CH643554A5 - Verfahren zur herstellung von piperidinopropanolderivaten. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinopropanolderivaten der Formel I
V<X|h 0CH2-'H-CH2-'{^)- CH2°-^J)C h^Y «
in welcher
Rx und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Niederalkanoyloxyalkylgruppe oder eine Gruppe -CO-Z bedeuten, wobei Z für eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkyloxygruppe oder eine Gruppe
Re
-NC
R,
steht, in der R6 und R, gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe darstellen;
R3 Wasserstoff oder eine Gruppe -0-Rs bedeutet, wobei RP für Wasserstoff, eine niedere Alkanoyl- oder Cyclo-alkanoylgruppe oder eine Aroylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Alkylthio, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl substituiert ist, steht;
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, eine Benzyloxy-
gruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkyloxygruppe, eine niedere Alkylthiograppe, eine Carboxylgruppe, 50 eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine niedere Alkyloxy-carbonylgruppe bedeuten;
Y ein Stickstoffatom oder eine Gruppe
—C=
und
R9 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe -0-R„, wobei Ra die angegebene Be-60 deutung hat, substituiert ist, oder eine Gruppe -CO-Z, wobei Z die angegebene Bedeutung hat, bedeuten,
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
Da die Verbindungen der Formel I für den Fall, dass R3 nicht Wasserstoff ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom 65 besitzen, können nach der Erfindung auch die optisch aktiven Formen und racemischen Gemische dieser Verbindungen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch
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4
verträglichen Salze besitzen z.B. bei geringer Toxizität ausgeprägte vasodilatierende Eigenschaften, die sich im wesentlichen in einer Senkung des Blutdrucks äussern; ausserdem wird z.B. eine Hemmung adrenergischer ß-Rezeptoren beobachtet 5
Unter einer niederen Alkylgruppe der Substituenten: Rx, R2, R4, R5, R$, R„ R8 und R0 sind vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Iso-propyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder n-Hexyl. Ins- io besondere kommt jedoch die Methyl- und Ethylgruppe in Frage.
Hydroxyalkylgruppen der Substituenten R1; R2, R6 und R, enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, bevorzugt ist die 2-Hydroxyethyl- und die Hydroxymethylgruppe. is
Alkoxygruppen der Substituenten R4, R5, R8 und Z enthalten z.B. 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wie z.B. die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Pentyloxygruppe. Bevorzugt sind jedoch die Methoxy- und Ethoxygruppe. 20
Als Alkoxycarbonylgruppe der Substituenten R4, R5 und Ra kommen z.B. insbesondere die Methoxy- und Ethoxy-carbonylgruppe in Frage.
Alkylthiogruppen der Substituenten R4, R5 und R8 sind z.B. Gruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff- 25 atomen. Bevorzugt ist der Methylmercapto-Rest.
Alkanoylgruppen des Substituenten R8 enthalten z.B. 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wobei deren Alkylgruppen geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein können. Bevorzugt sind der Acetyl- und Pivaloyl-Rest. 30
Unter einer Niederalkanoyloxyalkylgruppe der Substituenten R1 und R2 sind z.B. Reste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, insbesondere der Acetoxymethyl-Rest.
Aroylgruppen des Substituenten R„ sind vorzugsweise der Benzoyl- und Naphthoyl-Rest, die bevorzugt durch Methyl, 35 Halogen und Methoxygruppen substituiert sein können.
Unter Halogen wird im Sinne der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Jod verstanden, insbesondere Fluor, Chlor und Brom.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I 40 ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI
in der Rt bis R5 und Y die angegebene Bedeutung haben, und R10 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe G dargestellt, mit einer Verbindung der Formel VII oder einem reaktiven funktionellen Derivat derselben
R9 C (VII)
^OH
umsetzt und cyclisiert, eine gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppe G abspaltet und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Aminopropanolderi-vate der Formel I können nachträglich in andere Verbindungen der Formel I überführt werden, wie es in den Patentansprüchen 2 bis 8 angegeben ist.
ss Als reaktive Derivate der Formel VII kommen insbesondere Carbonsäure-ester, -orthoester, -halogenide und -amide in Frage.
