CH641759A5

CH641759A5 - Phenethanolamines et composition pharmaceutique antineoplastique les contenant.

Info

Publication number: CH641759A5
Application number: CH616479A
Authority: CH
Inventors: Jack Mills; Klaus Kurt Schmiegel; Richard Eugene Toomey
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1978-07-03
Filing date: 1979-07-02
Publication date: 1984-03-15
Also published as: PL216810A1; IL57670A0; DK268579A; BG40482A3; EG14400A; BG40481A3; ES482153A1; SU931102A3; HK44087A; AT370408B; GR72546B; EP0047536B1; SU965351A3; PL123990B1; MY8500596A; MX6160E; FI67686B; ES487847A0; IL57670A; BE877392A

Description

Cette invention fournit des composés de formule générale (I):

/ V

0 CHa

\ " '

>—CCHzNH-C-CHzCHz y «

CHa

/ \

Vr'

V

dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1.

13. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'oxyde de styrène de formule :

/,==\ /\

\_/ H

*v avec une amine de formule:

CHa I

HzN - C - CHzCHz-I

CHa

/~\

.•-R

où R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1.

Cette invention concerne de nouvelles phénéthanolamines utiles pour potentialiser les effets antinéoplastiques des médicaments des-

35

(II)

. . OH CHa

1 1

\>—CHCHzNH—C—CHaCHa-Npi CHa

-R* (I)

dans laquelle:

R1 est un atome d'hydrogène ou de fluor;

40 R2 est un groupement hydroxy, aminocarbonyle, méthylamino-carbonyle, diméthylaminocarbonyle, acétylamino ou méthanesulfo-nylamino,

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Les composés de cette invention sont utiles dans la potentialisa-45 tion de l'activité antinéoplastique de médicaments destructeurs de cellules cancéreuses connus. De tels médicaments comprennent des agents comme le cytoxane, des antimétabolites comme le 5-fluoro-uracile et la 6-mercaptopurine, ainsi que des alcaloïdes végétaux comme la vindésine, la vincristine et la vinblastine. Le méthotrexate 50 est également potentialisé par les composés revendiqués par le présent brevet. Les composés de cette invention sont, de préférence, utilisés pour potentialiser (ou activer) l'activité destructrice des cellules cancéreuses d'agents comme le cytoxane, le 5-fluoro-uracile, la 6-merceptopurine, le méthotrexate et les alcaloïdes de vinca. Les 55 tumeurs qui peuvent être efficacement traitées par des médicaments destructeurs des cellules cancéreuses qui sont activés par un composé de cette invention comprennent les tumeurs massives, en particulier les neuroblastomes, et les tumeurs massives du sein, des ovaires, des poumons, du côlon, de l'estomac, du pancréas et de l'appareil uri-60 naire. Sont en outre traitées des tumeurs comme les carcinomes du testicule, les adénocarcinomes et les rétinoblastomes. On peut effectuer ce traitement en administrant une quantité potentialisatrice d'un composé de cette invention à un sujet recevant un médicament antinéoplastique dont on sait qu'il est utilisable dans la maladie par-65 ticulière que l'on traite. L'efficacité d'un tel médicament connu est augmentée de façon significative par l'action d'un composé de cette invention, de sorte que l'on obtient les effets cliniques désirés du médicament destructeur des cellules cancéreuses.

3

641 759

Dans un autre aspect de l'invention, il est fourni une composition pharmaceutique qui comprend un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, associé à un support pharmaceutiquement acceptable approprié. Le composé actif de la composition peut également comprendre un agent destructeur des cellules cancéreuses connues.

Les composés de formule (I) permettent le traitement de maladies néoplastiques chez des mammifères, comprenant l'administration d'une dose cliniquement efficace ou inférieure à la dose optimale d'un médicament destructeur des cellules cancéreuses dont on sait qu'il est efficace vis-à-vis de la maladie néoplastique particulière que l'on traite, avec une quantité potentialisatrice d'un composé de cette invention. Les composés fournis ici sont, de préférence, utilisés pour potentialiser l'activité antinéoplastique d'un composé choisi entre le citoxane, le 5-fluoro-uracile, le méthotrexate, la 6-mercaptopurine et les alcaloïdes de vinca. On peut prévoir un traitement de tumeurs massives chez l'homme par administration d'un composé de cette invention et d'un médicament connu pour être efficace dans le traitement de telles tumeurs massives.

Les composés fournis par cette invention peuvent être préparés par l'un quelconque d'un certain nombre de procédés utilisant des principes chimio-organiques bien connus. Un tel procédé de préparation comprend l'alkylation d'une l,l-diméthyl-3-arylpropylamine avec une haloacétophénone, c'est-à-dire un halogénure de benzoyl-méthyle. Une telle alkylation fournit une N-benzoylméthyl-1,1-diméthyl-3-arylpropylamine. La partie carbonyle du groupement benzoyle est ensuite réduite pour donner un composé de l'invention.

En d'autres termes, on réduit un composé carbonyle de formule

(II):

0 <==.

/ \ M I / \

< _)•—C-CHaNH-C-CHaCHa—~>-R2 (II)

\—</ 1 %—m/

\R1 CHa

Les composés de formule (II) sont nouveaux et constituent un aspect de l'invention ainsi que le procédé en une seule étape permettant de produire les composés de formule (I) par réduction des composés de formule (II). La réduction est, de préférence, effectuée à une température de 15 à 115° C, dans un solvant organique inerte.

Comme illustration d'un tel procédé de synthèse générale, on fait réagir un halogénure de benzoylméthyle, comme le bromure de ben-zoylméthyle, l'iodure de o-fluorobenzoylméthyle, etc., avec un dérivé de propylamine comme la l,l-diméthyl-3-(4-hydroxyphényl)propyl-amine. Il est souvent indiqué que le groupement hydroxy phénolique d'une telle arylpropylamine soit protégé pendant de telles réactions de condensation, en évitant ainsi la possibilité de réactions secondaires indésirées. Les groupements protecteurs du groupement hydroxy couramment utilisés comprennent les groupements formant des éthers comme les groupements méthyle et benzyle, ainsi que les esters comme l'acétate, etc. L'halogénure de benzoylméthyle et le l,l-diméthyl-3-arylpropylamine sont généralement utilisés en quantités approximativement équimolaires; cependant, on peut utiliser un excès de l'amine si on le désire, puis la séparer ensuite du produit désiré par des procédés de routine. La réaction d'alkylation est effectuée au mieux dans un solvant approprié comme l'éther diéthylique, le benzène, le dichlorométhane, etc., et est normalement terminée en environ 2 à 10 h quand on l'effectue à environ 25-70° C. La N-benzoylméthyl-l,l-diméthyl-3-arylpropylamine qui se forme est récupérée normalement, simplement en filtrant le mélange réactionnel, en éliminant ainsi toutes les substances de départ n'ayant pas réagi, puis en éliminant le solvant du filtrat, par exemple par évaporation. Le produit ainsi formé peut être ensuite purifié si on le désire par des procédés de routine comme la formation d'un sel et la cristallisation. Le dérivé de N-benzoylméthylpropylamine est ensuite réduit pour obtenir un composé de cette invention. Cette réduction est effectuée par l'un quelconque des procédés couramment utilisés pour réduire un groupement carbonyle en groupement alcool, en utilisant l'hydrogénation catalytique, employant des catalyseurs comme le platine ou le palladium, ou des réductions par hydrure métallique employant des agents comme le borohydrure de sodium, etc.

Un autre procédé de préparation des composés fournis par cette invention comprend la copulation d'un acide mandélique ou d'un dérivé d'acide mandélique avec une l,l-diméthyl-3-arylpropylamine pour former l'amide correspondant, puis la réduction du groupement carbonyle de l'amide en un groupement méthylène. Ce procédé de préparation n'est normalement pas utilisé pour préparer les composés ayant un substituant amido en position 4 du groupement 3-phénylpropyle (c'est-à-dire R2 est un groupement amido), car il peut se produire une certaine réduction de ce groupement amido.

