelle von 3-Acetylthiopropionylchlorid in Teil d eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. Example 1 is repeated with the change that D-3-acetyl-thio-2-ethylpropionyl chloride is used instead of 3-acetylthiopropionyl chloride in part d. The title link will be obtained.

b) (S)-l-(3-Mercapto-2-äthyl-l-oxopropyl)-4-L-prolin b) (S) -l- (3-mercapto-2-ethyl-l-oxopropyl) -4-L-proline

Die vorstehend gemäss a erhaltene Verbindung wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten. The compound obtained according to a above is hydrolyzed according to Example 2 with concentrated ammonia. The title link will be obtained.

Beispiel 13: Example 13:

l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-4-oxo-L-piperidin-2-carbonsäure a) 1- ( 3-[Acetylthio ]-l-oxopropyl) -4-oxo-L-piperidin-2-carbonsäure Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, dass 4-Keto-L- l- (3-Mercapto-l-oxopropyl) -4-oxo-L-piperidine-2-carboxylic acid a) 1- (3- [acetylthio] -l-oxopropyl) -4-oxo-L-piperidine-2-carboxylic acid Example 1 is repeated with the change that 4-keto-L-

piperidin-2-carbonsäure anstelle von 4-Keto-L-prolin in Teil d eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. piperidine-2-carboxylic acid is used instead of 4-keto-L-proline in part d. The title link will be obtained.

b) l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-4-oxo-L-piperidin-2-carbonsäure b) 1- (3-Mercapto-l-oxopropyl) -4-oxo-L-piperidine-2-carboxylic acid

Die vorstehend gemäss a erhaltene Verbindung wird mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten. The compound obtained according to a above is hydrolyzed with concentrated ammonia. The title link will be obtained.

Beispiel 14: Example 14:

(S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-5-oxo-L-piperidin-2-carbonsäure a) (S)-l-(3-[Acetylthio]-2-methyl-l-oxopropyl)-5-oxo-L-piperidin-2-carbonsäure (S) -l- (3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl) -5-oxo-L-piperidine-2-carboxylic acid a) (S) -l- (3- [acetylthio] -2-methyl- l-oxopropyl) -5-oxo-L-piperidine-2-carboxylic acid

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, dass 5-Keto-L-piperidin-2-carbonsäure anstelle von 4-Keto-L-prolin und D-3-Acetylthio-2-methylpropionylchlorid anstelle von Acetylthiopropio-nylchlorid in Teil d eingesetzt werden. Es wird die Titelverbindung erhalten. Example 1 is repeated with the change that 5-keto-L-piperidine-2-carboxylic acid is used instead of 4-keto-L-proline and D-3-acetylthio-2-methylpropionyl chloride instead of acetylthiopropionyl chloride in part d. The title link will be obtained.

b) (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-5-keto-L-piperidin-2-carbonsäure b) (S) -l- (3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl) -5-keto-L-piperidine-2-carboxylic acid

Die vorstehend gemäss a erhaltene Verbindung wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten. The compound obtained according to a above is hydrolyzed according to Example 2 with concentrated ammonia. The title link will be obtained.

Beispiel 15: Example 15:

1-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin a) 3-{([4-MethoxyJphenylmethyl) thioj-2-triflûormethylpropionyl-chlorid 1- (3-Mercapto-2-trifluoromethyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline a) 3 - {([4-methoxyphenylmethyl) thioj-2-trifluoromethylpropionyl chloride

Ein unverdünntes Gemisch von 3,9 g 1-Trifluormethylacrylsäure und 4,3 g 4-Methoxybenzylthiol wird 1 h bei einer Temperatur von 100 bis 110°C gerührt. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der erhaltene feste Niederschlag aus Cyclohe-xan umkristallisiert. Es wird die 3-{([4-Methoxy]phenylmethyl)thio}- An undiluted mixture of 3.9 g of 1-trifluoromethyl acrylic acid and 4.3 g of 4-methoxybenzylthiol is stirred at a temperature of 100 to 110 ° C for 1 h. The mixture is then cooled to room temperature and the solid precipitate obtained is recrystallized from cyclohexane. The 3 - {([4-methoxy] phenylmethyl) thio} -

2-trifluormethylpropionsäure vom Fp. 72 bis 74° C erhalten. Obtained 2-trifluoromethylpropionic acid of mp. 72 to 74 ° C.

Durch Behandlung dieser Säure mit Thionylchlorid wird die By treating this acid with thionyl chloride, the

Titelverbindung erhalten. Received title link.

b) l-[3-{([4-Methoxy]phenylmethyl)-thio}-2-trifluormethyl-l-oxo-propyl]-4-oxo-L-prolin b) l- [3 - {([4-methoxy] phenylmethyl) thio} -2-trifluoromethyl-l-oxo-propyl] -4-oxo-L-proline

Das vorstehend gemäss a erhaltene Propionylchlorid wird mit 4-Keto-L-prolin zur Titelverbindung umgesetzt. The propionyl chloride obtained according to a above is reacted with 4-keto-L-proline to give the title compound.

c) l-(3-Mercapto-2-trifluormethyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin c) l- (3-Mercapto-2-trifluoromethyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline

Das vorstehend gemäss b erhaltene Produkt wird mit Trifluores-sigsäure und Anisol unter Stickstoff als Schutzgas vermischt. Hierauf werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird als Rückstand die Titelverbindung erhalten. The product obtained according to b above is mixed with trifluoroacetic acid and anisole under nitrogen as a protective gas. The solvents are then distilled off under reduced pressure. The title compound is obtained as residue.

Beispiel 16: Example 16:

(S)-l-(3-Mercapto-3-methyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin a) (S)-l-(3-[Acetylthio]-3-methyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, das D-3-Acetyl-thio-3-methylpropionylchlorid anstelle von 3-Acetylthiopropionyl- (S) -l- (3-mercapto-3-methyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline a) (S) -l- (3- [acetylthio] -3-methyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-Proline Example 1 is repeated with the change that D-3-acetyl-thio-3-methylpropionyl chloride instead of 3-acetylthiopropionyl-

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

645 619 645 619

8 8th

chlorid in Teil d eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten. chloride is used in part d. The title link will be obtained.

b) (S)-l-(3-Mercapto-3-methyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin b) (S) -l- (3-mercapto-3-methyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline

Das vorstehend gemäss a erhaltene Produkt wird mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten. The product obtained according to a above is hydrolyzed with concentrated ammonia. The title link will be obtained.