Die Reduktion der Substituenten Rx, R2 und R9 in Verbindungen der Formel I erfolgt z.B. mittels komplexer Me-60 tallhydride, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, oder durch katalytische Hydrierung mittels Edelmetallkatalysatoren oder Raney-Nickel.
Die Hydrolyse der Gruppen R15 R2 und Rg von Verbindungen der Formel I kann in an sich bekannter Weise sauer 65 oder basisch erfolgen.
Die Veresterung einer für R3 stehenden Hydroxygruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid, gegebenenfalls in Ge
5
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genwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Pyridin, erfolgen.
Als Schutzgruppen G kommen vorzugsweise Niederalkan-oylgruppen, z.B. der Acetylrest, Aroylgruppen, z.B. der Benzoylrest, Arylmethylgruppen, z.B. der Benzylrest, oder cyclische Ether, z.B. der Tetrahydropyranylrest, in Frage. Die Abspaltung der Schutzgruppen G kann in bekannter Weise entsprechend ihrem Charakter z.B. hydrolytisch oder hydrogenolytisch erfolgen. -
Zur Überführung der Verbindungen der Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel mit einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Benzoesäure, um.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I können in Form eines racemischen Gemisches anfallen. Die Trennung des Racemats in die optisch aktiven Formen kann nach an sich bekannten Methoden über die diastereomeren Salze erfolgen. Als aktive Säuren können vorwiegend Weinsäure, Apfelsäure, Camphersäure und Camphersulfonsäure verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I können zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, wobei sie in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragées ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst werden können.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enterai oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze, wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer, enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellu-Iose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calcium-phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können ge-wünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der Verfahrensvarianten, die zur erfindungsgemässen Synthese der neuen Verbindungen verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man:
Bezeichnung
Ausbeute Schmelzpunkt °C % (Lösungsmittel)
a)
4-[2-Hydroxy-3-(4-
-phenoxymethyl-pi-
peridino)-propoxy]-6-
-hydroxymethyl-indol-
-benzoat
153-155
aus 17
(Essigester)
4- [2-Hydroxy-3-(4-
-phenoxymethyl-pi-
peridino)-propoxy] -
-6-methoxycarbonyl-
-indol
b)
4-[2-Hydroxy-3-(4-
-phenoxymethyl-pi-
peridino)-propoxy] -6-
-hydroxymethyl-5-me-
thyl-indol
aus
4-[2-Hydroxy-3-(4-
-phenoxymethyl-pi-
peridino)-propoxy] -6-
-methoxycarbonyl-5-
-methyl-indol
Beispiel 1
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]--2-hydroxymethyl-indol
Zu einer Suspension von 0,95 g Lithiumaluminiumhydrid in 45 ml absol. Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C eine Lösung von 4,5 g 4-[-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidi-no)-propoxy]-2-ethoxycarbonyl-indol in 25 ml absol. Tetrahydrofuran, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, zersetzt unter Kühlung mit NaCl-Lösung, filtriert, wäscht mit Tetrahydrofuran nach und versetzt die vereinigten Filtrate mit 0,01 mol Benzoesäure. Nach Umkristallisation des Benzo-ats aus 25 ml Essigester erhält man 2,5 g 4-[2-Hydroxy-3--(4-phenoxymethyI-piperidino)-propoxy]-2-hydroxymethyl-indol-benzoat (47% d.Th.) vom Schmp. 145 bis 146 °C.
35 Beispiel 3
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]--indol-2-carbonsäure
Zu einer Suspension von 2,0 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phen-40 oxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-ethoxycarbonyl-indol in 50 ml Dioxan gibt man eine Lösung von 0,5 g Kaliumhydroxid in 25 ml Wasser, rührt 16 Stunden bei 50°C, engt ein, nimmt in Wasser auf und stellt mit verd. Schwefelsäure neutral. Man isoliert 1,8 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-45 -piperidino)-propoxy]-indol-2-carbonsäure (96% d.Th.) vom Schmp. 218-220°C (Zers.).