La copulation directe d'une amine et d'un acide mandélique peut être effectuée de plusieurs façons connues. Par exemple, on peut condenser un ester ou un anhydride d'acide mandélique avec une amine comme la l,l-diméthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylaminepour former l'amide correspondant. Ou bien on peut faire réagir un acide mandélique sous forme de l'acide libre avec une amine en présence de l'un quelconque des réactifs de copulation de peptides couramment utilisés. De tels réactifs de copulation comprennent le N,N'-di-isopropylcarbodiimide, le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, le carbonyldiimidazole, la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydro-quinoléine, etc. La réaction de copulation est généralement effectuée dans un solvant organique comme le benzène, le dichlorométhane, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphoramide et les solvants apparentés, et elle est normalement terminée au bout d'environ 2 à 24 h quand on l'effectue à une température d'environ —10 à environ + 50° C. Quand la réaction est terminée, on recueille facilement le produit en filtrant simplement le mélange réactionnel et en chassant le solvant réactionnel. Le produit ainsi obtenu peut être purifié, si on le désire, par des procédés classiques comme la Chromatographie, la cristallisation, etc.

La copulation d'un acide mandélique avec une l,l-diméthyl-3-arylpropylamine en utilisant un agent de copulation de peptide est une voie de synthèse particulièrement préférée quand on désire préparer un composé optiquement actif de cette invention. On notera que les isomères optiques S de formule précédente sont essentiellement dénués d'activité biologique, la plupart, si ce n'est la totalité, de l'activité utile résidant dans les isomères optiques R. Les isomères optiques R de formule précédente sont donc les composés importants de cette invention. On notera en outre cependant que, comme les isomères S inactifs n'apportent pas d'effets toxiques dans un système biologique aux doses envisagées, il peut être indiqué d'un point de vue économique d'utiliser le mélange dl racémique d'isomères ou de prévoir des substances de départ optiquement actives.

Si l'on désire préparer un isomère R optiquement actif de formule précédente, un procédé préféré pour le faire consiste à faire réagir un acide mandélique optiquement actif comme l'acide R-o-fluoromandélique, avec une amine comme la l,l-diméthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylamine, en présence d'un réactif de copulation comme le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. Si on le désire, on peut utiliser, dans les réactions de copulation, un agent d'inhibition de la racémisation. Un catalyseur et agent antiracémisation couramment utilisé est le 1-hydroxybenzotriazole.

Les amides qui sont formés dans les réactions de copulation susmentionnées d'un acide mandélique et d'une amine sont ensuite soumis à une réaction de réduction pour transformer le groupement carbonyle de l'amide en un groupement méthylène, en formant ainsi un composé de cette invention. Les agents réducteurs types couramment utilisés pour effectuer la réduction désirée du groupement carbonyle de l'amide comprennent les hydrures métalliques comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de diisobutylalumi-nium ainsi que le diborane. Les réductions sont généralement effectuées dans des solvants organiquement réactifs comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le benzène, etc., et sont généralement terminées en environ 2 à 20 h quand on les effectue à environ 30° C. Si on le désire, on peut ajouter au mélange réactionnel un agent de solubilisation, comme le triméthylchlorosilane, pour faciliter la solu-bilisation de l'amide à réduire. A titre d'exemple de ces réductions,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

641 759

4

on peut faire réagir un amide, comme la R-N-[2-(2-fiuorophényl)-2-hydroxy-1 -oxoéthyl]-1,1 -diméthyl-3-(4-hydroxy phényl)propylamine, avec un excès environ deux fois molaire de diborane dans le tétrahy-drofuranne pour former l'amine correspondante, à savoir la R-N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-l, l-diméthyl-3-(3-hydroxy-phényl)propylamine. L'amine ainsi formée peut, en outre, être purifiée par cristallisation, par formation de sel ou par des techniques apparentées.

Un autre procédé souvent préféré de préparation de tous les composés envisagés par cette invention consiste à faire réagir une l,l-diméthyl-3-(4-phényl substitué) propylamine avec l'oxyde de styrène, l'oxyde d'o-fluorostyrène ou même un oxyde de styrène optiquement actif. On utilise l'amine et l'oxyde de styrène en quantités approximativement équimolaires, et on effectue la réaction dans un solvant organique polaire comme le méthanol ou l'éthanol. La condensation donnant directement un composé de cette invention est généralement terminée en environ 10 à 20 h, quand on effectue la réaction à environ 50-80° C, bien que l'on puisse utiliser des températures allant de 20 à 150° C. Le produit, un composé de cette invention, est isolé simplement en éliminant le solvant réactionnel, par exemple par évaporation sous pression réduite. L'amine obtenue peut être ensuite purifiée, si on le désire, par cristallisation dans des solvants comme l'acétone ou l'acétate d'éthyle, ou bien on peut la transformer en un sel et cristaller dans des solvants comme le méthanol ou l'isopropanol.

Comme on peut le voir d'après la formule générale précédente, les composés de cette invention sont des aminés secondaires et, comme l'atome d'azote de l'amine a une nature basique, les composés forment facilement des sels d'addition d'acides avec un certain nombre d'acides minéraux et organiques. Les sels pharmaceutiquement acceptables des aminés de formule précédente sont donc compris dans cette invention. Bien que l'acide particulier utilisé pour former le sel pharmaceutiquement acceptable ne soit pas déterminant, le sel résultant ne doit pas avoir de propriétés pharmacologi-ques indésirables que ne possède pas l'amine basique. On peut utiliser l'un quelconque d'une grande variété d'acides minéraux pour former les sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques de cette invention, et ceux les plus couramment utilisés comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide perchlorique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, etc. Les acides organiques couramment utilisés comprennent l'acide acétique, l'acide butyrique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide lactique, l'acide oxalique, l'acide p-toluènesulfonique et les acides apparentés.

Comme la plupart des sels d'addition d'acides d'amine, les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables non toxiques envisagés par cette invention sont des solides qui sont de façon caractéristique très cristallins et se prêtent donc à une purification facile par cristallisation dans les solvants courants. De tels sels peuvent évidemment être transformés à nouveau en amine libre, simplement par réaction avec une base comme l'hydroxyde de sodium ou le carbonate de potassium. Comme les sels de cette invention sont très cristallins et solubles dans l'eau, il est souvent indiqué d'utiliser les sels quand on prépare un médicament pour une administration par voie orale ou parentérale.

Des exemples des composés envisagés et fournis par l'invention sont les suivants:

N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l,l-diméthyl-3-(4-diméthylamino-carbonylphényl)propylamine ;

R-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l,l-dimêthyl-3-(4-amiriocarbo-nylphényl)propylamine;

N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-1,1 -diméthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylamine ;

bromure de N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-l,l-diméthyl-3-(4-méthylaminocarbonyl)propylaminium;

acétate de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l,l-diméthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylaminium ;

isobutyrate de R-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l,l-diméthyl-3-(4-méthylaminocarbonylphényl)propylaminium;

chlorure de R-N-[2-(2-fiuorophényl)-2-hydroxyéthyl]-l,l-dimé-thyl-3-(4-hydroxyphényl)propylaminium;

Oxalate de R-N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-l,l-dimé-thyl-3-(4-diméthylaminocarbonylphényl)propylaminium;

p-toluènesulfonate de R-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l,l-dimé-thyl-3-(4-aminocarbonylphényl)propylaminium, etc.

Comme indiqué ci-avant, les composés de cette invention sont utiles comme potentialisateurs de médicaments antinéoplastiques connus et couramment utilisés. En d'autres termes, les composés de cette invention provoquent une augmentation significative et inattendue de l'efficacité d'agents destructeurs des cellules cancéreuses couramment utilisés. Ce résultat surprenant permet l'utilisation des médicaments antinéoplastiques utilisés de façon clinique à l'heure actuelle, en quantités inférieures à celles permises maintenant pour un traitement efficace, ou permet un traitement plus efficace quand on administre les médicaments destructeurs des cellules cancéreuses à leurs niveaux cliniques habituels. Comme les composés de cette invention ne sont, par eux-mêmes, ni antinéoplastiques ni toxiques vis-à-vis des cellules saines aux doses envisagées, l'effet global d'une chimiothérapie de combinaison selon cette invention est que l'on peut obtenir dans le traitement des tumeurs une plus grande efficacité et des effets secondaires toxiques moins nombreux qu'avec l'utilisation des médicaments destructeurs des cellules cancéreuses connus.