Beispiele 17 bis 25: Examples 17 to 25

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, dass anstelle von 3-Acetylthiopropionylchlorid eines der in nachstehender Spalte I aufgeführten Säurechloride eingesetzt wird. Es werden die in nachstehender Spalte II aufgeführten Verbindungen erhalten. Example 1 is repeated with the change that one of the acid chlorides listed in column I below is used instead of 3-acetylthiopropionyl chloride. The compounds listed in column II below are obtained.

Spalte I Column I

3-Benzoylthiopropionyl-chlorid 3-benzoylthiopropionyl chloride

D-3-Benzoylthio-2-methylpro-pionylchlorid D-3-benzoylthio-2-methylpropionyl chloride

D-3-{([2-Thienyl]carbonyl)- D-3 - {([2-thienyl] carbonyl) -

thio}-2-methylpropionyl- thio} -2-methylpropionyl-

chlorid chloride

3-{([2,2,2-Trichloräthyl]carb-onyl)thio}propionylchlorid 3 - {([2,2,2-trichloroethyl] carb-onyl) thio} propionyl chloride

D-3-{([2-Furyl]carbonyl)thio}- D-3 - {([2-furyl] carbonyl) thio} -

2-methylpropionylchlorid 2-methylpropionyl chloride

3-{([4-Pyridyl]carbonyl)thio}-propionylchlorid 3 - {([4-pyridyl] carbonyl) thio} propionyl chloride

D-3-{([4-Methylphenyl]carb- D-3 - {([4-methylphenyl] carb-

onyl)thio}-2-methylpropio- onyl) thio} -2-methylpropio-

nylchlorid nyl chloride

2-{([Phenylmethyl]carbonyl)-thio}acetylchlorid 2 - {([phenylmethyl] carbonyl) thio} acetyl chloride

4-{([Cyclohexyl]carbonyl)-thio}butyroylchlorid 4 - {([Cyclohexyl] carbonyl) thio} butyroyl chloride

Spalte II Column II

l-(3-[Benzoylthio]-l-oxoprop-yl)-4-oxo-L-prolin (S)-l-(3-[Benzoylthio]-2-methyl-1 -oxopropyl)-4-oxo-L-prolin 1- (3- [benzoylthio] -l-oxoprop-yl) -4-oxo-L-proline (S) -l- (3- [benzoylthio] -2-methyl-1-oxopropyl) -4-oxo-L -proline

(S)-1 -[3-{([2-Thienyl]carbon- (S) -1 - [3 - {([2-thienyl] carbon-

yl)thio }-2-methyl-1 -oxoprop- yl) thio} -2-methyl-1-oxoprop-

yl]-4-oxo-L-prolin l-[3-{([2,2,2-Trichloräthyl]- yl] -4-oxo-L-prolin l- [3 - {([2,2,2-trichloroethyl] -

carbonyl)thio}-l-oxopropyl]- carbonyl) thio} -l-oxopropyl] -

4-oxo-L-prolin 4-oxo-L-prolin

(S)-l-[3-{([2-Furyl]carbonyl)- (S) -l- [3 - {([2-furyl] carbonyl) -

thio}-2-methyl-1 -oxopropyl]- thio} -2-methyl-1-oxopropyl] -

4-oxo-L-prolin 4-oxo-L-prolin

1 -[3- {([4-Pyridyl]carbonyl)- 1 - [3- {([4-pyridyl] carbonyl) -

thio}-l-oxopropyl]-4-oxo-L- thio} -l-oxopropyl] -4-oxo-L-

prolin prolin

(S)-l-[3-{([4-Methylphenyl)- (S) -l- [3 - {([4-methylphenyl) -

carbonyl)thio}-2-methyl-l- carbonyl) thio} -2-methyl-l-

oxopropyl]-4-oxo-L-prolin oxopropyl] -4-oxo-L-proline

1 -[2-{([Phenylmethyl]carb- 1 - [2 - {([phenylmethyl] carb-

onyl)thio}-l-oxoäthyl]-4-oxo- onyl) thio} -l-oxoethyl] -4-oxo-

L-prolin L-prolin

1 -[4- {([Cyclohexyljcarbony 1)- 1 - [4- {([Cyclohexyljcarbony 1) -

thio}-l-oxobutyl]-4-oxo-L- thio} -l-oxobutyl] -4-oxo-L-

prolin prolin

30 30th

Beispiel 26: Example 26:

1-Adamantanaminsalz von (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxoprop-yl) -4-oxo-L-prolin 1-Adamantanamine salt of (S) -l- (3-mercapto-2-methyl-l-oxoprop-yl) -4-oxo-L-proline

Die Verbindung gemäss Beispiel 4 kann auch nach folgendem Verfahren hergestellt werden: The compound according to Example 4 can also be produced by the following method:

a) N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolinmethylester a) N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin methyl ester

Eine Lösung von 7,8 g (0,03 mol) N-Carbobenzyloxy-4-keto-L-prolin gemäss Beispiel 1 in 60 ml Methanol wird unter Rühren mit 96 ml Orthoameisensäuretrimethylester und anschliessend mit 0,6 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt und danach etwa 15 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird die blassgelbe Lösung unter Rühren mit 1,5 g Kaliumcarbonat and anschliessend mit 30 ml Wasser beharfdelt. Sodann wird der Grossteil des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene sirupartige Rückstand wird mit 30 ml Wasser und 30 ml Chloroform geschüttelt. Nach der Trennung der Schichten wird die wässerige Phase dreimal mit 30 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Schichten werden mit 45 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels werden 8,4 g (88%) der Titelverbindung erhalten. A solution of 7.8 g (0.03 mol) of N-carbobenzyloxy-4-keto-L-proline according to Example 1 in 60 ml of methanol is treated with stirring with 96 ml of trimethyl orthoformate and then with 0.6 ml of concentrated sulfuric acid and then left for about 15 hours at room temperature. The pale yellow solution is then treated with 1.5 g of potassium carbonate and then with 30 ml of water. The majority of the solvent is then removed on a rotary evaporator. The syrupy residue obtained is shaken with 30 ml of water and 30 ml of chloroform. After separation of the layers, the aqueous phase is extracted three times with 30 ml of chloroform, the combined organic layers are washed with 45 ml of saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, 8.4 g (88%) of the title compound are obtained.