Beispiel 4
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy ]--2-methyl-indol
Eine Mischung aus 5,9 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxyme-thyl-piperidino)-propoxy]-2-hydroxymethyl-indol, 114 ml Essigsäureanhydrid und 55 ml Pyridin wird 4 Stunden bei 55 Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand nimmt man in Essigester auf, wäscht mit Wasser und engt ein. Die dabei erhaltene Bisacetylverbindung (8,0 g) wird in 100 ml Methanol gelöst und über 2,0 g 10-proz. Palladiumkohle bei 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. 60 Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird filtriert, auf die Hälfte eingeengt, mit 2 N Natriummethano-latlösung auf pH 9 eingestellt, 10 Minuten zum Rückfluss erhitzt, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Einengen des Extraktes nimmt man in Essigester 65 auf, fügt 0,01 mol Benzoesäure zu und kristallisiert das ausfallende Benzoat aus 25 ml Isopropanol um. Man erhält 1,6 g 4- [2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy] -2--methyl-indol-benzoat (28% d.Th.) vom Schmp. 145-148°C.
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6
Beispiel 5
In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben erhält man:
Beispiel 7 (Fortsetzung)
Bezeichnung
Bezeichnung
Ausbeute Schmelzpunkt °C % (Lösungsmittel)
a)
4- [2-Hydroxy-3 -(4-
-phenoxymethyl-pi-
peridino)-propoxy] -6-
-methyl-indol
aus 23
122-123
4-[2-Hydroxy-3-(4-
(Essigester)
-phenoxymethyl-pi-
peridino)-propoxy]-6-
-hydroxymethyl-indol
b)
4- [2-Hydroxy-3-(4-
-phenoxymethyl-pi-
peridino)-propoxy]-
-5,6-dimethyl-indol
aus
4-[-Hydroxy-3-(4-
-phenoxymethyl-pi-
peridino)-propoxy] -
-6-hydroxymethyl-5-
-methyl-indol
25
30
Beispiel 6
4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]--indol
Eine Mischung aus 4,4 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxy-methyl-piperidino)-propoxy]-indol-acetat, 10,2 g Pivalinsäure und 2,0 g Pivalinsäureanhydrid wird bis zur Auflösimg gerührt und darauf 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man giesst auf Eis, stellt mit Ammoniakwasser auf pH 9 ein, extrahiert mit Methylenchlorid, engt den Extrakt ein und verreibt den Rückstand mit Ether. Man isoliert 3,2 g 4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]--indol (69% d.Th.) vom Schmp. 103 bis 105°C.
Beispiel 7
In analoger Weise wie in Beispiel 6 beschrieben erhält man:
Bezeichnung
Ausbeute
Schmelzpunkt °C (Lösungsmittel)
55
a) 4-<2-Pivaloyloxy-3-[4--(2-methoxy-phenoxy-methyl)-piperidino] --propoxy>-indol aus
4-<2-Hydroxy-3- [4--(2-methoxy-phenoxy-methyI)-piperidino] --propoxy>~indol und Pivalinsäureanhydrid
66
107 (Ether)
60
Ausbeute Schmelzpunkt °C % (Lösungsmittel)
b) 4-[2-Pivoloyloxy-3-(4--phenoxymethyl-pi-peridino)-propoxy] --6-methyl-indol aus 70
4- [2-Hydroxy-3-(4--phenoxymethyl-pi-peridino)-propoxy]-6--methyl-indol und Pivalinsäureanhydrid c) 4-[2-Pivaloyloxy-3-(4--phenoxymethyl-pi-peridino)-propoxy]-6--pivaloyloxymethyl--indol aus 23
4-[2-Hydroxy-3-(4--phenoxymethyl-pi-peridino)-propoxy] -6--hydroxymethyl-indol und Pivaloylchlorid d) 4-[2-Benzoyloxy-3-(4--phenoxymethyl-pi-peridino)-propoxy] --indol aus 40
4- [2-Hydroxy-3-(4--phenoxymethyl-pi-peridino)-propoxy] --indol und Benzoesäureanhydrid e) 4-[2-Pivaloyloxy-3-(4--phenoxymethyl-pi-peridino)-propoxy]-2--pivaloyloxymethyl-
-indol 24
aus
4- [2-Hydroxy-3-(4--phenoxymethyl-pi-peridino)-propoxy]-2--pivaloyloxymethyl--indol und Pivalinsäureanhydrid f) 4-<2-Pivaloyloxy-3--[4-(2-methyl-phen-oxymethyl)-piperidi-no] -propoxy>-2-me-thyl-indol aus
4-<2-Hydroxy-3-[4-(2--methyl-phenoxyme-thyl)-piperidino] --propoxy>-2-methyl--indol und Pivalinsäureanhydrid
81
(Ligroin/Ether)
76-78
(Heptan/Ether)
108-110 (Ether)
93-95
(Heptan/Ether)
7
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Beispiel 8
4-<2-Hydroxy-3-[4-(2-hydroxy-phenoxymethyl)-piperìdino]--propoxy>-ìndol
Man hydriert 13,8 g 4-<2-Hydroxy-3-[4-(2-benzyloxy--phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy>-indol in 250 ml Methanol bei Raumtemperatur und 1 bar Wasserstoffdruck über 3 g 5-proz. Palladiumkohle, filtriert, engt ein und kristallisiert aus Essigester. Man erhält 4,7 g 4-<2-Hydroxy-3-[4-(2--hydroxyphenoxymethyl)-piperidino] -propoxy>-indol (42 % d.Th.) vom Schmp. 119 bis 121°C.
Beispiel 9
In analoger Weise wie in Beispiel 8 beschrieben erhält man:
Bezeichnung Ausbeute Schmelzpunkt °C
% (Lösungsmittel)
a) 4-<2-Hydroxy-3-[4--(4-hydroxy-phenoxy-methyl)-piperidino] -
-propoxy>-indol 167
aus 39 (Isopropanol)
4-<2-Hydroxy-3-[4-
-(4-benzyloxy-phen-
oxymethyl)-piperidi-
no] -propoxy>-indol b) 4-<2-Hydroxy-3- [4-(2--carboxy-phenox^ne-thyl)-piperidino] --propoxy>-indol aus
4-<2-Hydroxy-3- [4--2-benzyloxycarbonyl--phenoxymethyl)-pi-peridino] -propoxy >--indol
500 ml Ethanol wird 7 Tage zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen wird mit 500 ml Ether extrahiert, der Extrakt mit verd. HCl angesäuert und eingedampft. Man erhält 29,7 g 2-Amino-3-nitro-l-[3-(4-phenoxymethyI-piperidino)-5 -propoxy]-benzol-hydrochlorid (86% d.Th.) als amorphes Salz.
2,3-Diamino-l-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]--benzol-trihydrochlorid io Eine Lösung von 28,0 g 2-Amino-3-nitro-l-[3-(4-phen-oxymethyl-piperidino)-propoxy] -benzol-hydrochlorid in 600 ml Ethanol und 200 ml Wasser hydriert man bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 0,4 g Platinoxid. Nach dem Filtrieren säuert man mit verd. HCl an, engt ein 15 und löst aus Ethanol/Essigester um. Man erhält 21,4 g 2,3--Diamino-l-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-ben-zol-trihydrochlorid (70% d.Th.) als amorphes Salz.
20
Beispiel 11
In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben erhält man:
Bezeichnung Ausbeute Schmelzpunkt °C
% (Lösungsmittel)
a) 4-[2-Hydroxy-3-(4-30 phenoxymethyl-pi-peridino)-propoxy] --benzimidazol-dihy-
drochlorid 123-125
aus 47 (Ethanol)
35 2,3-Diamino-l-[2-hy-droxy-3-(4-phenoxy-methyl-piperidino)--propoxy] -benzol-trihydrochlorid und 40 Ameisensäure
Beispiel 10
4-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzimidazol
Eine Mischung aus 7,0 g 2,3-Diamino-l-[3-(4-phenoxy-methyl-piperidino)-propoxy]-benzol-trihydrochlorid und 100 ml Ameisensäure wird 2 Tage zum Rückfluss erhitzt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 3,34 g 4-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidi-no)-propoxy]-benzimidazol-dihydrochlorid (50% d.Th.) vom Schmp. 144-146°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,3-Diamino-l-[3--(4-phenoxymethylpiperidino)-propoxy]-benzol-trihydrochlo-rid kann wie folgt hergestellt werden:
l-(2-Amino-3-nitro-phenoxy)-3-chlor-propan Eine Mischung aus 21,0 g 2-Amino-3-nitro-phenol, 20,1 g Kaliumcarbonat und 750 ml Butanon wird 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, mit 64,0 g l-Brom-3-chlor-propan versetzt, noch 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt, filtriert und eingeengt. Man isoliert 29,0 g l-(2-Amino-3-nitro-phenoxy)-3--chlor-propan (99% d.Th.) als amorphe Substanz.
2-Amino-3-nitro-l-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)--propoxy ]-benzol-hydrochlorid Eine Mischung von 17,5 g l-(2-Amino-3-nitro-phenoxy)--3-chlor-propan, 31,0 g 4-Phenoxymethyl-piperidin und
144-145 39 (Ethanol)
118-120 22 (Ethanol)
-benzol-trihydrochlorid und Ameisensäure b) 4-<2-Hydroxy-3-[4-(2--methoxy-phenoxy-methyO-piperidino] -45 -propoxy>-benzimid-azol-dihydrochlorid aus
2,3-Diamino-l-<2-hy-droxy-3-[4-(2-meth-50 oxy-phenoxymethyl)--piperidino] -propoxy >--benzol-trihydrochlo-rid und Ameisensäure
55 c) 4-<2-Hydroxy-3-[4--(3-methyl-phenoxy-methyl)-piperidino]--propoxy>-benzimid-azol-dihydrochlorid 60 aus
2,3-Diamino- l-<2-hy-droxy-3- [4-(3-methyI--phenoxymethyl)-pi-peridino] -propoxy>-
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Beispiel 11 (Fortsetzung)
Bezeichnung Ausbeute Schmelzpunkt °C
% (Lösungsmittel)
d)
4-<2-Hydroxy-3 - [4-
-(2-chlor-phenoxyme-
thyl)-piperidino] -
-propoxy>-benzimid-
azol-dihydrochlorid
140-142
aus 39
(Ethanol)
2,3-Diamino-l-<2-hy-
droxy-3- [4-(2-chlor-
-phenoxymethyl)-pi-
peridino] -propoxy >-
-benzol-trihydrochlo
rid und Ameisensäure
e)
4- [2-Hydroxy-3-(4-
-phenoxymethyl-pi-
peridino)-propoxy] -6-
-methyl-b enzimidazol-
-dihydrochlorid
aus
2,3-Diamino-l-[2-hy-
droxy-3-(4-phenoxy-
methyl-piperidino)-
-propoxy] -5-methyl-
-benzol-trihydrochiorid
und Ameisensäure
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,3-Diamino-l-[2--hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzol--trihydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung aus 40,0 g l-(2-Amino-3-nitro-phenoxy)--2,3-epoxy-propan, 36,2 g 4-Phenoxymethyl-piperidin und 450 ml Ethanol wird 18 Stunden bei Raumtemperatur geröhrt und die dabei entstehende Lösung des 2-Amino-l-[2--hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-3-nitro--benzols (Schmp. 117-118°C) anschliessend über 1,0 g Platinoxid bei Raumtemperatur hydriert. Nach Filtration säuert man mit verd. HCl an, engt ein und löst aus Ethanol/Essigester um. Man isoliert 72,3 g 2,3-Diamino-l-[2-hydroxy-3--(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-benzol-trihydro-chlorid (81 % d.Th.) als amorphe Substanz.
5 l-(2-Amino-3-nitro-phenoxy)-2,3-epoxy-propan ist bekannt.
In entsprechender Weise können die übrigen in Beispiel 11 genannten Zwischenprodukte hergestellt werden.
Beispiel 12
10 4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]--benzimidazol
3,8 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethylpiperidino)-prop-oxy]-benzimidazol und 1,3 g Pivaloylchlorid werden in 25 ml
15 Pyridin 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abziehen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in 100 ml Chloroform auf. Die Chloroformlösung wird gründlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich mit 50 ml etherischer Salzsäure versetzt. Nach
2o Einengen kristallisiert aus Ethanol 4-[2-Pivaloyloxy-3-(4--phenoxymethylpiperidino)-propoxy]-benzimidazol-hydro-chlorid vom Schmp. 132-134°C.
Beispiel 13
25 In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschriebenen erhält man:
Bezeichnung Ausbeute Schmelzpunkt °C
% (Lösungsmittel)
4-<2-(3,4,5-Trimethoxy--benzoyloxy)-3-[4-(2--chlor-phenoxymethyl)-35 -piperidino]-propoxy>-
-benzimidazol 158-160
aus 32 (Ethanol)
4-<2-Hydroxy-3-[4-(2--chlor-phenoxymethyl)-40 -piperidino]-propoxy>--benzimidazol und 3,4,5--Trimethoxy-benzoyl-chlorid
Claims (9)
- 6435542PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinopro-panolderivaten der Formel I(I),in welcherRj und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Niederalkanoyloxyalkylgruppe oder eine Gruppe -CO-Z bedeuten, wobei Z für eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkyloxygruppe oder eine Gruppe-N;R*R,steht, in der Rs und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe darstellen;R3 Wasserstoff oder eine Gruppe -0-R8 bedeutet, wobei Rs für Wasserstoff, eine niedere Alkanoyl- oder Cycloalkan-oylgruppe oder eine Aroylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Alkoxycarbonyl, Hy-droxy, Alkylthio, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl substituiert ist, steht;R4 und Rs gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, eine Benzyloxy-i5 grappe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkyloxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine Carboxylgrappe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine niedere Alkyloxy-carbonylgruppe bedeuten;Y ein Stickstoffatom oder eine GruppeRo25 undR9 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe -0-R8, wobei Ra die angegebene Bedeutung hat, substituiert ist, oder eine Gruppe -CO-Z, wobei Z die angegebene Bedeutung hat, bedeuten 30 sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For-. mei VI(VD,in der Rx bis R5 und Y die angegebene Bedeutung haben, 45 und R10 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe G dargestellt, mit einer Verbindung der Formel VII oder einem reaktiven funktionellen Derivat derselben50R-c\(VII),OHumsetzt und cyclisiert, eine gegebenenfalls vorliegende Schutz-55 grappe G abspaltet und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R8 eine niedere Alkanoyl-60 grappe oder eine gegebenenfalls entsprechend substituierte Aroylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I die für Rs stehende Hydroxygruppe entsprechend verestert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Ver-65 bindungen der Formel I, worin R3 Hydroxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I die für R3 stehende Estergruppe hydrolysiert.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Ver-3643 554bindungen der Formel I, worin eine oder mehrere der Gruppen Rj, R2 und R9 eine Hydroxymethylgruppe darstellen,dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine oder mehrere Niederalkoxycar-bonylgruppen Rt, R2 und Rg reduziert. 5
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin eine oder mehrere der Gruppen Rj, R2 und R9 eine Hydroxymethylgruppe darstellen,dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine oder mehrere Niederalkanoyl- 10 oxymethylgruppen Rj, R2 und R9 hydrolysiert.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin eine oder mehrere der Gruppen Rj, R2 und R9 eine Methylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der 15 Formel I eine oder mehrere Hydroxymethylgruppen Rt, R2und R9 reduziert.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin eine oder mehrere der Gruppen R1; R2 und R9 eine Methylgruppe darstellen., dadurch 20 gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine oder mehrere Niederalkanoyloxymethyl-gruppen Rx, R2 und R9 reduziert.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin eine oder mehrere der Grup- 2s pen Rj, R2 und R9 eine Methylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine oder mehrere NiederalkoxycarbonylgruppenRu R2 und R9 reduziert.
- 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, da- 30 durch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel IR9 Wasserstoff bedeutet.35
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