L'activité potentialisatrice des composés de cette invention a été démontrée dans un certain nombre d'essais de laboratoire. Un tel essai, par exemple, est la détermination de l'activité inhibitrice de la mitose. Les composés de cette invention ont l'aptitude d'arrêter la croissance de cellules cultivées à la phase de mitose (métaphase) du cycle de la cellule sans effet apparent sur les autres stades du cycle de la cellule. Une telle activité inhibitrice de la mitose est l'indication que les composés peuvent avoir un effet intéressant sur les activités biologiques des médicaments antinéoplastiques. Une telle activité inhibitrice de la mitose a été démontrée sur des cellules d'ovaires de hamsters chinois. Les composés de l'invention sont administrés à 20 ng/ml et le nombre de cellules arrêtées à la phase mitose sur 1000 cellules cultivées est compté et comparé aux témoins qui subissent un arrêt mitotique sans présence de médicaments. Le tableau I donne les résultats de l'effet d'arrêt de la mitose. Deux essais sont effectués pour chaque composé d'essai. Les résultats indiqués sont le pourcentage de cellules maintenues à la mitose après 5 h de contact avec le composé de cette invention.

Tableau I

Indice mitotique (moyenne des témoins = % dans la phase mitotique)

20,0 ng/ml

N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-1,1 -diméthyl

36

3-(4-hydroxyphényl)propylamine

33

N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-1,1-

57

diméthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)propylamine

45

N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-1,1 -diméthyl

40

3-(4-diméthylaminocarbonylphényl)propylamine

46

N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-1,1 -diméthyl

36

3-(4-méthylaminocarbonylphényl)propylamine

38

On a montré que les composés fournis par cette invention augmentent de façon significative l'efficacité d'agents antinéoplastiques quand on les administre à des souris et à des hamsters souffrant de tumeurs implantées. Dans une expérience type, on affecte des souris de laboratoire par implantation sous-cutanée d'un tissu tumoral dans la région axillaire de l'organisme. Les implantations sont effectuées à l'aide d'un trocart. La taille initiale de la tumeur dans chaque animal est généralement d'environ 2 mm2. On mesure ensuite, périodiquement, la dimension de la tumeur, en mesurant sa longueur et sa largeur en millimètres. Des systèmes tumoraux types implantés comprennent l'adénocarcinome 755, une souche Aly Fast de carcinome

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

641 759

bronchogène, et le lymphosarcome Mecca. Les agents destructeurs de cellules cancéreuses utilisés dans les essais des déterminations des effets potentialisateurs des composés de l'invention comprennent le cytoxane, le 5-fluoro-uracile, la vindésine, le méthotrexate et la 6-mercaptopurine. On choisit généralement 20 ou 30 animaux infectés 5 comme témoins et ils reçoivent un placebo. 10 animaux infectés sont normalement choisis pour recevoir un agent destructeur des cellules cancéreuses connues. 10 autres animaux infectés reçoivent l'agent destructeur des cellules cancéreuses connues en plus d'un composé de cette invention. io

Le tableau II donne les résultats de la chimiothérapie de combinaison de traitement de souris infectées par une tumeur adénocarci-nome ressemblant à une tumeur du sein chez la femme (système de tumeur 755). Le tableau montre les résultats du traitement pendant 28 d avec le placebo, avec la 6-mercaptopurine seule (désignée dans 15 le tableau par 6 MP), et avec la combinaison de 6 MP plus un composé de cette invention, le bromure de N-(2-phényl-2-hydroxy-

On effectue une étude similaire pour déterminer l'effet synergique du bromure de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l,l-diméthyl-2-(4-hydroxyphényl)propylaminium (composé A) sur l'activité antinéoplastique du 5-fluoro-uracile (désigné dans le tableau III par 5-FU) dans le traitement d'un lymphosarcome Mecca chez les souris. Le 5- 35 fluoro-uracile est administré par voie intrapéritonéale à une dose de 4 mg/kg, une fois par jour, à un groupe de 5 animaux d'essai. Un autre groupe de 5 animaux infectés reçoit la combinaison de 5 mg/ kg de 5-FU administrée par voie intrapéritonéale, une fois par jour, puis le composé potentialisateur (composé A) administré par voie 40 sous-cutanée deux fois par joue à une dose de 18,75 mg/kg. Un groupe de 20 animaux infectés reçoit du placebo. On effectue les mesures de la dimension moyenne de la tumeur pour chaque groupe

Dans un essai similaire, on infecte des hamsters avec une souche de tumeur Aly Fast de carcinome bronchogène du poumon. On administre du cytoxane à un groupe d'animaux infectés à une dose intrapéritonéale de 10 mg/kg, une fois par jour. Un composé de cette 60 invention, le bromure de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l,l-diméthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylaminium (désigné dans le tableau IV par A), donne un effet synergique significatif quand on l'administre avec le cytoxane. Le cytoxane est administré par voie intrapéritonéale, une fois par jour, à raison de 10 mg/kg aux animaux recevant la chi- 65 miothérapie de combinaison, et le composé A est administré par voie sous-cutanée à raison de 10 mg/kg, deux fois par jour. Les résultats de l'essai sont donnés dans le tableau IV. On notera que la

éthyl)-1,1 -diméthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylaminium (appelé A dans le tableau). Selon l'essai, on administre la 6 MP seule à 10 souris, par voie orale, à une dose de 1,5 mg/kg une fois par jour pendant 28 d. Un autre groupe de 10 souris reçoit la 6 MP quotidiennement (1,5 mg/kg) plus le composé de cette invention (A) qui est administré par voie sous-cutanée à raison de 3,75 mg/kg deux fois par jour pendant 28 d. Les résultats du traitement sont donnés par la taille moyenne de la croissance de la tumeur, en millimètres carrés, et le nombre d'animaux d'essai survivants par rapport à ceux subissant le traitement par chaque groupe d'essai. La mesure des dimensions des tumeurs est faite aux jours suivant l'implantation initiale de la tumeur comme indiqué dans le tableau. La dimension moyenne de la tumeur pour le groupe d'essai, au jour de mesure indiqué, est donnée dans la colonne I sous chacun des jours de mesure indiqués. Dans la colonne II de chacun des jours où l'on a effectué des mesures, on donne le nombre d'animaux survivants pour le groupe d'essai particulier.

d'animaux le dixième, le quatorzième et le dix-huitième jour après l'implantation initiale de la tumeur et le début de l'administration du médicament. La colonne I sous chacun des jours indiqués donne la dimension moyenne de la tumeur en millimètres carrés. La colonne II sous chacun des jours indiqués donne le nombre d'animaux survivants dans chaque groupe d'essai. Comme on peut le voir d'après les données du tableau III, la dimension moyenne de la tumeur, après 14 d de traitement, pour le groupe recevant la chimiothérapie de combinaison selon cette invention, est environ la moitié de la dimension moyenne de la tumeur pour le groupe recevant le 5-FU seul. En outre, après 18 d de traitement, 3 des 5 animaux recevant la chimiothérapie de combinaison sont encore vivants, alors que tous les animaux témoins et tous ceux recevant le 5-FU seul sont morts.

dimension moyenne des tumeurs pour les animaux recevant la combinaison de cytoxane et de bromure de N-(2-phényl-2-hydroxyé-thyl)-l,l-diméthyl-3-(4-hydroxyphényl)-propylaminium est seulement de 20 mm2 après le dix-neuvième jour de traitement, alors que la dimension moyenne de la tumeur pour le groupe recevant le cytoxane est à peu près la même que celle pour les animaux recevant le placebo, c'est-à-dire environ 1340 mm2.

(Tableau en tête de la page suivante)

Dans un essai conçu pour démontrer l'effet potentialisateur des composés de cette invention sur l'activité destructrice des cellules cancéreuses des alcaloïdes de vinca, on administre à des souris ayant

Tableau II

Composé

administré

Jour 0

9

17

23

28

I

II

I

II

I

II

I

II

I

II

Témoins

—

20/20

240

20/20

850

15/20

—

0/20

—

0/20

6 MP

—

10/10

100

9/10

340

7/10

680

6/10

1050

1/10

6 MP + A

—

10/10

75

10/10

75

10/10

45

9/10

40

9/10

Tableau III

Composé

administré

Jour 0

10

14

18

I

II

I

II

I

II

I

II

Témoins

—

20/20

750

20/20

660

6/20

—

0/20

5-FU

—

5/5

490

5/5

490

4/5

—

0/5

5-FU + A

—

5/5

240

5/5

235

4/5

140

3/5

641 759

6

Tableau IV

Composé

administré

Jour 0

13

19

I

II

I

II

I

II

I

II

Témoins

—

40/40

510

38/40

830

35/40

1360

9/40

Cytoxane

—

10/10

560

10/10

950

9/10

1340

6/10

Cytoxane + A

—

10/10

50

9/10

20

8/10

20

8/10

un adénocarcinome implanté (tumeur CA 755) un placebo, de la vindésine, et une combinaison de vindésine et d'un composé de cette invention, le chlorure de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l,l-diméthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)propylaminium (désigné dans le tableau V par composé B). La vindésine est administrée par voie intrapéritonéale à une dose de 0,6 mg/kg aux jours 1, 5, 9 et 13 de l'essai. Les animaux recevant la chimiothérapie de combinaison se voient administrer la vindésine par voie intrapéritonéale selon les doses indiquées précédemment, et le chlorure de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-1, l-diméthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)-propyl-aminium est administré par voie intrapéritonéale à une dose de 7,5 mg/kg, deux fois par jour, pendant les quinze premiers jours de