b) N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin s 8,4 g (0,026 mol) des vorstehend gemäss a erhaltenen Esters werden in 80 ml Methanol gelöst und bei einer Temperatur von — 1 bis +4°C tropfenweise mit 18 ml (0,036 mol) 2N Natronlauge behandelt. Hierauf wird die Lösung 1 h bei 0°C und dann etwa 15 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach der Entfernung von etwa io der Hälfte des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird die Lösung mit 150 ml Wasser verdünnt, mit 100 ml Diäthyläther gewaschen (Waschflüssigkeit wird verworfen), unter Kühlen mit 63 ml 1:1 Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und mit viermal 750 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 15 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 8,0 g eines blassgelben, zähen Öls erhalten, das in 35 ml Äthanol gelöst, mit 3,0 g Cyclo-hexylamin in 10 ml Äthanol behandelt und mit Diäthyläther auf ein Volumen von 500 ml verdünnt wird. Nach der Zugabe von Impf-20 kristallen und Reiben scheidet sich das kristalline Cyclohexyl-aminsalz von N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin ab. Nach etwa 15 h Kühlen werden 7,0 g der Verbindung vom Fp. 157 bis 159°C (Sintern bei 151°C) erhalten. [ci]q : —34° (c, 1% in Äthanol). Dieses Produkt wird aus 100 ml Acetonitril umkristallisiert. Dabei 25 wird das Salz als farbloser Feststoff vom Fp. 158 bis 160°C (Sintern bei 154°C) erhalten. [<x]q : —33° (c, 1% in Äthanol). b) N-carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin s 8.4 g (0.026 mol) of the ester obtained according to a above are dissolved in 80 ml of methanol and added dropwise at a temperature of - 1 to + 4 ° C Treated 18 ml (0.036 mol) of 2N sodium hydroxide solution. The solution is then left to stand at 0 ° C. for 1 h and then at room temperature for about 15 h. After removing about 10% of the solvent on a rotary evaporator, the solution is diluted with 150 ml of water, washed with 100 ml of diethyl ether (washing liquid is discarded), acidified to pH 2 with 63 ml of 1: 1 hydrochloric acid and cooled with extracted four times 750 ml of ethyl acetate. The combined extracts are washed with 15 50 ml of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. 8.0 g of a pale yellow, viscous oil are obtained, which is dissolved in 35 ml of ethanol, treated with 3.0 g of cyclo-hexylamine in 10 ml of ethanol and diluted to a volume of 500 ml with diethyl ether. After the addition of seed 20 crystals and rubbing, the crystalline cyclohexylamine salt separates from N-carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-proline. After cooling for about 15 h, 7.0 g of the compound of mp 157 ° to 159 ° C. (sintering at 151 ° C.) are obtained. [ci] q: -34 ° (c, 1% in ethanol). This product is recrystallized from 100 ml of acetonitrile. The salt is obtained as a colorless solid of mp 158 to 160 ° C. (sintering at 154 ° C.). [<x] q: -33 ° (c, 1% in ethanol).

Das Cyclohexylaminsalz von N-Carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-prolin wird in 40 ml Essigsäureäthylester suspendiert und unter Rühren mit 25 ml IN Salzsäure behandelt. Es werden zwei klare Schichten erhalten, die getrennt werden. Die wässerige Phase wird dreimal mit 40 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, zuletzt bei einem Druck von 0,2 mm und einer Temperatur von 40°C. Ausbeute: 7,2 g (70%) der Titelverbindung als blassgelber zäher Sirup. The cyclohexylamine salt of N-carbobenzyloxy-4,4-dimethoxy-L-proline is suspended in 40 ml of ethyl acetate and treated with 25 ml of 1N hydrochloric acid while stirring. Two clear layers are obtained which are separated. The aqueous phase is extracted three times with 40 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and evaporated, lastly at a pressure of 0.2 mm and a temperature of 40 ° C. Yield: 7.2 g (70%) of the title compound as a pale yellow viscous syrup.

c) 4,4-Dimethoxy-L-prolin c) 4,4-dimethoxy-L-proline

Eine Lösung von 72 g (0,022 mol) N-Carbobenzyloxy-4,4-di-methoxy-L-prolin in 210 ml eines Gemisches von Methanol und Wasser im Verhältnis 2:1 wird mit 2,3 g 5%igem Palladium auf Kohlenstoff behandelt und auf einer Parr-Hydriereinrichtung 6 h geschüttelt. Danach wird der Katalysator unter Stickstoff als Schutzgas abfiltriert, mit Methanol gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden eingedampft, zuletzt bei einem Druck von 0,1 bis 0,2 mm. Es wird ein teilweise kristalliner Rückstand erhalten, der in 200 ml Methanol aufgenommen und erneut eingedampft wird. Beim Reiben des erhaltenen Feststoffes unter Diäthyläther (die Verdampfung wird nochmals wiederholt) werden 3,6 g (95%) der Titelverbindung vom Fp. 192 bis 194° C (Zers.) als nahezu farbloser Feststoff erhalten. [a]p : —47° (c, 1% in Methanol). A solution of 72 g (0.022 mol) of N-carbobenzyloxy-4,4-di-methoxy-L-proline in 210 ml of a mixture of methanol and water in a ratio of 2: 1 is mixed with 2.3 g of 5% palladium on carbon treated and shaken on a Parr hydrogenator for 6 h. The catalyst is then filtered off under nitrogen as a protective gas, washed with methanol, and the combined filtrates are evaporated, lastly at a pressure of 0.1 to 0.2 mm. A partially crystalline residue is obtained, which is taken up in 200 ml of methanol and evaporated again. When the solid obtained was rubbed under diethyl ether (the evaporation was repeated again), 3.6 g (95%) of the title compound of mp 192 ° to 194 ° C. (decomp.) Were obtained as an almost colorless solid. [a] p: -47 ° (c, 1% in methanol).

Eine aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisierte Probe ist farblos und schmilzt bei 197 bis 198°C (Zers.). [<x]q : —49° (c, 1% in Methanol). A sample recrystallized from a mixture of methanol and diethyl ether is colorless and melts at 197 to 198 ° C (dec.). [<x] q: -49 ° (c, 1% in methanol).

55 55

d) (S)-l-(3-[Acetylthio]-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L- d) (S) -l- (3- [acetylthio] -2-methyl-l-oxopropyl) -4,4-dimethoxy-L-

prolin prolin

Eine Lösung von 3,3 g (0,019 mol) 4,4-Dimethoxy-L-prolin in 50 ml Wasser wird auf 5°C abgekühlt und durch Zusatz von 60 25%iger Natriumcarbonatlösung (G/V) auf den pH-Wert 8,5 eingestellt. Danach wird unter andauerndem Rühren und Kühlen eine Lösung von 3,8 g (0,021 mol) D-3-Acetylthio-2-methylpropanoyl-chlorid in 5 ml Diäthyläther absatzweise zugegeben, wobei der pH-Wert durch tropfenweise Zugabe von 25%iger Natriumcarbonatlö-65 sung auf 7,5 bis 8,5 gehalten wird. Nachdem sich der pH-Wert bei 8,2 bis 8,4 stabilisiert (nach etwa 15 min), wird das Gemisch für eine Gesamtzeit von 1 h gerührt und gekühlt. Sodann wird die Lösung mit 50 ml Essigsäureäthylester gewaschen (Waschflüssigkeit wird A solution of 3.3 g (0.019 mol) of 4,4-dimethoxy-L-proline in 50 ml of water is cooled to 5 ° C. and brought to pH 8 by adding 60 25% sodium carbonate solution (w / v) , 5 set. A solution of 3.8 g (0.021 mol) of D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl chloride in 5 ml of diethyl ether is then added batchwise with constant stirring and cooling, the pH being adjusted by dropwise addition of 25% sodium carbonate solution. 65 solution is held at 7.5 to 8.5. After the pH stabilizes at 8.2 to 8.4 (after about 15 min), the mixture is stirred and cooled for a total of 1 h. The solution is then washed with 50 ml of ethyl acetate (washing liquid

