DE2004281C3 - Vasodilatatorisches Mittel - Google Patents

Description

W) von Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Salicylsäure usw.

Das jS-Pyridylcarbinol wird vorzugsweise in Form des Tartrats und das Papaverin vorzugsweise in Form des Hydrochlorids verwendet. Für die Herstellung fester Zubereitungsformen wird das 6-AllyI-6,7-diliydro-5 H-dibenz(c,e)azepin vorzugsweise in Form des Phosphats verwendet, während für die Herstellung flüssiger Darrcichungsformen das Hydrochlorid dieser Verbindung bevorzugt wird.

Die therapeutisch wirksamen Mittel der vorliegenden Erfindung können in einfacher Weise, z. B. durch Vermischung der drei aktiven Ingredientien hergestellt werden. Die erhaltene Mischung kann anschließend in geeignete Zubereitungsformen übergeführt werden. Für die orale Verabreichung führt man die Mischungen, z. B. in Tabletten, welche mit Überzügen versehen sein können, oder in Lösungen, sirupartige Flüssigkeiten, ölige Suspensionen usw. über. Man kann die erhaltenen Mischungen auch in Kapseln, z. B. gehärtete Gelatinekapseln abfüllen. Wenn erwünscht können die Mischungen auch in für die parenterale Verabreichung geeignete Zubereitungsformen übergeführt werden. Dabei gelangen die für die Herstellung solcher Zubereitungsform üblichen Methoden zur Anwendung.

Bei der Herstellung der therapeutisch wirksamen Mittel der vorliegenden Erfindung können als Hilfsmittel oder Trägerstoffe die zu diesem Zwecke üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie verwendeten Stoffe Verwendung finden. So können z. B. bei der Herstellung von Tabletten die folgenden Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Füllstoffe, wie gefälltes AIuminiumhydroxyd/Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Laktose; Zerfallmittel wie Maisstärke; Gleitmittel wie Talk, Calciumstearat usw. Auch zur Herstellung der flüssigen Zubereitungsformen, wie der Lösungen, sirupartigen Flüssigkeiten, Suspensionen in Öl, werden die für die Herstellung derselben an sich gebräuchlichen pharmazeutischen Hilfsmittel und Trägermaterialien verwendet, z. B. Wasser, Zuckerlösungen, pflanzliche Öle wie Arachisöl, welches auch geeignete eßbare Suspensionsmittel enthalten kann, Süßstoffe und Konservierungsmittel.

Das Mengenverhältnis der im erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel enthaltenen Wirkstoffe variiert innerhalb der folgenden Grenzen. Die Mischungen enthalten pro Gewichtsteil 6-Allyl-6,7-dihydro-5 H-dibenz(c,e)azepin, 1-2 Gewichtsteile jS-PyridylcarbinoI und 2-3 Gewichtsteile Papaverin bzw. äquivalente Mengen von Säureadditionssalzen dieser Basen. Besonders bevorzugt ist eine Mischung, welche pro Gewichtsteil 6-Allyl-6,7-dihydro-5 H-dibenz(c,e)azepin. 1,67 Gewichtsteile jS-Pyridylcarbinol und 2,66 Gewichtsteile Papaverin, bzw äquivalente Mengen von Säureadditionssalzen dieser Basen, enthält.

Eine Dosierungseinheit des erfindungsgemäßen Mittels kann beispielsweise etwa 10-20 mg 6-AUyl-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)azepin oder eine äquivalente Menge eines Säureadditionssalzes davon und solche Mengen /J-Pyridylcarbinol und Papaverin bzw. äquivalente Mengen von Säureadditionssalzen dieser Basen enthalten, wie es dem oben angegebenen Mengenverhältnis entspricht. Eine solche Dosierungseinheit kann also die Wirksubstanzen in folgenden Mengen enthalten:j3-Pyridylcarbinol: etwa 10bis40 mg;6-Allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)azepin: etwa 10-20 mg;

oreanischen Säuren eriiäii man l. !>. unter Verwendung Papaverin: etwa 20 bis 60 mg bzw. äquivalente Mengen

von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.

Eine bevorzugte Dosierungseinheit enthält etwa 16,7 mg bis 33,4 mg ./Ϊ-Pyridylcarbinol, etwa 10 bis 20 mg 6-Allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)azepin und etwa 26,6-53,2 mg Papaverin bzw. äquivalente Mengen von Säureadditionssalzen dieser Basen.

