CH643236A5 - Procedimento per produrre il d canforato della l carnitinammide e il d canforato della d carnitinammide. - Google Patents
Procedimento per produrre il d canforato della l carnitinammide e il d canforato della d carnitinammide. Download PDFInfo
- Publication number
- CH643236A5 CH643236A5 CH639779A CH639779A CH643236A5 CH 643236 A5 CH643236 A5 CH 643236A5 CH 639779 A CH639779 A CH 639779A CH 639779 A CH639779 A CH 639779A CH 643236 A5 CH643236 A5 CH 643236A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- carnitinamide
- solution
- hydrochloride
- camphorate
- camphoric acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/06—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento industriale per la preparazione del D Canforato della L Carnitinammide e del D Canforato della D Carnitinam-mide.
Come è noto, ad esempio dal brevetto belga 660 039, i D canforati della L D Carnitinammide costituiscono degli intermedi essenziali nella preparazione di utili agenti terapeutici.
Per esempio, il D Canforato della L Carnitinammide può venir convertito in L-Carnitinammide che esibisce notevole attività stimolante respiratoria.
Inoltre, la L-Carnitinammide così come la D Carnitinammide possono venir usate per la produzione industriale dell'idrocloruro di carnitina levogiro e destrogiro rispettivamente, che sono anch'essi noti e utili agenti terapeutici.
I procedimenti proposti in precedenza per la produzione dell'idrocloruro di carnitina levogiro e destrogiro possono venir divisi in due gruppi: procedimenti che usano l'idrocloruro del D L Carnitina nitrile quale composto di partenza e un procedimento che impiega l'idrocloruro della D L Carnitinammide quale composto di partenza.
I procedimenti del primo gruppo, cioè i procedimenti che impiegano l'idrocloruro di D L Carnitina nitrile, sono cronologicamente quelli proposti da E. STRACK ET al. (Z. physiol. Chem. 318, 129, 1960), da HORIUCHI et al. (TOKIO KOHO SHO 40 - 3891), da AYATA (YAKUGA-KU ZASSHI 81, 778 [1961]) e da T. DOHI et al. (brevetto giapponese n. 63 291/1965 della OTSUKA Pharmaceutical Co.).
In generale è stato dimostrato che questi metodi non sono economicamente attraenti per la produzione industriale dell'idrocloruro di L Carnitina in quanto alcuni di essi sono basati su una doppia formazione di sali allo scopo di realizzare la separazione dell'isomero levogiro (metodo proposto da E. STRACK e metodo proposto da AYATA), mentre gli altri due metodi richiedono l'uso di acidi particolarmente costosi, quali ad esempio l'acido L-canforsolfo-nico (HORIUCHI et al.) e l'acido D acetilglutamico (T. DOHI et al.).
Inoltre, l'uso del nitrile della Carnitina non è consigliabile per questo tipo di risoluzione, poiché il metodo per preparare il nitrile comporta l'ottenimento di un composto con un elevato numero di impurezze saline (10-15%) che non sono facilmente separabili; tali impurezze complicano notevolmente il processo di risoluzione di due antipodi ottici.
Inoltre, nella successiva idrolisi della Carnitina nitrile otticamente attiva in Carnitinammide e successivamente in Carnitina, possono verificarsi dei fenomeni di racemizza-zione.
Questo effetto non desiderato ha particolarmente luogo nella conversione in Carnitinammide e pertanto il composto finale che si ottiene non presenta la desiderata purezza ottica.
Il secondo gruppo di procedimenti che utilizzano Carnitinammide racema quale composto di partenza, presenta il vantaggio di utilizzare un composto facilmente reperibile, che presenta un elevato grado di purezza ed è facilmente idrolizzatale a Carnitina senza pericolo di racemizzazione.
Il procedimento che impiega Carnitinammide idrocloruro quale composto di partenza per la risoluzione è descritto nel precedente menzionato brevetto belga 660 039.
Tale procedimento comprende l'uso di acido D Canforico, che è anch'esso facilmente reperibile a basso costo, per produrre il D Canforato della D,L Carnitinammide.
