CH644384A5 - Imidazo(2',1':2,3)thiazolo(5,4-c)pyridine. - Google Patents
Imidazo(2',1':2,3)thiazolo(5,4-c)pyridine. Download PDFInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. In der allgemeinen Formel I
bedeutet R1 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe, einen Niederalkoxycarbonylrest, beispielsweise eine Methoxy-, Ähtoxy-, Propoxy- oder Butoxycarbo-nylgruppe, eine Formyl- oder Nitrosogruppe, einen Acylrest, beispielsweise eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-oder Phenylacetylgruppe, einen Phenacylrest, einen Aralkylrest, beispielsweise eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, eine a-(Benzyloxycarbonyl)benzyl- oder a-Carboxybenzyl-gruppe.
• R2 und R3 bedeuten ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Iso-propyl- oder Butylgruppe, oder einen Arylrest, beispielsweise eine Phenylgruppe, oder R2 und R3 bilden zusammen durch Ringschluss einen Benzolring.
R4, R5 und R6 bedeuten je ein Wasserstoffatom oder R1 und R6 sowie R4 und R5 bilden zusammen je eine Einfachbindung.
In den vorstehenden Definitionen bedeutet der Ausdruck «Acylrest», «Phenacylrest», «Aralkylrest», «Arylrest» oder «Benzolring» gegebenenfalls mindestens einfach an jeder Stellung des aromatischen Kerns substituierte Reste, wobei der Substituent ein Niederalkylrest, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe, einen Niederalkoxyrest, beispielsweise eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppe, ein Halogenatom, beispielsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxyl-, Phenyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Methylthio-, Methansulfonyl* oder Methylendioxygruppe sein kann.
Die allgemeine Formel I kann auch durch die allgemeine Formel Ia und Ib wiedergegeben werden
N ^ N ^
(I-a) (I-b)
in der R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom, R3 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Phenyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Methylthio-, Methansulfonyl- oder Methylendioxygruppe oder einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest am aromatischen Kern substituierten Phenylrest bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach den folgenden Verfahren 1 bis 5 hergestellt werden:
Verfahren (1):
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-a-1
in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R2' und R3' je ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkyl-oder Arylrest bedeuten, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II
s
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55
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65
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(II)
in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in der R einer der genannten Substituenten sein kann, nämlich ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Methylthio-, Methansulfonyl- oder Methylendioxygruppe oder einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest, als s Ausgangsverbindung ein, so wird entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a-2' oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a-2"
X
I
R3'COCHR2'
10 1 (III)
in der R:' und R-v die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom ist, zur Umsetzung gebracht.
Verfahren (2):
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel l-a-2
(I-a-2')
iiAAsJOO
(I-a-2)
in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und in der der Ring A gegebenenfalls durch die vorstehend aufgeführten Reste substituiert ist, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
in denen R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung 25 haben, oder deren Gemisch erhalten. Erfindungsgemäss werden diese Verbindungen als 3-R'-8- oder 3-R'-9-R-1,2,3,4-Tetrahydropyrido[3 ' ,4' :5,4]thiazolo[3,2-a]-benzimidazole bezeichnet.
30 Verfahren (3):
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-a-3
(IV)
35
N-
in der A die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Sil
(I-a-3)
N'
ÏT-
-N )=0
v_y
(V)
in der R: und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a-3a
45
in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und einem Halogen, beispielsweise Jod, oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
CJK_0CQ-&
2 ?
(I-a-3a)
(VI)
er in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zur Umsetzung gebracht.
Setzt man im Verfahren (2) als Verbindung der allgemeinen Formel IV ein substituiertes 2-Mercaptobenzimid-azol der allgemeinen Formel VII
in der R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Kaliumhydroxid in Äthanol oder mit einer Lösung von Brom wasserstoffsäure in Essigsäure behandelt.
55 Verfahren (4):
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I-a-4
60
R'
IV
(I-a-4)
(VII) 65
in der R1 ' die für R' angegebene Bedeutung hat, mit der Ausnahme, dass R1' kein Wasserstoffatom bedeutet, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a-3a alkyliert, aralky-
644 384
4
liert, acyliert oder phenacyliert oder es wird eine Formyl-oder Nitrosogruppe eingeführt.
Im allgemeinen werden die Verfahren (1) bis (4) in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 200°C durchgeführt. Beispiele für Lösungsmittel sind Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Iso-propanol, Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol, tert.-Butanol oder 2-Äthoxyäthanol, Äther, wie Diäthyläther, Isopropyl-äther, Dibutyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran und Glykol-äther, Ester, wie Essigsäureäthylester oder Essigsäurebutyl-ester, Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacet-amid, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Petroleumbenzin oder Ligroin, Kohlenwasserstoffhalogenderivate, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan, Tetrachloräthan oder Chlorbenzol, Amine, wie Pyridin, Picolin, Dimethylanilin oderTriäthyl-amin, organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, und/oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung kann auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen.
Verfahren (5):
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-b wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a-3a einer Dehydrierung unterworfen.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol, Mesitylen, Naphthalin oder Decalin in Gegenwart eines Dehydrierungskatalysators, wie Schwefel, Selen, Palladium auf Kohlenstoff, Palladium-Asbest, Platin, Platin auf Kohlenstoff oder Nickel, bei Temperaturen von 100 bis 350°C. Die Umsetzung kann auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Auflösen in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, ß-Naphthalinsulfonsäure oder Embonsäure in ihre Säureadditionssalze überführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze beeinflussen immunologische Reaktionen; in den folgenden Versuchen wird die immunregulative Wirkung der erfin-dungsgemässen Verbindungen untersucht.