Besonders bevorzugt ist eine Dosierungseinheit, welche etwa 25 mg jS-Pyridylcarbinol, etwa 15 mg 6-Allyl-6,7-dihydro-5 H-dibenz(c,e)azepin und etwa 40 mg Papaverin bzw. äquivalente Mengen von Säureadditionssalzen dieser Basen enthält Eine spezifische Dosierungsform in fester Form, die diesen Mengenverhältnissen entspricht, enthält beispielsweise 59,4 mg jß-Pyridylcarbinol-tartrat, 21,3 mg 6-AIIyl-6,7-dihydro-5 H-dibenz(c,e)azepiii-pnosphat und 44,3 mg Papaverinhydrochlorid. Eine spezifische Dosierungsform in flüssiger Form, die den obigen Mengenverhältnissen entspricht, enthält beispielsweise 59,4 mg jS-Pyridylcarbinol-tartrat, 17,32 mg 6-Allyl-6,7-dihydro-5 H-dibenz(c,e)azepin-hydrochlorid und 44,3 mg Papaverinhydrochlorid.

Die Häufigkeit, mit welcher die therapeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung verabreicht werden, richtet sich zweckmäßig nach dem Gehalt der im Mittel enthaltenen Aktivstofte und nach dem zu behandelnden Patienten und wird mit Vorteil durch den behandelnden Arzt festgelegt Unter gewöhnlichen Umständen ist es zweckmäßig, alle 6 Stunden bis zu 2 Tabletten oder Kapseln zu verabreichen, welche etwa 25 mm jS-Pyridylcarbinol, 15 mg 6-AllyI-6,7-dihydro-' 5 H-dibenz(c,e)azepin und 40 mg Papaverin bzw. entsprechende Mengen von Säureadditionssalzen hiervon enthalten. Bei der Behandlung von Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren ist es zweckmäßig, die erwähnten Tabletten oder Kapseln weniger häufig zu verabreichen. Auf der anderen Seite kann eine häufigere Verabreichung zweckmäßig sein, wenn die zu behandelnden Patienten besonders ausgeprägte Durchblutungsstörungssymptome zeigen. Jedenfalls sind die erwähnten Dosierungen nur beispielhaft genannt, und es ist ohne weiteres möglich, auch höhere oder niedrigere Dosierungen zu wählen.

Die therapeutisch wirksamen Mittel der vorliegenden Erfindung finden Anwendung in der Behandlung von Durchblutungsstörungen, insbesondere von peripheren Durchblutungsstörungen.

Die folgenden pharmakologischen Prüfungsergebnisse zeigen die überlegene Wirkung der Kombination der drei Wirksubstanzen gegenüber der Wirkung der einzelnen Wirksubstanzen.

A. Muskeldurchblutung
(an der Katze mit Aprobarbitalnarkose)

Bei intravenöser Verabreichung von 20 mg/kg^ff-Pyridylcarbinol-tartrat, bzw. von 0,03 mg/kg 6-Allyl-6,7-dihydro-5 H-dibenz(c,e)azepin-hydrochlorid bzw. von 0,2 mg/kg Papaverinhydrochlorid enthält man eine bestimmte Erhöhung der Muskeldurchblutung. Wenn man nun von diesen Dosen je '/3 nimmt und alle drei Komponenten miteinander, d. h. ein Gemisch von 7 mg/kg jS-Pyridylcarbinoltartrat, 0,01 mg/kg 6-AUyl-6,7-dihydro-5 H-dibenz(c,e)azepin-hydrochlorid und 0,07 mg/kg Papaverinhydrochlorid verabreicht, so ergibt sich eine viel stärkere Erhöhung der Muskeldurchblutung als bei Verabreichung der Einzelkompon.enten bei jeweils dreifacher Dosierung.

B. Abnahme des peripheren Gefäßwiderstandes
(Katze in Aprobarbitalnarkose)

Die folgenden Dosen der drei Einzelwirksubstanzen bewirken die folgenden Abnahmen des peripheren Gefäßwiderstandes nach intraarterieller Injektion:

Dosis

Abnahme des

Gefaßwider-

standes

(mm Hg)

/-Pyridylcarbinol-tartrat
6-Allyl-6,7-dihydro-5 H-dibenz(c,e)azepinhydrochlorid
Papaverinhydrochlorid

10 mg/kg
30 y/kg

30
25

30 y/kg 25

Verabreicht man eine Kombination von je etwa¹/) der obigen Dosen, d. h. eine Kombination von 3 mg/kg jß-Pyridylcarbinoltartrat, 10 y/kg 6-Allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)azepin-hydrochlorid und lOy/kg Papaverinhydrochlorid, so erhält man eine Abnahme des Gefäßwiderstandes von 35 mm Hg, was bedeutet, daß mit einer Kombination von je 'Λ der Einzelkomponenten ein Effekt erzielt wird, der den Effekt jeder Einzelkomponente übertrifft. Verabreicht man gleichzeitig die Primärdosen (10 mg/kg jS-Pyridylcarbinoltartrat, 30 y/kg 6-Allyl-6,7-dihydro-5 H-dibenz(c,e)azepin-hydrochlorid und 30y/kg Papaverinhydrochlorid, so ergibt dies eine Abnahme des Gefäßwiderstandes • von 50 mm Hg.