Tuttavia, questo procedimento presenta un serio inconveniente e, conseguentemente, trova scarsa applicazione su scala industriale, in quanto, allo scopo di formare il D Canforato della D,L Carnitinammide, è dapprima necessario formare il sale ammonico dell'acido D Canforico con ammoniaca; il D Canforato di ammonio che si forma viene quindi convertito in D Canforato d'argento per reazione con nitrato d'argento.
Poiché la Carnitinammide si trova sottoforma di idrocloruro, la formazione di questo sale d'argento è essenziale allo scopo di eliminare lo ione cloruro.
Tale procedimento è pertanto molto costoso (a causa dell'uso inevitabile del composto d'argento) e difficile da intraprendere su scala industriale in quanto i vari stati del procedimento devono venir effettuati in assenza di luce allo scopo di evitare il marcato annerimento dei recipienti di reazione, dovuto alla grande quantità di AgCl che si forma.
Il composto finale può inoltre risultare impuro a causa della presenza di ioni argento.
Costituisce pertanto uno scopo della presente invenzione il realizzare un procedimento per la preparazione industriale del D Canforato della L Carnitinammide e del D Canforato della D Carnitinammide, che non presenti i seri inconvenienti dei procedimenti della tecnica nota.
Uno scopo più specifico della presente invenzione consiste nel fornire un procedimento meno costoso e che necessita di minor tempo per la sua realizzazione rispetto ai procedimenti della tecnica anteriore, per produrre su scala industriale il D Canforato della L Carnitinammide e il D Canforato delà D Carnitinammide.
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
643236
Più particolarmente, è uno scopo della presente invenzione il fornire un siffatto procedimento, in cui l'uso dei costosi e fastidiosi composti d'argento viene totalmente evitato.
Costituisce ulteriore scopo della presente invenzione il realizzare un siffatto procedimento, in cui i materiali di partenza sono i poco costosi e facilmente reperibili D,L-carnitinammide idrocloruro e acido D canforico che fino ad oggi hanno necessariamente richiesto l'impiego dei composti d'argento allo scopo di fornire i prodotti desiderati.
Si è infatti sorprendentemente trovato che la preparazione preliminare del Canforato d'argento non è in realtà necessaria e che l'acido D Canforico può venir fatto reagire direttamente con la D,L-carnitinammide, purché quest'ultimo composto si trovi sottoforma di base libera e non sottoforma di idrocloruro.
In accordo all'invenzione, il procedimento per produrre il D Canforato della L Carnitinammide e il D Canforato della D Carnitinammide comprende:
(a) contattare una soluzione di D,L-carnitinammide clo-ridrato con una resina scambiatrice di ioni fortemente basica, ottenendo una soluzione di D,L-carnitinammide sotto forma di base libera, che viene fatta reagire direttamente con acido D-canforico, ottenendosi in tal maniera una soluzione di D-canforato di D,L-carnitinammide;
(b) concentrare a secchezza detta soluzione di D-canforato di D,L-carnitinammide e riprendere il residuo con un alcanolo inferiore avente da 1 a 5 atomi di carbonio, per formare una soluzione alcoolica, dopo di che una fase solida comprendente il D-canforato della L-carnitinammide si separa per cristallizzazione dalla soluzione alcoolica; e
(c) separare detta fase solida dalla soluzione alcoolica contenente il D-canforato della D-carnitinammide.
Preferibilmente, lo stadio di conversione della soluzione di D,L carnitinammide idrocloruro in una soluzione di D,L Carnitinammide base libera viene effettuato ponendo a contatto una soluzione acquosa di D,L Carnitinammide idrocloruro con resine scambiatrici di ioni fortemente basiche.
Si è trovato che le resine scambiatrici di ioni AMBER-I.ITE del tipo «Gel» prodotte dalla ROOM e HAAS sono particolarmente adatte nel procedimento della presente invenzione.
Esempi specifici, non limitativi di tali resine scambiatrici di ioni AMBERLITE sono le resine IRA 402, IRA 410 e IRA 401 /S.
Impiegando le resine scambiatrici di ioni del tipo basico la D,L Carnitinammide base libera passa direttamente senza venir trattenuta, mentre lo ione cloruro viene fissato dalla resina.