In Vivo-Versuche
1. Verstärkung der Immunantwort in Mäusen des Stammes dd (Rosettentest)
Als Testtiere wurden 8 Wochen alte männliche Mäuse des Stammes dd in Gruppen von je 6 aufgeteilt. Jeder Maus wurde einmal täglich Cyclophosphamid (CY) in einer Dosis von 20 mg/kg 1 und 0 Tage vor der Sensibilisierung oral verabfolgt. Die Sensibilisierung am Tag 0 erfolgte durch einmalige intravenöse Injektion des Antigens, nämlich 108 Schafe-rythrozyten (SERY). Die Testverbindungen wurden jeder Maus oral am Tage 0 bis 4 verabreicht. 5 Tage nach der Sensibilisierung wurde die Zahl der Rosetten formenden Zellen (RFZ) in der Milz und der Thymusdrüse in üblicher Weise festgestellt.
Die Anzahl der RFZ pro Milz und Thymusdrüse der Mäuse der nur mit C Y behandelten Gruppe war deutlich reduziert. Die Verminderung der RFZ sowohl in der Milz als auch in der Thymusdrüse wurde durch die Behandlung mit der Testverbindung wieder aufgehoben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefasst.
2. Unterdrückung der Immunantwort in Mäusen des
Stammes BALB/c (Rosettentest)
Als Versuchstiere wurden 6 Wochen alte weibliche Mäuse des Stammes BALB/c in Gruppen von je 6 Mäusen aufgeteilt.
Die Sensibilisierung am Tage 0 erfolgte durch intraperitoneale Injektion des Antigens, nämlich 5x108 Schaferythro-zyten. Jeder Maus wurde die Testverbindung am Tage 0 und 1 oral verabreicht. 4 Tage nach der Sensibilisierung wurde die Anzahl der Rosetten formenden Zellen in der Milz und der Thymusdrüse in üblicher Weise festgestellt.
Die Behandlung mit der Testverbindung verursachte eine Verminderung der RFZ in Milz und Thymusdrüse. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefasst.
3. Akute Toxizität
Die akute Toxizität der Testverbindungen wurde an 8 Wochen alten männlichen Mäusen vom Stamm dd bestimmt. Die Testverbindung wurde oral oder intraperitoneal verabfolgt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III wiedergegeben.
T estverbindungen:
Verbindung A: 7-Äthoxycarbonyl-2-(4-nitrophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin. Verbindung B: 7-(4-Nitrobenzyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin
Tabelle I
Behandlung
Dosis
RFZ/Organ(x 104)
(mg/kg)
Milz
Thymusdrüse
Kontrollversuch
0
227**
3,92**
CY
20
101
0,44
C Y (20 mg/kg)
+ Verbindung A
1
169
3,33*
+ Verbindung A
10
220
3,11*
CY (20 mg/kg)
+ Verbindung B
1
291**
2,00
+ Verbindung B
10
135
1,56
* P' < 0,05, ** P < 0,01 signifikant gegenüber Behandlung mit CY
P = Wahrscheinlichkeit
Tabelle II
Behandlung
Dosis
RFZ/Organ(x IO4)
(mg/kg)
Milz
Thymusdrüse
Kontrollversuch
0
173
0,96
Verbindung A
30
174
0,00**
Verbindung B
30
104
0,14
** P <0,01 signifikant gegenüber Kontrollversuch P = Wahrscheinlichkeit
Tabelle III
Testverbindung
Verabfolgung
LDso (mg/kg)
A
p.o.
1000
i.p.
600
B
p.o.
600
i.p.
600-1000
Wie die vorstehenden Versuche zeigen, besitzen die Ver-
5
10
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20
25
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35
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45
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5
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bindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre Salze starke immunregulierende Eigenschaften und können daher als Arzneistoffe für die Behandlung von Immunkrankheiten, wie rheumatischer Arthritis, Rheumatismus, Allergien, Autoimmunkrankheiten bei Krebs oder bakterielle Infektionen Verwendung finden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können allein oder in pharmazeutischen Präparaten zusammen mit üblichen Trägern oder Hilfsstoffen oral als Immunregler verabfolgt werden, wobei unerwünschte Nebenwirkungen bisher nicht beobachtet werden konnten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur oralen Gabe zu Tabletten, Körnchen, Pulver oder Kapseln konfektioniert oder zu subkutanen oder intramuskulären Verabfolgungen in Form von Lösungen zubereitet werden. Die Wahl des Trägerstoffes richtet sich nach der Verabreichungsform und der Löslichkeit der Verbindungen.
50 mg Tabletten können beispielsweise folgende Zusammensetzung aufweisen:
Verbindung A 50,0 mg
Lactose 98,0 mg mikrokristalline Cellulose 15,0 mg
Getreidestärke 20,0 mg
Calciumcarboxymethylcellulose 20,0 mg
Methylcellulose 1,5 mg
Talkum 4,5 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
210,0 mg
Die Tagesdosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I
und ihrer Salze liegt bei Erwachsenen im allgemeinen in einem Bereich von 50 bis 500 mg, sie kann jedoch auch abweichen, je nach Alter, Gewicht und/oder Schwere des Falles sowie Ansprechen auf die Medikation.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Äthanol und Dimethylsulfoxid umkristallisiert. Es werden 8,1 g 7-Äthoxycarbonyl-2-(4-Biphenylyl)-5,6,7,8— tetrahydroimid-
azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-hydrobromid vom F. 172 s bis 174°C erhalten.
Beispiel 4
Die nach dem Verfahren von Beispiel 3 erhaltene Verbin-10 dung wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 2 umgesetzt zu 2-(4-Biphenylyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2',l':2,3]thia-zolo[5,4-c]pyridin-dihydrobromid vom F. 302 bis 304°C (Zers.).
15 Beispiel 5
Ein Gemisch von 22,7 g 2-Amino-6-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin, 23,3 g p-Chlorphe-nacylbromid und 250 ml n-Butanol wird 5 Vi Stunden auf 70 bis 75°C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefällten 20 Kristalle abfiltriert und in Chloroform suspendiert. Zu der Suspension wird Triäthylamin zugegeben, bis sich die Kristalle vollständig gelöst haben. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wird umkristallisiert aus Äthanol. Es werden 15 g 25 2-(4-Chlorophenyl)-7-äthoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin vom F. 156 bis 159°C erhalten.
Beispiel 6
30 Ein Gemisch von 9 g der nach dem Verfahren von Beispiel 5 erhaltenen Verbindung und 100 ml einer Lösung von 20 Gewichtsprozent Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird eine Stunde auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit n-Hexan 35 gewaschen. Es werden 9,3 g 2-(4-Chlorphenyl)-5,6,7,8-tetra-hydroimidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-dihydro-bromid vom F. 304 bis 307°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 1 Beispiel 7
Ein Gemisch von 4,5 g 2-Amino-6-äthoxycarbonyl-4,5,6,7- «o Ein Gemisch von 9,1 g 2-Amino-6-äthoxycarbonyl-4,5,6,7-
tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin, 4 g Phenacylbromid und tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin, 6,9 g p-Fluorphenacyl-
50 ml n-Butanol wird 3 Stunden auf 70 bis 75°C erhitzt. Nach chlorid und 100 ml n-Butanol wird gemäss dem Verfahren dem Abdestillieren des Lösungsmittels werden die ausge- nach Beispiel 1 behandelt. Es werden 6 g 7-Äthoxycarbonyl-
fällten Kristalle abfiltriert und mit einem Gemisch aus 2-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2', 1 ':2,3]thia-
Äthanol und n-Hexan gewaschen. Es werden 5 g 7-Äthoxy- 45 zolo[5,4-c]pyridin vom F. 164 bis 166°C erhalten.
carbonyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2', 1 ' :2,3]thia- Die freie Base wird mit Chlorwasserstoffsäure in ihr zolo[5,4-c]pyridin-hydrobromid vom F. 225 bis 226°C (Zers.) Hydrochlorid überführt, das einen F. von 198 bis 203°C
erhalten. Das Hydrobromid wird mit wässrigem Ammoniak (Zers.) aufweist.
versetzt; die erhaltene freie Base hat einen F. von 111 bis
112°C. so Beispiel 8
Ein Gemisch von 11 g des nach dem Verfahren von Bei-
Beispiel 2 spiel 7 erhaltenen Hydrochlorids und 250 ml einer Lösung
Ein Gemisch von 4,1 g 7-Äthoxycarbonyl-2-phenyl- von 20 Gewichtsprozent Bromwasserstoffsäure in Essigsäure
5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin- wird nach dem Verfahren von Beispiel 2 behandelt. Es hydrobromid und 50 ml einer Lösung von 20 Gewichtspro- 55 werden 11 g 2-(4-FIuorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-
zent Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird 2 Stunden auf azo[2',l':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-dihydrobromid vom F.
dem siedenden Wasserbad erhitzt. Die ausgefällten Kristalle 306 bis 307°C (Zers.) erhalten.
werden abfiltriert und mit einem Gemisch von Äthanol und Die folgenden Verbindungen können nach dem Verfahren n-Hexan gewaschen. Es werden 3,9 g 2-Phenyl-5,6,7,8-tetra- der vorstehend genannten Beispiele analog hergestellt hydroimidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-dihydro- 60 werden:
bromid vom F. 315 bis 316°C (Zers.) erhalten.
5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[2',l ':2,3]thiazoIo[5,4-c]pyridin,
Beispiel 3 vom F. 117 bis 118°C; Dihydrobromid vom F. 304 bis 305°C
Ein Gemisch von 11,4 g 2-Amino-6-äthoxycarbonyl- (Zers.);
4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin, 13,8gp- Phenyl- 65 2-Methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2',l':2,31thiazolo[5,4-
bromacetophenon und 80 ml n-Butanol werden 2 c]pyridin;
Stunden auf 105°C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die 2,3-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2',l':2,3]thi-
ausgefällten Kristalle abfiltriert und aus einem Gemisch von azolo[5,4-c]pyridin;
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2,3-DiphenyI-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2', 1 ' :2,3]thi-azolo[5,4-c]pyridin;
2-(4-Methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-
azo[2',l':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
2,3-bis(4-Chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-
azo[2', I ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
2-(4Methylthiophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-
azo[2',I':2,3]thiazoIo[5,4-c]pyridin vom F. 215 bis218°C;
2-(4-Methansulfonylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-
azo[2',r:2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin vom F, 245 bis 248°C;
7-ÄthoxycarbonyI-2-(4-nitrophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-
azo[2',l':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin vom F. 204°C;
7-ÄthoxycarbonyI-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2',l':2,3]thi-
azolo[5,4-c]pyridin-hydrochlorid vom F. 218°C (Zers.);
7-Äthoxycarbonyl-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-
azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-hydrochlorid vom F.
21_5°C (Zers.);
7-Äthoxycarbonyl-2-(4-hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin vom F. 236-23 8°C; 7-Äthoxycarbony]-2-(4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-midazo[2',l':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-hydrobromid vom F. 205-206°C (Zers.);
7-Äthoxycarbonyl-2-(4-methylthiophenyl)-5,6,7,8-tetrahy-droimidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-hydrobromid vom F. 223-224°C (Zers.);
7-Äthoxycarbonyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-5,6,7,8-tetra-hydroimidazo[2', 1 ' :2,3]thiazoIo[5,4-c]pyridin-hydrobromid vom F. 230-231°C (Zers.);
7-(4-Nitrobenzyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2',l':2,3]thi-azolo[5,4-c]pyridin vom F. 164-166°C; 2-(4-Hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 2-(4-Trifluormethylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 2-(4-Nitrophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2', 1 ' :2,3]thi-azolo[5,4-c]pyridin;
2-(2-Hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
2-(4-Methylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2',l':2,3]thi-azolo[5,4-c]pyridin;
7-Methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
2,7-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2',l':2,3]thi-azolo[5,4-c]pyridin;
2,3,7-Trimethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2', 1 ' :2,3]thi-azolo[5,4-c]pyridin;
2-Phenyl-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2', 1 ' :2,3]thi-azolo[5,4-c]pyridin;
2,3-Diphenyl-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 2-(4-Chlorphenyl)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 2-(4-Diphenylyl)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 2-(4-Methoxyphenyl)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 2,3-bis(4-Chlorphenyl)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2\ I ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 2-(4-MethyIthiophenyl)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 2-(4-Methansulfonylphenyl)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 2-(4-Methylphenyl)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 2-(4-Hydroxyphenyl)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
2-(3,4-MethylendioxyphenyI)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 2-(4-TrifIuormethylphenyl)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 2-(4-Nitrophenyl)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-Acetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-cjpyridin;
7-Acetyl-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
7-Acetyl-2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-Acetyi-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-Acetyl-2,3-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-Acetyl-2-(4-chlorophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazoIo[5,4-c]pyridin; 7-Acetyl-2-(4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-Acetyl-2-(4-methylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
7-AcetyI-2-(4-trifIuormethyIphenyI)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-Acetyl-2-(4-nitrophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-Acetyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[2',l':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-Acetyl-2-(4-methylthiophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
7-Acetyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-Acetyl-2-(4-biphenylyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
7-Benzoyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
7-Benzoyl-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2', 1 ' :2,3]thi-azolo[5,4-c]pyridin;
7-Benzoyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2', 1 ' :2,3]thi azolo[5,4-c]pyridin;
7-Benzoyl-2-(4-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-Benzoyl-2-(4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
7-Benzoyl-2-(4-methylthiophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', I ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-Benzoyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-(4-Chlorbenzoyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2' ,1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
7-(4-Chlorbenzoyl)-2-(4-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-(4-Chlorbenzoyl)-2-(4-methansulfonylphenyl)-5,6,7,8~ tetrahydroimidazo[2',l':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-(4-Nitrobenzoyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
7-(4-Nitrobenzoyl)-2-(4-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-Phenacyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-(4-Bromphenacyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-(4-Nitrophenacyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-(4-Methoxyphenacyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
6
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65
7
644384
7-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2',l':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-dihydrochlorid-semihydrat vom F. 246-248°C (Zers.);
7-Benzyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-
azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
7-Benzyl-2-(4-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-
azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
7-Benzyl-2-(4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-
azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
7-Benzyl-2-(4-methylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-
azo[2' ,1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
7-Benzyl-2-(4-methansulfonylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-
imidazo[2',l':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
7-(2-chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-
azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-dihydrochlorid-dihydrat vom F. 227-228°C (Zers.);
7-(2-Chlorbenzyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2',l';2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin vom F. 135°C; 7-(4-Nitrobenzyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-(4-Nitrobenzyl)-2-(4-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 7-(4-NitrobenzyI)-2-(4-biphenylyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
7-(4-Nitrobenzyl)-2-(4-methylthiophenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-
imidazo[2',l':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
7-(4-Nitrobenzyl)-2-(4-methynsulfonylphenyl)-5,6,7,8-
tetrahydroimidazo[2',l':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
7-Nitroso-2-phenyI-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2', 1 ' :2,3]thi-
azolo[5,4-c]pyridin;
7-Formyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2', 1 ' :2,3]thi-azoIo[5,4-c]pyridin;
[2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2', 1 ' :2,3]thi-azoIo[5,4-c]pyridin-7-yl]phenylessigsäurebenzylester und 7-(a-Carboxybenzyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin.
Beispiel 9
Ein Gemisch von 5,1 g2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimi-dazo[2',l':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin, 10 g lOprozentiges Pal-ladium-auf-Kohlenstoff und 150 ml Mesitylen wird 19 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit n-Hexan versetzt und die Kristalle werden abfiltriert. Die rohen Kristalle werden aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 2,7 g 2-Phenylimidazo[2', 1 ' :2,3]thia-zolo[5,4-c]pyridin vom F. 183 bis 185°C erhalten.
Die folgenden Verbindungen können nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren in analoger Weise hergestellt werden:
Imidazo[2',l':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin vom F. 120-121°C; 2-Methylimidazo[2',l ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 2,3-Dimethylimidazo[2',l':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 2,3-Diphenylimidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 2-(4-Chlorphenyl)imidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 2-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-cjpyridin;
2-(4-Diphenylyl)imidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin; 2-(4-Methoxyphenyl)imidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
2,3-bis(4-Chlorphenyl)-imidazo[2',l':2,3]thiazolo[5,4-cjpyridin;
2-(4-Methylthiophenyl)imidazo[2',l':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
2-(4-Methansulfonylphenyl)imidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
2-(4-Methylphenyl)imidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
2-(4-Hydroxyphenyl)imidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
2-(3,4-Methylendioxyphenyl)imidazo[2',l':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin;
s 2-(4-TrifIuormethylphenyl)imidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-cjpyridin;
2-(4-Nitrophenyl)imidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin und
2-(2-Hydroxyphenyl)imidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin
10
Beispiel 10
Ein Gemisch von 17,1 g l-Äthoxycarbonyl-4-piperidon, 15,0 g 2-Mercaptobenzimidazol und 25,4 g Jod wird 1 Vi Stunden auf 110 bis 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird 15 das Reaktionsgemisch mit Äthanol versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, in einer gesättigten Natriumbi-carbonatlösung suspendiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer 1 Oprozentigen Natri-umthiosulfatlösung und anschliessend mit Wasser gewa-20 sehen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Chloroform und n-Hexan umkristallisiert. Es werden 15 g 3-Äthoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ' ,4' :5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol vom 25 F. 147 bis 148°C erhalten.
Diese Verbindung kann auch durch Umsetzen von 1-Ätho-xycarbonyl-3-brom-4-piperidon mit 2-Mercaptobenzimidazol in Pyridin erhalten werden.
30 Beispiel 11
Ein Gemisch von 17 g 3-Äthoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahy-dropyrido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol und 180 ml einer Lösung von 20 Gewichtsprozent Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird 1 Vi Stunden auf einem siedenenden Was-35 serbad erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und mit einem Gemisch von Äthanol und n-Hexan gewaschen. Es werden 17,7 g 1,2,3,4-Tetrahydropy-rido[3 ' ,4' :5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol-dihydrobromid vom F. 316 bis 317°C (Zers.) erhalten.
40 Die freie Base dieser Verbindung schmilzt bei 234 bis 238°C und kann durch Neutralisieren des nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Hydrobromids mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Umkristallisieren aus Alkohol erhalten werden. Beim Versetzten der 45 freien Base mit Maleinsäure in Äthanol wird das Maleat vom F. 202 bis 203°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 12
Setzt man in dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren so 5,6-Dimethyl-2-mercaptobenzimidazol anstelle von 2-Mer-captobenzimidazol ein, so wird das 3-Äthoxycarbonyl-8,9-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ' ,4' :5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol vom F. 155 bis 157°C erhalten.
55 Beispiel 13
Die nach dem Verfahren gemäss Beispiel 12 hergestellte Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 11 behandelt. Es wird das 8,9-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydropy-rido[3 ' ,4' :5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol-dihydrobromid 60 von F. 317 bis318°C (Zers.) erhalten. Die freie Base hat einen F. von 227 bis 231°C.
Beispiel 14
Setzt man im Verfahren von Beispiel 10 5,6-Dimethoxy-2-mercaptobenzimidazol anstelle von 2-Mercaptobenzimid-65 azol ein, so wird das
3-Äthoxycarbonyl-8,9-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydropyrido [- 3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol vom F. 179,5 bis 180,5°C erhalten.
644 384
8
Beispiel 15
Ein Gemisch von 4,5 g 3-Äthoxycarbonyl-8,9-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydropyrido [-3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol, 7,0g Kaliumhydroxid, 30 ml Wasser und 60 ml Äthanol wird 6 Stunden unter Rück-fluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 3,6 g
8,9-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ' ,4' :5,4]thiazolo [3-,2-a]benzimidazol vom F. 257 bis 261°C (Zers.) erhalten. i
Beispiel 16
Setzt man im Verfahren gemäss Beispiel 10 5-Chlor-2-mer-captobenzimidazol anstelle von 2-Mercaptobenzimidazol ein, so wird das 3-Äthoxycarbonyl-8- oder das i5
9-Chlor-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ' ,4' :5,4]thiazolo[3,2-a]-benzimidazol vom F. 178 bis 179°C erhalten.
Beispiel 17
Die nach dem Verfahren von Beispiel 16 erhaltene Verbin- 2o dung wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 11 behandelt. Es wird das 8- oder 9-Chlor-l ,2,3,4-tetrahydropy-rido[3' ,4' :5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol-dihydrobromid vom F. 302 bis 304°C (Zers.) erhalten. Die freie Base hat einen F. von 235,5 bis 238,5°C (Zers.).
Beispiel 18
Setzt man im Verfahren nach Beispiel 10 5-Methyl-2-mer-captobenzimidazol anstelle von 2-Mercaptobenzimidazol ein, so wird das 3-Äthoxycarbonyl-8- oder das 9-Methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]-benzimidazol vom F. 124 bis 129°C erhalten.
Beispiel 19
Die nach dem Verfahren von Beispiel 18 erhaltene Verbindung wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 15 behandelt. Es wird das 8- oder 9-Methyl-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol vom F. 221 bis 235°C erhalten.
Beispiel 20
Setzt man im Verfahren gemäss Beispiel 10 5-Methoxy-2-mercaptobenzimidazol anstelle von 2-Mercaptobenzimid-azol ein, so wird das 3-Äthoxycarbonyl-8- oder -9-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3' ,4' :5,4]thiazolo [3,2-a]benzimidazol vom F. 163 bis 164°C erhalten.
25
30
35
40
45
Beispiel 21
Die nach dem Verfahren von Beispiel 20 erhaltene Verbin- 50 dung wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 15 behandelt. Es wird das 8- oder 9-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol vom F. 175 bis 178°C erhalten.
55
Beispiel 22
Ein Gemisch von 3,4 g 1,2,3,4-Tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol, 2,6 g Benzyl-bromid und 1,6 g Natriumcarbonat wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 60 Wasser versetzt und die Lösung mit Äthylacetat extrahiert.
Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Die Rohkristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 3,5 g 3-Benzyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol vom 65 F. 128,5 bis 130°C erhalten.
Das IR-Spektrum dieser Verbindung stimmt mit dem IR-Spektrum der Verbindung überein, die durch Umsetzung von
1 -Benzyl-3-brom-4-piperidon-hydrobromid mit 2-Mercaptobenzimidazol in Pyridin erhalten wird.
Beispiel 23
; Setzt man im Verfahren gemäss Beispiel 22 p-Nitrobenzyl-bromid anstelle von Benzylbromid ein, so wird das 3-(4-Nitrobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3' ,4' :5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol vom F. 183 bis 185°C nachdem Umkristallisieren aus Chloroformäthylacetat erhalten.
1
Beispiel 24
Ein Gemisch von 4,6 g 1,2,3,4-Tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol, 2,1 g Natriumcarbonat und 150 ml Dimethylformamid wird mit 3,1g Phenyl-; acetylchlorid versetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Verfahren von Beispiel 23 in analoger Weise behandelt. Es werden 5 g3-PhenylacetyI-l,2,3,4-tetra-hydropyrido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol vom F. 185,5 bis 187°C erhalten.
Beispiel 25
Ein Gemisch von 5 g 1,2,3,4-Tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol, 6,8 g Essigsäureanhydrid und 50 ml Essigsäure wird 6 Stunden unter Rück-fluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und die wässrige Lösung mit Natri-umbicarbonat neutralisiert. Die rohen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 4 g 3-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-ajbenzimidazol vom F. 185 bis 188°C erhalten.
Beispiel 26
Ein Gemisch von 3,4 g 1,2,3,4-Tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol, 3 g Phenacyl-bromid, 1,6 g Natriumcarbonat und 100 ml Dimethylformamid wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch werden die rohen Kristalle abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 3 g 3-Phenacyl-l ,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol vom F. 123 bis 125°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 27
In dem Verfahren nach Beispiel 26 wird p-Fluorphenacyl-bromid anstelle von Phenacylbromid eingesetzt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Wasser zum Reaktionsgemisch zugegeben und die wässrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Äthanol versetzt. Die Kristalle werden abfiltriert. Es wird das 3-(4-Fluorphenacyl)-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-albenzimidazol vom F. 147 bis 151°C erhalten.
Beispiel 28
Wird im Verfahren gemäss Beispiel 27 p-Bromphenacyl-bromid anstelle von p-Fluorphenacylbromid eingesetzt, so wird das 3-(4-Bromphenacyl)-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol vom F. 165 bis 168°C nach dem Umkristallisieren aus Chloroform-Äthanol erhalten.
Beispiel 29
Ein Gemisch von 4,6 g 1,2,3,4-Tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol, 9,2 g Ameisensäure und 3,3 g einer wässrigen 37prozentigen Formairnlö-sung wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und die wässrige Lösung
mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Es werden 3,5 g 3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol vom F. 115,5 bis 116,5°C erhalten.
Das IR-Spektrum dieser Verbindung stimmt mit dem IR-Spektrum in der Verbindung überein, die durch Umsetzung von l-Methyl-3-brom-4-piperidon-hydrobromid mit 2-Mer-captobenzimidazol in Pyridin erhalten wird.
Beispiel 30
Bei Verwendung von 8,9-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol anstelle von l,2,3,4-Tetrahydropyrido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimid-azol wird das 3,8,9-Trimethyl-l,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol vom F. 174,5 bis 175,5°C erhalten.
Beispiel 31
Eine Lösung von 5 g 1,2,3,4-Tetrahydropy-rido[3 ' ,4' :5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol-dihydrobromid in 100 ml Wasser wird bei 0°C mit einer Lösung von 1 g Natri-umnitrit in 5 ml Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol, Methanol und Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 2,5 g 3-Nitroso-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-ajbenzimidazol vom F. 213°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 32
Ein Gemisch 5 g l,2,3,4-Tetrahydropyrido[3',4':5,4]thia-zolo[3,2-a]benzimidazol und 50 ml Ameisensäure wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Überschuss an Ameisensäure wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und die wässrige Lösung mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 3,5 g 3-Formyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ' ,4' :5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol vom F. 178 bis 182°C erhalten.
Beispiel 33
Ein Gemisch von 7,7 g 8,9-Dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol, 9,2 g a-Bromphe-nylessigsäurebenzylester, 3,2 g Natriumcarbonat und 150 ml Dimethylformamid wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Eindampfen des Extraktes werden 12 g a-[8,9-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ' ,4' :5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol-3-yl]-phenylessigsäurebenzylester vom F. 133 bis 135°C erhalten.
Beispiel 34
Ein Gemisch von 3,5 g der nach dem Verfahren von Beispiel 33 erhaltenen Verbindung, 4,1 g Kaliumhydroxid, 20 ml Wasser und 40 ml Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und die Lösung mit Salzsäure neutralisiert oder schwach angesäuert. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 2 g 3-(cc-Carboxybenzyl)-8,9-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol vom F. 218 bis 221 °C (Zers.) erhalten.
Die folgenden Verbindungen werden gemäss dem vorstehend beschriebenen Beispiel in analoger Weise hergestellt:
8- oder 9-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazoI;
8- oder 9-Methylthio-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ' ,4' :5,4]thia-zolo[3,2-a]benzimidazol;
8- oder 9-MethansuIfonyl-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol; s 8,9-Methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3' ,4' :5,4]thia-zolo[3,2-a]benzimidazol;
8- oder 9-Nitro-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ' ,4' :5,4]thia-zolo[3,2-a]benzimidazol;
8- oder 9-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ' ,4' :5,4]thia-10 zolo[3,2-a]benzimidazol;
8- oder 9-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ' ,4' :5,4]thia-zolo[3,2-a]benzimidazol;
3-Äthoxycarbonyl-8- oder -9-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahy-dropyrido[3 ' ,4' :5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol; ls 3-Äthoxycarbonyl-8- oder-9-methylthio-l,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol; 3-Äthoxycarbonyl-8- oder -9-methansulfonyl-l ,2,3,4-tetra-hydropyrido[3 ' ,4' :5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol; 3-Äthoxycarbonyl-8,9-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydropy-20 rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol; 3-Äthoxycarbonyl-8- oder -9-nitro-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3 ' ,4' :5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol; 3-Äthoxycarbonyl-8- oder -9-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol; 25 3-Äthoxycarbonyl-8- oder -9-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol; 3-Acetyl-8,9-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol; 3-Acetyl-8,9-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropy-30 rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
3-Acetyl-8- oder -9-chlor-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
3-Acetyl-8- oder -9-methoxy-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
35 3-Acetyl-8- oder -9-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
3-Acetyl-8- oder -9-methansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol; 3-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ' ,4' :5,4]thiazolo[3,2-40 a]benzimidazol;
3-Benzoyl-8- oder -9-methoxy-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
3-Benzoyl-8- oder -9-chlor-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
45 3-Benzoyl-8- oder -9-methyl-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol; 3-Benzoyl-8,9-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol; 3-Benzoyl-8,9-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydropy-50 rido[3 ' ,4' :5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol; 3-(4-Chlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ' ,4' :5,4]thia-zolo[3,2-a]benzimidazol;
3-(4-Chlorbenzoyl)-8,9-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol; 55 3-(4-Chlorbenzoyl)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahy dropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol; 3-(4-Nitrobenzoyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3',4':5,4]thia-zolo[3,2-a]benzimidazol;
3-(4-Nitrobenzoyl)-8- oder -9-chlor-1,2,3,4-tetrahydropy-60 rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
3-(4-Nitrobenzoyl)-8- oder -9-methyl-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol; 3-(4-Nitrobenzoyl)-8- oder -9-methoxy-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol; es 3-(4-Methoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol; 3-(4-Methoxybenzoyl)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
644384
10
3-Benzyl-8,9-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropy-
rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
3-Benzyl-8- oder -9-methoxy-1,2,3,4-tetrahydropy-
rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
3-BenzyI-8,9-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydropy-
rido[3 ' ,4' :5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
3-Benzyl-8- oder -9-chlor-1,2,3,4-tetrahydropy-
rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
3-(4-Nitrobenzyl)-8- oder -9-methyl-1,2,3,4-tetrahydropy-
rido[3' ,4' :5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
3-(4-Nitrobenzyl)-8,9-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropy-
rido[3',4':5,4]thiazoIo[3,2-a]benzimidazol;
3-(4-Nitrobenzyl)-8- oder -9-methoxy-1,2,3,4-tetrahydropy-
rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
3-(4-Nitrobenzyl)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydropy-
rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
3-Methyl-8,9-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydropy-
rido[3 ' ,4' :5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
3-Methyl-8- oder -9-methoxy-1,2,3,4-tetrahydropy-
rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
3-Methyl-8- oder -9-methyl-1,2,3,4-tetrahydropy-
rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol und
3-Methyl-8- oder -9-chlor-l,2,3,4-tetrahydropy-
rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol.
Beispiel 35
Ein Gemisch von 4,6 g 1,2,3,4-Tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol, 8 g 10%iges Palla-dium-auf-Kohlenstoff und 150 ml Mesitylen wird 37 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit n-Hexan versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 1,5 g Pyrido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol vom F. 182,5 bis 183,5°C erhalten.
Beispiel 36
Ein Gemisch von 5,2 g 8,9-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydropy-rido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol, 10g 10%igesPal-ladium-auf-Kohlenstoff und 150 ml Mesitylen wird 29 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Es werden 2,5 g 8,9-Dimethyl-pyrido[3 ' ,4' -:5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol vom F. 224,5 bis 225,5°C erhalten.
Beispiel 37
Ein Gemisch von 1,3 g 8- oder 9-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol, 3 g 10%iges Pal-Iadium-auf-Kohlenstoff und 50 ml Mesitylen werden 26 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat abgekühlt. Es werden 0,5 g 8- oder 9-Chlorpyrido[3 ' ,4' -:5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol als farblose Nadeln vom F. 208 bis 209,5°C erhalten.
Nach dem Konzentrieren des Filtrats und Versetzen des Rückstands mit n-Hexan werden weitere 0,2 g der Verbindung erhalten.
Beispiel 38
Ein Gemisch von 2,4g 8- oder 9-Methyl-l ,2,3,4-tetrahy-dropyrido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol, 5 g 10%iges Palladium-auf-Kohlenstoff und 80 ml Mesitylen wird 31 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Äbfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat mit n-Hexan versetzt und das Gemisch über Nacht abgekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert. Es werden 0,7 g 8- oder 9-Methylpy-rido[3',4'-:5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol vom F. 175 bis 190°C erhalten.
Beispiel 39
Ein Gemisch von 2,4 g 8,9-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3',4':5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol, 4,5 g 10%iges Palladium-auf-Kohlenstoff und 80 ml Mesitylen wird 29 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Äbfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat mit 200 ml n-Hexan versetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht gekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert. Es werden 1,2 g 8,9-Dimethoxypyrido[3',4'-:5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol vom F. 250 bis 253°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 40
Setzt man im Verfahren gemäss Beispiel 35 8- oder 9-Met-hoxy-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3' ,4' :5,4]thiazolo[3,2-a]benzi-midazol anstelle von l,2,3,4-Tetrahydropyrido[3',4':5,4]thia-zolo[3,2-a]benzimidazol ein, so wird das 8- oder 9-Methoxy-pyrido[3',4'-:5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol vom F. 210 bis 211 °C erhalten.
Gemäss den vorstehend beschriebenen Beispielen können die folgenden Verbindungen in analoger Weise hergestellt werden:
8-Trifluormethylpyrido[3',4'-:5,4]thiazolo[3,2-a]benzimid-azol;
9-Trifluormethylpyrido[3',4'-:5,4]thiazolo[3,2-a]benzimid-azol;
8-Methylthiopyrido[3',4'-:5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
9-Methylthiopyrido[3',4'-:5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
8-Methansulfonylpyrido[3',4'-:5,4]thiazolo[3,2-a]benzimid-azol;
9-Methansulfonylpyrido[3 ' ,4' -:5,4]thiazolo[3,2-a]benzimid-azol;
8,9-Methylendioxypyrido[3',4'-:5,4]thiazolo[3,2-a]benzimid-azol;
8-Nitropyrido[3 ' ,4' -:5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
9-Nitropyrido[3 ' ,4' -:5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
8-Hydroxypyrido[3',4'-:5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
9-Hydroxypyrido[3',4'-:5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol;
8-Phenylpyrido[3',4'-:5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol und
9-Phenylpyrido[3',4'-:5,4]thiazolo[3,2-a]benzimidazol.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Claims (13)
- 644384
- 2. Imidazo[2', 1 ':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridine nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Phenyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Methylthio-, Methansulfonyl- und Methylendioxygruppe oder einen Niederalkyl-oder Niederalkoxyrest am aromatischen Kern substituierten Arylrest bedeuten.2PATENTANSPRÜCHE 1. Imidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridine der allgemeinen Formel Iin der R1 ein Wasserstoffatom, eine Formyl-, Nitroso-, a-(Benzyloxycarbonyl)-benzyl- oder a-Carboxybenzyl-gruppe oder einen Niederalkyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Acyl-, Phenacyl- oder Aralkylrest,R2 und R3 je ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkyl-oder Arylrest bedeuten, oder R2 und R? zusammen einen Benzolring bilden und R4, R5 und R'1 je ein Wasserstoffatom bedeuten, oder R1 und R6 sowie R4und R5 je eine Einfachbindung bilden, wobei die Acyl-, Phenacyl-, Aralkyl- und Arylreste sowie der gebildete Benzolring gegebenenfalls jeweils durch mindestens ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Phenyl-, Nitro-, Tri-fluormethyl-, Methylthio-, Methansulfonyl- und Methylen-dioxygruppe oder einen Niederalkyl oder Niederalkoxyrest am aromatischen Kern substituiert sind, und deren Salze mit Säuren.
- 3. 7-ÄthoxycarbonyI-2-(4-nitrophenyl)-5,6,7,8-tetrahy-droimidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin, nach Anspruch 1.
- 4. 7-Äthoxycarbonyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimi-dazo[2',l ':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin, nach Anspruch 1.
- 5. 7-Äthoxycarbonyl-2-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahy-droimidazo[2',l':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin, nach Anspruch 1.
- 6. 7-ÄthoxycarbonyI-2-(4-methylthiophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[2',P:2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin, nach Anspruch 1.
- 7. 2-(4-Fluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2',l ':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin, nach Anspruch 1.
- 8. 2-(4-Methylthiophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2',l':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin, nach Anspruch 1.
- 9. 7-(2-Chlorbenzyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2',l':2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin, nach Anspruch 1.
- 10. 7-(4-Nitrobenzyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin, nach Anspruch 1.
- 11. 2-Phenylimidazo[2', 1 ' :2,3]thiazolo[5,4-c]pyridin, nach Anspruch 1.
- 12. 8- oder 9-Methylpyrido[3' ,4':5,4]thiazolo[3,2-a]benz-imidazol, nach Anspruch 1.
- 13. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel (I).
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-
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |