CH644016A5

CH644016A5 - Arzneimittel zur behandlung hypertoner funktionszustaende der harnblase.

Info

Publication number: CH644016A5
Application number: CH900479A
Authority: CH
Inventors: Gertrud Dr Rer Nat Schubert; Christian Starke
Original assignee: Saechsisches Serumwerk
Priority date: 1978-10-09
Filing date: 1979-10-05
Publication date: 1984-07-13
Also published as: GB2031727A; DE2937489A1; GB2031727B; JPS5555117A; DE2937489C2; DD139212A1; JPS6251242B2

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Behandlung hypertoner Funktionszustände im Bereich der Harnblase und die Herstellung dieses Arzneimittels.

Cholinergene neuro-muskuläre Funktionsstörungen des Detrusor vesicae im Bereich der Harnblase äussern sich z.B. in Harninkontinenz, sehr schmerzhaften Blasenkrämpfen und Nykturie. Abgesehen von psychischen Belastungen führen diese Krankheitsbilder zu gesellschaftlichem Aussen-seitertum, langdauernder Arbeitsunfähigkeit und hohem klinischen Pflegeaufwand.

Die Behandlung dieser Störungen erfolgte bisher polypragmatisch: Mit Analgetica nur symptomatisch, mit Phe-nothiazin-Derivaten oder anderen Antidepressiva, um die psychische Komponente zu behandeln, sowie mit Cholinoly-tika wie Atropin und Scopolaminbutylbromid, wodurch allgemein Spasmen der glatten Muskulatur gelöst werden, die Wirkung auf die Harnblase aber ungenügend ist und ausserdem erhebliche Nebenwirkungen auftreten.

Die Problematik der Therapie der eingangs genannten Funktionsstörungen im Bereich des Detrusor vesicae beruht auf der unterschiedlichen Ansprechbarkeit der Kranken auf die in der Therapie eingeführten Präparate bzw. der fehlenden Spezifität der zur Anwendung kommenden Arzneimittel.

Aus der mangelnden Spezifität resultieren erhebliche Nebenwirkungen und Unverträglichkeiten im Sinne unerwünschter Herz- und Kreislaufreaktionen, Mundtrockenheit, Akkomodationsstörungen oder auch zentrale Effekte bis hin zu Erregungszuständen und Halluzinationen.

Seit 1957 wurde Emeproniumbromid in die Therapie eingeführt, was jedoch hohe orale Tagesdosen von 600 mg erfordert bei einer LDS0 von 1000 mg/kg (Ratte peroral).

Der Vergleich mit der intravenösen Dosis - 8,35 mg/kg Ratte - weist auf die klinisch beobachtete und kinetisch bestätigte geringe Resorptionsquote hin.

Als Nebenwirkungen werden z.B. beschrieben: Pulsfrequenzerhöhungen und Mundtrockenheit bzw. Ulcerationen von Mundhöhle und Speiseröhre.

Es ist ferner bekannt, dass sich von Diphenylhydroxyes-sigsäure Verbindungen ableiten, die muskulotrop-spasmoly-tische, histaminolytische, analgetische sowie stark cholinoly-tische Wirkungen im Bereich des ZNS besitzen, weshalb sie versuchsweise zur Beeinflussung des Parkinsonsyndroms, zurTonussenkung glattmuskulärer Organsysteme im Bereich des Magendarmtraktes (z.B. bei Gallenkoliken) und zur Unterdrückung histaminbedingter Reaktionen bei Erkrankungen allergischer Genese eingesetzt wurden.

Ein spezifischer therapeutischer Einsatz von Diphenylhy-droxyessigsäure-Derivaten zur selektiven Beeinflussung hypertoner Funktionszustände des Detrusor vesicae im Bereich der Harnblase ist dagegen nicht erfolgt, weil die bekannten Wirkungsqualitäten dafür keinen Hinweis gegeben haben.

Zweck der Erfindung ist es, hypertone Funktionszustände im Bereich der Harnblase wirksam behandeln zu können.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Arzneimittel zu entwik-keln, mit dem hypertone Funktionszustände des Detrusor vesicae im Bereich der Harnblase wirksam behandelt werden können.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass a,a-Di-phenyl-a-alkoxyessigsäure-l-methylpiperidyl-4-ester (I) und deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren, insbesondere das Hydrochlorid des a,a,-Diphenyl-a-n-prop-oxyessigsäure-l-methyl-piperidyl-4-ester(II), sich besonders vorteilhaft zur Vergrösserung der Blasenkapazität nach Blasen- und Prostataoperationen, aber auch zur Senkung des miktionsbedingten Blaseninnendruckes bei hypertoner Reizblase bzw. zur Reduzierung schmerzhafter Blasentenesmen unterschiedlicher Genese sowie zur Behandlung von Pollakisurie, Nykturie und Enuresis nocturna einsetzen lassen. Die Substanz wurde erstmalig von J. Klosa synthetisiert. Als er-fmdungsgemässe Zubereitung dieser Substanz kommen alle üblichen oralen und parenteralen Applikationsformen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Tropfen, Suppositorien, Infusionslösungen und Ampullen in Frage. Dazu wird der Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägerstoffen vermischt und anschliessend in die gewünschte Arzneiform gebracht. Der Wirkstoff kann beim Menschen oral in einer Tagesdosis von 15-60 mg, rektal von 25-100 mg und parenteral von 10-30 mg appliziert werden.

Die Erfindung bringt den Vorteil, dass bei Verwendung von I, insbesondere von II, bei hypertonen Funktionszustän-den des Detrusor vesicae und den daraus resultierenden Harnblasenstörungen eine spezifische Therapie bei gleichzeitiger hervorragender Verträglichkeit möglich geworden ist.

Auch bei höherer Dosis treten nur unbedeutende Nebenwirkungen sowie keine Veränderungen des Blutbildes, der Pulsfrequenz, des Plasmaeiweisses, des Rest-N und des Blutzuckerwertes auf.

Als besonders günstig muss ausserdem die Möglichkeit der i.v. Anwendung des Wirkstoffes angesehen werden.

In dem angegebenen Dosierangsbereich wurden gute bis sehr gute therapeutische Ergebnisse bei Patienten nacn Blasen- und Prostataoperationen mit dem Ziel der postoperativen Blasenkapazitätsvergrösserung erreicht.

Hervorragend bewährte sich der Wirkstoff zur Senkung des miktionsbedingten Blaseninnendruckes bei hypertoner Reizblase, bei Urge-Inkontinenz bzw. zur Reduzierung schmerzhafter Blasentenesmen unterschiedlicher Genese sowie zur Behandlung von Pollakisurie, Nykturie und Enuresis nocturna, falls dies durch hypertone Funktionszustände des Detrusor vesicae verursacht waren.

Die Vorteilhaftigkeit der erfindungsgemässen Arzneimittel gegenüber dem Stand der Technik soll mit einigen Versuchsergebnissen belegt werden.

1. Neurotrop-spasmolytische Wirkung

Die Untersuchung erfolgte in der üblichen Anordnung. Es wurde die Hemmbarkeit der durch Acetylcholin (Badkonzentration 10~7 g/ml) ausgelösten Dannkontraktionen am isolierten Meerschweinchen-Ileum geprüft.

Von den untersuchten Substanzen wurden 4-6 verschiedene Konzentrationen geprüft und die Dosis mit einem 50%igen Hemmeffekt (ED50) durch graphische Interpolation ermittelt.

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

644 016

Substanz

EDS0 gegenüber Acetylcholin-

kontraktionen am Ileum

Atropin

7 x 10~9

a,a-Diphenyl-a-n-propoxy-

9 x 10"7

essigsäure-1 -methyl-piperidyl-

4-ester • HCl

Die neurotrop-spasmolytische Wirksamkeit von II am Meerschweinchen-Ileum ist gegenüber der Vergleichssubstanz deutlich geringer. Das könnte die Erklärung für das weitgehende Fehlen störender Nebenwirkungen im Bereich des Magen- und Darmtraktes sein (z. B. Obstipation).

2. Klinische Wirksamkeit

Untersucht wurde die Wirkung von II auf den Tonus des Detrusor vesicae der Harnblase bei verschiedenen urologischen Erkrankungen an Hand der Beeinflussung der Harnblasenkapazität. Die Kapazitätsmessung der Harnblase und die Messung der Druckwerte erfolgten mit Hilfe der Cysto-Sphinctero-Tonometrie, wobei die Untersuchungen mit konstanten Parametern wie Einlaufgeschwindigkeit, Wassersäulenhöhe und Katheterstärke durchgeführt wurden.

Das vor der Applikation von II vorhandene Blasenfassungsvermögen wurde durch Mittelwertsbildung aus drei Einzelmessungen bestimmt und als Bezugs- bzw. Ausgangswert festgehalten. 30 min nach i.v. Gabe von 10 mg II pro Patient wurde erneut die Blasenkapazität bestimmt.

Dabei zeigte sich, dass die Wirkung der Substanz besonders deutlich bei Blasen mit reduziertem Ausgangsvolumen bzw. hypertonen Funktionszuständen im Bereich des Detrusor vesicae hervortrat. Bei genannter Patientengruppe betrug die durchschnittliche Zunahme der Blasenkapazität 67%.

Für die elektive Wirkung des II spricht besonders der Wirkungsvergleich zu Atropin.

Entsprechende Untersuchungen an ein und derselben Patientengruppe ergaben bei der i.m. Applikation von 0,5 mg Atropin pro Patient im Vergleich zur i.m. Wirkung von 15 mg II pro Patient 45 min nach der Injektion eine durchschnittliche Blasenkapazitätsvergrösserung durch Atropin von 12% und durch II von 60%.

Als besonders vorteilhaft konnte weiterhin festgestellt werden, dass unter II keine Unverträglichkeitserscheinungen auftraten, während die genannte Atropindosis bereits Mundtrockenheit, Mydriasis und Akkomodationsstörungen hervorrief.

Bei der oralen Anwendung des II konnten alle Ergebnisse der Akutversuche bei i.v. Applikation prinzipiell bestätigt werden. Die Untersuchungen erfolgten in Form einer einmaligen oralen Applikation in der Dosierung von 15 bzw. 30 mg und in einer Langzeitstudie von durchschnittlich 180 Tagen in einer Dosierung von 3 x 15 mg bzw. 4 x 15 mg Wirkstoff an insgesamt 75 Patienten. In einer Langzeitstudie belief sich die Miktionsfrequenz vor dem Therapieversuch auf durchschnittlich 14 Miktionen/die. Unter dem Wirk-stoffeinsatz reduzierte sich die Miktionshäufigkeit auf durchschnittlich 5/die. In der Placebogruppe waren keine eindeutigen Effekte nachweisbar.

Eindrucksvoll dokumentierte sich die Wirksamkeit des II bei der Nykturie. Die durchschnittliche nächtliche Miktionshäufigkeit vor dem Therapieversuch betrug 5/Nacht. Unter der Wirkstoffapplikation lag die Miktionsrate nur noch bei 0-1. Die Placebomedikation hatte keinen Erfolg.

Bei der Langzeittherapie waren des weiteren Kapazitätsveränderungen der Harnblase aussergewöhnlich stark ausgeprägt. Unter der Langzeitwirkstoffgabe war bei den Patienten mit einer primären Harnblasenkapazität von 50-80 ml eine Steigerung von durchschnittlich 200% zu registrieren. Patienten mit einem Ausgangsvolumen von 80-150 ml wiesen eine durchschnittliche Zunahme der Blasenkapazität von 130% auf. Die Placebomedikation war hier ohne nachweisbare Wirkung.

Die Verträglichkeit des Wirkstoffes war sowohl bei den Patienten mit kurzzeitiger Applikation als auch während der Langzeittherapie ausgezeichnet. Sämtliche untersuchten klinischen und paraklinischen Parameter wie Blutbild, Urinstatus, BSG und Leberfunktionsproben waren regelrecht. Auch Patienten mit erhöhten Kreatininserumwerten erfuhren keine Verschlechterung bzw. es erfolgte keine Erhöhung der harnpflichtigen Stickstoffverbindunge.

3. Pharmakokinetisches Verhalten

Die Gewebeverteilung des II in Ratten ergab 72 Stunden nach oraler Applikation eine relativ hohe Konzentration im Fettgewebe (Widerspiegelung der lipophilen Eigenschaften der Substanz), minimale Mengen in Leber, Uterus und Muskulatur. 80% der applizierten Dosis waren im Urin auffindbar.

Der Verlauf der renalen Elimination war folgender:

6 Stunden nach oraler Gabe waren 30% und 24 Stunden nach Applikation bereits über 50% renal ausgeschieden und im Urin nachweisbar.

Aus diesem spezifischen kinetischen Verhalten erklärt sich die geringe bzw. fehlende cholinolytische Aktivität im Bereich des ZNS und die elektive Wirkung im Bereich der Harnblase bzw. des Detrusor vesicae.

Aufgrund der Lipophilie der Substanz muss ausserdem eine starke lokale Wirkung des II im Bereich der Harnblasenwand durch Reabsorption angenommen werden.

4. Toxikologisches Verhalten

Die durchschnittliche orale Tagesdosis für den Erwachsenen beträgt nur 3 x 15 = 45 mg/d.

Die LDS0 (Ratte peroral) beträgt 2250 mg/kg, die intravenöse LD50 (Ratte) 29 mg/kg. Damit ist die Toxizität wesentlich geringer als die von Emeproniumbromid. Es wird eine günstige therapeutische Breite erzielt.

Die für Anticholinolytika charakteristischen oder andere Nebenwirkungen treten bei den therapeutisch angewandten Dosen von II nicht auf.

Die Prüfung der chronischen Toxizität über ein halbes Jahr (Ratte) mit 5% der LD50 brachte weder makriskopi-sche noch histologische Organveränderungen noch eine Beeinflussung der Fertilität.

Die Erfindung soll nachstehend an einem Ausführungsbeispiel näher erläutert werden:

Die Vermischung des Wirkstoffes mit festen Trägerstoffen kann mit Milchzucker, Stärke, Talkum, Methylzellulose, Magnesiumstearat und Gelatine erfolgen.

Die Tablettenrezeptur für eine 100 mg Tablette ist dabei beispielsweise folgende:

15 mg II

45 mg Kartoffelstärke 30 mg Lactose 10 mg Talk

Dabei wird für die Herstellung der Tablette der Wirkstoff zusammen mit 75% der Kartoffelstärke und der gesamten Lactose und etwa 10%iger Gelatinelösung gemischt und mit einer geeigneten Vorrichtung granuliert.

Nach der Trocknung bei maximal 30 °C wird das Granulat mit Talk und der restlichen Stärke gemischt und zu Tabletten verpresst.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644016

Beispiel für eine Ampullenlösung:

ad

1,0 g II

50,0 ml Propylenglykol

2,6 ml n Salzsäure

200,0 ml Aqua ad injectionem

Beispiel zur Herstellung von Suppositorien: 100 g Suppositorien enthalten

2,5 g ad 200,0 g

II

Lasupol®

s

Claims

644016 PATENTANSPRÜCHE

1. Arzneimittel zur Behandlung hypertoner Funktionszu-stände im Bereich der Harnblase, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff a,a-Di-phenyl-a-alkoxyessigsäure-l-methylpiperidyl-4-ester und deren Salze mit organischen und anorganischen Säuren enthält.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff a,a-Diphenyl-oc-n-propoxyessig-säure-1 -methylpiperidyl-4-ester-hydrochlorid enthält.

3. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit festen und flüssigen Trägerstoffen vermischt und in die Form von Tabletten, Dragées, Kapseln, Tropfen, Suppositorien sowie Ampullen und Infusionslösungen gebracht wird, die für die orale und parenterale Applikation geeignet sind.