Tali resine scambiatrici di ioni possono venir usate direttamente sulla soluzione di D,L Carnitinammide idrocloruro oppure mediante l'uso di colonne.
In generale è preferito ricorrere a quest'ultimo sistema, in quanto il procedimento risulta così più facilmente controllabile, e le resine si deteriorano meno durante la rigenerazione.
Quando le resine sono state impiegate, esse possono infatti venir facilmente rigenerate secondo procedure note e pertanto esse possono venir usate per un numero praticamente illimitato di operazioni.
Le dimensioni medie delle particelle delle resine scambiatrici di ioni variano preferibilmente da 0,39 a 0,46 mm.
La maniera preferita di operare consiste nell'impiegare delle resine scambiatrici di ioni del tipo fortemente basico, caricate in una colonna cromotografica, e fare in modo che la soluzione contenente la D,L Carnitinammide idrocloruro passi attraverso la colonna.
Il tempo di permanenza della soluzoine nella colonna dovrebbe essere compreso fra 30 minuti e 60 minuti.
L'intervallo preferito di concentrazione della soluzione passante attraverso la colonna è di 500 g di D,L Carnitin-5 ammide idrocloruro in 1,5-3 litri di solvente, preferibilmente acqua.
La temperatura della soluzione che passa attraverso la colonna può variare da 15 a 60°C, la temperatura ambiente essendo preferita.
io A causa della instabilità della D,L Carnitinammide base libera contenuta nella soluzione che esce dal fondo della colonna cromatografica (la Carnitinammide tende ad idrolizzarsi in Carnitina), la maniera preferita di operare consiste nell'alimentare direttamente la soluzione uscente dal-15 la colonna nel recipiente di reazione contenente l'acido D Canforico.
Tuttavia, la soluzione potrebbe venir lasciata stare per circa 0,5 -Ih prima di farla reagire con l'acido D Canfori-co, senza sostanziale pericolo di idrolisi.
20 L'acido D Canforico può venir usato sottoforma di sospensione in un opportuno mezzo di sospensione, preferibilmente acqua, oppure sottoforma solida.
Quest'ultima è preferita in quanto nel successivo stadio di riduzione del volume della miscela di reazione a secco 25 a sottovuoto, si deve evaporare una minor quantità d'acqua e conseguentemente è richiesta minor energia.
Dopo aver ridotto la miscela di reazione a secchezza, il risultante residuo viene ripreso con un alcanolo inferiore avente da 1 a 5 atomi di carbonio, l'isopropanolo essendo 30 particolarmente preferito.
La risoluzione degli isomeri ottici viene realizzata lasciando stare la soluzione alcolica per circa 2-8h, così che una fase solida sostanzialmente pura di D Canforato della L Carnitinammide si separa per cristallizzazione dalla 35 soluzione, mentre il D Canforato della D Carnitinammide rimane in soluzione.
Dopo aver separato (ad esempio per filtrazione) la fase solida dalla fase liquida, la fase solida può venir ricristallizzata dallo stesso alcool impiegato per riprendere il resi-40 duo. Se si impiega isopropanolo, un semplice lavaggio con isopropanolo è sufficiente a fornire un prodotto di elevata purezza.
Gli esempi che seguono illustrano ulteriormente l'invenzione senza limitarne l'ambito.
Esempio 1
Preparazione della L (—) carnitinammide idrocloruro
50 500 g di D,L carnitinammide idrocloruro vengono disciolti in 2000 mi di acqua distillata e quindi fatti passare attraverso ad una colonna cromatografica di vetro (diametro 50 mm, altezza 1,5 m) caricata con 4000 mi di una resina scambio ionica di tipo basico (IRA 402 oppure IRA 55 410 oppure 401/S della ROOM HAAS) attivata in forma OH-,
Il tempo di permanenza della soluzione nella colonna è di 30 minuti.
La soluzione è a temperatura ambiente. 60 La soluzione alcalina uscente dalla colonna viene raccolta direttamente in un recipiente contenente 500 g di acido D canforico sospesi in 1200 mi di acqua distillata. Man mano che la D,L carnitinammide base libera percola attraverso la colonna e reagisce con l'acido D canforico, que-65 st'ultimo passa in soluzione.
Alla fine del passaggio della D,L carnitinammide attraverso la colonna (pH della soluzione circa 5-6) tutto l'acido D canforico si sarà solubilizzato.
643236
4
La soluzione acquosa contenente il D canforato della D,L carnitinammide viene a questo punto concentrata a secchezza sottovuoto, il residuo ripreso 2 volte con 300 mi di isopropanolo e quindi 4300 mi di isopropanolo contenente 10 g di acido D canforico disciolti vengono infine aggiunti.
In queste condizioni, dopo aver lasciato stare per tutta la notte a 0°C, cristallizzano 420 g di un composto bianco costituito da D canforato di L carnitinammide avente [a]D20 = +10 (c = 2% in H20), che dopo un'ulteriore cristallizzazione da isopropanolo fornisce da 160 g del composto a [a]D20 = +7,8.
Questi 360 g di D canforato della L carnitinammide sono sospesi in 3000 cc di isopropanolo e quindi trattati con HCl gassoso fino a reazione acida dell'isopropanolo.
Dopo aver lasciato stare a —4°C per circa 12h, si ottiene un abbondante precipitato di L (—) carnitinammide idrocloruro, che viene filtrato ed essiccato sottovuoto a 40°C. Fornendo 150 g di composto secco avente [a]D20 = -18 (c = 2% in H20).
P.F. = 239-241°C.
La L-carnitinammide idrocloruro presenta il seguente spettro di risonanza magnetico nucleare:
H3C
§ 3,50 (d, 2H ^N-CH2); 3,30 (S, 9H H3C^N-); 2,57 (d,
H3C
2H, -CH2-CONH2); D20
Esempio 2
Preparazione della L (—) carnitinammide idrocloruro
Vengono ripetute le procedure dell'esempio 1, tranne che la soluzione contenente la D,L-carnitinammide base libera uscente dalla colonna cromatografica viene alimentata direttamente in un recipiente di reazione contenente acido D canforico allo stato solido.
Esempio 3
Preparazione della L (—) carnitina idrocloruro
150 g di L (—) carnitinammide idrocloruro vengono disciolti in 310 mi di acqua distillata e riscaldati a 98-100°C.
Quindi vengono aggiunti 326 g di acido ossalico, e la miscela tenuta sotto agitazione per 6h mantenendo la temperatura costante.
La miscela quindi viene lasciata raffreddare per 12h e il precipitato di ossalato ammonico allontanato per filtrazione.
La soluzione filtrata viene concentrata a secchezza, il residuo solido ripreso 2 volte con isopropanolo e quindi cristallizzato a 0°C; si ottengono 110 g di un composto avente [a]D20 = —25 (c = 5% in HzO) tutte le caratteristiche chimico-fisiche del composto così ottenuto (P.F., IR, NMR ed analisi elementare) si accordano a quelle note dell'idrocloruro di L (—) di carnitina.
P.F. = 140-142oC.
L-carnitinammide idrocloruro presenta il seguente NMR:
HSC
g 3,57 (d, 2H ^N -CH2); 3,32 (S, 9H H3C^N-); 2,73 (d,
HSC
2H, CH2-COOH); D20.
Esempio 4
Preparazione della D (+) carnitinammide idrocloruro
Attraverso ad una colonna cromatografica di vetro (altezza 120 cm, diametro 40 mm) caricata con 1,35 kg di resina scambiatrice di ioni del tipo basico (IRA 402 oppure
IRA 401/S oppure IRA 410 della ROOM HAAS) attivata in forma OH-.
Viene fatta passare una soluzione acquosa contenente 160 g di D,L-carnitinammide idrocloruro in 700 mi di acqua distillata.
Il tempo di permanenza della soluzione nella colonna è di Ih.
La soluzione è a temperatura ambiente.
La soluzione uscente dalla colonna e contenente la D,L carnitinammide base libera viene aggiunta direttamente a 185 g di acido D canforico sospesi in 400 mi di acqua.