Le 5-fluoro-uracile est essentiellement inefficace vis-à-vis de l'adénocarcinome 755 chez les souris. Cependant, quand on l'administre en combinaison avec un composé de cette invention, le 5-FU devient très efficace. Un tel résultat est démontré par les données du tableau VI. On infecte les souris par une implantation d'adénocarcinome 755. On administre un placebo à 30 animaux, du 5-fluoro-uracile seul à 10 animaux et, à 10 autres animaux, on administre du chlorure de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l,l-diméthyl-3-(4-amino-carbonylphényl)propylaminium en combinaison avec du 5-fluoro-uracile. Le traitement dans tous les cas commence 5 d après l'implantation de la tumeur. On administre le 5-fluoro-uracile par voie intrapéritonéale à une dose de 8 mg/kg en une seule fois aux jours 5, 9 et 13 après l'implantation, tant aux animaux recevant le 5-FU qu'à

Le tableau VII donne les résultats dans lesquels on observe des rémissions totales des tumeurs. On infecte des souris par implantation d'un adénocarcinome 755. On prend comme témoins 30 souris et elles reçoivent seulement du placebo. On administre à 10 souris 4 mg/kg de 6-mercaptopurine (6 MP) par voie intrapéritonéale une fois par jour, aux cinquième, neuvième et treizième jours après l'implantation. A un autre groupe de 10 souris, on administre du chlol'essai. Les résultats de l'essai sont donnés dans le tableau V. Sous la colonne I de chacun des jours indiqués, on donne la dimension moyenne de la tumeur en millimètres carrés pour chaque groupe 15 d'essai. La colonne II sous chacun des jours indiqués donne le nombre d'animaux exempts de tumeur parmi ceux vivant encore ce jour-là, dans chaque groupe d'essai. Comme on peut le voir d'après les résultats du tableau V, sur les 10 animaux traités par la combinaison selon cette invention, 3 sont encore vivants au jour 40 de 20 l'essai et, sur ces 3, 2 sont exempts de tumeur. Au contraire, tous les animaux témoins et ceux ayant reçu la vindésine seule sont morts au jour 40, et aucun n'est exempt de tumeur après le treizième jour de l'essai.

ceux recevant la combinaison. Les animaux subissant la chimiothérapie de combinaison reçoivent, en plus du 5-FU, le chlorure de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-1,1 -diméthyl-3-(4-aminocarbonyl-phényl)propylaminium (composé B) à raison de 7,5 mg/kg administrés par voie sous-cutanée, deux fois par jour, pendant les jours 5 à 14 de l'essai. Le tableau VI donne les résultats de l'essai. La colonne I, sous chacun des jours indiqués, donne la dimension moyenne de la tumeur en millimètres carrés dans chaque groupe d'essai. La colonne II de chaque jour indiqué donne le nombre d'animaux exempts de 45 tumeur, par rapport à ceux vivant encore ce jour-là. Les données montrent que la chimiothérapie de combinaison utilisant un composé de cette invention avec le 5-fluoro-uracile est efficace dans le traitement de l'adénocarcinome 755, alors que le 5-fluoro-uracile seul est inefficace.

rure de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l,l-diméthyl-3-(4-amino-carbonylphényl)propylaminium par voie sous-cutanée à raison de 3,75 mg/kg, deux fois par jour, pendant 10 d en partant du cin-65 quième jour après l'implantation. Cette administration est faite en combinaison avec le 6 MP selon la posologie indiquée précédemment. Le tableau VII donne la dimension moyenne de la tumeur pour chaque groupe d'animaux d'essai au jour de mesure indiqué.

Tableau V

Composé

administré

JourO

13

19

26

40

I

II

I

II

I

II

I

II

I

II

I

II

Témoins

—

0/30

190

0/30

410

0/30

620

0/23

640

0/3

—

0/0

VDS

—

0/10

35

3/9

170

0/8

300

0/8

620

0/6

—

0/0

VDS + B

—

0/10

20

6/8

15

6/7

25

5/7

180

3/7

220

2/3

40

Tableau VI

Composé

administré

Jour 0

5

12

17

23

29

73

I

II

I

II

I

II

I

II

I

II

I

II

I

II

Témoins

—.

0/30

100

0/30

400

0/30

750

0/22

700

0/6

—

0/0

—

0/0

5-FU

—

0/10

95

0/10

350 '

0/10

630

0/9

680

0/6

- —

0/0

—

0/0

5-FU + B

—■

0/10

70

0/10

100

0/10

80

1/10

120

1/9

500

1/7

—

0/0

7

641 759

La colonne II sous chacun des jours indiqués donne le nombre d'animaux qui sont exempts de tumeur par rapport aux animaux encore vivants. On notera qu'au jour 23, 24 des 30 animaux recevant le placebo sont morts. Les 10 animaux recevant la 6-mercaptopurine

On effectue une étude similaire avec le cytoxane à des doses variables et avec une combinaison de cytoxane et de chlorure de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-1,1 -diméthyl-3-(4-aminocarbonyl-phényl)propylaminium. On administre à un groupe de 10 animaux 20 infectés par l'adénocarcinome 755 du cytoxane par voie intrapéritonéale à raison de 25 mg/kg, une fois par jour, aux jours 5, 9 et 13 de l'essai. Un autre groupe d'animaux infectés reçoit le cytoxane à raison de 12,5 mg/kg, une fois par jour, aux jours 5, 9 et 13. Un troisième groupe d'animaux infectés reçoit la combinaison de cytoxane, 25

Comme les résultats des essais précédents le montrent, les composés fournis par cette invention permettent de potentialiser l'effica- 40 cité des agents antinéoplastiques. Les composés peuvent ainsi être utilisés en combinaison avec des médicaments destructeurs des cellules cancéreuses connus, dans le traitement de maladies néoplastiques.

Les N-[2-phényl(et 2-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-l, 1-dimé- 45 thyl-3-(4-phényl substitué)propylamines fournies ici peuvent être préparées pour l'administration commode par voie orale ou parenté-raie. Les compositions contiendront généralement d'environ 1 à environ 50% en poids d'un composé de cette invention. Les composés peuvent être mélangés avec l'un quelconque d'un certain nombre 50 de supports, excipients et diluants pharmaceutiques appropriés. Les supports et diluants types couramment utilisés comprennent le dextrose, le saccharose, la poudre d'amidon, la fibre de cellulose, le sor-bitol, le mannitol. la polyvinylpyrrolidone, la méthylcellulose, le lactate d'éthyle, l'hydroxybenzoate de méthyle, la silice, la paraffine 55 liquide et excipients et supports apparentés. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs composés de cette invention et, si on le désire, la composition peut contenir un médicament antinéoplastique comme le cytoxane, la 6-mercaptopurine, etc., pour que la chimiothérapie de combinaison puisse être obtenue par administra- 60 tion d'une dose efficace de la combinaison, sous une forme unique, du médicament actif et de l'agent potentialisateur. Il est cependant préférable que les composés de cette invention soient préparés séparément des médicaments antinéoplastiques et que les deux agents ou davantage puissent être administrés séparément. 65

Pour l'administration par voie orale, un composé de cette invention peut être mélangé à des supports comme l'amidon et le saccharose et moulé en comprimés ou enfermé dans des capsules de gélaseule sont morts au jour 29. Sur les 10 animaux recevant la combinaison de 6 MP et d'un composé de cette invention, seuls 4 sont morts 73 d après l'implantation et les 6 animaux qui sont encore vivants sont tous exempts de tumeur.

administrée par voie intrapéritonéale à 12,5 mg/kg aux jours 5, 9 et 13, et le composé de cette invention (composé B) est administré par voie sous-cutanée deux fois par jour pendant les jours 5 à 14, à raison de 7,5 mg/kg. Le tableau VIII donne les résultats de cette étude. Comme indiqué par les résultats, tous les animaux témoins et ceux recevant l'agent destructeur des cellules cancéreuses seul sont morts au bout de 73 d. Au contraire, 6 des 10 animaux qui reçoivent la chimiothérapie de combinaison sont encore vivants après 73 d d'essai, et tous ceux qui vivent encore sont exempts de tumeur.

tine. Ou bien les composés peuvent être préparés sous la forme d'un sirop ou d'une suspension, par exemple dans l'eau stérile, la solution saline, etc. Pour l'administration par voie parentérale, par exemple par voie intramusculaire, sous-cutanée et intraveineuse, les composés peuvent être administrés avec des supports comme la solution saline isotonique ou le glucose, en solution isotonique, ou bien ils peuvent être dissous dans un solvant approprié comme l'eau, placés dans une ampoule et lyophilisés en une poudre. Cette poudre est prête pour une reconstitution par addition d'eau stérile ou de solution saline pour une administration par voie intramusculaire facile. Les composés peuvent également être préparés et placés sous forme de suppositoires, de cachets buccaux, etc., pour une administration retardée commode.

Selon la méthode générale de traitement, un composé de formule générale précédente est administré à un sujet souffrant d'une maladie néoplastique et nécessitant un traitement, en combinaison avec un agent antinéoplastique dont on sait qu'il est utile dans le traitement de cette maladie. La dose envisagée pour les composés de cette invention est une quantité suffisante pour potentialiser l'agent connu destructeur des cellules cancéreuses. Une telle dose peut varier selon le néoplasme particulier que l'on traite, l'agent antinéoplastique que l'on potentialise, la sévérité de la maladie, la voie d'administration et des facteurs apparentés. Un composé de cette invention sera cependant administré de façon générale à une dose d'environ 0,5 à environ 50 mg/kg de poids corporel. Une dose préférée sera d'environ 1 à environ 20 mg/kg administrés de 1 à environ 4 fois par jour. Comme indiqué ci-avant, il est préférable de préparer et d'administrer les agents potentialisateurs de cette invention séparément de l'agent (ou des agents) antinéoplastique(s). Par exemple, un composé comme l'acétate de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-

Tableau VII

Composé

administré

JourO

5

12

17

23

29

73

I

II

I

II

I

II

I

II

I

II

I

II

I

II

Témoins

—

0/30

100

0/30

400

0/30

730

0/30

680

0/6

—

0/0

—

0/0

6 MP

—

0/10

130

0/10

370

0/10

570

0/10

650

0/8

—

0/0

—

0/0

6 MP + B

—

0/10

65

0/10

50

0/10

25

0/10

20

6/8

15

6/8

0

6/6

Tableau VIII

Composé

administré

Jour 0

5

12

17

23

29

73

I

II

I

II

I

II

I

II

I

II

I

II

I

II

Témoins

—

0/30

80

0/30

390

0/30

730

0/22

700

0/6

—

0/0

—

0/0

Cytoxane à 25 mg/kg

—

0/10

80

0/10

60

1/10

60

4/10

200

2/9

570

0/4

—

0/0

Cytoxane à 12,5 mg/kg

—

0/10

130

0/10

190

0/10

300

0/10

600

1/9

800

0/4

—

0/0

Cytoxane à 12,5 mg/kg + B

—

0/10

70

0/10

40

2/10

25

7/9

10

7/7

30

6/7

0

6/6

641759

8

1, l-diméthyl-3-(4-diméthylaminocarbonylphényl)propylaminium peut être préparé pour l'administration orale à une dose d'environ 10 mg/kg administrée environ deux fois par jour. Un agent destructeur comme le cytoxane ou un autre agent peut ensuite être administré par voie parentérale de la façon normale, soit à la dose clinique normale, soit à un niveau inférieur à la dose optimale. Par exemple, un agent comme le cytoxane est généralement administré à une dose orale d'environ 1 à 5 mg/kg une fois par jour pour le traitement de tumeurs massives comme les neuroblastomes, l'adénocarcinome de l'ovaire, les rétinoblastomes, etc. Les réactions nuisibles que l'on rencontre au cours d'une thérapie continue avec le cytoxane comprennent un développement de tumeurs malignes secondaires, la leu-copénie, les nausées, l'anorexie, l'ulcération des muqueuses des voies orales et la jaunisse. Selon cette invention, on administre un composé ayant la formule précédente en combinaison avec le cytoxane à une dose de 1 à 5 mg/kg ou à une dose inférieure à la dose optimale, avec le résultat net que l'effet global de l'agent destructeur des cellules cancéreuses connu sur les tissus cancéreux est amélioré.

Pour mieux décrire les aspects spécifiques de l'invention, on donne les exemples plus détaillés suivants. Les exemples ne doivent en aucune façon être considérés comme limitant l'invention.

Préparation 1

l,l-Diméthyl-3-(4-méthoxyphènyl)propylamine

On agite une solution froide de 56 g de cyanure de sodium dans 125 ml d'acide acétique et on la dilue par addition de 140 ml d'acide sulfurique concentré contenant 125 ml d'acide acétique. A la solution acide agitée, on ajoute 170,8 g de l,l-diméthyl-l-hydroxy-3-(4-méthoxyphényl)propane par portions en 10 min. Une fois terminée l'addition de l'alcool, on chauffe le mélange réactionnel à 75° C pendant 30 min, puis on le refroidit à 25° C et on l'agite pendant 2 h supplémentaires. Puis on verse le mélange réactionnel dans 400 ml d'eau glacée et on le neutralise par addition dans 400 ml d'eau glacée et on le neutralise par addition de carbonate de sodium. On extrait la solution aqueuse plusieurs fois avec de l'éther diéthylique, on réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite fournit 142,8 g de N-formyl-l,l-diméthyl-3-(4-méthoxyphényl)-propylamine.

On dissout ce dernier composé dans 1000 ml d'acide chlorhydri-que 2,7N et on chauffe le mélange réactionnel acide à 100° C pendant 12 h. Après refroidissement du mélange réactionnel acide, on l'ajoute à 500 ml d'eau, puis on le lave avec de l'acétate d'éthyle. On alcalinise la couche aqueuse par addition d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange réactionnel alcalin avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l'eau et on les sèche. L'évaporation du solvant et la distillation du produit fournissent 72,9 g de l,l-diméthyl-3-(4-méthoxyphényl)propylamine. P.E. 110-120° C à 1,0 Torr.

Préparation 2

En suivant le mode opératoire décrit dans la préparation 1, on fait réagir le 1,1-diméthyl-1-hydroxy-3-(4-hydroxycarbonylphényl)-propane avec le cyanure de sodium pour obtenir, après hydrolyse de la N-formylamine intermédiaire, la l,l-diméthyl-3-(4-hydroxy-carbonylphényl)propylamine. On transforme l'amine ainsi formée en son chlorhydrate et l'on fait réagir le sel avec le chlorure de thionyle pour obtenir la l,l-diméthyl-3-(4-chlorocarbonylphényl)propyl-amine. On fait réagir le chlorure d'acide ainsi obtenu avec un excès d'ammoniac pour obtenir la l,l-diméthyl-3-(4-aminocarbonyl-phényl)propylamine. D'une façon similaire, on fait réagir le chlorure d'acide avec de légers excès de méthylamine et de diméthylamine pour obtenir respectivement la l,l-diméthyl-3-(4-méthylamino-carbonyl)propylamine et la l,l-diméthyl-3-(4-diméthylamino-carbonylphényl)propylamine.

Exemple 1 :

N- ( 2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l, l-dimêthyl-3- ( 4-hydroxyéthyl) -propylamine

A une solution agitée de 72,9 g de l,l-diméthyl-3-(4-méthoxy-phényl)propylamine dans 100 ml d'éther diéthylique, on ajoute goutte à goutte en 1 h une solution de 37,8 g de 2-bromoacéto-phénone dans 450 ml d'éther diéthylique. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel à reflux et on l'agite pendant une semaine. Puis on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le filtre, ce qui donne 53 g de l'amine n'ayant pas réagi sous la forme du bromhydrate. On lave le filtrat avec de l'eau, on le sèche et on chasse le solvant par évaporation, ce qui donne, après cristallisation dans l'éthanol et l'acétate d'éthyle, 20 g de N-(2-phényl-2-oxoéthyl)-1,1 -diméthyl-3-(4-méthoxyphényl)-propylamine. P.F. 180,7-181,5° C.

On dissout l'amine ainsi formée dans 200 ml d'acide bromhydri-que aqueux. On chauffe à reflux le mélange réactionnel acide et on l'agite pendant 12 h. Puis on refroidit le mélange à la température ambiante, et le produit brut de la réaction commence à cristalliser. On recueille le matériau cristallin par filtration et on le recristallise deux fois dans l'éthanol, ce qui donne 13,0 g de bromure de N-(2-phényl)propylaminium. P.F. 213° C avec décomposition.

On agite pendant 2 % h sous atmosphère d'hydrogène de 4,2 kg/ cm2 une solution de 13,0 g de bromure de N-(2-phényl-2-oxoéthyl)-l,l-diméthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylaminium dans 235 ml d'une solution à 90% d'éthanol dans l'eau contenant 2% de palladium sur charbon à 5%. Puis on filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat par évaporation du solvant pour obtenir un résidu solide. On cristallise le solide ainsi formé dans l'acétate d'éthyle et l'on obtient 5,5 g de bromure de N-(2-phényl-2-hydroxyêthyl)-l,l-di-méthyl-3-(4-hydroxyphènyl)propylaminium. P.F. 169-170° C.

Analyse pour C19H26N02Br:

Calculé: C 60,00 H 6,89 N 3,68%

Trouvé: C 60,17 H 6,59 N 3,61%

Puis on dissout le bromhydrate d'amine dans 50 ml de méthanol et on l'agite à la température ambiante tout en agitant en une fois une solution d'un excès d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique. Le chlorhydrate de l'amine précipite de la solution et on le recueille par filtration. On recristallise le produit solide trois fois dans le méthanol et l'acétate d'éthyle et l'on obtient le chlorure de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-1,1 -diméthyl-3-(4-hydroxyphényl)-propylaminium.

P.F. 180-182° C.

Analyse pour C19H26N02C1:

Calculé: C 67,91 H 7,80 N 4,17%

Trouvé: C 68,13 H 7,59 N 4,22%

Exemple 2:

N-[2- ( 2-fluorophényl) -2-hydroxyèthyl]-l,l-diméthyl-3- (4-hydroxyphényl)propylamine

A une solution à reflux agitée dë 10,0 g de l,l-diméthyl-3-(4-hydroxyphênyl)propylamine dans 100 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte, en 30 min, 9,1 g d'oxyde d'o-fluorostyrène. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 12 h, une fois l'addition terminée. Après refroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante, on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite pour obtenir le produit sous la forme d'une huile. On dissout l'huile dans de l'éther diéthylique et on l'extrait trois fois avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10%, puis deux fois avec de l'eau. On réunit les extraits acides aqueux, on les alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium, puis on extrait avec de l'éther diéthylique frais. On réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau et on les sèche. La concentration de la solution par évaporation d'une portion du solvant permet la cristallisation du produit sous forme d'un solide blanc. On recueille le solide par filtration et on le cristal5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

641 759

lise trois fois dans l'acétate d'éthyle et une fois dans le méthanol.

Puis on dissout le produit cristallin dans de l'acétate d'éthyle frais et on l'ajoute à une solution éthérée d'acide chlorhydrique, ce qui fait précipiter un solide cristallin que l'on recueille par filtration et que l'on sèche pour obtenir 3,4 g de chlorure de N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-l,l-diméthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylaminium. P.F. 157-159,5° C.

Analyse pour C19H24N02FC1:

Calculé: C 64,69 H 7,12 N 3,96%

Trouvé: C 64,57 H 7,19 N 4,20%

Exemple 3:

N-( 2-phènyl-2-hydroxyéthyl)-l,l-diméthyl-3-(4-amino-carbonylphênyl) propylamine

On chauffe à reflux et on agite pendant 12 h une solution de 3,9 g de l,l-diméthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)propylamine dans 150 ml d'éthanol contenant 2,8 g d'oxyde de styrène. Après refroidissement du mélange réactionnel à température ambiante, on en chasse le solvant par évaporation pour obtenir un résidu solide. On cristallise le solide dans 100 ml d'éther diéthylique chaud et l'on obtient 3,3 g de produit cristallin. On recristallise le produit ainsi formé deux fois dans l'acétone chaude, ce qui donne 1,98 g de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l, 1 -diméthyl-3-(4-aminocarbonyl-phényl)propylamine.

P.F. 146-150° C.

Analyse pour C20H26N2O2:

Calculé: C 73,59 H 8,03 N 8,58%

Trouvé: C 73,40 H 7,91 N 8,33%

On dissout dans du méthanol l'amine basique ainsi formée et on l'ajoute à une solution d'acide chlorhydrique dans de l'éther diéthylique. On recueille le précipité solide qui se forme, et on le recristallise dans 30 ml d'acétone et 5 ml d'éthanol, ce qui donne 1,79 g de chlorure de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l,l-diméthyl-3-(4-amino-carbonylphényl)propylaminium.

P.F. 204-206° C.

Analyse pour C20H27N2O2Cl:

Calculé: C 66,19 H 7,50 N 7,72 Cl 0,77%

Trouvé: C 66,05 H 7,42 N 7,53 Cl 10,06%

Exemple 4:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on fait réagir 4,6 g d'oxyde d'o-fluorostyrène avec 5,8 g de l,l-diméthyl-3-(4-amino-carbonylphényl)propylamine et l'on obtient, après cristallisation dans le méthanol et l'acétate d'éthyle, 2,0 g de N-[2-(2-fluoro-phény l)-2-hydroxyéthyl]-1,1 -diméthyl-3-(4-aminocarbonyl-phényl)propylamine.

Analyse pour C20H25N2O2F :

Calculé: C 69,74 H 7,32 N 8,13%

Trouvé: C 69,58 H 7,12 H 8,28%

On transforme l'amine basique ainsi formée en son chlorhydrate par réaction avec l'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique et l'on obtient 1,2 g de chlorure de N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroxy-éthyl]-l, 1 -diméthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)propylaminium. P.F. 227-230° C.

Analyse pour C20H26N2O2ClF :

Calculé: C 63,07 H 6,88 H 7,35%

Trouvé: C 63,21 H 7,12 N 7,45%

Exemples 5 et 6:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on fait réagir l'oxyde de styrène avec la l,l-diméthyl-3-(4-phényl substitué)propyl-

amine appropriée pour obtenir, après formation d'un sel, les composés suivants :

Chlorure de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl-l,l-diméthyl-3-(4-méthylaminocarbonylphényl)propylaminium.

P.F. 219-220°C.

Oxalate de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l,l-diméthyl-3-(4-di-méthylaminocarbonylphényl)propylaminium.

P.F. 237-240°C.

Exemple 7 :

R-N-( 2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l, l-diméthyl-3- ( 4-hydroxyéthyl) -

propylamine

On agite et on refroidit à — 30° C dans un bain de glace et d'acétone, une solution de 9,19 g de l,l-diméthyl-3-(4-hydroxyphényl)-propylamine dans 40 ml de diméthylformamide contenant 7,80 g d'acide R-mandélique et 6,92 g de l'hydroxybenzotriazole. Au mélange réactionnel froid, on ajoute goutte à goutte, en 30 min, une solution de 10,57 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 35 ml de diméthylformamide.

Une fois l'addition terminée, on laisse le mélange réactionnel reposer à — 5° C pendant 12 h, après quoi on le filtre. On concentre le filtrat à siccité par évaporation du solvant sous pression réduite et on dissout le résidu ainsi formé dans 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, de l'acide chlorhydrique 3N et enfin avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Puis on sépare la couche organique et on la sèche et on chasse le solvant par évaporation, ce qui donne 9,0 g de R-(2-phényl-2-hydroxy-1 -oxoéthyl)-1,1 -diméthyl-3-(4-hydroxy-phényl)propylamine sous la forme d'une mousse. On purifie la mousse par cristallisation dans l'acétate d'éthyle.

P.F. 159-170° C.

Analyse pour C19H23H03 :

Calculé: C 72,82 H 7,40 N 4,47%

Trouvé: C 72,57 H 7,34 N 4,54%

On dissout 2,02 g de l'amide optiquement actif ainsi formé dans 80 ml de benzène contenant 2,12 ml de triéthylamine et 1,33 g de tri-méthylchlorosilane. On enlève par filtration le chlorhydrate de triéthylamine qui a précipité, puis on concentre le filtrat à siccité par évaporation du solvant. On dissout le résidu dans 40 ml de tétra-hydrofuranne et on l'agite pendant que l'on ajoute au mélange réactionnel en une fois 16 ml de diborane IN dans du tétrahydrofu-ranne. On agite le mélange réactionnel résultant à la température ambiante pendant 12 h, puis on le dilue par addition de 20 ml de méthanol. En continuant à agiter, on ajoute au mélange réactionnel 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique, puis on chauffe la solution à 60° C pendant 20 min. L'élimination du solvant par évaporation fournit alors un résidu solide qui, par cristallisation dans 25 ml de méthanol et d'acétate d'éthyle chaud, fournit 840 mg de chlorure de R-N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l,l-diméthyl-3-(4-hydroxyphényl)propylaminium.

P.F. 184-192" C.

Analyse pour CI9H26N02C1:

Calculé: C 67,94 H 7,80 N 4,17 Cl 10,56%

Trouvé: C 68,14 H 7,65 N 3,93 Cl 10,72%

Pouvoir rotatoire 7 mg/ml CH3OH: [a]D= —26,6°; [ot]365=-87,3".

Exemple 8:

En suivant le mode opératoire général de l'exemple 3, on fait réagir la l,l-diméthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)propylamine avec l'oxyde de R-o-fluorostyrène optiquement actif, ce qui donne la R-N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-1,1 -diméthyl-3-(4-amino-carbonylphényl)propylamine.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

641759

10

Exemple 9:

Chlorhydrate de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l,I-diméthyl-3-(4-mêthanesulfonylaminophênyl) propylamine a) N-([4- (3-hydroxy-3-méthyl-l-butényl)phénylJméthanesulfon-amide

On chauffe en agitant à 100° C un mélange de 0,80 g de chlorure de palladium et de 2,5 g de triphénylphosphine dans 150 ml de diméthylformamide sous atmosphère d'azote jusqu'à ce que tout le chlorure de palladium ait réagi. On refroidit le mélange à 80° C et on ajoute 30 g de bicarbonate de sodium, 71,3 g de p-bromophényl-méthylsulfonamide, 35 g de 2-méthyl-3-butène-2-ol et 0,5 ml de trié-thylamine. On poursuit l'agitation et on élève la température de réaction à 120° C. Après 3 Vi h, on refroidit le mélange, on le verse sur de la glace et on l'extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau les extraits organiques réunis, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les filtre. On récupère le solvant sous pression réduite. On fait se modifier le résidu par traitements répétés par un mélange de benzène, d'éther et d'hexane. On obtient 12,6 g d'un solide jaune pâle.

Analyse pour C12H17N03S:

Calculé: C 56,45 H 6,71 N 5,49%

Trouvé: C 56,58 H 6,62 N 5,23%

b) N-f4- (3-hydroxy-3-méthylbutyl)phénylJmêthanesulfonamide

On hydrogène à 4,2 kg/cm2, en présence de 3 g de nickel de Raney, une solution de 12,5 g du buténylsulfonamide du paragraphe a dans 135 ml d'acétate d'éthyle. On recueille le catalyseur par filtration et on chasse le solvant sous pression réduite. Le résidu huileux cristallise spontanément. On purifie le produit par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène et l'on obtient 8,7 g de solide.

P.F. 100-106°C.

Analyse pour C12H19N03S:

Calculé: C 56,01 H 7,44 N 5,44%

Trouvé: C 55,92 H 7,19 H 5,18%

c) N-[4- (3-formamido-3-méthylbutyl)phénylJmêthanesulfonamide A un mélange agité et refroidi à la température de la glace de

3,0 g de cyanure de sodium et de 20 ml d'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte une solution de 20 ml d'acide sulfurique concentré et de 20 ml d'acide acétique glacial, puis 12,2 g du méthane-sulfonamide-alcool du paragraphe b en petites portions. On chauffe le mélange réactionnel à 60° C pendant 2 h puis on l'agite à 25° C pendant 16 h. On verse cette suspension sur de la glace et on l'extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave les couches organiques réunies successivement avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau. On chasse le solvant sous pression réduite. On cristallise le résidu huileux dans l'acétate d'éthyle et l'on obtient 7,7 g de solide.

P.F. 117-119° C.

Analyse pour C13H20N2O3S:

Calculé: C 54,91 H 7,09 N 9,85%

Trouvé: C 54,84 H 7,10 N 9,71%

d) Chlorhydrate de N-[4-(3-amino-3-méthylbutyl)phényl Jmêthanesulfonamide

On chauffe à reflux pendant 3 Vi h un mélange de 7,54 g du for-mamide du paragraphe c, de 12 ml d'éthanol et de 50 ml d'acide chlorhydrique 3N. On chasse le solvant sous pression réduite et l'on obtient 7,51 g de produit.

P.F. 218-219°C.

Analyse pour C12H21C1N202S:

Calculé: C 49,22 H 7,23 N 9,57%

Trouvé: C 49,43 H 7,36 N 9,30%

On transforme le chlorhydrate en 6,17 g de la base libre par traitement par le carbonate de sodium aqueux. On dissout l'amine dans 200 ml de 1-butanol et 4,4 g d'oxyde de styrène et on chauffe à reflux pendant 10 h. On chasse le solvant sous pression réduite et l'on obtient 10,4 g de résidu solide. La recristallisation dans l'acétonitrile donne 5,24 g de solide.

P.F. 153-156°C.

On transforme l'aminoalcool en son chlorhydrate. La recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther donne 4,41 g du produit cité en titre.

P.F. 208-210°C.

Analyse pour C20H29ClN2O3S:

Calculé: C 58,17 H 7,08 N 6,78 Cl 8,58%

Trouvé: C 58,32 H 7,23 N 6,74 Cl 8,65%

Exemple 10:

Chlorhydrate de N-(2-phényl-2-hydroxyêthyl)-l,l-dimêthyl-3-( 4-acétylaminophényl)propylamine a) N-f4-(3-hydroxy-3-méthyl-l-butényl)phényl]acétamide

On chauffe en agitant un mélange de 1,60 g de chlorure de palladium et de 5,0 g de triphénylphosphine dans 350 ml de diméthylformamide sous atmosphère d'azote, jusqu'à ce que tout le chlorure de palladium ait réagi. On refroidit le mélange à 80° C et on ajoute 42,8 g de p-bromoacétanilide, 20 g de bicarbonate de sodium, 25,8 g de 3-hydroxy-3-méthylbutène, 1 ml de triéthylamine et 100 ml de diméthylformamide. On poursuit l'agitation tout en élevant la température de réaction à 120° C. Après 7 h, on verse le mélange sur de la glace et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques avec de l'eau et on chasse le solvant sous pression réduite. On filtre le résidu solide et on le lave avec un mélange d'éther et d'hexane, ce qui donne 17 g d'un solide jaune brun.

P.F. 140-142° C.

b) N-[4-(3-hydroxy-3-méthylbutyl)phényl]acétamide

On hydrogène en présence de nickel de Raney une solution de 15,0 g de l'oléfine du paragraphe a dans 100 ml d'éthanol et 100 ml d'acétate d'éthyle. On enlève le catalyseur par filtration et on chasse les solvants sous pression réduite, ce qui donne 14,8 g d'un matériau solide. La recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'acétone donne 12,0 g de N-[4-(3-hydroxy-3-méthylbutyl)-phényl]acétamide.

P.F. 128-130° C.

c) N-[4-(3-formamido-3-mèthylbutyl)phénylJacétamide

On agite et on refroidit dans un bain de glace un mélange de 12,3 g de cyanure de sodium et de 35 ml d'acide acétique glacial. Après 15 min, on ajoute goutte à goutte une solution de 40 ml d'acide sulfurique concentré et de 35 ml d'acide acétique glacial. Une fois terminée l'addition, on ajoute par petites portions 50 g de l'alcool du paragraphe précédent. On agite le mélange à la température ambiante pendant 60 h, on échauffe à 55° C pendant 'A h et on le verse sur de la glace.

On alcalinise le mélange réactionnel par addition de carbonate de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'évaporation du solvant, après lavage avec de l'eau, donne un solide que l'on purifie par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient 43,7 g de N-4-(3-formamido-3-méthylbutyl)-phénylacétamide.

P.F. 152,5-155° C.

Analyse pour C14H20N2O:

Calculé: C 67,72 H 8,12 N 11,28%

Trouvé: C 67,58 H 8,03 N 11,09%

d) Dichlorhydrate de 4- (4-aminophènyl) -2-amino-2-mêthylbutane

On chauffe à reflux pendant 4 h un mélange de 43,6 g de forma-mide du paragraphe c, 300 ml d'éthanol et 1,21 d'acide chlorhydri-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

que 3N. On évapore le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite. On traite le solide brut par de l'éther, on le filtre et on le sèche, ce qui donne 47,3 g du dichlorhydrate.