Ferner wurden klinische Untersuchungen mit dem erfindungsgemäßen Präparat durchgeführt, wobei das Präparat in Form von Gelatinekapseln verabreicht wurde, von welchen jede ein Gemisch von 59,4 mg jS-Pyridylcarbinol-tartrat, 21,3 mg 6-Allyl-6,7-dihydro-5 H-dibenz(c,e)azepin-phosphat, 44,3 mg Papaverinhydrochlorid, 20 mg Talk, 60 mg Maisstärke und 150 mg Milchzucker enthielt. Die Untersuchungen wurden an 45 Patienten durchgeführt, und zwar an 18 weiblichen und 27 männlichen. Das mittlere Alter dieser Patienten lag zwischen 61 und 81 Jahren. Die Patienten litten an: Arteriftis der unteren Gliedmaßen (33 Fälle, davon 21 Fälle mit Diabetes und 12 Fälle ohne Diabetes); Coronarerkrankungen (5 Fälle): arterieller Hypertension (5 Fälle) bzw. Wunden (Geschwüren) arterieller Topographie an den Extremitäten (2 Fälle).

so Es wurden jeweils 3 Kapseln pro Tag verabreicht. Die Versuchsdauer schwankte zwischen einer Woche und drei Monaten, wobei festgestellt wurde, daß eine dreiwöchige Behandlung genügt, um die therapeutische Wirksamkeit beurteilen zu können.

Die Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt, worin die Buchstaben A, B, C und D die folgende Bedeutung haben:

A: Sehr gute Wirkung. Rasches und vollständiges Verschwinden der klinischen Symptome; normaler Kurvenverlauf des Elektrokardiogramms; normales Oszillogramm.

B: Gute Wirkung. Verschwinden bzw. wesentliche Besserung der klinischen Symptome nach mehr b5 als lOtägiger Behandlung.

C: Mäßige Wirkung. Besserung der klinischen Symptome.

D: Keine Änderung.

Art der Krankheit

Anzahl Fälle

Ergebnis (Anzahl Fälle)

Arteriitis

mit Diabetes 21

ohne Diabetes 12

Coronariiis 5

Arterielle Hypertension 5

Wunden (Geschwüre) 2

arterieller Topographie

Total 45

13

5 5
1 2
2
1

Das Präparat wurde gut vertragen, vorausgesetzt, daß es mit den Mahlzeiten eingenommen wurde. Der in einzelnen Fällen auftretende »flush« war nur unbedeutend ausgeprägt und verschwand nach etwa 3-4 Tagen trotz Fortsetzung der Behandlung.

Beispiel 1
Herstellung von Tabletten

59,4gj8-Pyridylcarbinol-tartrat, 21,3g 6-Allyl-6,7-dihydro-5 H-dibenz(c,e)azepin-phosphat, 44,3 g Papaverin-hydrochlorid, 7O₁Og Milchzucker und 22,0 g Maisstärke werden homogen gemischt und gesiebt. Dieses Pulvergemisch wird mit einer Lösung von 8,0 g Polyvinylpyrrolidon in 72,0 g Alkohol befeuchtet und anschließend granuliert. Nach der Trocknung werden dem Granulat noch 20,0 g Maisstärke, 4,5 g Talk und 0,5 g Magnesiumstearat beigemischt, worauf das Preßgut zu Tabletten mit einem Einzelgewicht von 250 mg und einem Durchmesser von 9,0 mm gepreßt wird.

Man erhält hierbei 1000 Tabletten, von welchen jede folgende Zusammensetzung aufweist:

jß-Pyridylcarbinol 25 mg

in Form von 59,4 mg des Tartrats
6-Allyl-6,7-dihydro-5 H-di- 15 mg

benz(c,e)azepin in Form von 21,3 mg
des Phosphats

Papaverin

in Form von 44,3 mg des

Hydrochlorids

Excip. q.s. ad 250 mg

40 mg

Beispiel 2
Herstellung von Kapseln

59,4gj8-Pyridylcarbinol-tartrat, 21,3 g 6-AJlyl-6,7-dihydro - 5 H - dibenz(c,e)azepin - phosphat, 443 g Papaverin-hydrochlorid, 20,0 g Talk, 60,0 g Maisstärke und 150,0 g Milchzucker werden gemischt und zu je 355 mg in eine Gelatinekapsel abgefüllt

22 11 9

Beispiel 3
Herstellung von Suppositorien

59,4g>Pyridylcarbinoi-tartrat, 21,3g 6-Allyl-6,7-dihydro-5 H-dibenz(c,e)azepin-phosphat und 44,3 g Papaverin-hydrochlorid werden miteinander homogen gemischt. Diese Pulvermischung wird in 1875,0 g geschmolzener Suppositorienmasse (z.B. Kakaobutter, Massa ad Suppositoria Ph. HeIv. Vl oder Adeps solidus DAB 6, 3. Nachtrag) homogen suspendiert, in Gießformen für 2 g Suppositorien gegossen und darin erstarren gelassen.

Beispiel 4
Herstellung von Ampullen

0,80 g p-Oxybenzoesäuremethylester, 0,20 g p-Oxybenzoesäurepropylester werden in kochendem 700,00 ml dest. Wasser gelöst. Nach dem Abkühlen löst man darin 59,40 g jS-Pyridylcarbinol-tartrat, 17,32 g 6-Allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)azepin-hydrochlorid und 44,30 g Papaverin-hydrochlorid. Die Lösung wird mit steril dest. Wasser auf 1000 ml aufgefüllt, durch Membranfilter mit 0,5 μ Porenweite keimfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in I-ml-Ampullen abgefüllt.

Die obige Ampullenlösung kann, in geeignete Vorrichtungen abgefüllt, auch zur Inhalation verwende; werden.

Claims (2)

Die vorliegende Erfindung betrifft ein im Anspruch näher gekennzeichnetes Mittel mit verbesserten vasodilatatorischen Eigenschaften. Es ist bekannt, daßjß-Pyridylcarbinol, sowie 6-Allyl-6,7-dihydro-5 H-dibenz(c,e)azepin (Kurzbezeichnung Azapetin) und Papaverin, sowie Säureadditionssalze dieser Basen eine vasodilatatorische Wirkung aufweisen. Es wurde nun gefunden, daß bei kombinierter Verabreichung von jS-Pyridylcarbinol, 6-Allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)azepin und Papaverin bzw. von Säureadditionssalzen dieser Basen eine vasodilatatorische Wirkung erzeugt wird, welche weit über diejenige hinausragt, die bei Verabreichung der einzelnen Komponenten festzustellen ist. Des weiteren ist festzustellen, daß trotz der gesteigerten vasodilatatorischen Wirkung bei der Verabreichung der genannten Kombination in therapeutisch wirksamen Dosen keine unerwünschten Nebenwirkungen auftreten. Die vorliegende Erfindung betrifft «omit ein therapeutisch wirksames Mittel, welches ./,Pyridylcarbinol oder ein Säureadditionssilz davon, 6-Allyl-6,7-dihydro-5 H-dibenz(ce ötpin oder eir Säureadditionssalz davon und Papaverin oder ein Säureadditionssalz davon in den im Anspruch bezeichneten Mengenverhältnissen enthält. Pas erfindungsgemäße Mittel wird enteral oder parenteral verabreicht zum Zwecke der Erhöhung des Ourchblutungse/Tckles Die genannte»» Verbindungen, /i-Pyridylcarbinol, 6-Allyl-(i.7-dihyd.>O5W-dibenz(c,e)azepin und Papaverin werden vo^i/gfcweise in Form von Säureadditionssalzen mit organischen oder anorganischen Säuren verwendet. Als geeignete anorganische Salze können z.B. genannt werden: Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat usw. Geeignete Salze mit K) Patentansprüche:

1. Vasodilatatorisch.es Mittel für enterale oder parenteral Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es

pro Gewichtsteil 6-Allyl-6,7-dihydro-5 H-dibenz(c,e)azepin,

1 bis 2 Gewichtsteile jS-Pyridylcarbinol und 2-3 Gewichtsteile Papaverin, bzw. äquivalente Mengen vun Säureadditionssalzen dieser Basen, enthält.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es

pro Gewichtsteil 6-Allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz(c,e)azepin,

1,67 Gewichtsteile jS-Pyridylcarbinol und

2,66 Gewichtsteile Papaverin, bzw. äquivalente Mengen von Säureadditionssalzen dieser Basen, enthält.