Dopo filtrazione, la soluzione acquosa viene concentrata a secchezza, ripresa con isopropanolo e lasciata cristallizzare per 24h 0°C.
Il solido cristallino costituito dal D canforato della L (—) carnitinammide viene quindi filtrato e lavorato come indicato nell'esempio 1, mentre altri 20 g di acido D canforico vengono aggiunti alla soluzione che è lasciata cristallizzare per altre 24h in iso-propanolo.
Il risultante composto solido viene filtrato e acido cloridrico gassoso freddo viene fatto gorgogliare nella soluzione limpida finché non si ottiene una netta reazione acida.
Dopo aver lasciato stare in un congelatore per 12h a —4°C, si ottengono 45 g di un composto microcristallino bianco avente [a]D20 = +17,0 presentante le caratteristiche chimico-fisiche (LR., NMR, PF e analisi elementare) rispondenti a quelle della D (+) carnitinammide idrocloruro.
Esempio 5
Preparazione della D (+) carnitina idrocloruro
45 g D (+) carnitinammide idrocloruro vengono disciolti in 100 mi di acqua, riscaldati al punto di ebollizione quindi trattati con 96 g di acido ossalico per 6h sotto continua agitazione.
La soluzione viene quindi raffreddata per 12h a 0°C. L'ossalato ammonico che si forma viene filtrato, e la soluzione limpida concentrata a secchezza sottovuoto.
Il solito risultante viene lavato bene con isopropanolo e quindi ricristallizzato con lo stesso solvente.
Si ottengono 30 g di un composto avente [a]D20 = +23,6 (c = 5% in H20) avente le caratteristiche chimico-fisiche (LR., NMR, PF e analisi elementare) rispondenti a quelle della D (+) carnitina idrocloruro.
L'esempio che segue illustra la racemizzazione della D carnitinammide in D,L carnitina idrocloruro che viene quindi convertita in D,L carnitinammide idrocloruro per la successiva risoluzione degli isomeri ottici LD.
Esempio 6
Stadio (a): Preparazione della D,L carnitina idrocloruro
45 g di D carnitinammide idrocloruro (preparata come nell'esempio 4) vengono disciolti in 200 cc di HCl concentrato e lasciati stare per 60h a 100°C.
La soluzione viene concentrata a secchezza sottovuoto.
Il residuo (circa 45 g) è D,L carnitina idrocloruro.
Infatti, il residuo mostra [a]D20 = 0, mentre il suo punto di fusione e NMR corrispondono a quelli della D,L carnitina idrocloruro nota.
Stadio (b): Preparazione della D,L carnitinammide base libera
10 g di D,L carnitina idrocloruro vengono sospesi in 100 cc di alcool etilico assoluto.
La sospensione risultante viene saturata a 0°C con HCl gassoso.
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
643236
Successivamente, la sospensione viene riscaldata a ricadere finché non si ottiene la dissoluzione della fase solida, ciò che richiede circa 3h.
La soluzione risultante viene concentrata sottovuoto e così si ottengono 10 g carnitina etilestere.
Questa carnitina etilestere viene trattata con 100 cc di NH4OH al 25 % per 40h a temperatura ambiente.
La soluzione viene concentrata a secchezza sottovuoto e il residuo è costituito da D,L carnitinammide idrocloruro (12 g) comprendente il 10% di NH4C1.
Questa D,L carnitinammide idrocloruro viene trattata 5 come nell'esempio 1, cioè convertita in D,L carnitinammide base libera e fatta reagire con acido D canforico per la risoluzione degli isomeri ottici.
v
Claims (7)
1. Procedimento per la produzione del D-canforato della L-carnitinammide e del D-canforato della D-carnitinam-mide, caratterizzato dal comprendere i seguenti stadi:
(a) contattare una soluzione di D,L-carnitinammide clo-ridrato con una resina scambiatrice di ioni fortemente basica, ottenendo una soluzione di D,L-carnitinammide sotto forma di base libera, che viene fatta reagire direttamente con acido D-canforico, ottenendosi in tal maniera una soluzione di D-canforato di D-L-carnitinammide;
(b) concentrare a secchezza detta soluzione di D-canforato di D,L-carnitinammide e riprendere il residuo con un alcanolo inferiore avente da 1 a 5 atomi di carbonio, per formare una soluzione alcoolica, dopo di che una fase solida comprendente il D-canforato della L-carnitinammide si separa per cristallizzazione dalla soluzione alcoolica; e
(c) separare detta fase solida dalla soluzione alcoolica contenente il D-canforato della D-carnitinammide.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui lo stadio (a) comprende il contattare detta soluzione con detta resina caricata in una colonna cromatografica.