P.F. 270° C avec décomposition.

Analyse pour C: ,H2oC12N2:

Calculé: C 52,60 H 8,03 N 11,15%

Trouvé: C 52,36 H 7,82 N 11,15%

e) Chlorhydrate de N-[4-(3-amino-3-méthylbutyl)phényl]-acétamide

On ajuste à 4,2, par addition d'une solution à 1 % de carbonate de sodium, le pH d'une solution de 46,2 g du dichlorhydrate du paragraphe d dans 600 ml d'eau. On ajoute goutte à goutte une solution de 22,1 g d'anhydride acétique dans 100 ml de tétrahydro-furanne tout en maintenant constant le pH de la solution à 4,2 en ajoutant lentement et continuellement une solution à 1 % de carbonate de sodium. On agite le mélange réactionnel à 25° C pendant 16 h. On chasse le tétrahydrofuranne sous pression réduite et on recueille le solide par filtration, et on le sèche pour obtenir 48,8 g du chlorhydrate monohydraté.

P.F. 236-239° C.

Analyse pour C13H2IC1N20-H20:

Calculé: C 56,83 H 8,44 N 10,19%

Trouvé: C 55,73 H 7,45 N 9,73%

Titrage du poids moléculaire:

Calculé: 274,5%

Trouvé: 272%

0 N-[4-[3-[(2-hydroxy-2-phênyléthyl) amino]-3-méthylbutyl] phényl]acétamide

Par traitement de 8,0 g du chlorhydrate monohydraté du paragraphe e par du carbonate de sodium, on obtient 6,2 g de l'amine libre. On dissout cette amine dans du 1-butanol et on chauffe à reflux. A cette solution, on ajoute 3,7 g d'oxyde de styrène et on poursuit le reflux pendant 8 h. On chasse le solvant sous pression réduite et on traite le résidu solide par de l'éther et on le filtre, ce qui donne 5,4 g de substance cristalline, p.f. 142-145° C. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle fournit 4,8 g de l'aminoalcool. P.F. 146-148° C.

Analyse pour C21H28N202 :

Calculé: C 74,08 H 8,29 N 8,23%

Trouvé: C 73,88 H 8,04 N 7,98%

On dissout dans du méthanol l'amine libre solide de la réaction précédente et on la traite par un excès d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On chasse le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu solide dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,4 g du produit cité en titre.

P.F. 204-209 C.

641 759

Analyse pour C21H29C1N202:

Calculé: C 66,92 H 7,76 N 7,43%

Trouvé: C 66,73 H 7,56 N 7,44%

Exemple II:

On prépare la composition suivante pour l'utilisation dans le traitement de tumeurs massives selon cette invention.

Chlorure de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-1,1 -diméthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)-

propylaminium 100 mg

Amidon 300 mg

Lactose 100 mg

500 mg

On mélange soigneusement les ingrédients précédents et on lubrifie le mélange avec 1 % de stéarate de magnésium et on forme des comprimés. De tels comprimés sont administrés à raison d'environ 1 à 2 comprimés par jour, pour un patient pesant environ 60 kg, en combinaison avec une dose efficace de cytoxane à environ 2 mg/kg, administrée par voie orale une fois par jour, pour le traitement de néoplasmes massifs comme les neuroblastomes et les adénocarcino-mes de l'ovaire.

Exemple 12:

Préparation d'une solution parentérale.

Chlorure de N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l,l-diméthyl-

3-(4-hydroxyphényl)propylaminium 100 mg

Alcool benzylique 0,9% p/v

Dextrose pour injection, U.S.P. (5% dextrose) 4 ml Sérum physiologique isotonique (0,9% de chlorure de sodium) 2 ml

On administre la solution précédente à un sujet pesant environ 60 kg à raison de 1 à 3 fois par jour, en combinaison avec un agent comme le 5-fluoro-uracile, à une dose inférieure à la dose optimale et on poursuit l'administration jusqu'à ce que la numération cellulaire du fluide cérébro-spinal revienne à la normale. La composition convient bien au traitement de tumeurs massives comme les sarcomes ostéogènes et les rhabdomyosarcomes.

Exemple 13:

Préparation pour administration intraveineuse.

R-N-[2-(2-fluorophényl)-2-hydroxyéthyl]-1, l-diméthyl-3-(4-aminocarbonylphényl)-propylamine 250 mg

Sérum physiologique isotonique 50 ml

On administre la solution précédente une ou deux fois par jour, en combinaison avec une dose normale d'un agent comme la 6-mer-ceptopurine, à un sujet pesant environ 50 à environ 70 kg. Les néoplasmes traités par la composition comprennent les tumeurs massives du sein, du côlon, de l'estomac, du pancréas, des ovaires, de l'appareil urinaire, etc.

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

R

Claims

641 759

REVENDICATIONS

1. Composé de formule (I) :

/ V

OH 1

CHa 1

"\ 1 ' / \ b»

•—CHCHzNH—C—CHzCHz—/*

(I)

XR1

I

CHa dans laquelle:

R1 est un atome d'hydrogène ou de fluor;

R2 est un groupement hydroxy, aminocarbonyle, méthylamino-carbonyle, diméthylaminocarbonyle, acétylamino ou méthane-sulfonylamino,

ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
2. N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-1,1 -diméthyl-3-(4-hydroxy-phényl)propylamine selon la revendication 1.
3. N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-l,l-diméthyl-3-(4-amino-carbonylphényl)propylamine selon la revendication 1.
4. N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-1,1 -diméthyl-3-(4-méthylamino-carbonylphényI)propylamine selon la revendication 1.
5. N-(2-phényl-2-hydroxyéthyl)-1,1 -diméthyl-3-(4-diméthyl-aminocarbonylphényl)propylamine selon la revendication 1.
6. N-(2-phênyl-2-hydroxyéthyl)-l,l-diméthyl-3-(4-acétylamino-phényl)propylamine selon la revendication 1.
7. N-(2-phênyl-2-hydroxyêthyl)-1,1 -diméthyl-3-(4-méthane-sulfonylamino)propylamine selon la revendication 1.
8. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, qui est l'isomère optique R.
9. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 8, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, associé à un support pharmaceutiquement acceptable approprié.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, qui comporte également un agent destructeur des cellules cancéreuses.
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, où l'agent destructeur des cellules cancéreuses est choisi dans le groupe comprenant le cytoxane, le 5-fluoro-uracile, la vindésine, la vincris-tine, la vinblastine, le méthotrexate et la 6-mercaptopurine.
12. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire un dérivé carbonylé de formule (II) :

tructeurs des cellules cancéreuses, des compositions pharmaceutiques contenant les nouveaux dérivés de phénéthanolamines soit seuls, soit en combinaison avec des agents destructeurs des cellules cancéreuses connus, et leur préparation.

5 Bien qu'on ait étudié l'utilité d'un grand nombre de composés dans le traitement des maladies néoplastiques, relativement peu se sont révélés être suffisamment utiles dans le traitement clinique des néoplasmes humains. Le principal inconvénient de l'utilisation de tous les médicaments destructeurs des cellules cancéreuses connus io est constitué par leurs niveaux de toxicité. Il a été établi, par exemple, que l'utilisation de certains médicaments antinéoplastiques aux doses nécessaires pour traiter cliniquement ou supprimer une tumeur peut entraîner une croissance ultérieure d'un néoplasme différent. Pour combattre les effets toxiques extrêmes de doses conti-15 nues de divers médicaments antitumoraux, on a utilisé une combinaison de plusieurs chimiothérapies. En utilisant plus d'un médicament antinéoplastique, on peut obtenir une diminution de la dose nécessaire de chaque composant et, en conséquence, des effets toxiques accumulés attribuables à chaque médicament. Dans une telle 20 chimiothérapie de combinaisons, tous les composants, jusqu'à présent, étaient des agents antinéoplastiques efficaces sur le plan clinique et ils avaient tous leurs propres effets toxiques.

Les composés de cette invention sont uniques en ce qu'ils ne possèdent pas par eux-mêmes d'activité antinéoplastique, aux doses en-25 visagées, mais qu'ils sont capables d'augmenter les effets bénéfiques des médicaments connus pour être des agents antinéoplastiques utilisables sur le plan clinique.

Des composés similaires à ceux de la présente invention ont été décrits dans le brevet des E.U.A. N° 3816516 comme ß-potentialisa-30 teurs utiles dans la chimiothérapie des maladies du cœur.