50 50

9 9

645 619 645 619

verworfen), mit 50 ml Essigsäureäthylester überschichtet, und unter Kühlen und Rühren vorsichtig mit 1:1 Salzsäure auf den pH-Wert discarded), covered with 50 ml of ethyl acetate, and with cooling and stirring carefully with 1: 1 hydrochloric acid to the pH

2.0 angesäuert. Sodann wird das Gemisch mit Natriumchlorid gesättigt und die erhaltenen Schichten werden getrennt. Die wässerige Phase wird mit dreimal 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, zuletzt bei einem Druck von 0,2 mm. Es werden 6,7 g eines sirupartigen Produktes erhalten, das in 70 ml Essigsäureäthylester mit 3,9 g Dicyclohexylamin behandelt wird. Ausbeute: 6,5 g des Dicyclohexylaminsalzes von (S)-l-(3-[Acetylthio]-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin als farbloser Feststoff in zwei Chargen (3,1 bzw. 3,4 g) vom Fp. 158 bis 160°C (Sintern bei 145°C). [a]p : -71° (c, 1% in Äthanol). 2.0 acidified. The mixture is then saturated with sodium chloride and the layers obtained are separated. The aqueous phase is extracted three times with 50 ml of ethyl acetate, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated, lastly at a pressure of 0.2 mm. 6.7 g of a syrup-like product are obtained, which is treated in 3.9 ml of ethyl acetate with 3.9 g of dicyclohexylamine. Yield: 6.5 g of the dicyclohexylamine salt of (S) -l- (3- [acetylthio] -2-methyl-l-oxopropyl) -4,4-dimethoxy-L-proline as a colorless solid in two batches (3.1 or 3.4 g) of mp 158 to 160 ° C (sintering at 145 ° C). [a] p: -71 ° (c, 1% in ethanol).

Nach dem Umkristallisieren aus 20 ml eines Gemisches aus heissem Essigsäureäthylester und 60 ml Hexan werden 6,0 g farbloses festes Salz vom Fp. 158 bis 166°C (Sintern bei 155°C) erhalten. [a]p : —69° (c, 1% in Äthanol). After recrystallization from 20 ml of a mixture of hot ethyl acetate and 60 ml of hexane, 6.0 g of colorless solid salt of mp 158 ° to 166 ° C. (sintering at 155 ° C.) are obtained. [a] p: -69 ° (c, 1% in ethanol).

Zur Umwandlung in die freie Säure werden 5,0 g des Dicyclohexylaminsalzes in 50 ml Essigsäureäthylester suspendiert und unter Kühlen mit 60 ml einer 10%igen Kaliumbisulfatlösung behandelt. Es werden zwei klare Schichten erhalten, die getrennt werden. Die wässerige Phase wird dreimal mit 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, zuletzt bei einem Druck von 0,1 bis 0,2 mm und einer Temperatur von 45°C. Ausbeute: 4,1 g (69%) der Titelverbindung als zähes, fast glasartiges Produkt. [a]p : — 112° (c, 1% in Äthanol). For conversion into the free acid, 5.0 g of the dicyclohexylamine salt are suspended in 50 ml of ethyl acetate and treated with cooling with 60 ml of a 10% potassium bisulfate solution. Two clear layers are obtained which are separated. The aqueous phase is extracted three times with 50 ml of ethyl acetate. The organic layers are combined, dried over magnesium sulfate and evaporated, lastly at a pressure of 0.1 to 0.2 mm and a temperature of 45 ° C. Yield: 4.1 g (69%) of the title compound as a tough, almost glass-like product. [a] p: - 112 ° (c, 1% in ethanol).

e) (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L- e) (S) -l- (3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl) -4,4-dimethoxy-L-

prolin prolin

Durch eine kalte Lösung von 8,5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid in 20 ml Wasser wird 0,25 h Argon geleitet. Diese Lösung wird sodann unter Kühlen und unter einer Argondusche zu Argon is passed through a cold solution of 8.5 ml of concentrated ammonium hydroxide in 20 ml of water for 0.25 h. This solution is then added with cooling and under an argon shower

4.1 g (0,013 mol) (S)-l-(3-[Acetylthio]-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird im Eisbad bewegt, bis eine blassgelbe Lösung erhalten wird (etwa 4.1 g (0.013 mol) of (S) -l- (3- [acetylthio] -2-methyl-l-oxopropyl) -4,4-dimethoxy-L-proline were added. The mixture obtained is agitated in an ice bath until a pale yellow solution is obtained (approx

15 min). Sodann wird die Lösung bei Raumtemperatur weitere 2 h unter Argon als Schutzgas gerührt und hierauf mit 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Diese und die nachfolgenden Verfahrensstufen werden soweit wie möglich unter Argon als Schutzgas durchgeführt. Die wässerige Schicht wird gekühlt und unter Rühren mit 30 ml Essigsäureäthylester überschichtet und dann absatzweise mit etwa 15 minutes). The solution is then stirred at room temperature for a further 2 hours under argon as a protective gas and then extracted with 30 ml of ethyl acetate. These and the subsequent process steps are carried out as far as possible under argon as a protective gas. The aqueous layer is cooled and covered with 30 ml of ethyl acetate with stirring and then batchwise with about

16 ml 1:1 Salzsäure angesäuert. Sodann werden die Schichten getrennt, die wässerige Phase wird dreimal mit 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert, die Essigsäureäthylesterschichten werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 3,5 g (100%) der Titelverbindung als farbloser zäher sirupartiger Stoff. [a]ß5: —72° (c, 1% in Äthanol). 16 ml 1: 1 acidified hydrochloric acid. The layers are then separated, the aqueous phase is extracted three times with 30 ml of ethyl acetate, the ethyl acetate layers are combined, dried over magnesium sulfate and evaporated. Yield: 3.5 g (100%) of the title compound as a colorless viscous syrupy substance. [a] β5: -72 ° (c, 1% in ethanol).

3,4 g der erhaltenen Verbindung werden mit 20 ml Essigsäureäthylester behandelt, gerieben und mit 30 ml Hexan verdünnt. Beim Abkühlen werden 2,6 g eines farblosen Feststoffes vom Fp. 108 bis 110°C erhalten. [a]p : —77° (c, 1% in Äthanol). 3.4 g of the compound obtained are treated with 20 ml of ethyl acetate, rubbed and diluted with 30 ml of hexane. Upon cooling, 2.6 g of a colorless solid of mp 108 to 110 ° C. are obtained. [a] p: -77 ° (c, 1% in ethanol).

f) 1-Adamantanaminsalz von (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxo- f) 1-Adamantanamine salt of (S) -l- (3-mercapto-2-methyl-l-oxo

propyl)-4-oxo-L-prolin propyl) -4-oxo-L-proline

8 ml IN Salzsäure, durch die vorher 10 min lang Argon geleitet wurde, werden unter Rühren mit 0,4 g (0,0014 mol) (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolin versetzt. Nach Erhalt einer Lösung wird das Gefäss unter Argon verschlossen und etwa 15 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Auch die nachfolgenden Stufen werden soweit wie möglich unter Argon als Schutzgas durchgeführt. Die Lösung wird unter Rühren mit 20 ml Methylenchlorid versetzt, mit Kochsalz gesättigt und die erhaltenen Schichten werden getrennt. Sodann wird die wässerige Phase dreimal mit 15 ml Methylenchlorid extrahiert, die organischen Schichten werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird ein schaumartiger Rückstand erhalten, der mit 8 ml of 1N hydrochloric acid, through which argon had previously been passed for 10 minutes, are stirred with 0.4 g (0.0014 mol) of (S) -l- (3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4 , 4-dimethoxy-L-proline added. After a solution has been obtained, the vessel is closed under argon and left to stand at room temperature for about 15 h. The following stages are also carried out as far as possible under argon as a protective gas. The solution is mixed with stirring with 20 ml of methylene chloride, saturated with sodium chloride and the layers obtained are separated. Then the aqueous phase is extracted three times with 15 ml of methylene chloride, the organic layers are combined, dried over magnesium sulfate and evaporated. A foam-like residue is obtained, which with

Diäthyläther digeriert wird. Nach erneutem Eindampfen werden 0,26 g (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin in Form eines amorphen hygroskopischen Feststoffes erhalten. Diethyl ether is digested. After evaporation again, 0.26 g of (S) -l- (3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline is obtained in the form of an amorphous hygroscopic solid.

0,245 g der vorstehend erhaltenen Verbindung werden in 7 ml Acetonitril gelöst und mit 0,17 g 1-Adamantanamin umgesetzt. Dabei fällt das Salz als voluminöser Feststoff aus. Nach etwa 15 h Kühlen wird der farblose Niederschlag abfiltriert, mit kaltem Acetonitril und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 0,36 g der Titelverbindung (1:1-Salz) vom Fp. 188 bis 190°C (Zers.); Sintern bei 184°C. [aß5: -13° (c, 1 % in Methanol). 0.245 g of the compound obtained above are dissolved in 7 ml of acetonitrile and reacted with 0.17 g of 1-adamantanamine. The salt precipitates as a voluminous solid. After cooling for about 15 h, the colorless precipitate is filtered off, washed with cold acetonitrile and diethyl ether and dried under reduced pressure. Yield: 0.36 g of the title compound (1: 1 salt), mp. 188 to 190 ° C. (dec.); Sintering at 184 ° C. [a5: -13 ° (c, 1% in methanol).

Analyse für C9H13NO4S • C10H17N -0,25 H20: Analysis for C9H13NO4S • C10H17N -0.25 H20:

berechnet: C 58,96 H 8,02 N7,24 S 8,29% calculated: C 58.96 H 8.02 N7.24 S 8.29%

gefunden: C 58,60 H 8,37 N7.16 S 8,29% found: C 58.60 H 8.37 N7.16 S 8.29%

Beispiel 27 : Example 27:

l,l'-(Dithiobis-[ l-oxo-3,1-propandiyl] )bis-( 4-oxo-L-prolin ) l, l '- (dithiobis- [l-oxo-3,1-propanediyl]) bis- (4-oxo-L-proline)

Die gemäss Beispiel 2 erhaltene Verbindung wird in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von IN Natronlauge auf den pH-Wert 6,5 eingestellt. Sodann wird die Lösung unter Rühren tropfenweise mit 0,5molarer Jodlösung in 95%igem Äthanol (6,34 g Jod in 50 ml Lösung) versetzt, wobei der pH-Wert mit IN Natronlauge auf 5,5 bis 6,5 gehalten wird. Überschüssiges Jod wird sodann mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung entfernt. Hierauf wird die Lösung eingeengt und unter Kühlen mit 1:1 Salzsäure angesäuert. Sodann wird ein Lösungsmittel zugesetzt und die erhaltenen Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand wird die Titelverbindung erhalten. The compound obtained according to Example 2 is dissolved in water and the solution obtained is adjusted to pH 6.5 by adding 1N sodium hydroxide solution. The solution is then added dropwise with stirring to 0.5 molar iodine solution in 95% ethanol (6.34 g iodine in 50 ml solution), the pH being kept at 5.5 to 6.5 with 1N sodium hydroxide solution. Excess iodine is then removed with dilute sodium thiosulfate solution. The solution is then concentrated and acidified with 1: 1 hydrochloric acid while cooling. A solvent is then added and the layers obtained are separated. The organic layer is dried over magnesium sulfate and evaporated. The title compound is obtained as residue.

Beispiel 28: Example 28:

l-(3-[Acetylthio]-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolinmethylester 1- (3- [Acetylthio] -1-oxopropyl) -4-oxo-L-prolin methyl ester

Eine Lösung der gemäss Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in Diäthyläther wird mit einem geringen Überschuss von Diazomethan behandelt und danach 2 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Lösungsmittel eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten. A solution of the compound obtained according to Example 1 in diethyl ether is treated with a slight excess of diazomethane and then left to stand at room temperature for 2 hours. The solvent is then evaporated. The title link will be obtained.

Beispiel 29: Example 29:

l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolinmethylester 1- (3-mercapto-l-oxopropyl) -4-oxo-L-prolin methyl ester

Die gemäss Beispiel 28 erhaltene Verbindung wird gemäss Beispiel 2 mit konzentriertem Ammoniak hydrolysiert. Es wird die Titelverbindung erhalten. The compound obtained according to Example 28 is hydrolyzed according to Example 2 with concentrated ammonia. The title link will be obtained.

Beispiel 30: Example 30:

Natriumsalz von l-(3-Mercapto-l-oxopropyl) -4-oxo-L-prolin Sodium salt of l- (3-mercapto-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline

Eine Lösung von 1,0 g der gemäss Beispiel 2 erhaltenen Verbindung wird in 10 ml Wasser gelöst und mit 1 Eq Natriumbicarbonat behandelt. Sodann wird die Lösung gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten. In ähnlicher Weise wird bei Verwendung von Kaliumbicarbonat das entsprechende Kaliumsalz erhalten. A solution of 1.0 g of the compound obtained according to Example 2 is dissolved in 10 ml of water and treated with 1 eq of sodium bicarbonate. The solution is then freeze-dried. The title link will be obtained. Similarly, when using potassium bicarbonate, the corresponding potassium salt is obtained.

Beispiel 31 : Example 31:

Natriumsalz von (S)-!-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin Sodium salt of (S) -! - (3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline

Eine Lösung von 1,0 g der gemäss Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wird in 10 ml Wasser gelöst und mit 1 Eq Natriumbicarbonat behandelt. Durch Gefriertrocknen wird die Titelverbindung erhalten. In ähnlicher Weise wird bei Verwendung von Kaliumbicarbonat das entsprechende Kaliumsalz erhalten. A solution of 1.0 g of the compound obtained according to Example 4 is dissolved in 10 ml of water and treated with 1 eq of sodium bicarbonate. The title compound is obtained by freeze-drying. Similarly, when using potassium bicarbonate, the corresponding potassium salt is obtained.

Beispiel 32: Example 32:

1000 Tabletten folgender Zusammensetzung: 1000 tablets of the following composition:

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

645 619 645 619

10 10th

l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin 100 mg 1- (3-mercapto-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline 100 mg

Maisstärke 50 mg Corn starch 50 mg

Gelatine 7,5 mg Gelatin 7.5 mg

Mikrokristalline Cellulose (Avicel) 25 mg Microcrystalline cellulose (Avicel) 25 mg

Magnesiumstearat 2,5 mg Magnesium stearate 2.5 mg

185 mg werden durch Vermischen des l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolins und der Maisstärke mit einer wässerigen Lösung der Gelatine hergestellt. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver vermählen. Sodann wird die mikrokristalline Cellulose und das Magnesiumstearat mit dem Granulat vermischt. Das erhaltene Gemisch wird hierauf in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 100 mg verpresst. 185 mg are prepared by mixing the l- (3-mercapto-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline and the corn starch with an aqueous solution of the gelatin. The mixture is dried and ground to a fine powder. The microcrystalline cellulose and the magnesium stearate are then mixed with the granules. The mixture obtained is then compressed in a tablet press into 1000 tablets with an active ingredient content of 100 mg each.

Beispiel 33: Example 33:

Gemäss Beispiel 32 werden Tabletten mit einem Gehalt von jeweils 100 mg (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin hergestellt. According to Example 32 tablets with a content of 100 mg (S) -l- (3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline are produced.

Beispiel 34: Example 34:

1000 Tabletten mit einem Gehalt von 50 g l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 1000 tablets with a content of 50 g l- (3-mercapto-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline are made from the following ingredients:

l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin 50 g l- (3-Mercapto-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline 50 g

Lactose 100 g Lactose 100 g

Mikrokristalline Cellulose 150 g Microcrystalline cellulose 150 g

Maisstärke 50 g Corn starch 50 g

Magnesiumstearat 5 g Magnesium stearate 5 g

Das l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin wird mit der Lactose und der mikrokristallinen Cellulose und danach mit der Maisstärke vermischt. Sodann wird das Magnesiumstearat zugegeben. Das trockene Gemisch wird in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten mit einer Masse von 355 mg und einem Gehalt von jeweils 50 mg des Wirkstoffes verpresst. Die Tabletten werden mit einer Methylcelluloselösung (Methocel E 15) beschichtet, die als Farbstoff ein yellow Nr. 6 enthaltendes Pigment aufweist. The l- (3-mercapto-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline is mixed with the lactose and the microcrystalline cellulose and then with the corn starch. The magnesium stearate is then added. The dry mixture is compressed in a tablet press to 1000 tablets with a mass of 355 mg and a content of 50 mg each of the active ingredient. The tablets are coated with a methyl cellulose solution (Methocel E 15), which contains a pigment containing yellow No. 6 as the dye.

Beispiel 35: Example 35:

Gemäss Beispiel 34 werden Tabletten mit einem Gehalt von 50 mg (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin hergestellt. According to Example 34, tablets containing 50 mg of (S) -l- (3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline are produced.

Beispiel 36: Example 36:

Zwei Stück Nr. 1 Gelatinekapseln werden mit einem Gemisch der folgenden Bestandteile gefüllt: Two pieces of # 1 gelatin capsules are filled with a mixture of the following ingredients:

Na-Salzvon l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-4- oxo-L-prolin 100 mg Magnesiumstearat 7 mg Na salt of l- (3-mercapto-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline 100 mg magnesium stearate 7 mg

Lactose 139 mg Lactose 139 mg

Beispiel 37: Example 37:

Gemäss Beispiel 36 werden Gelatinekapseln mit einem Gehalt von 100 mg Na-Salz von (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin hergestellt. According to Example 36, gelatin capsules containing 100 mg Na salt of (S) -l- (3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline are prepared.

Beispiel 38: Example 38:

Es wird eine injizierbare Lösung folgender Zusammensetzung hergestellt: An injectable solution of the following composition is prepared:

l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin 500 g l- (3-Mercapto-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline 500 g

Methylparaben 5 g Methyl paraben 5 g

Propylparaben 1 g Propylparaben 1 g

Natriumchlorid 25 g Sodium chloride 25 g

Wasser zur Injektion qs. 5 1 Water for injection qs. 5 1

Der Wirkstoff, die Konservierungsmittel und das Natriumchlorid werden in 31 Wasser gelöst und dann auf ein Volumen von 51 gebracht. Sodann wird die Lösung durch ein keimfreies Filter filtriert und aseptisch in vorher sterilisierte Ampullen gefüllt, die dann mit vorher sterilisierten Gummistopfen verschlossen werden. Jede Ampulle enthält 5 ml Lösung in einer Konzentration von 100 mg Wirkstoff pro Milliliter der Injektionslösung. The active ingredient, the preservative and the sodium chloride are dissolved in 31 water and then brought to a volume of 51. The solution is then filtered through an aseptic filter and aseptically filled into previously sterilized ampoules, which are then sealed with previously sterilized rubber stoppers. Each ampoule contains 5 ml of solution in a concentration of 100 mg of active ingredient per milliliter of the solution for injection.

Beispiel 39: Example 39:

Gemäss Beispiel 38 wird eine Injektionslösung mit einem Gehalt an (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin hergestellt. According to Example 38, an injection solution containing (S) -l- (3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline is prepared.

Beispiel 40: Example 40:

6000 Tabletten aus folgenden Bestandteilen: 6000 tablets from the following ingredients:

l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin 100 mg 1- (3-mercapto-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline 100 mg

Mikrokristalline Cellulose 100 mg Microcrystalline cellulose 100 mg

Hydrochlorthiazid 12,5 mg Hydrochlorothiazide 12.5 mg

Lactose U.S.P. 113 mg Lactose U.S.P. 113 mg

Maisstärke U.S.P. 17,5 mg Corn Starch U.S.P. 17.5 mg

Stearinsäure U.S.P. 7 mg Stearic acid U.S.P. 7 mg

350 mg werden aus ausreichenden Mengen durch Aufschlämmen des l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolins, der mikrokristallinen Cellulose und eines Teils der Stearinsäure hergestellt. Die erhaltene Mischung wird gemahlen, durch ein Sieb Nr. 2 geführt und danach mit dem Hydrochlorthiazid, der Lactose, der Maisstärke und der restlichen Stearinsäure vermischt. Sodann wird das Gemisch in einer Tablettenpresse zu kapseiförmigen Tabletten mit einer Masse von 350 mg verpresst. Die Tabletten werden gefurcht, um halbiert werden zu können. 350 mg are produced from sufficient amounts by slurrying the l- (3-mercapto-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline, the microcrystalline cellulose and part of the stearic acid. The mixture obtained is ground, passed through a No. 2 sieve and then mixed with the hydrochlorothiazide, lactose, corn starch and the remaining stearic acid. The mixture is then compressed in a tablet press into capsule-shaped tablets with a mass of 350 mg. The tablets are furrowed so that they can be cut in half.

Beispiel 41: Example 41:

Gemäss Beispiel 40 werden Tabletten mit einem Gehalt von (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolin und Hydrochlorthiazid hergestellt. According to Example 40, tablets containing (S) -l- (3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-proline and hydrochlorothiazide are produced.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

R R

Claims (28)

645 619 645 619 2 2nd PATENTANSPRÜCHE PATENT CLAIMS 1. 1-Mercaptoacylderivate von ketosubstituiertem Prolin oder ketosubstituierter Piperidin-2-carbonsäure der allgemeinen Formel (I): 1. 1-mercaptoacyl derivatives of keto-substituted proline or keto-substituted piperidine-2-carboxylic acid of the general formula (I): (I) (I) u u R.-S- (CE)—C R.-S- (CE) —C 4 XU 4 XU R. R. 0 0 Ii c II c / \ / \ (C H_) (C H_) I I q I I q N C-COOR N C-COOR | * 15 | * 15 H H in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, Rj und R3 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere 2o Alkyl- oder niedere Alkylthioreste, oder Reste der allgemeinen Formel — (CH2)n—SH, oder halogensubstituierte niedere Alkylreste darstellen, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass R2 nur dann einen niederen Alkylrest bedeutet, wenn auch Rj einen niederen Alkylrest darstellt, m 25 den Wert 0,1 oder 2 und n den Wert 1, 2 oder 3 haben, p und q jeweils den Wert 1 oder 2 haben, mit der Massgabe, dass nicht beide gleichzeitig den Wert 2 haben und R4 ein Wasserstoffatom, eine auf chemischem Weg abspaltbare Schutzgruppe, oder, falls weder Rx noch R3 einen Rest der allgemeinen Formel — (CH2)n—SH darstel- 30 len, einen Sulfidrest der allgemeinen Formel: in which R represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical, Rj and R3 independently of one another represent hydrogen atoms, lower 2o alkyl or lower alkylthio radicals, or radicals of the general formula - (CH2) n — SH, or halogen-substituted lower alkyl radicals, R2 represents a hydrogen atom or a means lower alkyl radical, with the proviso that R2 only means a lower alkyl radical if Rj also represents a lower alkyl radical, m 25 has the value 0.1 or 2 and n has the value 1, 2 or 3, p and q each have the value Have the value 1 or 2, with the proviso that both do not have the value 2 at the same time and R4 is a hydrogen atom, a protective group which can be removed chemically, or if neither Rx nor R3 represents a radical of the general formula - (CH2) n — SH 30 len, a sulfide residue of the general formula: o I' o I ' c. c. R. R. R, R, (H—C) 2, P (H-C) 2, P (?H2>q (? H2> q -S-(CH)— C- -S- (CH) - C- Iii . Iii. R. R. N N C-COOR C-COOR H H 6. Verbindungen nach Anspruch 5 der allgemeinen Formel (Ia), in der Rj und R2 jeweils eine Methylgruppe bedeuten und m den Wert 1 hat. 6. Compounds according to claim 5 of the general formula (Ia), in which Rj and R2 each represent a methyl group and m has the value 1. 7. Verbindungen nach Anspruch 5 der allgemeinen Formel (Ia), in der R2 ein Wasserstoffatom und R, eine Trifluormethylgruppe bedeuten und m den Wert 1 hat. 7. Compounds according to claim 5 of the general formula (Ia) in which R2 represents a hydrogen atom and R, a trifluoromethyl group and m has the value 1. 8. Verbindungen nach Anspruch 5 der allgemeinen Formel (Ia), in der R2 ein Wasserstoffatom und Rl eine Methylthiogruppe bedeuten und m den Wert 1 hat. 8. Compounds according to claim 5 of the general formula (Ia) in which R2 is a hydrogen atom and Rl is a methylthio group and m is 1. 9. Verbindungen nach Anspruch 5 der allgemeinen Formel (Ia), in der R2 ein Wasserstoffatom und Rj eine Mercaptomethylgruppe bedeuten und m den Wert 1 hat. 9. Compounds according to claim 5 of the general formula (Ia) in which R2 denotes a hydrogen atom and Rj denotes a mercaptomethyl group and m has the value 1. 10. Verbindungen nach Anspruch 5 der allgemeinen Formel (Ia), in der Rj und R2 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten. 10. Compounds according to claim 5 of the general formula (Ia) in which Rj and R2 each represent a hydrogen atom. 11. Verbindungen nach Anspruch 10 der allgemeinen Formel (Ia), in der m den Wert 1 hat. 11. Compounds according to claim 10 of the general formula (Ia), in which m has the value 1. 12. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel (Ia), in der R4 eine Acetylgruppe bedeutet. 12. Compounds according to claim 11 of the general formula (Ia) in which R4 denotes an acetyl group. 13. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel (Ia), in der R4 ein Wasserstoffatom bedeutet. 13. Compounds according to claim 11 of the general formula (Ia) in which R4 denotes a hydrogen atom. 14. Verbindungen nach Anspruch 10 der allgemeinen Formel (Ia), in der m'den Wert 0 hat. 14. Compounds according to claim 10 of the general formula (Ia) in which m 'has the value 0. 15. Verbindungen nach Anspruch 5 der allgemeinen Formel (Ia), in der R2 ein Wasserstoffatom und Ri eine Methylgruppe bedeuten und m den Wert 1 hat. 15. Compounds according to claim 5 of the general formula (Ia) in which R2 is a hydrogen atom and Ri is a methyl group and m is 1. 16. Verbindungen nach Anspruch 15 der allgemeinen Formel (Ia), in der R4 eine Acetylgruppe bedeutet. 16. Compounds according to claim 15 of the general formula (Ia) in which R4 denotes an acetyl group. 17. Verbindungen nach Anspruch 15 der allgemeinen Formel (Ia), in der R4 ein Wasserstoffatom bedeutet. 17. Compounds according to claim 15 of the general formula (Ia) in which R4 denotes a hydrogen atom. 18. (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4-oxo-L-prolinals Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) nach Anspruch 5. 18. (S) -l- (3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl) -4-oxo-L-prolinal as a compound of general formula (Ia) according to claim 5. 19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine auf chemischem Weg abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein ketosubstituiertes Prolin- oder Piperidin-2-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (II): 19. A process for the preparation of a compound of the formula (I) according to claim 1, in which R4 denotes a hydrogen atom or a protective group which can be split off chemically, characterized in that a keto-substituted proline or piperidine-2-carboxylic acid derivative of the general formula (II) : (II) (II) bedeutet, und ihre Salze mit Basen. means, and their salts with bases. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in der p den Wert 2 und q den Wert 1 haben. 2. Compounds according to claim 1 of the general formula (I), in which p has the value 2 and q has the value 1. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in der p den Wert 1 und q den Wert 2 haben. 3. Compounds according to claim 1 of the general formula (I), in which p has the value 1 and q has the value 2. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in der p und q den Wert 1 haben. 4. Compounds according to claim 1 of the general formula (I) in which p and q have the value 1. 5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (Ia): 5. Compounds according to claim 1 of the general formula (Ia): 0 0 45 45 COOR COOR in der R, p und q die vorstehend angegebene Bedeutimg haben, mit einer Carbonsäure oder ihrem chemischen Äquivalent der allgemeinen Formel (III) umsetzt: in which R, p and q have the meaning given above, with a carboxylic acid or its chemical equivalent of the general formula (III): R4- R4- •<CH) • <CH) —Ç —Ç m T m T ——COOH ——COOH (IH) (IH) VS-(CH2>m VS- (CH2> m (Ia) (Ia) COOH COOH in der Ri, R2, R3 und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R'4 ein Wasserstoffatom oder eine auf chemischem Weg abspaltbare Schutzgruppe darstellt, und ggf. die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Base in ein Salz überführt. in which Ri, R2, R3 and m have the meaning given above and R'4 represents a hydrogen atom or a protective group which can be eliminated by chemical means, and if appropriate converting the compound of general formula (I) obtained into a salt with a base. 20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R4 einen Rest der allgemeinen Formel: 20. A process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1, wherein R4 is a radical of the general formula: 60 60 in der Rt und R2 niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R2 ein Wasserstoffatom und R! ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Tri-fluormethyl-, Methylthio- oder Mercaptomethylgruppe darstellen, m 65 den Wert 0 oder 1 hat und R4 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgrup-pe bedeutet, und ihre Salze mit Basen. in which Rt and R2 are lower alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms or R2 is a hydrogen atom and R! represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, or a trifluoromethyl, methylthio or mercaptomethyl group, m 65 has the value 0 or 1 and R4 represents a hydrogen atom, a lower alkanoyl radical with 1 to 4 carbon atoms or a benzoyl group pe means and their salts with bases. I I I I R, O (H.Ç) 1 « 2 P R, O (H.Ç) 1 «2 P -S (CH) C C- -S (CH) C C- m m (C?2}q (C? 2} q -COOR -COOR 3 3rd 645 619 645 619 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I), in der und R3 nicht Reste der allgemeinen Formel —(CH2)n—SH bedeuten und R4 ein Wasserstoffatom darstellt, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 19 herstellt und die so erhaltene Verbindung mit Jod oxidiert und ggf. die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Base in ein Salz überführt. means, characterized in that a compound of formula (I) in which and R3 are not radicals of the general formula - (CH2) n — SH and R4 represents a hydrogen atom, according to the method of claim 19 and the compound thus obtained oxidized with iodine and optionally the compound of general formula (I) obtained is converted into a salt with a base. 21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Ketogruppe mit einer Schutzgruppe versehen ist, gemäss dem Verfahren nach einem der Ansprüche 19 und 20 herstellt, die Schutzgruppe abspaltet und ggf. die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Base in ein Salz überführt. 21. A process for the preparation of compounds of the formula (I) according to claim 1, characterized in that compounds of the general formula (I) in which the keto group is provided with a protective group are prepared by the process according to one of claims 19 and 20 , the protective group is split off and, if appropriate, the compound of the general formula (I) obtained is converted into a salt with a base. 22. Arzneimittel zur Behandlung von Hypertonie, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 und einen Zusatz- und/oder Träger- und/oder Hilfsstoff. 22. Medicament for the treatment of hypertension, characterized by a content of a compound according to one of claims 1 to 18 and an additive and / or carrier and / or auxiliary. 23. Mittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich eine diuretisch wirkende Verbindung enthält. 23. Composition according to claim 21, characterized in that it additionally contains a diuretic compound. Brom- oder Fluoratom substituierten niederen Alkylrest, einen Rest der allgemeinen Formel — (CH2)r—Cycloalkyl, in der die Bezeichnung Cycloalkyl gesättigte Kohlenwasserstoffringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Cyclohexylgruppe, beudeutet, 5 einen Arylrest, wie den Rest der allgemeinen Formel: Bromine or fluorine atom substituted lower alkyl radical, a radical of the general formula - (CH2) r —cycloalkyl, in which the term cycloalkyl means saturated hydrocarbon rings with 3 to 7 carbon atoms, preferably a cyclohexyl group, 5 an aryl radical, like the rest of the general formula : -(cB2)r - (cB2) r R. R. oder einen heterocyclischen Rest, wie die Reste der allgemeinen Formeln: or a heterocyclic radical, such as the radicals of the general formulas: