CH644366A5 - Quinolones substituees utiles comme agents therapeutiques et procede pour leur preparation. - Google Patents

Quinolones substituees utiles comme agents therapeutiques et procede pour leur preparation. Download PDF

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CH644366A5
CH644366A5 CH237680A CH237680A CH644366A5 CH 644366 A5 CH644366 A5 CH 644366A5 CH 237680 A CH237680 A CH 237680A CH 237680 A CH237680 A CH 237680A CH 644366 A5 CH644366 A5 CH 644366A5
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methyl
quinolone
group
lower alkyl
general formula
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CH237680A
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Roy Victor Davies
James Fraser
Kenneth John Nichol
Raymond Parkinson
Malcolm Freeman Sim
David Bryan Yates
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Boots Co Plc
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    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
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Description

Cette invention concerne des quinolones possédant une activité thérapeutique et des compositions thérapeutiques qui contiennent de tels corps. Plus précisément, l'invention présentée ici se rapporte à des quinolones de formule générale
R/
(°)nR2
- 2s a) quand R3, R4 et Rs représentent des atomes d'hydrogène, R2 est un méthyle et Ri est un groupe alkyle inférieur, alors Ri contient plus qu'un atome de carbone et b) quand R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, Rs est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle en position 7, et Ri 30 est un groupe éthyle, alors R2 contient plus qu'un atome de carbone.
Les termes «alkyle inférieur», «alcoxyle inférieur», «acyle inférieur» et «alkylthio inférieur» désignent des groupe-35 ments qui contiennent de 1 à 8 atomes de carbone, et plus spécialement de 2 à 4 atomes de carbone pour les groupes acyles inférieurs et de 1 à 4 atomes de carbone pour les autres groupes. Des exemples de tels groupes comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, iso-40 butyle, tert.-butyle, n-heptyle, n-octyîe, méthoxyle, éthoxyle, propoxyle, n-butoxyle, isobutoxyle, acétyle, propionyle, butyryle, méthylthio, éthylthio, propylthio et n-butylthio.
Le terme «composé actif», utilisé plus loin, se rapporte à une quinolone de formule générale I.
45 Lors d'applications thérapeutiques, le composé actif peut être administré selon des voies orales, rectales ou parenté-raies, mais de préférence par voie orale. Ainsi, les compositions thérapeutiques de cette inventin peuvent prendre n'importe quelle forme pharmaceutique connue pour l'adminis-50 tration par voie orale, rectale ou parentérale. Les véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique qui sont appropriés à de telles compositions sont bien connus dans le domaine.
Les compositions de cette invention contiennent de façon 55 appropriée entre 0,1 et 90% poids de composé actif. Les compositions de cette invention sont préparées en général sous la forme de doses unitaires.
Pour l'administration par voie orale, qui est la voie préférée, on prendra les formes pharmaceutiques qui sont 60 connues pour un tel usage, par exemple, les comprimés, capsules, sirops et suspensions aqueuses et oléagineuses. Les excipients utilisés dans la préparation de ces compositions sont les excipients connus dans le domaine de la pharmacopée. Les comprimés peuvent être préparées en mélangeant 65 le composé actif avec un diluant inerte comme du phosphate de calcium, ceci en présence d'un agent de désagrégation comme par exemple de l'amidon de maïs et d'agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium, puis en transformant
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4
le mélange en comprimés par des méthodes connues. Si on le désire, on peut fournir des comprimés recouvertes d'un revêtement entérique par exemple en uilisant de l'acétate phtalate de cellulose. De manière similaire, on peut préparer des capsules en gélatine molle ou durcie qui contiennent le composé actif avec ou sans excipient et qui peuvent être recouvertes d'un revêtement entérique, ceci par des procédés connus. Les capsules et les comprimés contiendront de façon appropriée entre 5 et 500 mg de composé actif. D'autres compositions pour l'administration par voie orale incluent par exemple les suspensions aqueuses qui contiennent le composé actif en milieu aqueux en présence d'un agent de dispersion comme du sel de sodium de la carboxyméthylcellulose et les suspensions oléagineuses qui contiennent un corps de cette invention dissous dans une huile végétale appropriée comme par exemple de l'huile d'arachide.
Les compositions de cette invention qui sont destinées à être administrées par voie rectale, sont sous des formes pharmaceutiques connues pour cet usage, par exemple des suppositoires contenant du beurre de cacao ou à base de polyéthy-lèneglycol.
Les compositions de cette invention qui sont destinées à être administrées par voie parentérale sont sous des formes pharmaceutiques connues pour cet usage, par exemple des suspensions en milieu aqueux ou oléagineux stérile ou des solutions stériles dans un solvant approprié.
Dans certaines formulations il peut être avantageux d'utiliser les corps de cette invention sous la forme de particules de très petites dimensions comme celles qui sont obtenues par mouture liquide.
Dans les compositions de cette invention, le composé actif peut être associé, si on le désire, avec d'autre ingrédients pharmacologiquement actifs compatibles.
L'activité thérapeutique des corps de formule générale I a été démontrée au moyen de tests sur des animaux de laboratoire. Ces tests comprennent par exemple l'administration par voie orale des corps de cette invention à une race de rats spontanément hypertendus et l'administration intraduodé-nale de ces composés à des rats ayant une pression sanguine normale.
Les composés de formule générale I dans laquelle n vaut 1, Ri est un radical alkyle inférieur et R2 est un groupe méthyle, peuvent être préparés en faisant réagir un p-cétosulfoxyde de formule générale II
C-CH2S0CH5
R/
5 R1
ou l'ylide correspondant de formule générale III
R.
0
II
R/
v6^C-CH-SO(CH3)2
dans lesquelles Ri, R3, R4 et Rs sont définis comme ci-dessus, avec un orthoformate de trialkyle inférieur et plus spécialement avec un orthoformate de triméthyle ou de triéthyle. La réaction qui implique le P-cétosulfoxyde de formule II peut s être effectuée de manière usuelle pour ces réactions, par exemple en chauffant un mélange de P-cétosulfoxyde, d'or-thoformate de trialkyle inférieur et d'une base dans un solvant approprié inerte dans les conditions de la réaction. Comme base appropriée on peut utiliser une base organique 10 comme par exemple une amine secondaire, telle que la pipé-ridine.
La réaction qui utilise l'ylide de formule III peut être effectuée de façon conventionnelle pour ces réactions, par exemple en chauffant un mélange de l'ylide, d'un orthofor-is mate de trialkyle et d'un acide dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction. Comme acide approprié on peut utiliser un acide carboxylique organique, par exemple un acide carboxylique aliphatique tel que l'acide acétique. Les orthoformates de trialkyles inférieurs choisis de préférence 20 pour les réactions décrites ci-dessus sont l'orthoformate de triméthyle et l'orthoformate de triéthyle.
Le p-cétosulfoxyde ou l'ylide requis pour les réactions décrites ci-dessus peut être préparé de manière usuelle à partir de l'acide anthranilique approprié substitué sur N par 25 Ri. La réaction de cet acide avec du phosgène donne la l,2-dihydro-l-Ri-2,4-dioxo-3,l-(4H)-benzoxazine de formule générale IV
IV
Par réaction de ce dihydrobenzoxazine IV avec un anion 40 diméthylsulfoxyde sous la forme d'un sel de sodium, on obtient le p-cétosulfoxyde II de manière conventionnelle. Par réaction du dihydrobenzoxazine IV avec du diméthylsulfoxo-nium carbanion on obtient l'ylide III de manière usuelle. Le P-cétosulfoxyde II peut aussi être préparé en faisant réagir un 45 ester anthranilique substitué de façon appropriée, par exemple l'ester éthylique, avec un anion diméthylsulfoxyde sous forme d'un sel de sodium.
Certains des composés de formule générale I peuvent être également préparés par la cyclisation d'un acrylate de for-50 mule générale V
h R
:n
NH !
Rt
COORg
55
R/
■SR
2.
dans laquelle Ri est un radical alkyle inférieur et R2, R3, R4, Rs et n sont définis comme ci-dessus et Rc> est un alkyle inférieur, de préférence un méthyle ou un groupe éthyle. La cycli-65 sation peut être effectuée de la manière usuelle pour ce type de réactions, par exemple dans un mélange d'anhydride acétique et d'acide sulfurique concentré.
L'acrylate de formule V peut être préparé en faisant réagir
5
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du R:-thioacétate de méthyle, du R:-sulfinylacétate de méthyle ou du R:-sulfonylacétate de méthyle avec du méthoxyde de sodium pour obtenir l'anion correspondant,
sous forme d'un sel de sodium, qu'on fait alors réagir avec du formate de méthyle de manière à obtenir le sel de sodium du s méthyl-3-hydroxy-2-R2-(thio ou sulfinyl ou sulfonyl)acrylate.
On fait alors réagir ce composé avec une aniline N-substi-tuée de manière appropriée par Ri de façon à obtenir l'acry-late V. Ces réactions peuvent être effectuées de manière usuelle, comme cela est le cas pour des réactions analogues, io
Les corps de formule I peuvent être également préparés par l'alkylation des quinolones correspondantes non substituées en position 1, représentées par la formule générale VI:
R,
15
S(°)nRz vi
25
dans laquelle R:, R.% R4 et Rs sont définis comme ci-dessus. Les personnes du métier remarqueront que les 4-quinolones de formule VI sont des formes tautomères des 4-hydroxyqui-nolines correspondantes. Cependant par la suite on se référera à ces corps comme à des quinolones non substituées en 30 position 1. L'alkylation peut être effectuée de la manière habituelle pour des réactions similaires, c'est-à-dire en utilisant des agents d'alkylation de formule Ri-X dans laquelle X est un atome de chlore, de brome ou d'iode ou alors de formule (Ri):S04, par exemple du diméthylsulfate. 35
Les quinolones non substituées en position 1, de formule générale VI, dans laquelle n vaut 1 et R2 est un groupe méthyle, peuvent être préparées en faisant réagir un p-cétosulfoxyde de formule générale II donnée ci-dessus, dans laquelle Ri est un atome d'hydrogène, avec un orthoformate 40 de trialkyle inférieur et de préférence de l'orthoformate de triméthyle.
La réaction peut être effectuée en utilisant de la pipéridine ou un mélange d'éthanol et d'acide acétique comme milieu de réaction. 45
Les quinolones non substituées en position 1, définies par la formule générale VI donnée auparavant, dans lesquelles R?, R4 et Rs sont des atomes d'hydrogène et R2 contient plus qu'un atome de carbone, sont de nouveaux composés qui sont utiles comme produits intermédiaires dans la synthèse 50 des nouvelles quinolones de formule générale I.
Les quinolones non substituées en position 1, de formule générale VI, peuvent aussi être préparées par la cyclisation d'un acrylate de formule V dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène. La cyclisation peut être effectuée de la 55 manière habituelle à ce genre de réactions, par exemple en chauffant l'acrylate dans un solvant approprié, qui est inerte dans les conditions de la réaction, comme par exemple de l'éther diphénylique.
Les acrylates de fromule V, donnée ci-dessus, dans laquelle 60 Ri peut aussi être un atome d'hydrogène, sont de nouveaux composés qui se révèlent utiles comme produits intermédiaires dans la synthèse des nouvelles quinolones de formule générale I.
Les quinolones non substituées en position 1, de formule 65 générale VI, dans laquelle n vaut 1 ou 2, peuvent être préparées par l'oxydation du composé correspondant dans lequel n vaut 0 ou 1. L'oxydation peut être réalisée de la manière conventionnelle à ce type de réactions, par exemple en utilisant un peracide organique en tant qu'agent oxydant.
Les quinolones de formule générale I, dans laquelle n vaut 1 ou 2 peuvent aussi être préparées par l'oxydation du composé correspondant dans lequel n vaut 0. L'oxydation peut être réalisée de la manière habituelle à ce type de réactions d'oxydation d'un sulfure, par exemple en utilisant un peracide comme oxydant. On forme ainsi le sulfoxyde (n= 1) ou la sulfone (n=2) selon la quantité d'oxydant utilisée. De manière similaire, l'oxydation du sulfoxyde (n = 1) donne la sulfone (n=2).
Ainsi, les 3-alkylthioquinolones de formule générale I dans laquelle n vaut 0 et R2 est un groupe alkyle en C2-4, sont des produits intermédiaires utiles dans la synthèse des nouveaux composés de formule I donnée ci-dessus, dans laquelle n vaut 1 ou 2. En tenant compte des conditions mentionnées ci-dessus, les corps de formule générale I, tel que les 3-alkyl-thio-quinolones sont des corps nouveaux.
Les quinolones de formule générale I dans laquelle n vaut 0 peuvent aussi être préparés par la réduction des corps correspondants dans lesquels n vaut 1, ceci en utilisant un réducteur habituel comme du trichlorure phosphoreux par exemple.
Les quinolones de formule générale I, dans laquelle un ou plusieurs des groupes R3, R4 et Rs sont des alcoxyles, peuvent aussi être préparées par l'alkylation des composés hydroxylés correspondants en utilisant un agent d'alkylation habituel comme par exemple un halogénure d'alkyle.
Les ylides de formule générale III définie ci-dessus, dans laquelle au moins un des groupes R3, R4 et Rs n'est pas un atome d'hydrogène et quand R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène et Rs est un groupe méthyle en position 4, Ri est un méthyle, ces corps sont supposés être des nouveaux composés.
Ces ylides sont utiles comme produits intermédiaires dans la synthèse des nouvelles quinolones de formule générale I dans laquelle n vaut 1 et R2 est un groupe méthyle.
Les personnes du métier remarqueront que, dans les composés de formule I définie ci-dessus, dans laquelle n vaut 1, le groupe R2SO- contient un centre chiral sur l'atome de soufre. Donc ces corps existent sous deux formes énantiomères. L'invention présentée ici inclut ces deux formes énantiomères de même que leur mélange racémique.
Comme on l'a mentionné ci-dessus, l'activité thérapeutique des quinolones de formule générale I a été démontrée par des test qui incluent (A) l'administration par voie orale de ces corps à une linée de rats qui sont spontanément hypertendus et (B) l'administration intraduodénale de ces corps à des rats ayant une pression sanguine normale. Ces tests ont été réalisés de la façon suivante:
Test A
On a utilisé des rats femelles pesant entre 180 et 240 g de la lignée Aoki-Okamoto de rats spontanément hypertendus. On fait jeûner les rats, par groupe de quatre, pendant la nuit avant l'administration des corps à tester. On détermine la pression sanguine de la manière suivante. Les rats sont placés dans une boîte maintenue à 38°C et on fait sortir leur queue par un trou dans la boîte. Après un séjour de 30 minutes dans la boîte on prend leur pression sanguine au moyen d'un bracelet gonflable placé autour de la base de la queue et les pulsions artérielles sont enregistrées au moyen d'une sonde pneumatique. On applique au bracelet une pression supérieure à la pression sanguine estimée et on réduit lentement cette pression. La pression dans le bracelet à laquelle les pulsions artérielles réapparaissent est prise comme pression sanguine. On sort les rats des boîtes et on donne à chaque groupe une dose du corps à tester sous la forme d'une solution ou d'une suspension dans une solution aqueuse de carboxymé-
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thylcellulose à 0,25%. En plus de la mesure effectuée avant l'administration, on prend la pression sanguine 1,5 et 5 heures après l'administration. On estime qu'un corps est actif s'il provoque une réduction de la pression sanguine de 20% ou plus durant n'importe lequel de ces deux intervalles de temps.
Test B
On utilise des rats ayant une pression sanguine normale (lignée Wistar) qui pèsent entre 210 et 240 g. On anésthésie les rats et on place une canule dans la carotide et une dans le duodénum. La pression sanguine est enregistrée électroniquement au moyen d'une sonde de pression reliée à la canule artérielle.
Le corps à tester est administré dans le duodénum sous la forme d'une solution ou d'une suspension dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose à 0,25%. On enregistre la pression sanguine avant l'administration et pendant les 30 minutes qui suivent. On prend comme résultat la moyenne des mesures chez trois rats pour chaque dose. Les corps qui provoquent une chute de la pression sanguine de 10% ou plus pendant la période qui suit l'administration, sont considérés comme étant actifs.
Les quinolones non substituées en position 1, des exemples suivants 1 à 23, ont été reconnues comme étant actives dans l'un ou les deux tests (A) et (B) à des doses de 90 mg/kg ou moins. En outre, on a découvert que les corps connus suivants sont actifs dans l'un ou les deux tests.
l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone l-éthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone l-méthyl-3-méthylsulfonyl-4-quinolone
Les nouvelles quinolones de cette invention qui se sont révélées particulièrement actives sont celles de formule générale VII suivante s(0) R,
dans laquelle n vaut 0,1 ou 2; Ri est un groupe alkyle en C1-4, R: est un groupe alkyle en Ci-4 et a) Rs est un atome d'hydrogène et R4 est un alcoxyle inférieur en position 6 ou 8 ou un atome d'halogène en position 5 ou 6.
b) R4 est un atome d'hydrogène et Rs est un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxyle inférieur, trifluorométhyle ou alkylthio inférieur; ou c) R? est un atome d'halogène ou un groupe alcoxyle inférieur ou alkyle inférieur et R4 est un 6-alkyle inférieur, 6-alcoxyle inférieur ou 6-halo de nature différente de celle de R>,
avec la condition que, quand R4 est un atome d'hydrogène, Rs est un groupe méthyle en position 7 et Ri est un groupe éthyle, R: contienne plus qu'un atome de carbone.
Les quinolones spécifiques qui sont représentées par la formule générale VII ci-dessus, incluent les corps suivants:
7-chloro-1 -méthyl-3-méthylthio-4-quinolone
7-chloro-1 -méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone
7-fluoro-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone
7-fluoro-1 -méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone
7-chloro-6-méthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone
7-fluoro-6-méthoxy-1 -méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone
7-fluoro-6-méthoxy-1 -méthyl-3-méthylthio-4-quinolone
7-tert.-butyl-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone
6,7-diméthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone
7-tert.-butyl-1 -méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone
7-éthyl-1 -méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone l,7-diméthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone
Un composé préféré de l'invention présentée ici est le 7-fluoro-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone.
L'invention présentée ici fournit une méthode pour réduire la pression sanguine des animaux à sang chaud hypertendus qui consiste à administrer une quinolone de formule générale I donnée ci-dessus. L'administration peut être effectuée par voie artérielle ou parentérale, en ce qui concerne l'administration par voie entérique on préfère la voie orale. Une dose appropriée au traitement de l'hypertension chez les animaux à sang chaud, y compris chez l'homme, est généralement située dans le domaine de 0,1 à 100 mg/kg/jour et plus fréquemment de 0,5 à 75 mg/kg/j. et spécialement 1 à 50 mg/ kg/jour, dose qui est administrée en une ou plusieurs fois. Les doses unitaires contiennent de façon appropriée entre 1 et 500 mg et spécialement entre 5 et 500 mg de composé actif.
Cette invention est illustrée par les exemples suivants qui ne sont pas limitatifs, dans lesquels les parties et pourcentages sont exprimés en poids et les mélanges de différents solvants sont exprimés en volumes. Les nouveaux corps ont été identifiés par une ou plusieurs des méthodes spéctroscopi-ques suivantes:
résonance magnétique nucléaire (H1 ou C13), spéctroscopie infrarouge et spectre de masse. En outre les produits des exemples donnent des résultats satisfaisants à l'analyse élémentaire. Les points de fusion sont donnés en degrés centigrades.
Exemple 1
A une suspension à 50% d'hydrure de sodium (2,25 g) dans 47 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, on ajoute graduellement pendant 20 minutes à température ambiante de l'iodure de triméthylsulfoxonium (10,2 g). On brasse le mélange pendant 30 minute supplémentaires à température ambiante. On ajoute sur une période de 5 minutes une suspension du corps connu, la l,2-dihydro-6,7-diméthoxy-l-méthyl-2,4-dioxo-3,4-(4H)-benzoxazine, (8,8 g) dans du diméthylsulfoxyde anhydre (110 ml), et on brasse la solution obtenue pendant 3 heures à température ambiante puis à 50-60° pendant une heure supplémentaire. On refroidit le mélange, on le verse dans de l'eau glacée (400 ml) en brassant. On recueille le précipité jaune-vert qui s'est formé, on le lave avec de l'éther et on le sèche sous vide pour obtenir du diméthyl-oxosulfonio-4,5-diméthoxy-2-méthylaminobenzoy-méthylide ayant un point de fusion entre 150 et 153°, un nouveau corps.
On chauffe à reflux pendant 3 heures avec agitation un mélange de cet ylide (5,4 g), d'orthoformate de triméthyle (40 ml), d'alcool absolu (40 ml), et d'acide acétique (2,5 ml). On distille le mélange jusqu'à ce qu'il reste un tiers du volume original, puis on refroidit jusqu'à la température ambiante. L'huile obtenue est lavée avec de l'éther, dissoute dans de l'acétone et traitée avec de l'éther de prétrole (P.E. 60-80°). On recueille par filtration le produit solide qui s'est formé et on le sèche sous vide pour obtenir de la 6,7-diméthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone P.F. 267-268° (déc.).
5
10
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30
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55
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65
7
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Exemple 2
De manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1, on transforme un corps connu, la l,2-dihydro-l,6-diméthyl-2,4-dioxo-3,l-(4H)-benzoxazine en un nouvel ylide, le dimé-thyloxosulfonio-5-méthylaminobenzoylméthylide, P.F. 148-150°, qu'on fait alors réagir avec de l'orthoformate de triméthyle pour obtenir la l,6-diméthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 202-205°.
Exemple 3
On ajoute graduellement du carbonate de potassium ( 16,8 g) à une suspension d'un corps connu, la 1,2-dihydro-5-chloro-2,4-dioxo-3,1 -(4H)-benzoxazine ( 11,7 g) dans du diméthylsulfoxyde anhydre ( 110 ml) et on brasse le mélange résultant pendant 20 minutes à température ambiante. On ajoute alors goutte à goutte sous agitation vigoureuse du diméthylsulfate (7 ml) pendant 12 minutes et à 30-35° puis on laisse reposer le mélange. On décante le liquide surnageant dans un mélange de glace/acide chlorhydrique dilué (600 ml; 0,05 M HCl). Le précipité obtenu est recueilli, lavé avec de l'eau et séché sous vide de façon à donner de la 1,2-dihydro-1 -méthyl-5-chloro-2,4-dioxo-3,1 -(4H)-benzoxazine P.F. 199-20 l°(déc.).
De manière similaire à celle de l'exemple 1, cette benzoxa-zine est transformée en un nouvel ylide, le diméthyloxosul-fonio-6-chloro-2-méthylaminobenzoylméthylide, P.F. 72-73° (dee.), qu'on fait alors réagir avec de l'orthoformate de triméthyle pour obtenir de la 5-chloro-l-méthyl-3-méthylsul-fïnyl-4-quinolone, P.F. 208-210° (dee.).
Exemple 4
De manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1, on transforme un corps connu, la 1,2-dihydro-1 -méthyl-6-chloro-2,4-dioxo-3,l-(4H)-benzoxazine en un nouvel ylide, le diméthyloxosulfonio-5-chloro-2-méthylaminobenzoylmé-thylide, P.F. 115°, qu'on fait alors réagir avec de l'orthoformate de triméthyle pour obtenir la 6-chloro-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 236-238° (déc.).
Exemple 5
On fait passer un courant gazeux de phosgène dans une solution d'acide N-propylanthranilique (9,5 g) dissous dans un mélange d'acide chlorhydrique concentré (8 ml) et d'eau (80 ml), ceci à 50° et pendant 2 heures.
Le précipité obtenu est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et séché sous vide pour donner de la 1,2-dihydro-1 -propyl-2,4-dioxo-3,l-(4H)-benzoxazine, P.F. 95-96°, un nouveau composé.
De manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1, on transforme la benzoxazine en un nouvel ylide, le diméthyl-oxosulfonio-2-propylaminobenzoylméthylide, P.F.
132-134°, qu'on fait alors réagir avec de l'orthoformate de triméthyle pour obtenir la 3-méthylsulfïnyl-1 -propyl-4-qui-nolone, P.F. 126-128° (à partir d'un mélange acétoneiéther diéthylique).
Exemple 6
On dissout de la 7-fluoro-3-méthylsulfînyl-4-quinolone (5,0 g) dans de la butanone bouillante (250 ml) contenant du carbonate de potassium anhydre (3,06 g). On brasse la suspension résultante et on ajoute goutte à goutte du diméthylsulfate (2,09 ml). On brasse le mélange et on le chauffe à reflux pendant une heure et on filtre pendant qu'il est encore chaud. On laisse le filtrat se refroidir, ce qui donne un produit cristallin. Le produit est recueilli et séché, on obtient ainsi la 7-fluoro-1 -méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 226-228°.
Le produit intermédiaire, la 7-fluoro-3-méthylsulfinyl-4-quinolone a été préparée de la manière suivante.
On agite une solution d'acide 2-amino-4-fluorobenzoïque (62 g) dans une solution aqueuse de carbonate de sodium (44 g de carbonate de sodium dans 1,6 litres d'eau) et on ajoute goutte à goutte une solution de phosgène (120 g) dans du toluène (500 ml) pendant 1,5 heures. On brasse la suspension obtenue pendant 24 heures à température ambiante. On recueille le produit solide formé par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir la 7-fluoro-1,2-dihydro-3,l-4H-benzoxazine-2,4-dione, P.F. 217-219°.
On chauffe à 65-70° sous azote et pendant une heure un mélange de diméthylsulfoxyde (230 ml), de toluène (300 ml) et d'une dispersion à 50% p/p d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (20,7 g), puis on refroidit à température ambiante pour former l'anion diméthylsulfoxyde sous forme de sel de sodium. On brasse sous azote la suspension obtenue et on ajoute par portions la benzoxazine-2,4-dione (27,5 g) de ci-dessus. On brasse la solution obtenue à température ambiante pendant 15 minutes puis on la verse dans de l'éther (3 litres). Le solide ainsi obtenu est recueilli par filtration et dissout dans de l'eau (300 ml) et on acidifie la solution jusqu'à un pH de 6,0 avec de l'acide acétique glacial. On sature ensuite la solution de carbonate de potassium solide. On recueille le précipité ainsi formé, on le sèche et on le recristallise dans un mélange éthanol/éther diéthylique pour obtenir un nouveau corps, la 2'-amino-4'-fluoro-(2-méthylsul-finyl)acétophénone, P.F. 115-117°C.
On dissout ce composé (14 g) dans de l'orthoformate de triéthyle (160 ml) à 100° et sous azote. On ajoute alors goutte à goutte de la pipéridine (7 ml) à la solution obtenue. On chauffe le mélange à 120° en brassant sous protection d'azote, ceci pendant 30 minutes, ce qui permet à l'éthanol formé de s'éliminer par distillation, puis on refroidit à température ambiante. On recueille le produit solide formé, on le sèche et on le recristallise dans de l'éthanol en utilisant du charbon actif, ce qui donne un nouveau corps, la 7-fluoro-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 265°.
Exemple 7
De manière similaire à celle décrite ci-dessus, on fait réagir la 2' -amino-4' -chloro-(2-méthylsulfinyl)acétophénone avec de l'orthoformate de triéthyle en présence de pipéridine pour obtenir un corps nouveau, la 7-chloro-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 247-249°. On dissout ce produit (65,8 g) dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (14 g d'hydro-xyde de sodium dans 250 ml d'eau). On brasse vigoureusement la solution et on ajoute goutte à goutte du diméthylsulfate (30 ml) durant 20 minutes. On brasse le mélange à température ambiante pendant une période supplémentaire d'1 heure. Le produit solide est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau, séché et recristallisé dans de l'éthanol en utilisant du charbon actif pour obtenir la 7-chloro-l-méthyl-3-méthylsul-finyl-4-quinolone, P.F. 245-247°.
Exemple 8
On dissout de la 7-bromo-3-méthylsulfinyl-4-quinolone (1,07 g) dans une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium (0,3 g d'hydroxyde de potassium dans 30 ml d'eau). On ajoute du diméthylsulfate (0,4 ml) et on brasse le mélange à température ambiante pendant 3 heures. On rajoute du diméthylsulfate (0,5 ml) et on alcalinise le mélange jusqu'à pH 9,0 par addition de KOH aqueux (0,4 N). On brasse une nuit le mélange résultant. Le produit solide qui s'est formé est recueilli par filtration et recristallisé dans de l'éthanol pour obtenir la 7-bromo-1 -méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 248-249°.
Le produit intermédiaire, la 7-bromo-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, a été préparé de la manière suivante.
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On fait réagir de l'acide 2-amino-4-bromobenzoïque avec du phosgène pour obtenir de la 7-bromo-1,2-dihydro-3,l-4H-benzoxazine-2,4-dione, P.F. 260-262° (déc.). Ce composé est transformé en un nouveau corps, la 2' -amino-4'-bromo-(2-méthylsulfînyl)-acétophénone, P.F.
152-154° (obtenue dans de l'éthanol). On fait réagir ce corps avec de l'orthoformate de triéthyle en présence de pipéridine pour obtenir la 7-bromo-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 255-256° (obtenue dans l'éthanol).
Ces réactions ont été effectuées de la même manière que celle qui est décrite dans l'exemple 1.
Exemple 9
On ajoute goutte à goutte une solution de 7-chloro-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone (1,25 g) dans du chloroforme (20 ml) à une solution de trichlorure phosphoreux (1,3 ml) dans du chloroforme (10 ml) entre 0 et 5°C. On brasse le mélange à température ambiante pendant 2 heures puis on le laisse une nuit à température ambiante. On recueille le produit solide par filtration, on le lave avec du chloroforme et on le sèche. On brasse le produit avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium ( 100 ml) pendant 30 minutes, puis on le recueille par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Par recristallisation dans de l'éthanol, on obtient la 7-chloro-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone, P.F. 173-175°.
Exemple 10
On ajoute goutte à goutte une solution d'acide 3-chloroper-benzoïque (85%, 6,75 g) dans du chloroforme (70 ml) à une solution agitée de 7-chloro-1 -méthyl-3-méthylsulfïnyl-4-qui-nolone(6,25 g) dans du chloroforme (150 ml). La solution obtenue est brassée à température ambiante pendant 2 heures puis on la lave plusieurs fois avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium de manière à éliminer les peroxydes. La solution résultante est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre puis on l'évaporé. Le résidu solide est recristallisé dans de l'éthanol en utilisant du charbon actif pour obtenir la 7-chloro-l -méthyl-3-méthylsulfonyl-4-quino-lone, P.F. 241-242°.
Exemple 11
On ajoute goutte à goutte avec agitation du diméthylsulfate (2,2 ml) à un mélange de 7-chloro-6-méthoxy-3-méthyl-thio-4-quinolone (5,42 g, contenant une certaine quantité d'isomère 5-chloro-), de carbonate de potassium anhydre (3,2 g) et de butanone (400 ml). On chauffe à ébullition le mélange sous reflux pendant la nuit et on filtre pendant qu'il est encore chaud. On refroidit le filtrat, ce qui provoque la précipitation de la 7-chloro-6-méthoxy-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone, P.F. 220-222°.
Le produit de départ de la réaction ci-dessus a été préparé de la manière suivante:
On dissout du sodium (7,65 g) dans du méthanol anhydre (450 ml) et on évapore la solution à sec. Le méthoxyde de sodium ainsi obtenu est mis en suspension dans de l'éther diéthylique anhydre (300 ml). On brasse la suspension à 0° et on ajoute goutte à goutte du méthylthioacétate de méthyle (40 g). On brasse le mélange pendant une heure à 0° puis on ajoute goutte à goutte du formate de méthyle (21 g). On brasse le mélange à 0° pendant 1 heure puis à température ambiante pendant la nuit. On extrait la suspension résultante avec de l'eau (300 ml) et on ajuste le volume de l'extrait auqueux à 333 ml avec de l'eau. Cet extrait aqueux, qui contient du 3-hydroxy-2-méthylthioacrylate sous la forme de sel de sodium (0,33 mole), est versé dans une solution agitée de 3-chloro-4-méhoxyaniline (52 g) dans un mélange d'eau (800 ml) et d'acide chlorhydrique 11,6 N (33 ml) à 0°. Le mélange est brassé pendant 30 minutes et on recueille le produit par filtration, on obtient ainsi le nouveau corps intermédiaire, le 3-(3-chloro-4-méthoxyanilino)-2-méthylthioacry-late de méthyle, P.F. 110-112°. Cet acrylate (77,6 g) est versé dans de l'éther diphénylique (200 ml) avec agitation à 250° et sous protection d'azote. Après un brasage à 250° pendant 15 minutes, on refroidit le mélange. Le précipité qui s'est formé est recueilli par filtration et on obtient ainsi le nouveau produit intermédiaire, la 7-chloro-6-méthoxy-3-méthylthio-4-quinolone, P.F. 288-290° (déc.).
L'analyse par Chromatographie sur couche mince indique la présence d'une petite quantité de l'isomère 5-chloro correspondant.
Exemple 12
On dissout de la 7-chloro-6-méthoxy-l-méthyI-3-méthylthio-4-quinolone (1,5 g) dans du dichlorométhane (75 ml) et on ajoute goutte à goutte à la solution obtenue, à -20°, une solution d'acide 3-chloroperbenzoïque (85%,
I,003 g) dans du dichlorométhane (75 ml). On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (300 ml) et on extrait le mélange avec du dichlorométhane (4x50 ml). L'extrait organique sans peroxyde est séché et évaporé. Le solide obtenu est recristal-isé dans de l'acétate d'éthyle:méthanol et on obtient ainsi la 7-chloro-6-méthoxy-1 -méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 263-265°.
Exemple 13
De manière similaire à celle qui est décrite dans l'exemple
II, on méthyle les quinolones non substituées en position 1 appropriées pour obtenir les corps suivants a) à e). Les corps f) à n) ont été préparés de manière similaire sauf que, pour les composés (f) à (j), la méthylation a été effectuée dans une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 0-5°, et dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à température ambiante pour les corps k) à n).
a) 1 -méthyl-3-méthylthio-7-trifiuorométhyl-4-quinolone, P.F. 160-162°
b) 7-t-butyl-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone, P.F. 165-168° (obtenue dans l'acétate d'éthyle)
c) 7-chloro-l,6-diméthyl-3-méthylthio-4-quinolone, P.F. 211-212° (obtenue dans l'éthanol)
d) l,5,7-triméthyl-3-méthylthio-4-quinolone, P.F. 146-147° (obtenue dans l'éthanol)
e) 5,7-dichloro-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone, P.F. 194-195°
f) 7-méthoxy-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone, P.F. 155-157° (obtenue dans un mélange acétate d'éthyle:pétrole léger)
g) 8-fluoro-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone, P.F.
145-147°
h) 7-chloro-3-éthylthio-l-méthyl-4-quinolone, P.F.
146-148° (obtenue dans l'éthanol)
i) 6-acétyl-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone, P.F. 183-184° (obtenue dans un mélange acétate d'éthyle:pétrole léger)
j) mélange des isomères 7-acétyl-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone et 5-acétyl-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone, P.F. 148-150°.
k) 6-chloro-7-méthoxy-l-méthyl-3-méthylthio-4-quino-lone, P.F. 227-229° (obtenue dans de la butanone)
1) 7-fluoro-6-méthoxy-l-méthyl-3-méthylthio-4-quino-lone, P.F. 210-212° (obtenue dans l'éthanol)
m) l-méthyl-3-méthylthio-7-isopropyl-4-quinolone, P.F. 114-115° (obtenue dans un mélange éthanokéther diéthylique)
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n) mélange des isomères 7-fluoro- et 5-fluoro-1 -méthyl-3-méthylthio-4-quinolone. Les isomères sont séparés par Chromatographie liquide à haute pression sur du gel de silice, élu-tion avec de l'acétate d'éthyle à un débit de 200 ml par minute. On obtient ainsi la 7-fluoro-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone, P.F. 261-263°.
Les l-H-4-quinolones, nécessaires pour les réactions ci-dessus, ont été préparées de manière similaire à celle qui est décrite dans l'exemple 11. L'aniline appropriée a été transformée en ester acrylique de formule VIII qui a ensuite été lui-même cyclisé pour donner la quinolone de formule IX.
10
z w
P.F.°
7-C1
C:Hs
248-250
6-COCH3
CH3
265-269
7-COCH3*
CH3
189-191
6-C1-7-OCH3*
CH3
315-320 (déc)
6-OCH3-7-F*
CH3
292-294
7-isopropyl
CH3
149-151
7-F*
CH3
234-236
COOCH,
VIII
IX
De cette manière, les produits intermédiaires suivants ont été préparés
Acrylates de formule VIII
Z
w
P.F.0
3-CFj
CH3
73-75
3-t-butyl
CH3
53-54
3-C1-4-CH3
CH3
88-90
3,5-(CH3):
CH3
94-96
3,5-Cl:
CH3
124-128
3-OCHj
CHs
76-78
2-F
CH3
huile
3—Cl
C:Hf
56-58
4-COCH?
CH3
85-87
3-COCH3
CH3
73-75
3-OCH3-4-C1
CH3
115-116
3-F-4-OCH3
CH3
85-86
3-isopropyl
CH3
50-52
3-F
CH3
83-86
Quinolones de formule IX
z w
P.F.°
7-CF3*
CH3
300-305
7-t-butyl
CH3
239-240
7-C1-6-CH3
CH3
310
5,7-(CHÎ):
CH3
238-240
5,7-Cl:
CH3
314-316
7-OCH3*
CH3
218-220
8-F
CH3
213-215
* l'isomère 5- correspondant est aussi présent. Le produit a été utilisé pour la prochaine étape sans séparation des isomères.
Exemple 14
15 De manière similaire à celle qui est décrite dans l'exemple 12, on a oxydé les sulfures a) à k) de l'exemple 13 en les sul-foxydes suivants:
a) l-méthyl-3-méthylsulfinyl-7-trifluorométhyl-4-quino-20 Ione, P.F. 218-220° (obtenu dans un mélange cyclo-
hexane:acétate d'éthyle)
b) 7-t-butyl-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 209-210° (obtenue dans la butanone)
c) 7-chloro-l,6-diméthyl-3-méthylsulfînyl-4-quinolone, 25 P.F. 257-258° (obtenue dans l'éthanol)
d) l,5,7-triméthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 248-250° (obtenue dans l'éthanol)
e) 5,7-dichloro-1 -méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 241-242° (obtenue dans l'éthanol)
30 0 7-méthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 233-235° (obtenue dans un mélange acétate d'éthyle:pétrole léger)
g) 8-fluoro-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 161-162° (obtenue dans l'acétate d'éthyle:pétrole léger) 35 h) 7-chloro-3-éthylsulfinyl-l-méthyl-4-quinolone, P.F. 180-182° (obtenue dans un mélange acétate d'éthyle:éthanol)
i) 6-acétyl-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 254-255° (obtenue dans un mélange acétate d'éthyle:méthanol) 40 j) 7-acétyl-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 245-246°
Ce corps a été isolé en évaporant l'extrait organique, ce qui donne un résidu solide qui est purifié (y compris l'élimina-45 tion de l'isomère 5-acétyl-) par Chromatographie liquide à haute pression. On a utilisé une colonne de 5,7x30 cm contenant 420 g de gel de silice recouvert avec 11% d'octadécylsi-lane. Le produit est élué selon la méthode de l'inversion de phases avec un mélange méthanokeau 35:65 suivant un débit so de 100 ml/minute.
k) 6-chloro-7-méthoxy-1 -méthyl-3-méthylsulfînyl-4-qui-nolone, P.F. 278-279° (obtenue dans l'éthanol)
55 Exemple 15
De manière similaire à celle qui a été décrite dans l'exemple 11, on prépare une solution aqueuse de 3-hydroxy-2-méthylthioacrylate en utilisant 17,5 g de sodium, 91,2 g de méthylthioacétate de méthyle et 54,9 g de 60 formate de méthyle. On fait ensuite réagir ce produit avec de la N-méthyl-3-éthylaniline (101 g) de manière similaire à celle de l'exemple 11 et on isole le produit par extraction avec de l'acétate d'éthyle, on obtient ainsi le 3-(3-éthyI-N-méthyl-anilino)-2-méthylthioacrylate de méthyle sous la forme d'une 65 huile. On ajoute goutte à goutte de l'acide sulfurique concentré (10 ml) à une solution agitée de cet acrylate (10 g) dans de l'anhydride acétique (20 ml) à température ambiante, ce qui fait bouillir le mélange. On refroidit le mélange jusqu'à
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10
la température ambiante, on le verse dans un mélange glace/eau (300 ml) et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3x200 ml) puis avec du dichlorométhane (2x 150 ml). Les extraits réunis sont séchés et évaporés pour donner un mélange des isomères 5-éthyl-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone et 7-éthyl-1 -méthyl-3-méthylthio-4-quinolone, isolé sous la forme d'un solide huileux. Les isomères sont séparés par Chromatographie liquide à haute pression en utilisant une colonne de 5,7 cm x 30 cm contenant 325 g de gel de silice. L'élution avec un mélange dichlorométhanerisopro-panol 96:4 selon un débit de 200 ml/minute donne les isomères:
a) 5-éthyl-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone, P.F. 148-150° et b) 7-éthyl-1-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone, P.F. 138-140°
Les produits a) et b) ont été recristallisés dans du toluène et identifiés par RMN.
Les produits suivants ont été préparés de manière similaire mais sans l'utilisation de la Chromatographie liquide à haute pression.
c) l-méthyl-3-propylthio-4-quinolone, P.F. 74-76° (obtenue dans un mélange acétate d'éthyle:pétrole léger)
d) 3-éthylthio-l-méthyl-4-quinolone, P.F. 115-117° (obtenue dans un mélange éthanokéther diéthylique)
e) 3-n-butylthio-l-méthyl-4-quinolone, P.F. 53-55° (obtenue dans un mélange acétate d'éthyle:pétrole léger)
f) 8-méthoxy-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone, P.F. 133-135° (obtenue dans un mélange acétate d'éthyle:pétrole léger)
g) mélange des isomères l,6,7-triméthyl-3-méthylthio-4-quinoloneet l,5,6-triméthyl-3-méthylthio-4-quinolone, P.F. 132-134°
Les acrylates intermédiaires pour la synthèse des quinolones c)-g) ci-dessus, ont été isolés sous la forme d'huiles qui ont été cyclisées en quinolones sans autre purification.
Exemple 16
De la manière similaire à celle qui est décrite dans l'exemple 12, les sulfures a) à g) de l'exemple 15 ont été oxydés en les sulfoxydes suivants:
a) 5-éthyl-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 196-197°. Le produit a été purifié par recristallisation dans de l'éthanol suivie d'une Chromatographie liquide à haute pression sur du gel de silice et élution avec du chlorure de méthy-lène:isopropanol (9:1 ) à un débit de 20 ml/min b) 7-éthyl-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 227-229°
c) l-méthyl-3-propylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 153-155°. Purifié par Chromatographie sur couche mince préparative sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane:éthanol 95:5 puis en extrayant le produit dans de l'éthanol d) 3-éthylsulfinyl-l-méthyl-4-quinolone, P.F. 160-163° purifié comme ci-dessus pour c)
e) 3-n-butylsulfinyl-l-méthyl-4-quinolone, P.F. 105-106°, purifié comme ci-dessus pour c) après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle:pétrole léger puis dans un mélange toluène:éther diéthylique f) 8-méthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 147-148° (obtenu dans un mélange acétate d'éthyle:pétrole léger)
Produit de l'oxydation du corps (g) de l'exemple 15, isolé par extraction dans du dichlorométhane. Produit purifié par Chromatographie liquide à haute pression sur du gel de silice. L'élution avec un mélange acétate d'éthylexhlorure de méthylène:éthanol (45:45:10) à un débit de 200 ml/min donne:
g) l,5,6-triméthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 250-252° (obtenue dans l'éthanol) et h) l,6,7-triméthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 253-254° (obtenue dans l'éthanol)
Exemple 17
De manière similaire à celle qui est décrite dans l'exemple 6, on a méthylé les quinolones non-substituées en position 1 appropriées, pour obtenir les corps a) à f) suivants:
a) 6-méthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 189-190°
b) 6-fluoro-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 239-241 ° (obtenue dans l'éthanol)
c) 6,7,8-triméthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quino-lone, P.F. 178-179°
d) l,8-diméthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 199-200°
e) 8-chloro-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 170-171°
f) l,7-diméthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 224-226° (obtenue dans l'éthanol)
Les l-H-4-quinolones requises pour les réactions ci-dessus ont été préparées de manière similaire à celle qui est décrite dans l'exemple 6. L'acide anthranilique approprié a été transformé en benzoxazine X qui elle-même a été transformée en P-cétosulfoxydes XI qui a alors subit une fermeture du cycle pour donner la 1-H-quinolone XII
0
Y
Y
0
SOCH
H
De cette manière on a préparé les nouveaux produits intermédiaires suivants. Lorsque cela était nécessaire, on a effectué une recristallisation dans l'éthanol ou l'acétate d'éthyle.
5
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11
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Benzoxazines et P-cétosulfoxydes
Y
X P.F."
XI P.F.°
6-OCH3
234-236
125-126
6-F
256-258*
95-97
6,7,8-(OCHJ)3
250-252
97-98
8-CH.i
278-280
148-149
8-C1
229-232
132-133
7-CH.i
*
104-105
* corps connu
Quinolones de formule XII
Y
P.F.0 du corps
6-OCHJ
255-257
6-F
214-215
6,7,8-(OCHJ)J
171-173
8-CHJ
249-250
8-C1
238-240
7-CH.î
238-240
Exemple 18
On chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange de 3-méthylsulfinyI-4-quinolone (1,035 g), de carbonate de potassium anhydre (1,38 g), de bromure de n-butyle (0,685 g) et d'acétone anhydre (50 ml). On filtre ensuite le mélange et on évapore à sec le filtrat. L'huile obtenue est dissoute dans du chloroforme (50 ml). On lave la solution avec de l'eau, on la sèche et on l'évaporé. L'huile obtenue est triturée avec du pétrole léger pour obtenir un produit solide, la l-n-butyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 103-105°.
De manière similaire on réalise l'alkylation de la 3-méthyl-sulfinyl-4-quinolone avec les agents d'alkylation suivants: Rm-V dans lesquels V = Br ou Cl, pour obtenir les produits 1 -Ri»-3-méthyIsulfoinyI-4-quinolones dont les points de fusion sont donnés ci-dessous.
Ru.
V
P.F. du produit n-pentyl
Br
83-85
n-hexyl
Br
77-78*
benzyl
Br
210-212*
allyl
Br
144-146
propargyl
Br
245 (déc.)
CH:COOC:H5
CI
229-230
CH:CH:OH
Br
190-191
3,4-diméthoxybenzyl
Cl
151-152**
* recristallisé dans du pétrole léger
** recristallisé dans de l'acétate d'éthyle
Exemple 19
En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 12, les oxydations suivantes ont été effectuées avec l'acide 3-chloroper-benzoïque comme oxydant.
a) de la 7-méthoxy-1 -méthyl-3-méthylthio-4-quinolone a été oxydée dans du chloroforme à 0-5° pour donner la 7-méthoxy-1 -méthyl-3-méthylsulfonyl-4-quinolone, P.F. 212-214° (obtenue dans un mélange acétate d'éthyle:méthanol)
b) de la 7-fluoro-1 -méthyl-3-méthylthio-4-quinolone a été oxydée dans du dichlorométhane à 20° pour donner la 7-fluoro-l-méthyl-3-méthylsulfonyl-4-quinolone, P.F. 231 -236° (obtenue dans l'éthanol)
s c) delà l-méthyl-3-méthylsulfinyl-7-trifluorométhyl-4-quinolone a été oxydée dans du dichlorométhane à 0° pour donner la l-méthyl-3-méthylsulfonyl-7-trifluorométhyl-4-quinolone, P.F. 300-301° (obtenue dans un mélange méthanol:acétate d'éthyle)
io d) de la 3-n-butylthio-1 -méthyl-4-quinolone a été oxydée dans du chloroforme à 0° pour donner la 3-n-butylsulfonyl-l-méthyl-4-quinolone, P.F. 107-107,5° (obtenue dans un mélange acétate d'éthyle:éthanol)
e) de la 3-éthylthio-1 -méthyI-4-quinolone a été oxydée 15 dans du dichlorométhane à 20° pour donner la 3-éthylsul-
fonyl-l-méthyl-4-quinolone, P.F. 164-166°
f) de la 7-t-butyl-1 -méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone a été oxydée dans du chloroforme à 20° pour donner la 7-t-butyl- l-méthyl-3-méthylsulfonyl-4-quinolone, P.F. 247-248°
20 (obtenue dans l'éthanol).
Exemple 20
On fait bouillir sous reflux et avec agitation un mélange de 7-méthoxy- l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone (8,23 g), 25 d'acide acétique glacial (75 ml) et d'acide bromhydrique (75 ml) durant 2 jours. On refroidit ensuite le mélange et on le verse dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (500 ml). Le précipité obtenu est recueilli par filtration et on le sèche pour obtenir la 7-hydroxy-l-méthyl-3-30 méthylthio-4-quinolone, P.F. 285-288°.
On chauffe à reflux pendant la nuit un mélange de ce corps ( 1,65 g), de carbonate de potassium (3,105 g), d' 1 -iodobutane (1,5 g) et d'acétone anhydre (150 ml). On filtre à chaud le mélange réactionnel. Le filtrat est ensuite évaporé pour 35 obtenir un solide collant qui est trituré avec de l'éther diéthylique et on obtient ainsi la 7-n-butoxy-l-méthyl-3-méthyl-thio-4-quinolone P.F. 88-92°.
Une portion de ce thiol est oxydée avec de l'acide 3-chloro-perbenzoïque dans du chloroforme à -20° de manière ana-40 logue à celle qui est décrite dans l'exemple 12, et on obtient ainsi la 7-n-butoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone, P.F. 148-150° (obtenue dans un mélange acétate d'éthyle:pétrole léger).
45 Exemple 21
a) De manière similaire à celle qui est décrite dans l'exemple 12, on a oxydé la 7-fluoro-6-méthoxy-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone de l'exemple 13 pour obtenir la 7-fluoro-6-méthoxy-1 -méthyl-3-méthylsulfïnyl-4-quinolone,
so P.F. 263-264° (obtenue dans l'éthanol).
b) De façon similaire, on a oxydé la l-méthyl-3-méthyl-thio-7-isopropyl-4-quinolone de l'exemple 13 pour obtenir la 1 -méthyl-3-méthylsulfinyl-7-isopropyl-4-quinolone, P.F. 214-215° (obtenue dans l'éthanol).
55
Exemple 22
En utilisant les méthodes décrites dans les exemples 11 et 12, on a transformé la 3-méthylthioaniline en 3-(3-méthyl-60 thioanilino)-2-méthylthioacrylate, P.F. 90-92°. On effectue la cyclisation de cet acrylate pour obtenir la 3,7-bis(méthyl-thio)-4-quinolone, P.F. 197-200°, avec l'isomère 5-méthyI-thio- correspondant. Ce produit a été méthylé par du diméthylsulfate en milieu hydroxyde de potassium aqueux et à 65 température ambiante, et on obtient ainsi un mélange de l-méthyl-3,7-bis(méthylthio)-4-quinolone et de 1-méthyl-3,5-bis(méthylthio)-4-quinolone. Ce mélange a été séparé par Chromatographie liquide à haute pression pour donner la
644366
12
l-méthyl-3,7-bis(méthylthio)-4-quinolone, P.F. 154-155° (obtenue dans l'éthanol). L'oxydation de ce corps avec de l'acide 3-chloroperbenzoïque donne la l-méthyl-3-méthylsul-finyl-7-méthylthio-4-quinolone, P.F. 196-198° (obtenue dans l'éthanol).
Exemple 23
De manière similaire à celle de l'exemple 22, on a préparé les corps suivants: 3-(3-chloro-4-fluoro-anilino)-2-méthyl-thioacrylate, P.F. 80-82°. La cyclisation donne un mélange io des isomères 7-(et 5-)chloro-6-fluoro-3-méthylthio-4-quinolone, P.F. 250-252°. Ce produit a été méthylé pour obtenir un mélange d'isomères 7-(et 5-)chloro-6-fluoro-l-méthyl-3-méthylthio-4-quinolone, P.F. 90-93°. L'oxydation de ce produit avec de l'acide 3-chloroperbenzoïque donne un is mélange des isomères 7-(et 5-)chloro-6-fluoro-l-méthyl-3-méthylsulfïnyl-4-quinolone, P.F. 236-237°.
Exemple 24 20
Dans la préparation des comprimés, le mélange suivant est mis sous la forme de granulés secs, qui sont comprimés dans une machine à faire des comprimés pour donner des comprimés qui contiennent 10 mg de l'ingrédient actif:
25
6,7-diméthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone 10 g
Lactose 5 g
Phosphate de calcium 5 g
Amidon de maïs 5 g 30
On prépare de manière similaire des comprimés qui contiennent 25 mg d'ingrédient actif.
Exemple 25 35
De manière similaire à celle de l'exemple 24, on prépare des comprimés qui contiennent 10 mg ou 25 mg de 1-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone en tant qu'ingrédient actif.
Exemple 27
Lors de la préparation des capsules, on encapsule un mélange de parties poids égales de 6,7-diméthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone et de phosphate de calcium dans de la gélatine dure, chaque capsule contenant 10 mg d'ingrédient actif.
Des capsules contenant 25 mg d'ingrédient actif sont préparées de la même manière.
Exemple 28
De manière similaire à celle qui est décrite dans l'exemple 27, on prépare des capsules contenant 10 ou 25 mg de l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone comme ingrédient actif.
Exemple 29
Dans la préparation des capsules à revêtement entérique, on recouvre les capsules des exemples 27 et 28 d'une couche d'acétate phtalate de cellulose de manière habituelle.
Exemple 30
De la manière décrite à l'exemple 24, on prépare des comprimés contenant 10 ou 25 mg d'un des ingrédients actifs suivants:
7-fluoro-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone 7-chloro-6-méthoxy-1 -méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone 7-tert.-butyl-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone
Exemple 31
De la manière décrite dans l'exemple 27, on prépare des capsules qui contiennent 10 ou 25 mg des ingrédients actifs donnés dans l'exemple 30
Exemple 32
On prépare de façon usuelle des suppositoires pesant 1 contenant 25 mg d'ingrédient actif, en utilisant une base formée de g et
Exemple 26
Dans la préparation des comprimés à revêtement entérique, on donne aux comprimés décrits dans les exemples 24 et 25 une fine couche de vernis shellac suivie de 20 couches de phtalate acétate de cellulose.
40 polyéthylèneglycol 4000 33%
polyéthylèneglycol 6000 47%
eau 20%
Les ingrédients actifs appropriés incluent ceux qui sont 45 donnés dans les exemples 24,25 et 30.
B

Claims (21)

  1. 644 366
  2. 2. Quinolones selon la revendication 1 de formule générale k
    dans laquelle n vaut 0,1 ou 2; Ri est un groupe alkyle en Ci-4, R2 est un groupe alkyle en C1 -4 et a) Rs est un atome d'hydrogène et R4 est un groupement 6-alcoxyle inférieur, 8-alcoxyle inférieur, 5-halo ou 6-halo;
    b) R4 est un atome d'hydrogène et Rs est un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxyle inférieur, trifluorométhyle ou alkylthio inférieur; ou c) Rs est un atome d'halogène ou un groupe alcoxyle inférieur ou alkyle inférieur et R4 est un 6-alkyle inférieur, 6-alcoxyle inférieur ou un 6-halo différent de Rs,
    avec la condition que, quand R4 est un atome d'hydrogène, Rs est un 7-méthyle et Ri est un éthyle, R2 contienne plus qu'un atome de carbone.
    2
    REVENDICATIONS 1. Quinolones de formule générale s(o) r.
    dans laquelle n vaut 0,1 ou 2; Ri est un groupe alkyle inférieur facultativement substitué par un hydroxyle ou un alcoxycarbonyle en C1-4; allyle; propynyle ou phényl-alkyle inférieur dans lequel le noyau phényle peut être substitué facultativement par un ou deux groupes alcoxyles en C1-4; R2 est un groupe méthyle lorsque u = 0 ou un groupe alkyle en Ci-4 lorsque u = 1 ou 2; et Rj, R4 et Rs, qui peuvent être semblables ou différents, représentent un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxyle inférieur, un groupe acyle inférieur, halo, trifluorométhyle, ou alkylthio inférieur, avec les restrictions que a) quand R3, R4 et Rs sont des atomes d'hydrogène, R2 est un méthyle et Ri est un groupe alkyle inférieur, alors Ri contient plus qu'un atome de carbone et b) quand Rs et R4 sont des atomes d'hydrogène, Rs est un hydrogène ou un 7-méthyle et Ri est un groupe éthyle, alors R: contient plus qu'un atome de carbone.
  3. 3
    644366
    dans laquelle Ri est un radical alkyle inférieur et R3, R4 et Rs sont définis comme dans la revendication 1, avec un ortho-formate de trialkyle inférieur.
    3. Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que Ri et R2 sont des groupes méthyles.
  4. 4. Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que R4 est un atome d'hydrogène et Rs un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe trifluorométhyle.
  5. 5
    5. Composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que Rs est un atome d'halogène.
  6. 6. Composé selon la revendicati'on 2, caractérisé par le fait que R4 est un groupement 6-alcoxyle inférieur et que Rs est un atome d'halogène ou un groupe alcoxyle inférieur.
  7. 7. Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que R4 est un groupe 6-halo et que Rs est un groupe alcoxyle inférieur.
  8. 8. Composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que Rs est un groupe alkyle en Ci à C4.
  9. 9. 7-Fluoro-l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinoIone à titre de composé selon la revendication 1.
  10. 10
    10, caractérisées par le fait qu'elles sont sous la forme de doses unitaires.
    10. Compositions thérapeutiques qui contiennent comme ingrédient actif une quinolone de formule générale
    S(O) R.
    dans laquelle n vaut 0,1 ou 2; Ri est un groupe alkyle inférieur facultativement substitué par un hydroxyle ou un groupe alcoxycarbonyle en C1-4; allyle; propynyle ou phényl-alkyle inférieur dans lequel le noyau phényle est substitué facultativement par un ou deux groupes alcoxyles en C1-4; R2 est un groupe alkyle en Ci-4 avec la restriction que lorsque n vaut 0, R2 est un groupe méthyle; et R3, R4 et Rs, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxyle inférieur, acyle inférieur, trifluorométhyle ou alkylthio inférieur, mélangée à un support acceptable du point de vue pharmaceutique.
  11. 11, caractérisées par le fait que la dose unitaire d'ingrédient actif est de 5 à 500 mg, de préférence de 10 à 100 mg.
    11. Compositions thérapeutiques selon la revendication
  12. 12, caractérisées par le fait qu'elles sont sous la forme de comprimés, capsules ou suppositoires.
    12. Compositions thérapeutiques selon la revendication
  13. 13. Compositions thérapeutiques selon la revendication
  14. 14. Compositions thérapeutiques selon l'une des revendications 10 à 13, caractérisées par le fait que la quinolone est l'un des composés défini dans les revendications 2 à 8.
  15. 15
    15. Compositions thérapeutiques selon l'une des revendications 10 à 13, caractérisées par le fait que la quinolone est la 7-fluoro-1 -méthyl-3-méthylsulf!nyl-4-quinolone.
  16. 16. Compositions thérapeutiques selon l'une des revendications 10 à 13, caractérisées par le fait que la quinolone est la l-méthyl-3-méthylsulfinyl-4-quinolone.
  17. 17. Procédé de préparation des quinolones définies dans la revendication 1, dans lesquelles n vaut 1, Ri est un radical alkyle inférieure et R2 est un groupe méthyle, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un ß^tosulfoxyde de formule générale
    R,
  18. 18. Procédé de préparation des quinolones définies dans la revendication 1, dans lesquelles n vaut 1, Ri est un radical alkyle inférieur et R2 est un groupe méthyle, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un ylide de formule générale c-ch-so(ch3)2
    dans laquelle Ri est un radical alkyle inférieur et R3, R4 et Rs sont définis comme dans la revendication 1, avec un ortho-formate de trialkyle inférieur.
  19. 19. Procédé de préparation des quinolones définies selon la revendication 1, dans laquelle n = OetRi est un radical alkyle inférieur, caractérisé par le fait que l'on réalise la cycli sation d'un acrylate de formule générale dans laquelle n vaut 0,1 ou 2; Ri représente un groupe alkyle facultativement substitué par un hydroxyle ou par un groupe alcoxycarbonyle en C1-4; ou un groupe allyle, propynyle ou phényl-alkyle inférieur dans lequel le noyau phényle est 5 facultativement substitué par 1 ou 2 groupes alcoxyles en C1-4; R2 est un groupe alkyle en C1-4 avec la condition que quand n vaut 0, R: est un méthyle; et R3, R4 et Rs, qui peuvent être semblables ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxyle 10 inférieur, acyle inférieur, trifluorométhyle ou alkylthio inférieur.
    Nous avons découvert que les composés de formule générale I possèdent une activité contre l'hypertension. Lorsqu'on les administre à des animaux à sang chaud, selon des doses 15 non toxiques, ils sont efficaces pour réduire une pression sanguine élevée. Donc, l'invention présentée ici fournit des compositions thérapeutiques qui contiennent une quinolone de formule I mélangée à un support acceptable du point de vue pharmaceutique.
  20. 20. Procédé de préparation des quinolones définies selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on effectue l'al-kylation de la quinolone correspondante non substituée en position 1.
    20 Plusieurs des composés de formule I sont nouveaux. L'invention présentée ici fournit plus particulièrement de nouveaux composés de formule générale I décrite ci-dessus, avec les conditions suivantes:
    COORr
    — SR,
    dans laquelle Ri est un radical alkyle inférieur et R2, R3, R4 et R< sont définis comme dans la revendication 1 et Rs est un groupe alkyle inférieur.
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  21. 21. Procédé de préparation des quinolones définies selon la revendication 1, dans lesquelles n vaut 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'on effectue l'oxydation de la quinolone correspondante dans laquelle n vaut 0 ou 1.
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YU (1) YU42332B (fr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE51542B1 (en) * 1980-09-26 1987-01-07 Boots Co Ltd Therapeutic agents
PT79031B (en) * 1983-08-20 1986-08-22 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE3578374D1 (de) * 1984-01-13 1990-08-02 Boots Co Ltd Verwendung von chinolonen fuer die herstellung eines arzneimittels zur behandlung von herzerkrankungen.
DE3576686D1 (de) * 1984-08-15 1990-04-26 Boots Co Ltd Chinolinone, verfahren zu ihrer herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen praeparate.
GB8515209D0 (en) * 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8515207D0 (en) * 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8627698D0 (en) * 1986-11-20 1986-12-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8726950D0 (en) * 1987-11-18 1987-12-23 Boots Co Plc Chemical process
GB8804016D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8918952D0 (en) * 1989-08-19 1989-10-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2680511B1 (fr) * 1991-08-20 1995-05-19 Roussel Uclaf Derives n-substitues de la quinoleine, leur procede de preparation, intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant.
FR2672597B1 (fr) * 1991-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives n-substitues de la quinoleine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IL100555A (en) * 1991-02-07 2000-08-31 Hoechst Marion Roussel Inc N-substituted quinoline derivatives their preparation their use for the preparation of medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
FR2684671B1 (fr) * 1991-11-20 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et intermediaires et leur application a titre de medicaments.
CA2339484A1 (fr) * 1998-08-03 2000-02-17 Robert A. O'brien Utilisation de pyridinones pour traiter les dysfonctionnements sexuels
US6307050B1 (en) * 2000-08-29 2001-10-23 R. T. Alamo Venture I Llc Method of synthesizing flosequinan from 4-fluoroanthranilic acid
US6451813B1 (en) 2001-01-26 2002-09-17 R. T. Alamo Ventures I, Llc Treatment of gastroparesis in certain patient groups
US6458804B1 (en) 2001-01-26 2002-10-01 R.T. Alamo Venturesi, Llc Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups
US6562838B2 (en) * 2001-01-26 2003-05-13 R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers
US6649764B2 (en) * 2001-10-25 2003-11-18 R. T. Alamo Ventures I, Llc Stereospecific enrichment of heterocyclic enantiomers
US6730790B2 (en) * 2002-03-01 2004-05-04 R.T. Alamo Ventures I. Llc Chlorinated heterocyclic compounds and methods of synthesis

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3178348A (en) * 1961-02-08 1965-04-13 Norwich Pharma Co Hypotensive quinolines
GB1066917A (en) 1964-04-03 1967-04-26 Hoffmann La Roche Novel isoquinoline derivatives and a process for the manufacture thereof
DE1770482A1 (de) * 1968-05-22 1971-11-11 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dioxychinolinen
US3798219A (en) * 1971-10-18 1974-03-19 Warner Lambert Co 3-(methylsulfinyl)cinnolinones and their derivatives
US3772301A (en) * 1971-11-22 1973-11-13 Warner Lambert Co (4-substituted)4-(methylsulfinyl)methylcarbostyrils
CH607848A5 (fr) * 1974-06-04 1978-11-30 Bayer Ag
GB1488411A (en) * 1975-01-16 1977-10-12 Wyeth John & Brother Ltd 3,4-dihydro-4-arylquinolin-4-ol derivatives
US4127574A (en) * 1976-03-01 1978-11-28 Sandoz, Inc. 4-Hydroxy-3-sulfonyl-quinolin-2(1H)-ones
US4124587A (en) * 1976-03-01 1978-11-07 Sandoz, Inc. 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones
DE2616991A1 (de) 1976-04-17 1977-10-27 Bayer Ag Heterocyclisch-substituierte schwefelhaltige dihydropyridine, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2616995A1 (de) 1976-04-17 1977-10-27 Bayer Ag 1.4-dihydropyridine mit schwefelhaltigen substituenten mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2639257A1 (de) 1976-09-01 1978-03-02 Bayer Ag Aminoalkylidenamino-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2639498A1 (de) 1976-09-02 1978-03-09 Bayer Ag Neue schwefelhaltige amino-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2641746C2 (de) 1976-09-16 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-Dihydropyridin-Zuckerderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2658183A1 (de) 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2658804A1 (de) 1976-12-24 1978-07-06 Bayer Ag Kreislaufbeeinflussende mittel
DE2715182A1 (de) 1977-04-05 1978-10-19 Bayer Ag 2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4177278A (en) * 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
JPS5424882A (en) * 1977-07-22 1979-02-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel heterocyclic compounds and their preparation
DE2747513A1 (de) 1977-10-22 1979-05-03 Bayer Ag Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen

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