2
RIVENDICAZIONI
3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui il tempo di permanenza di detta soluzione in detta colonna è da 30 minuti a 60 minuti.
4. Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui la concentrazione di detta soluzione è di 500 g di D,L-carni-tinammide idrocloruro in 1,5-3 litri di un solvente per detto idrocloruro.
5. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1 a 4, in cui l'acido D canforico è sottoforma di sospensione.
6. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1 a 4, in cui l'acido D canforico è sottoforma solida.
7. Procedimento secondo una delle rivendicazioni I a 6, in cui detto alcanolo inferiore avente da 1 a 5 atomi di carbonio è l'isopropanolo.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT50222/78A IT1156852B (it) | 1978-07-10 | 1978-07-10 | Procedimento industriale per la preparazione del d'canforato della l carnitinammide e del d canforato della d carnitinammide e sue applicazioni |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH643236A5 true CH643236A5 (it) | 1984-05-30 |
Family
ID=11272520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH639779A CH643236A5 (it) | 1978-07-10 | 1979-07-09 | Procedimento per produrre il d canforato della l carnitinammide e il d canforato della d carnitinammide. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4254053A (it) |
| JP (1) | JPS5513299A (it) |
| AT (1) | AT370086B (it) |
| AU (1) | AU526044B2 (it) |
| BE (1) | BE877609A (it) |
| CA (1) | CA1117977A (it) |
| CH (1) | CH643236A5 (it) |
| DE (1) | DE2927672A1 (it) |
| DK (1) | DK149842C (it) |
| ES (1) | ES482327A1 (it) |
| FR (1) | FR2430930A1 (it) |
| GB (1) | GB2025412B (it) |
| GR (1) | GR69678B (it) |
| IE (1) | IE48908B1 (it) |
| IL (1) | IL57745A (it) |
| IT (1) | IT1156852B (it) |
| LU (1) | LU81482A1 (it) |
| NL (1) | NL190755C (it) |
| NO (1) | NO150879C (it) |
| SE (1) | SE446264B (it) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH648287A5 (de) * | 1981-01-21 | 1985-03-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von carnitinamid. |
| CH658857A5 (de) * | 1984-04-04 | 1986-12-15 | Lonza Ag | Optisch aktives di-(3-chlor-2-oxy-propyltrimethylammonium)-tartrat. |
| GB2195630B (en) * | 1986-08-26 | 1990-07-18 | Chuo Kaseihin Co Inc | Method for producing carnitine, l-carnitineamide hydrolase and method for producing same |
| JP2588930B2 (ja) * | 1988-05-13 | 1997-03-12 | 鐘淵化学工業株式会社 | カルニチンの製造方法 |
| JP2581156B2 (ja) * | 1988-05-26 | 1997-02-12 | 日立電子エンジニアリング株式会社 | レーザ共振器のレーザパワー密度測定方式 |
| IT1256705B (it) * | 1992-12-21 | 1995-12-12 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione. |
| IT1261230B (it) * | 1993-04-08 | 1996-05-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da suoi precursori aventi opposta configurazione. |
| KR100255039B1 (ko) | 1997-07-28 | 2000-05-01 | 박영구 | L-카르니틴의제조방법 |
| ES2322328T3 (es) * | 1999-09-03 | 2009-06-19 | Sigma-Tau Healthscience S.P.A. | L-carnitina ultrafina, procedimientos de preparacion, composiciones que la contienen y procedimiento de uso de la misma. |
| US20070087975A1 (en) * | 2005-10-17 | 2007-04-19 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite Spa | Compound useful for the prevention and treatment of left ventricular hypertrophy in dialysed patients |
| EP1852416A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Universita'degli Studi Di Milano | Enantiomeric resolution of a carnitinamide salt by preferential crystallization |
| JP5214249B2 (ja) | 2006-11-09 | 2013-06-19 | 三菱レイヨン株式会社 | ベタインの製造方法 |
| JP2008231046A (ja) * | 2007-03-22 | 2008-10-02 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 光学活性カルニチンアミドハロゲン化物の精製方法 |
| EP2353596A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-10 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Combination composition, comprising as active ingredients L-carnitine or propionyl L-carnitine, for the prevention or treatment of chronic venous insufficiency |
| EP2363126A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-07 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Composition comprising as active ingredient L-carnitine in combination with hydroxykynurenine-O-beta-DL-glucoside, for the prevention and/or treatment of pathologies of the eye due to ultraviolet radiation |
| SG10201503032UA (en) | 2010-06-16 | 2015-06-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Acetyl-carnitine for use in a method for increasing neurogenesis in neural tissue |
| US9114120B2 (en) | 2010-11-22 | 2015-08-25 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite, S.P.A. | Therapeutical method for the treatment of the Leber optic neuropathy |
| KR20130140100A (ko) | 2010-12-09 | 2013-12-23 | 씨그마-토 인더스트리에 파마슈티체 리유니테 에스. 피. 에이. | 피부 장애 치료용 국소 사용을 위한 조성물 |
| EP2586438A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-01 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Compound useful for preventing cognitive deficit disorders in a new born from HIV-seropositive pregnant female who is in treatment with azidothymidine |
| EP2783695A1 (en) | 2013-03-28 | 2014-10-01 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Physiological supplement or medicament for ophthalmic use containing L-carnitine or alkanoyl L-carnitines in combination with eledoisin |
| EP3076958B1 (en) | 2013-12-05 | 2018-01-10 | Alfasigma S.p.A. | Composition useful for promoting female fertility |
| WO2016004363A2 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | NAN Global, LLC | Methods and compositions for treating obesity, preventing weight gain, promoting weight loss, promoting slimming, or treating or preventing the development of diabetes |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE659194A (it) * | 1965-02-03 | 1965-08-03 | ||
| BE660039A (it) * | 1965-02-22 | 1965-08-23 | ||
| US3632623A (en) * | 1967-11-21 | 1972-01-04 | Basf Ag | Beta-carbamyl-beta-hydroxyethyl)-alkylammonium salts |
-
1978
- 1978-07-10 IT IT50222/78A patent/IT1156852B/it active
-
1979
- 1979-07-06 AT AT0473779A patent/AT370086B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-06 US US06/055,238 patent/US4254053A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-09 SE SE7905968A patent/SE446264B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 CA CA000331403A patent/CA1117977A/en not_active Expired
- 1979-07-09 GR GR59544A patent/GR69678B/el unknown
- 1979-07-09 NL NL7905349A patent/NL190755C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 DK DK288679A patent/DK149842C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 IL IL57745A patent/IL57745A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 NO NO792281A patent/NO150879C/no unknown
- 1979-07-09 CH CH639779A patent/CH643236A5/it not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 ES ES482327A patent/ES482327A1/es not_active Expired
- 1979-07-09 DE DE19792927672 patent/DE2927672A1/de active Granted
- 1979-07-09 GB GB7923856A patent/GB2025412B/en not_active Expired
- 1979-07-09 AU AU48780/79A patent/AU526044B2/en not_active Ceased
- 1979-07-10 FR FR7917828A patent/FR2430930A1/fr active Granted
- 1979-07-10 BE BE0/196230A patent/BE877609A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-10 JP JP8800479A patent/JPS5513299A/ja active Granted
- 1979-07-10 LU LU81482A patent/LU81482A1/xx unknown
- 1979-08-08 IE IE1310/79A patent/IE48908B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2025412A (en) | 1980-01-23 |
| NO792281L (no) | 1980-01-11 |
| DK149842B (da) | 1986-10-13 |
| ES482327A1 (es) | 1980-04-01 |
| GR69678B (it) | 1982-07-07 |
| IE791310L (en) | 1980-01-10 |
| IL57745A0 (en) | 1979-11-30 |
| IL57745A (en) | 1982-03-31 |
| AU4878079A (en) | 1980-01-17 |
| DE2927672C2 (it) | 1989-06-01 |
| FR2430930A1 (fr) | 1980-02-08 |
| NL190755B (nl) | 1994-03-01 |
| IT7850222A0 (it) | 1978-07-10 |
| FR2430930B1 (it) | 1983-12-23 |
| DK149842C (da) | 1987-06-15 |
| DE2927672A1 (de) | 1980-01-31 |
| NO150879C (no) | 1985-01-09 |
| AT370086B (de) | 1983-02-25 |
| LU81482A1 (fr) | 1979-10-31 |
| AU526044B2 (en) | 1982-12-16 |
| CA1117977A (en) | 1982-02-09 |
| NL7905349A (nl) | 1980-01-14 |
| BE877609A (fr) | 1979-11-05 |
| JPS6320217B2 (it) | 1988-04-26 |
| IE48908B1 (en) | 1985-06-12 |
| ATA473779A (de) | 1982-07-15 |
| NO150879B (no) | 1984-09-24 |
| GB2025412B (en) | 1983-03-02 |
| SE7905968L (sv) | 1980-01-11 |
| SE446264B (sv) | 1986-08-25 |
| DK288679A (da) | 1980-01-11 |
| JPS5513299A (en) | 1980-01-30 |
| IT1156852B (it) | 1987-02-04 |
| US4254053A (en) | 1981-03-03 |
| NL190755C (nl) | 1994-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH643236A5 (it) | Procedimento per produrre il d canforato della l carnitinammide e il d canforato della d carnitinammide. | |
| KR100192007B1 (ko) | 락탐 유도체의 제조방법 | |
| US4730041A (en) | Preparation of ε-caprolactams | |
| US5041643A (en) | Process for the production of R(+)-aminocarnitine and S(-)-aminocarnitine | |
| MXPA03004775A (es) | Proceso para preparacion de acido 1-(aminometil) ciclohexano acetico . | |
| WO2008138874A1 (en) | Process for preparing (s)-pregabalin by optical resolution of racemic pregabalin | |
| US3401194A (en) | Process for the resolution of stereoisomers from racemic 1-hydroxy-2-amino butane | |
| CN102603595A (zh) | （s）-奥拉西坦的制备方法 | |
| KR820001460B1 (ko) | L-카르니틴아마이드 및 d-카르니틴아마이드의 d-캄포레이트 제조방법 | |
| US2562861A (en) | Mandelic acid purification involving production of complex alkali metal salts thereof | |
| CN110963934A (zh) | 一种合成及精制(s)-普瑞巴林的方法 | |
| US3931308A (en) | Process for conversion of lysine dihydrochloride to lysine monohydrochloride | |
| US3748355A (en) | Crystallization process for the recovery of alkaline nitrilotriacetates | |
| JP6002603B2 (ja) | 高純度光学活性酒石酸ジアルキルエステルの製造方法 | |
| JP5397706B2 (ja) | 高純度１−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法 | |
| JPH09255644A (ja) | アジピン酸ジヒドラジドの製法 | |
| EP2368872A1 (en) | Process for the preparation of Gabapentin | |
| IT9022506A1 (it) | Procedimento per la preparazione di un intermedio | |
| CA2650978A1 (en) | Improved process for preparing gabapentin | |
| CN104031009B (zh) | 光学活性四氢呋喃－2－羧酸的制造方法 | |
| CN116606238A (zh) | 一种N-Boc-3-硝基吲哚及其制备方法 | |
| KR20090010546A (ko) | 가바펜틴의 제조 방법 및 중간체 | |
| US4115443A (en) | Process of making D,L-lithium pantoate and resolving the racemic mixture into its optically active isomers | |
| WO2005030747A1 (en) | A process for the synthesis of 3-hydroxy-gamma-butyrolactone | |
| Harada | On the Erlenmeyer Reaction. II. Mechanism of DL-threo-N-Benzal-diphenylhydroxyethylamine Formation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |