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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Ergotamintartrat durch die Umsetzung von Ergotamin mit d-Weinsäure in Gegenwart von Lösungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ergotamin in einem Gemisch von Methanol und Dichlormethan in 4:1 bis 3:1 Volumenverhältnis bei Raumtemperatur löst, die Lösung mit einer methanolischen Lösung von in 2 bis 5 Mol.% Überschuss eingesetzter d-Weinsäure versetzt und das ausgeschiedene kristalline Ergotamin-tartrat aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Lösen des Ergotamins das ungelöst gebliebene Ergotaminin entfernt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ergotamin in einer auf das Gewicht der Alkaloid-Base berechnet 12 bis 15-fachen Volumenmenge des Methanol-Dichlormethangemisches löst.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Ergotamin-tartrat.
Das Ergotamin-tartrat ist bekanntlich ein wichtiges Produkt in der Humantherapie, daher sind Verfahren zur grossindustriellen Herstellung von den Vorschriften der Arzneibücher entsprechendem Ergotamin-tartrat von grosser praktischer Bedeutung.
Es sind schon mehrere Verfahren zur Herstellung dieses Produkts bekannt geworden. So werden z.B. nach der Methode von A. Stoll [Helv. Chim. Acta 1305(1945)] die aceton- und wasserhaltigen Kristalle von Ergotamin mit einer stöchiometrischen Menge von d-Weinsäure zum Pulver verrieben und mit 20% Wasser enthaltendem Methanol rasch erwärmt, wobei während des Abkühlens das Ergotamintartrat sich in kristalliner Form ausscheidet.
Nach der sowjetischen Patentschrift Nr. 268 594 wird die 85-90% Ergotamin, 5-10% Ergotaminin und etwa 5% Ergometrin enthaltende Alkaloidbase in Methanol gelöst und die Lösung mit 5,2%iger wässriger Weinsäurelösung versetzt; das sich ausscheidende Ergotamin-tartrat wird dann abgetrennt.
Die Ausbeute beträgt dabei 91% des Ergotamingehalts der Gesamtalkaloide; die Qualität des erhaltenen Produkts wird in der zitierten Patentschrift nicht angegeben.
Die Methoden, bei denen die Salzbildung in methanolischwässrigen Medien durchgeführt wird, zeigen den Nachteil, dass das chemisch reine Ergotamin, sowie auch die weniger als die stöchiometrische Menge von Kristall-Lösungsmittel enthaltenden kristallinen Ergotamine [nach A. Stoll, bildet das Ergotamin mit 2 Mol Aceton und 2 Mol Wasser Kristalle; vgl. Helv. Chim. Acta 28, 1304(1945)] sich in Methanol bestenfalls nur vorübergehend lösen und so die Ergotamin Base sich aus der Lösung noch vor der Bildung von Ergotamin-tartrat ausscheiden kann, wodurch das erhaltene Ergotamin-tartrat durch beträchtliche Mengen von Ergotamin Base verunreinigt wird.
Nach den deutschen Patentschriften Nr. 021 706 und 2017560 wird das Ergotamin in Chloroform gelöst und die Lösung mit einer stöchiometrischen Menge von in Methanol gelöster d-Weinsäure versetzt; nach dem Einengen der
Lösung wird das Ergotamin-tartrat in kristalliner Form erhalten.
Nach der polnischen Patentschrift Nr. 61 719 wird zu der mit Trichloräthylen bereiteten Lösung von Ergotamin die stöchiometrische Menge einer 2-4%igen Lösung von d-Weinsäure in Methanol zugesetzt und das erhaltene kristalline Produkt abgetrennt.
Bei diesen Methoden werden die Nachteile der in Methanol erfolgenden Salzbildung vermieden, da die Ergotamin-Base in den chlorierten Kohlenwasserstoffen stabil in Lösung gehalten wird; gleichzeitig tritt aber ein anderer Nachteil auf dadurch, dass das Produkt durch die in der Ausgangslösung anwesenden anderen Alkaloide, besonders durch das auch während der betrieblichen Aufarbeitung entstehende und therapeutisch unwirksame Ergotaminin, verunreinigt werden kann.
Die Zielsetzung der vorliegenden Erfindung war deshalb die Ausarbeitung eines neuen, sämtliche Nachteile der bekannten Verfahren vermeidenden Verfahrens zur Herstellung von Ergotamin-tartrat, bei welchem die Salzbildung in einer stabilen und chemisch reinen Lösung von Ergotamin so durchgeführt wird, dass dabei auch unter betrieblichen Bedingungen ein reines, den Vorschriften der Arzneibücher in jeder Hinsicht entsprechendes Produkt in hoher Ausbeute erhalten werde.
Es wurde gefunden, dass wenn man das Ergotamin bei Raumtemperatur in vorzugsweise einer bestimmten Menge eines Gemisches von Methanol und Dichlormethan von bestimmter Zusammensetzung löst, dann wird das Ergotamin stabil in Lösung gehalten, während das bei der Aufarbeitung entstandene Ergotaminin sich überhaupt nicht löst und so leicht entfernt werden kann; wenn man dann zu der erhaltenen Lösung die stöchiometrische Menge von in Methanol gelöster d-Weinsäure zusetzt, so scheidet sich das Ergotamin-tartrat in den Vorschriften der Arzneibücher entsprechender Reinheit aus.
Die Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung von Ergotamin-tartrat durch die Umsetzung von Ergotamin mit d-Weinsäure in Gegenwart von Lösungsmitteln, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man das Ergotamin in einem Gemisch von Methanol und Dichlormethan in 4:1 bis 3:1 Volumenverhältnis bei Raumtemperatur löst, gegebenenfalls das ungelöst gebliebene Ergotamin entfernt, die Lösung mit einer methanolischen Lösung von in 2 bis 5 Mol.% Überschuss eingesetzter d-Weinsäure versetzt und das ausgeschiedene kristalline Ergotamin-tartrat aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.
Das 4:1 bis 3:1 Gemisch von Methanol und Dichlormethan wird normalerweise im erfindungsgemässen Verfahren in einer auf das Gewicht der aufzulösenden Alkaloid-Base berechnet 12 bis 15-fachen Volumen-Menge eingesetzt.
Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden üblicherweise die aceton- und wasserhaltigen Kristalle von Ergotamin in einem auf das Gewicht der Alkaloid-Base berechnet 12 bis 15-fachem Volumen des 4:1 bis 3:1 Gemisches von Methanol und Dichlormethan bei Raumtemperatur gelöst, gegebenenfalls das ungelöst gebliebene Ergotaminin abfiltriert, die Lösung erforderlichenfalls mit Aktivkohle geklärt und dann die klare Lösung mit einem 2 bis 5 Mol.% Überschuss einer 8 bis 12%gen methanolischen Lösung von d-Weinsäure versetzt.
Die erhaltene Suspension von kristallinem Ergotamin-tartrat wird dann zweckmässig auf O bis + 5"C abgekühlt und einige Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das kristalline Produkt wird dann durch Filtrieren abgetrennt, bei O"C bis +5"C mit Methanol gewaschen und getrocknet.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht, wobei aber die
Erfindung in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt ist.
Beispiel I
10 g aus Aceton/Wasser kristallisiertes Ergotamin (Ergotamingehalt 82%, enthält kein Ergotaminin, Trockenverlust
17,5%) werden bei Raumtemperatur im Gemisch von 100 ml
Methanol und 30 ml Dichlormethan unter Rühren gelöst.
(Wenn man die erhaltene klare Lösung weitere 2 Stunden
rührt, wird keine Ausscheidung beobachtet, die Lösung ist also genügend stabil.) Die Lösung wird dann mit 1 g Aktivkohle versetzt, 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann abfiltriert. Die auf dem Filter gebliebene Aktivkohle wird mit 40 ml Methanol nachgewaschen und die Waschflüssigkeit mit dem ursprünglichen Filtrat vereinigt. Zu der auf diese Weise erhaltenen klaren Ergotaminlösung wird dann unter Rühren bei Raumtemperatur die Lösung von 1,1 g d-Weinsäure in 10 ml Methanol zugegeben. Die Ausscheidung von Ergotamin-tartrat beginnt 1-2 Minuten nach der Zugabe der Weinsäurelösung. Die Suspension des sich ausscheidenden kristallinen Produkts wird dann unter Rühren auf O C bis +5"C abgekühlt und bei dieser Temperatur 2 bis 3 Stunden weiter gerührt.
Das erhaltene kristalline Produkt wird dann abfiltriert, mit 10 ml auf O C abgekühltem Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 8,8 g Ergotamin-tartrat (92% d. Th.) erhalten, F. 184-186"C; [(t]2f' = 156 (c = /,6, Chloroform); dieser Wert ist das spezi- fische Drehvermögen der Base. Wirkstoffgehalt des Produkts (auf die Trockensubstanz berechnet): 99%. Trockenverlust: 3,5%.
Beispiel 2
20 kg aceton- und wasserhaltiges kristallines Ergotamin (Ergotamingehalt 79%, Ergotaminingehalt 5%; Trockenverlust 15,4%) werden bei Raumtemperatur im Gemisch von 2001 Methanol und 501 Dichlormethan unter Rühren gelöst.
Das ungelöst gebliebene Ergotaminin wird abfiltriert und getrocknet (918 g). Dieses Ergotaminin wird zur Epimerisierung beiseite gelegt.
Die abfiltrierte Lösung wird mit 4 kg Aktivkohle versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann abfiltriert, der auf dem Filter gebliebene Adsorbent mit 80 ml Methanol nachgewaschen und die Waschflüssigkeit mit dem ursprünglichen Filtrat vereinigt. Zu der erhaltenen klaren Lösung wird bei Raumtemperatur, unter Rühren, die Lösung von 2,1 kg d-Weinsäure in 20 Liter Methanol zugegeben. 1-2 Minuten nach der Zugabe der d-Weinsäure beginnt die Ausscheidung des Ergotamin-tartrats. Die Kristallsuspension wird unter Rühren auf O C bis +5 C abgekühlt und bei dieser Temperatur 2 bis 3 Stunden weiter gerührt. Dann wird das erhaltene kristalline Produkt durch Filtrieren abgetrennt, mit 20 Litern auf O C abgekühltem Methanol gewaschen und getrocknet.
Es werden auf diese Weise 16,4 kg Ergotamin-tartrat (88% d. Th.) erhalten; F.
185-187"C; [a] = 154 (c = 0,6, Chloroform). (Dieser Wert ist das spezifische Drehvermögen der Base.) Der auf die Trokkensubstanz berechnete Wirkstoffgehalt des Produkts ist 98,6%; Trockenverlust: 4,2%.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of ergotamine tartrate by the reaction of ergotamine with d-tartaric acid in the presence of solvents, characterized in that the solution is dissolved in a mixture of methanol and dichloromethane in a 4: 1 to 3: 1 volume ratio at room temperature with a methanolic solution of d-tartaric acid used in an excess of 2 to 5 mol.% and the crystalline ergotamine tartrate which has separated out is separated from the reaction mixture.
2. The method according to claim 1, characterized in that one removes the undissolved ergotamin after dissolving the ergotamine.
3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the ergotamine in a calculated on the weight of the alkaloid base 12 to 15 times the volume of the methanol-dichloromethane mixture.
The invention relates to a new process for the production of ergotamine tartrate.
Ergotamine tartrate is known to be an important product in human therapy, so processes for the industrial production of ergotamine tartrate in accordance with the prescriptions of the pharmacopoeias are of great practical importance.
Several processes for the manufacture of this product have become known. For example, using the method of A. Stoll [Helv. Chim. Acta 1305 (1945)], the acetone- and water-containing crystals of ergotamine are triturated with a stoichiometric amount of d-tartaric acid and warmed rapidly with methanol containing 20% water, the ergotamine tartrate being precipitated in crystalline form during cooling.
According to the Soviet patent specification No. 268 594, the alkaloid base containing 85-90% ergotamine, 5-10% ergotaminin and about 5% ergometrin is dissolved in methanol and the solution is mixed with 5.2% aqueous tartaric acid solution; the excreting ergotamine tartrate is then separated off.
The yield is 91% of the ergotamine content of the total alkaloids; the quality of the product obtained is not specified in the cited patent.
The methods in which the salt formation is carried out in methanolic aqueous media show the disadvantage that the chemically pure ergotamine, as well as the less than the stoichiometric amount of crystal solvents containing crystalline ergotamines [according to A. Stoll, forms the ergotamine with 2 mol Acetone and 2 moles of water crystals; see. Helv. Chim. Acta 28, 1304 (1945)] dissolve only temporarily in methanol at best and so the ergotamine base can separate from the solution before the formation of ergotamine tartrate, whereby the ergotamine tartrate obtained is contaminated by considerable amounts of ergotamine base.
According to German Patent Nos. 021 706 and 2017560, the ergotamine is dissolved in chloroform and the solution is mixed with a stoichiometric amount of d-tartaric acid dissolved in methanol; after narrowing the
Solution, the ergotamine tartrate is obtained in crystalline form.
According to Polish Patent No. 61 719, the stoichiometric amount of a 2-4% solution of d-tartaric acid in methanol is added to the solution of ergotamine prepared with trichlorethylene, and the crystalline product obtained is separated off.
With these methods, the disadvantages of salt formation occurring in methanol are avoided, since the ergotamine base is kept stable in solution in the chlorinated hydrocarbons; At the same time, however, another disadvantage arises in that the product can be contaminated by the other alkaloids present in the starting solution, in particular by the ergotaminin which is therapeutically ineffective and also forms during the workup.
The aim of the present invention was therefore the elaboration of a new method for the production of ergotamine tartrate, which avoids all disadvantages of the known methods, in which the salt formation is carried out in a stable and chemically pure solution of ergotamine in such a way that even under operational conditions pure product that complies with the requirements of pharmacopoeias in all respects will be obtained in high yield.
It has been found that if the ergotamine is dissolved at room temperature, preferably in a certain amount of a mixture of methanol and dichloromethane of a certain composition, the ergotamine is kept stable in solution, while the ergotamine formed during the working up does not dissolve at all and so easily can be removed; If the stoichiometric amount of d-tartaric acid dissolved in methanol is then added to the solution obtained, the ergotamine tartrate is eliminated in the regulations of the pharmacopoeias correspondingly pure.
The invention is thus a process for the production of ergotamine tartrate by the reaction of ergotamine with d-tartaric acid in the presence of solvents, which is characterized in that the ergotamine is mixed in a mixture of methanol and dichloromethane in 4: 1 to 3: 1 Volume ratio dissolves at room temperature, if necessary, the undissolved ergotamine is removed, the solution is mixed with a methanolic solution of d-tartaric acid used in excess of 2 to 5 mol.% And the separated crystalline ergotamine tartrate is separated from the reaction mixture.
The 4: 1 to 3: 1 mixture of methanol and dichloromethane is normally used in the process according to the invention in a quantity of 12 to 15 times the volume based on the weight of the alkaloid base to be dissolved.
When the process according to the invention is carried out in practice, the acetone- and water-containing crystals of ergotamine are usually dissolved in a 12 to 15-fold volume of the 4: 1 to 3: 1 mixture of methanol and dichloromethane, calculated on the weight of the alkaloid base, at room temperature, optionally filtering off the undissolved ergotamin, clarifying the solution with activated carbon if necessary, and then adding a 2 to 5 mol.% excess of an 8 to 12% methanolic solution of d-tartaric acid to the clear solution.
The suspension of crystalline ergotamine tartrate obtained is then expediently cooled to 0 to + 5 ° C. and stirred for a few hours at this temperature. The crystalline product is then separated off by filtration, washed at 0 ° C. to +5 ° C. with methanol and dried .
The process according to the invention is illustrated in more detail by the examples below, but the
Invention is in no way limited to the content of these examples.
Example I
10 g of ergotamine crystallized from acetone / water (ergotamine content 82%, contains no ergotamine, loss of drying
17.5%) at room temperature in a mixture of 100 ml
Methanol and 30 ml dichloromethane dissolved with stirring.
(If you get the clear solution obtained another 2 hours
stirring, no excretion is observed, so the solution is sufficiently stable.) The solution is then mixed with 1 g of activated carbon, stirred for 20 minutes at room temperature and then filtered off. The activated carbon remaining on the filter is washed with 40 ml of methanol and the washing liquid is combined with the original filtrate. The solution of 1.1 g of d-tartaric acid in 10 ml of methanol is then added to the clear ergotamine solution obtained in this way with stirring at room temperature. The excretion of ergotamine tartrate begins 1-2 minutes after the tartaric acid solution has been added. The suspension of the crystalline product which precipitates is then cooled with stirring to 0 ° C. to +5 ° C. and stirring is continued at this temperature for 2 to 3 hours.
The crystalline product obtained is then filtered off, washed with 10 ml of methanol cooled to 0 ° C. and dried. 8.8 g of ergotamine tartrate (92% of theory) are obtained in this way, mp 184-186 "C; [(t] 2f '= 156 (c = /, 6, chloroform); this value is the specific turning capacity of the base Active ingredient content of the product (calculated on the dry substance): 99%. Drying loss: 3.5%.
Example 2
20 kg of crystalline ergotamine containing acetone and water (ergotamine content 79%, ergotamine content 5%; loss on drying 15.4%) are dissolved at room temperature in a mixture of 2001 methanol and 501 dichloromethane with stirring.
The undissolved ergotaminin is filtered off and dried (918 g). This ergotaminin is set aside for epimerization.
The filtered solution is mixed with 4 kg of activated carbon and stirred for 20 minutes at room temperature. The mixture is then filtered off, the adsorbent remaining on the filter is washed with 80 ml of methanol and the washing liquid is combined with the original filtrate. The solution of 2.1 kg of tartaric acid in 20 liters of methanol is added to the clear solution obtained at room temperature, with stirring. The excretion of ergotamine tartrate begins 1-2 minutes after the addition of d-tartaric acid. The crystal suspension is cooled to 0 ° C. to +5 ° C. with stirring and stirring is continued at this temperature for 2 to 3 hours. The crystalline product obtained is then separated off by filtration, washed with 20 liters of methanol cooled to 0 ° C. and dried.
In this way, 16.4 kg of ergotamine tartrate (88% of theory) are obtained; F.
185-187 "C; [a] = 154 (c = 0.6, chloroform). (This value is the specific turning capacity of the base.) The active substance content of the product calculated on the dry substance is 98.6%; drying loss: 4. 2%.