CH638791A5 - METHOD FOR PRODUCING SPECIFIC IMIDAZOLE DERIVATIVES AND USE THEREOF. - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von speziellen Imidazolderivaten und auf die Verwendung derselben. The invention relates to a method for producing special imidazole derivatives and to the use thereof.

In der US-PS 3707 475 werden entzündungshemmende 4,5-diaryl-2-substituierte Imidazole beschrieben. In US-PS 3707 475 anti-inflammatory 4,5-diaryl-2-substituted imidazoles are described.

Die US-PS 3 505 350 beschreibt entzündungshemmende 4-alkyl-5-aryl-l-substituierte 2-Mercapto-Imidazole. U.S. Patent 3,505,350 describes anti-inflammatory 4-alkyl-5-aryl-1-substituted 2-mercapto-imidazoles.

In Chem. Ber. 106 (1973) 1638 werden 4,5-Bis(4-meth-oxyphenyl)-2-methylthioimidazol und 4,5-Bis(4-chlorphenyl)--2-methylthioimidazol beschrieben, jedoch keine Angaben über Verwendungszwecke dieser Verbindungen gemacht. In Chem. Ber. 106 (1973) 1638, 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2-methylthioimidazole and 4,5-bis (4-chlorophenyl) -2-methylthioimidazole are described, but no information is given on the uses of these compounds.

In einer Reihe von Veröffentlichungen, z.B. Current Sei. India 17 (1948) 184-85 und Acta Chem. Acad. Sei. Hung. 79 (2) (1973) 197-212 werden 2-(Substituiert-thio)-4,5-diphenyl-imidazole mit Substituenten wie Methyl, Propyl, Allyl und Acetonyl beschrieben. In a number of publications, e.g. Current Be. India 17 (1948) 184-85 and Acta Chem. Acad. Be. Hung. 79 (2) (1973) 197-212 describes 2- (substituted-thio) -4,5-diphenyl-imidazoles with substituents such as methyl, propyl, allyl and acetonyl.

Es besteht ein fortlaufender Bedarf an sicheren und wirksamen entzündungshemmenden Mitteln, Entzündungen sind ein Krankheitsprozess, der durch Rötung, Fieber, Schwellung und Schmerz gekennzeichnet ist. Arthritis in ihren verschiedenen Formen ist die vorherrschendste, chronischste und schwerste Entzündungskrankheit. Traumatische Verletzungen und Infektionen sind ebenfalls mit Entzündungen verbunden, und häufig werden entzündungshemmende Medikamente zu ihrer Behandlung verwendet. Der Nutzen der meisten im Handel erhältlichen entzündungshemmenden Mittel ist durch Toxizität und nachteilige Nebenwirkungen begrenzt. Zahlreiche dieser Mittel rufen Magenreizung und andere Wirkungen, z.B. Veränderungen der Blutzellen und des Zentralnervensystems, hervor. Adrenokortikale Steroide bewirken Magenreizung und Unterdrückung der normalen Nierenfunktion. There is an ongoing need for safe and effective anti-inflammatory agents; inflammation is a disease process characterized by redness, fever, swelling and pain. Arthritis in its various forms is the most prevalent, chronic, and severe inflammatory disease. Traumatic injuries and infections are also associated with inflammation, and anti-inflammatory drugs are often used to treat them. The benefits of most commercially available anti-inflammatory agents are limited by toxicity and adverse side effects. Many of these agents cause gastric irritation and other effects, e.g. Changes in blood cells and the central nervous system. Adrenocortical steroids cause gastric irritation and suppression of normal kidney function.

In der Veröffentlichung «Primer on the Rhematic Diseases» in Journal of the American Medicai Association, Band 224, Nr. 5 (Supplement), 1973, wird festgestellt, das «immunologische Reaktionen eine grössere Rolle bei der immerwährenden Dauer von rheumatoiden Entzündungen zu spielen scheinen.» Oft verwendete, nicht steroide entzündungshemmende Mittel wie z.B. Aspirin, Indomethacin, Phenylbutazon und Ibuprofen haben keine Wirkung auf diese immunologischen Reaktionen, sondern erleichtern lediglich die Symptome der Entzündungsreaktion. Diese Medikamente bringen die progressiven und schliesslich destruktiven Prozesse der rheumatoiden Arthritis nicht zum Stillstand. Im-munosuppressive Medikamente, z.B. Cyclophosphamid, sind wirksam für die Behandlung von rheumatoider Arthritis, jedoch für die weitverbreitete Anwendung zu giftig. The publication "Primer on the Rhematic Diseases" in Journal of the American Medicai Association, volume 224, no. 5 (supplement), 1973, states that "immunological reactions seem to play a greater role in the persistent duration of rheumatoid inflammation . » Commonly used non-steroidal anti-inflammatory agents such as Aspirin, indomethacin, phenylbutazone and ibuprofen have no effect on these immunological reactions, but only relieve the symptoms of the inflammatory reaction. These drugs do not stop the progressive and ultimately destructive processes of rheumatoid arthritis. Immunosuppressive drugs, e.g. Cyclophosphamide, are effective for the treatment of rheumatoid arthritis, but too toxic for widespread use.

Die im erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Imidazolderivate sind diejenigen der Formel (I) The imidazole derivatives obtained in the process according to the invention are those of the formula (I)

20 20th

25 25th

S(0)„-Ri S (0) "- Ri

(HD (HD

mit den gleichen Charakterisierungen für R1; R2 und R3. Die genannte erfindungsgemässe Verwendung ist im ebenfalls vorangehenden Patentanspruch 9 charakterisiert. with the same characterizations for R1; R2 and R3. Said use according to the invention is characterized in the preceding claim 9.

Die Ausnahme im Patentanspruch 1, wonach, wenn Yx 30 und Y2 Wasserstoff sind, Rt nicht Vinyl sein kann, beruht auf der Vorveröffentlichung gemäss dem russichen Patent Nr. 480 073, welches ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel The exception in claim 1, according to which, when Yx 30 and Y2 are hydrogen, Rt cannot be vinyl, is based on the prior publication according to Russian Patent No. 480 073, which is a process for the preparation of compounds of the formula

35 35

40 40

S-CH=CH, S-CH = CH,

mit R H oder Vinyl lehrt. teaches with R H or vinyl.

Es hat sich gezeigt, dass die genannten Vinylthio-Deri-45 vate nur schwach aktiv sind, wenn beide aromatischen Gruppen Ph 4-Methoxyphenyl bedeuten. Aufgrund von Überlegungen betreffend Zusammenhänge zwischen Struktur und Aktivität werden die genannten Ausnahmen postuliert. It has been shown that the vinyl thio derivatives mentioned are only weakly active if both aromatic groups are Ph 4-methoxyphenyl. Due to considerations regarding the relationship between structure and activity, the exceptions mentioned are postulated.

Bevorzugt aufgrund ihrer Aktivität werden Verbindungen, so in denen Rx eine Gruppe der Formel -CF2CF2H ist. Compounds in which Rx is a group of the formula -CF2CF2H are preferred on the basis of their activity.

Bevorzugt werden ferner Verbindungen, in denen R2 und R3 unabhängig für Also preferred are compounds in which R2 and R3 are independent for

55 55

stehen, worin Yt für H, Cl oder F steht. where Yt is H, Cl or F.

60 Bevorzugt werden ferner Verbindungen,, in denen n den Wert 1 oder 2 hat. Also preferred are compounds in which n has the value 1 or 2.

Stärker bevorzugt werden Verbindungen, in denen Rj für -CF2CF2H steht und R2 und R3 unabhängig für More preferred are compounds in which Rj is -CF2CF2H and R2 and R3 are independently

65 65

638791 638791

stehen, worin Yj für H, Cl oder F steht, und n d'en Wert 0, 1 oder 2 hat. where Yj is H, Cl or F and n d'en is 0, 1 or 2.

Besonders bevorzugt wegen der Leichtigkeit der Synthese werden Verbindungen, in denen Rj für -CF2CF2H, Particularly preferred because of the ease of synthesis are compounds in which Rj for -CF2CF2H,

R2 und R3 unabhängig für stehen, worin Yx für H, Cl oder F steht, und n für 0 der 2 steht. R2 and R3 are independently where Yx is H, Cl or F, and n is 0 or 2.

Besonders bevorzugt werden die folgenden Verbindungen: 4,5-Diphenyl-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)imidazol The following compounds are particularly preferred: 4,5-diphenyl-2- (l, l, 2,2-tetrafluoroethylthio) imidazole

(aus dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1) und 4,5-Bis-(4-f luorphenyl)-2-( i, 1,2,2-tetraf luoräthylsulf onyl)-imidazol, (from the process according to claim 1) and 4,5-bis- (4-f luorphenyl) -2- (i, 1,2,2-tetrafluoroethylsulfonyl) imidazole,

4(oder 5)-(4-FIuorphenyl)-5 (oder 4)-phenyl-2-(l,l,2,2-tetra- 4 (or 5) - (4-fuorphenyl) -5 (or 4) -phenyl-2- (l, l, 2,2-tetra-

fluoräthylsulfonyl)imidazol, 4,5-Bis(4-chlorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)-imidazol, fluoroethylsulfonyl) imidazole, 4,5-bis (4-chlorophenyl) -2- (l, l, 2,2-tetrafluoroethylsulfonyl) imidazole,

4(oder 5)-(4-Chlorphenyl)-5 (oder 4)-phenyl-2-(l,l,2,2-tetra- 4 (or 5) - (4-chlorophenyl) -5 (or 4) -phenyl-2- (l, l, 2,2-tetra-

fluoräthylsulfonyl)imidazol, fluoroethylsulfonyl) imidazole,

4,5-Diphenyl-2-( 1,1,2,2-tetraf Iuoräthylsulfonyl)-imidazol, 4,5-Bis(4-Methoxyphenyl)-2-(trifluormethylsulfonyl)-imidazol und 4,5-diphenyl-2- (1,1,2,2-tetraf Iuoräthylsulfonyl) imidazole, 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2- (trifluoromethylsulfonyl) imidazole and

4(oder 5)-Phenyl-5(oder 4)-(3,4-dichlorphenyl)-2-(l, 1,2,2- 4 (or 5) -phenyl-5 (or 4) - (3,4-dichlorophenyl) -2- (l, 1,2,2-

-tetrafluoräthylsulfonyD-imidazol. -tetrafluoroethylsulfonyD-imidazole.

(aus der erfindungsgemässen Verwendung gemäss Patentanspruch 9). (from the use according to the invention according to claim 9).

Zusätzlich zu den entzündungshemmenden und immuno-regulierenden Eigenschaften zeigen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bei Versuchen analgetische Wirkung. Diese zusätzliche Eigenschaft ist bei der Behandlung von Arthritis und ähnlichen Erkrankungen erwünscht. Diese Verbindungen können jedoch auch einzig und allein zur Schmerzlinderung eingesetzt werden. In addition to the anti-inflammatory and immuno-regulating properties, the compounds obtainable according to the invention show analgesic effects in experiments. This additional property is desirable in the treatment of arthritis and similar diseases. However, these compounds can also be used solely for pain relief.

Die folgenden Verbindungen werden wegen ihrer analgetischen Wirksamkeit bevorzugt: The following compounds are preferred for their analgesic activity:

s<°VRi s <° VRi

10 10th

Ri eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom substituierte Alkylgruppe, Ri is an alkyl group optionally substituted by at least one halogen atom,

Yj und Y2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, IS2-Methoxy, 4-Methoxy, 2-Äthoxy, 4-Äthoxy, 2-Chlor oder 4-Chlor, Yj and Y2, which are the same or different, are hydrogen, IS2-methoxy, 4-methoxy, 2-ethoxy, 4-ethoxy, 2-chlorine or 4-chlorine,

n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten. n is the number 0, 1 or 2.

Innerhalb dieser Gruppe sind diejenigen Verbindungen 20 bevorzugt, bei denen Within this group, those compounds 20 are preferred in which

Rj eine Polyhalogenalkylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen, Rj is a polyhaloalkyl group with one or two carbon atoms,

Y1 und Y2) die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, 2-Methoxy, 4-Methoxy, 2-Äthoxy, 4-Äthoxy, 2-Chlor oder 25 4-Chlor, wobei mindestens einer der Reste Yx und Y2 4-Methoxy oder 4-Äthoxy sind, und n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten. Y1 and Y2) which are the same or different, are hydrogen, 2-methoxy, 4-methoxy, 2-ethoxy, 4-ethoxy, 2-chlorine or 25 4-chlorine, at least one of the radicals Yx and Y2 being 4-methoxy or 4 Are ethoxy, and n is the number 0, 1 or 2.

Speziell bevorzugt wegen ihrer analgetischen Wirksamkeit sind die folgenden Verbindungen: 4,5-Bis(4-methoxphenyl)-2-(l,l,2-trifluoräthylsulfonyl)-imid-azol; The following compounds are particularly preferred because of their analgesic activity: 4,5-bis (4-methoxphenyl) -2- (l, l, 2-trifluoroethylsulfonyl) imidazole;

4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(l, 1,2,2-tetrafluoräthylsulf onyl)--imidazol; 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2- (l, 1,2,2-tetrafluoroethylsulfonyl) imidazole;

35 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(2,2,2-trifluoräthylthio)-imidazol; 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(2,2,2-trifluoräthylsulfinyl)--imidazol; 35 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2- (2,2,2-trifluoroethylthio) imidazole; 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2- (2,2,2-trifluoroethylsulfinyl) imidazole;

4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(2,2,2-trifluoräthylsulfonyl)-imid-azol und' 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2- (2,2,2-trifluoroethylsulfonyl) imide azole and '

40 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(trifluormethylsulfonyl)-imidazol. Wenn R2 und R3 verschieden sind, sind die folgenden beiden Strukturen Tautomere: 40 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2- (trifluoromethylsulfonyl) imidazole. If R2 and R3 are different, the following two structures are tautomers:

S(°)nRi s(0) -r, n 1 S (°) nRi s (0) -r, n 1

Pharmazeutisch unbedenkliche Salze von Verbindungen, in denen n den Wert 1 oder 2 hat, sind die Salze mit gewissen Metallen wie Natrium, Kalium und Calcium. 55 Pharmazeutisch geeignete Salze von Verbindungen, worin n den Wert 0 hat, umfassen pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze, vorzugsweise solche, die mit Mineralsäuren gebildet sind, insbesondere solche, die mit Salzsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure gebildet sind. Die 60 Säuren haben vorzugsweise einen pKa-Wert, der nicht grösser als 2,5 ist. Die Salze können nach an sich bekannten Methoden zur Herstellung von Salzen hergestellt werden. Pharmaceutically acceptable salts of compounds in which n has the value 1 or 2 are the salts with certain metals such as sodium, potassium and calcium. Pharmaceutically acceptable salts of compounds in which n has the value 0 include pharmaceutically acceptable acid addition salts, preferably those formed with mineral acids, in particular those formed with hydrochloric acid, nitric acid or sulfuric acid. The 60 acids preferably have a pKa that is not greater than 2.5. The salts can be prepared by methods known per se for the preparation of salts.

Im folgenden werden anhand von Beispielen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung näher erläutert. Alle An-6S gaben in «Teilen» und «Prozent» sind — wenn nicht anders angegeben — Gewichtsangaben. Preferred embodiments of the invention are explained in more detail below with the aid of examples. All An-6S in "parts" and "percent" are - unless otherwise stated - weights.

Die Beispiele betreffen die Herstellung der jeweils genannten Verbindungen. The examples relate to the preparation of the compounds mentioned in each case.

5 5

638791 638791

Beispiel 1 example 1

4,5-Diphenyl-2-(2,2,2-trifluoräthylthio)imidazol 4,5-diphenyl-2- (2,2,2-trifluoroethylthio) imidazole

Ein Gemisch von 71,9 g (0,285 Mol) 4,5-Diphenyl-2--mercaptoimidazol, 80,3 g (0,285 Mol) 2,2,2-Trifluoräthyl-trichlormethansulfonat, 28,8 g (0,285 Mol) Triäthylamin und 700 ml Toluol wird 4 Stunden unter Stickstoff am Rückflusskühler erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden 13,4 g 4,5-Diphenyl-2-mercaptoimidazol durch Filtration isoliert. Das Filtrat wird zweimal mit Wasser gewaschen, und durch Abkühlen der organischen Phase kristallisiert das Produkt. Hierbei werden 46,2 g (49%) der gewünschten Verbindung als fast farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 185,5 bis 187°C erhalten. A mixture of 71.9 g (0.285 mol) of 4,5-diphenyl-2-mercaptoimidazole, 80.3 g (0.285 mol) of 2,2,2-trifluoroethyl trichloromethanesulfonate, 28.8 g (0.285 mol) of triethylamine and 700 ml of toluene is heated under nitrogen on a reflux condenser for 4 hours. After cooling to room temperature, 13.4 g of 4,5-diphenyl-2-mercaptoimidazole are isolated by filtration. The filtrate is washed twice with water and the product crystallizes by cooling the organic phase. 46.2 g (49%) of the desired compound are obtained as almost colorless crystals with a melting point of 185.5 to 187 ° C.

Elementaranalyse für: C17HJ3F3N2S Elemental analysis for: C17HJ3F3N2S

berechnet: C 61,06 H 3,92 N 8,38 gefunden: C 61,28 H 3,97 N 8,49 calculated: C 61.06 H 3.92 N 8.38 found: C 61.28 H 3.97 N 8.49

4,5-Diphenyl-2-(2,2,2-trifluoräthylsulfinyl)imidazol Zu einem in einem Eisbad gekühlten Gemisch von 13,9 g (0,0416 Mol) 4,5-Diphenyl-2-(2,2,2-trifhioräthylthio)-imidazol und 75 ml Chloroform werden tropfenweise 8.4 g (0,042 Mol) 86,4%ige m-Chlorperbenzoesäure in 85 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei 12,3 g rohes Produkt erhalten werden. Durch Umkristallisation aus Toluol werden 10,1 g (69%) der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 198°C (Zers.) erhalten. 4,5-Diphenyl-2- (2,2,2-trifluoroethylsulfinyl) imidazole To a mixture cooled in an ice bath of 13.9 g (0.0416 mol) of 4,5-diphenyl-2- (2,2,2 -trifhioräthylthio) -imidazole and 75 ml of chloroform are added dropwise 8.4 g (0.042 mol) of 86.4% m-chloroperbenzoic acid in 85 ml of chloroform. The mixture is stirred overnight and then washed with saturated sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate and freed from the solvent to give 12.3 g of crude product. By recrystallization from toluene, 10.1 g (69%) of the desired compound are obtained in the form of colorless prisms with a melting point of 198 ° C. (dec.).

Elementaranalyse für: C17H13F3N2OS Elemental analysis for: C17H13F3N2OS

berechnet: C 58,28 H 3,74 V P 00 gefunden: C 58,27 H 3,76 'I 8,10 calculated: C 58.28 H 3.74 V P 00 found: C 58.27 H 3.76 'I 8.10

4,5-Diphenyl-2-(2,2,2-trifluoräthylsulfonyl)imidazol Zu einem in einem Eisbad gekühlten Gemisch von 15,7 g (0,0470 Mol) 4,5-Diphenyl-2-(2,2,2-trifluoräthylthio)imid-azol und 100 ml Chloroform werden tropfenweise 19,0' g (0,0952 Mol) 86,4 %ige m-Chlorperbenzoesäure in 200 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt, worauf Tetrahydrofurat! zugesetzt und das Gemisch mit gesättigtem Natrium' onat gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und vorn Lösungsmittel befreit wird, wobei 16,9 g rohes Produkt erhalten werden. Nach zwei Umkristallisationen aus AcetonUril werden 8,8 g (51%) der gewünschten Verbindung in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 228°C (Zers.) erhalten. 4,5-Diphenyl-2- (2,2,2-trifluoroethylsulfonyl) imidazole To a mixture of 15.7 g (0.0470 mol) cooled in an ice bath of 4,5-diphenyl-2- (2,2,2 trifluoroethylthio) imid-azole and 100 ml of chloroform are added dropwise 19.0 'g (0.0952 mol) of 86.4% m-chloroperbenzoic acid in 200 ml of chloroform. The mixture is stirred for 4 days at room temperature, whereupon tetrahydrofurate! added and the mixture washed with saturated sodium 'onate, dried with magnesium sulfate and freed from solvent, 16.9 g of crude product being obtained. After two recrystallizations from AcetoneUril, 8.8 g (51%) of the desired compound are obtained in the form of colorless needles with a melting point of 228 ° C. (dec.).

Elementaranalyse für: C17H13F3N202S Elemental analysis for: C17H13F3N202S

berechnet: C 55,73 H 3,58 N 7,65 F 15,56 gefunden: C 56,18 H 3,94 N 7,45 F 15,44 56,06 3,95 7,52 calculated: C 55.73 H 3.58 N 7.65 F 15.56 found: C 56.18 H 3.94 N 7.45 F 15.44 56.06 3.95 7.52

Beispiel 2 Example 2

4,5-Bis-(4-methoxyphenyl)-2-(2,2,2-trifluoräthylthioj--imidazol 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2- (2,2,2-trifluoroethylthioj - imidazole

Ein Gemisch von 31,2 g (0,100 Mol) 2-Mercapto-4,5-bis--(4-methoxyphenyl)-imidazol, 31,0 g (0,110 Mol) 2,2,2-Tri-fluoräthyltrichlormethansulfonat, 11,1 g (0,110 Mol) Triäthylamin und 300 ml Toluol wird 6 Stunden unter Stickstoff am Rückflusskühler erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 43,4 g rohes Produkt erhalten werden, das an einer Säule, die 0,454 kg Kieselgel enthält, chromatographiert wird, wobei mit Chloroform eluiert wird. Der Rückstand aus der grösseren Fraktion wird aus Methyl-cyclohexan umkristallisiert, wobei 21,5 g (55%) der gewünschten Verbindung als fast farblose Kristalle vom A mixture of 31.2 g (0.100 mol) of 2-mercapto-4,5-bis - (4-methoxyphenyl) imidazole, 31.0 g (0.110 mol) of 2,2,2-tri-fluoroethyltrichloromethanesulfonate, 11, 1 g (0.110 mol) of triethylamine and 300 ml of toluene are heated under reflux condenser for 6 hours under nitrogen. The mixture is cooled, washed three times with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 43.4 g of crude product which is chromatographed on a column containing 0.454 kg of silica gel, eluting with chloroform. The residue from the larger fraction is recrystallized from methyl-cyclohexane, 21.5 g (55%) of the desired compound being almost colorless crystals of

Schmelzpunkt 119-120°C erhalten werden. Eine polymorphe Form hat einen Schmelzpunkt von 150-151°C. Elementaranalyse für: Ci9H17F3N202S: Melting point 119-120 ° C can be obtained. A polymorphic form has a melting point of 150-151 ° C. Elemental analysis for: Ci9H17F3N202S:

berechnet: C 57,86 H 4,34 N 7,10 5 gefunden: C 57,96 H 4,01 N 7,09 calculated: C 57.86 H 4.34 N 7.10 5 found: C 57.96 H 4.01 N 7.09

4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(2,2,2-trifluoräthylsulfinyl)-imidazol 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2- (2,2,2-trifluoroethylsulfinyl) imidazole

Unter Verwendung von 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-10 -(2,2,2-trifluoräthylthio)imidazol anstelle des gemäss Beispiel 1 verwendeten 4,5-Diphenyl-2-(2,2,2-trifluoräthylthio)-imidazols wird als Produkt 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2--(2,2,2-trifluoräthylsulfinyl)imidazol erhalten. Durch Umkristallisation des rohen Produkts aus wässrigem Äthanol wird 15 das reine Produkt vom Schmelzpunkt 193,5°C (Zers.) in einer Ausbeute von 83 % erhalten. Using 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2-10 - (2,2,2-trifluoroethylthio) imidazole instead of the 4,5-diphenyl-2- (2,2,2-trifluoroethylthio used in Example 1 ) -imidazole is obtained as the product 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2 - (2,2,2-trifluoroethylsulfinyl) imidazole. By recrystallization of the crude product from aqueous ethanol, the pure product of melting point 193.5 ° C. (dec.) Is obtained in a yield of 83%.

Elementaranalyse für: c19h17f3n2o3s berechnet: C 55,60 H 4,18 N 6,83 gefunden: C 55,52 H 3,80 N 6,77 Elemental analysis for: c19h17f3n2o3s calculated: C 55.60 H 4.18 N 6.83 found: C 55.52 H 3.80 N 6.77

20 20th

4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-( 2,2,2-trifluoräthylsulfonyl)-imidazol 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2- (2,2,2-trifluoroethylsulfonyl) imidazole

Zu einem in einem Eisbad1 gekühlten Gemisch von, 6,0 g (0,015 Mol) 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(2,2,2-trifluoräthyl-25 thio)imidazol und 75 ml Chloroform werden tropfenweise 6,1 g (0,031 Mol) 86,4%ige m-Chlorperbenzoesäure in 75 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und 30 eingeengt, wobei 7,1 g rohes Produkt erhalten werden. Durch Umkristallisation aus 1-Chlorbutan wird die gewünschte reine Verbindung in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 173-174°C erhalten. To a mixture of 6.0 g (0.015 mol) of 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2- (2,2,2-trifluoroethyl-25 thio) imidazole and 75 ml of chloroform, cooled in an ice bath 1, dropwise 6 , 1 g (0.031 mol) of 86.4% m-chloroperbenzoic acid in 75 ml of chloroform. The mixture is stirred at room temperature overnight and washed with saturated sodium bicarbonate, dried with magnesium sulfate and concentrated to give 7.1 g of crude product. By recrystallization from 1-chlorobutane, the desired pure compound is obtained in the form of colorless needles with a melting point of 173-174 ° C.

Elementaranalyse für: C19H17F3N204S 35 berechnet: C 53,51 H 4,02 N 6,57 gefunden: C 53,47 H 4,06 N 6,55 63,81 3,69 6,59 Elemental analysis for: C19H17F3N204S 35 calculated: C 53.51 H 4.02 N 6.57 found: C 53.47 H 4.06 N 6.55 63.81 3.69 6.59

40 Beispiel 3 40 Example 3

4,5-Bis(4-Chlorphenyl)-2-(2,2,2-trifluoräthylthio)imidazol 4,5-bis (4-chlorophenyl) -2- (2,2,2-trifluoroethylthio) imidazole

Ein Gemisch von 32,1 g (0,100 Mol) 4,5-Bis(4-chlor-phenyl)-2-mercaptoimidazol, 28,1 g (0,100 Mol) 2,2,2-Tri-45 fluoräthyltrichlormethansulfonat, 5,9 g (0,109 Mol) Natrium-methoxyd und 300 ml Äthanol wird 3 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieser Feststoff (43,9 g) wird dann über 50 Nacht in 400 ml Äthylacetat gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit, wobei 21,7 g eines Rückstandes erhalten werden. Dieser Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert, wobei 15,1 g (37%) der gewünschten reinen Verbindung in Form von farblosen Kri-55 stallen vom Schmelzpunkt 212-213°C erhalten werden. Elementaranalyse für: C17HnCl2F3N2S A mixture of 32.1 g (0.100 mol) of 4,5-bis (4-chlorophenyl) -2-mercaptoimidazole, 28.1 g (0.100 mol) of 2,2,2-tri-45 fluoroethyl trichloromethanesulfonate, 5.9 g (0.109 mol) of sodium methoxide and 300 ml of ethanol are refluxed for 3 hours. The reaction mixture is poured into water and the solid is filtered off, washed with water and dried. This solid (43.9 g) is then stirred in 400 ml of ethyl acetate for 50 nights. The mixture is filtered and the filtrate is freed from the solvent, whereby 21.7 g of a residue are obtained. This residue is recrystallized from toluene, giving 15.1 g (37%) of the desired pure compound in the form of colorless crystals with a melting point of 212-213 ° C. Elemental analysis for: C17HnCl2F3N2S

berechnet: C 50,63 H 2,75 N 6,95 gefunden: C 50,87 H 3,05 N 6,69 calculated: C 50.63 H 2.75 N 6.95 found: C 50.87 H 3.05 N 6.69

60 4,5-Bis(4-chlorphenyl)-2~(2,2,2-trifluoräthylsulfinyl)imidazol Unter Verwendung von 4,5-Bis(4-chlorphenyl)-2-(2,2,2--trifluoräthylthio)imidazol anstelle von 4,5-Diphenyl-2-(2,2,2--trifluoräthylthio)imidazol, das bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Versuch verwendet wurde, wird als Produkt 4,5-Bis-65 (4-chlorphenyl)-2-(2,2,2-trifluoräthylsulfinyl)imidazol erhalten. Durch Umkristallisation des rohen Produkts aus Aceto-nitril wird das reine Produkt vom Schmelzpunkt 214°C (Zers.) in einer Ausbeute von 77 % erhalten. 60 4,5-bis (4-chlorophenyl) -2 ~ (2,2,2-trifluoroethylsulfinyl) imidazole Using 4,5-bis (4-chlorophenyl) -2- (2,2,2-trifluoroethylthio) imidazole instead of 4,5-diphenyl-2- (2,2,2-trifluoroethylthio) imidazole, which was used in the experiment described in Example 1, is used as product 4,5-bis-65 (4-chlorophenyl) - Obtained 2- (2,2,2-trifluoroethylsulfinyl) imidazole. By recrystallization of the crude product from acetonitrile, the pure product of melting point 214 ° C. (dec.) Is obtained in a yield of 77%.

638791 638791

6 6

Elementaranalys -"tir: C17HnCl2F3N2OS Elemental Analysis - "tir: C17HnCl2F3N2OS

berechnet: C 48,,70 H 2,64 N 6,68 gefunden: C 48,97 H 2,89 N 6,47 calcd: C 48, 70 H 2.64 N 6.68 found: C 48.97 H 2.89 N 6.47

4,5-Bis(4-chlorphenyl)-2-(2,2,2-trifluor'àthylsulfonyl)imidazol 4,5-bis (4-chlorophenyl) -2- (2,2,2-trifluoro'ethylsulfonyl) imidazole

Zu einem in einem Eisbad gekühlten Gemisch von 5,3 g (0,013 Mol) 4,5-Bis(4-chlorphenyl)-2-(2,2,2-trifluoräthylthio)-imidazol und 50 ml Chloroform werden tropfenweise 5,3 g (0,027 Mol) 86,4 %ige m-Chlorperbenzoesäure in 60 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, 15 Minuten am Rückflusskühler erhitzt und gekühlt. Der Feststoff wird isoliert und mit kaltem Chlofororm gewaschen. Der Feststoff wird' dann in einem Gemisch von Äther und Tetrahydrofuran gelöst und die erhaltene Lösung mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei 5,8 g eines farblosen festen Rückstandes erhalten werden, der aus 125 ml Nitromethan umkristallisiert wird. Hierbei werden 4,1 g (72 %) der gewünschten reinen Verbindung in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 241°C (Zers.) erhalten. Elementaranalyse für: C37H21Cl2FsN302S To a mixture cooled in an ice bath of 5.3 g (0.013 mol) of 4,5-bis (4-chlorophenyl) -2- (2,2,2-trifluoroethylthio) imidazole and 50 ml of chloroform are added dropwise 5.3 g (0.027 mol) 86.4% m-chloroperbenzoic acid in 60 ml of chloroform. The mixture is stirred at room temperature overnight, refluxed for 15 minutes and cooled. The solid is isolated and washed with cold chloroform. The solid is then dissolved in a mixture of ether and tetrahydrofuran and the solution obtained is washed with saturated sodium bicarbonate. The organic phase is dried with magnesium sulfate and freed from the solvent, giving 5.8 g of a colorless solid residue which is recrystallized from 125 ml of nitromethane. 4.1 g (72%) of the desired pure compound are obtained in the form of colorless needles with a melting point of 241 ° C. (decomp.). Elemental analysis for: C37H21Cl2FsN302S

berechnet: C 46,91 H 2,55 N 6,44 gefunden. C 47,29 H 2,58 N 6,58 47,29 2,58 6,58 calculated: C 46.91 H 2.55 N 6.44 found. C 47.29 H 2.58 N 6.58 47.29 2.58 6.58

Beispiel 4 Example 4

2-Äthylthio-4,5-bis(4-methoxyphenyl)imidazol 2-ethylthio-4,5-bis (4-methoxyphenyl) imidazole

Zu einer Suspension von 31,2 g (0,100 Mol) 2-Mercapto--4,5-bis(4-methoxyphenyl)imidazol in 200 ml Methanol werden auf einmal 6,5 g (0,12 Mol) Natriummethoxyd gegeben; das Gemisch wird 15 Minuten gerührt. Eine Lösung von 17,1 g (0,11 Mol) Jodäthan in 50 ml Methanol wird tropfenweise zugesetzt, worauf das Gemisch 4,5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt wird. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Der hierbei ausgefällte Feststoff wird isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 33,0 g rohes Produkt erhalten werden. Durch Umkristallisation aus wässrigem Äthanol werden 28,8 g (85%) der gewünschten reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 108-109°C erhalten. Elementaranalyse für: Ci9H20N,O2S 6.5 g (0.12 mol) of sodium methoxide are added all at once to a suspension of 31.2 g (0.100 mol) of 2-mercapto-4,5-bis (4-methoxyphenyl) imidazole in 200 ml of methanol; the mixture is stirred for 15 minutes. A solution of 17.1 g (0.11 mol) of iodoethane in 50 ml of methanol is added dropwise, after which the mixture is refluxed for 4.5 hours. The mixture is stirred at room temperature overnight and then poured into water. The solid which precipitates is isolated, washed with water and dried, giving 33.0 g of crude product. By recrystallization from aqueous ethanol 28.8 g (85%) of the desired pure compound of melting point 108-109 ° C are obtained. Elemental analysis for: Ci9H20N, O2S

berechnet: C 67,03 H 5,92 N 8,23 gefunden: C 66,96 H 6,10 N 7,85 calculated: C 67.03 H 5.92 N 8.23 found: C 66.96 H 6.10 N 7.85

Beispiel 5 Example 5

2-Allylthio-4,5-bis(4-methoxyphenyl)imidazol 2-allylthio-4,5-bis (4-methoxyphenyl) imidazole

Ein Gemisch von 31,2 g (0,100 Mol) 2-Mercapto-4,5-bis-(4-methoxyphenyl)imidazol, 13,1 g (0,108 Mol) Allylbromid, 20,2 g (0,200 Mol) Triäthylamin und 500 ml Chloroform wird über Nacht am Rückflusskühler erhitzt. Nach Zugabe von 4,8 g (0,040 Mol) Allylbromid wird weitere 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Zwei weitere Portionen von je 4.8 g Allylbromid werden zugesetzt, wobei in jedem Fall anschliessend 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt wird. Die klare Lösung wird gekühlt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und der Feststoff isoliert, wobei 31,5 g rohes Produkt erhalten werden. Durch Umkristallisation aus wässrigem Äthanol werden 26,7 g (76%) der gewünschten reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 167 bis 167,5°C erhalten. A mixture of 31.2 g (0.100 mol) of 2-mercapto-4,5-bis (4-methoxyphenyl) imidazole, 13.1 g (0.108 mol) of allyl bromide, 20.2 g (0.200 mol) of triethylamine and 500 ml Chloroform is refluxed overnight. After adding 4.8 g (0.040 mol) of allyl bromide, the mixture is heated under a reflux condenser for a further 2 hours. Two further portions of 4.8 g allyl bromide each are added, and in each case the mixture is then heated for 2 hours on a reflux condenser. The clear solution is cooled, washed three times with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is triturated with ether and the solid is isolated, giving 31.5 g of crude product. By recrystallization from aqueous ethanol, 26.7 g (76%) of the desired pure compound of melting point 167 to 167.5 ° C are obtained.

Elementaranalyse für: C2oH2qN202S Elemental analysis for: C2oH2qN202S

berechnet: C 68,16 H 5,72 N 7,95 gefunden: C 67,22 H 5,87 N 7,81 calculated: C 68.16 H 5.72 N 7.95 found: C 67.22 H 5.87 N 7.81

4,S-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(methylthiomethylthio)imidazol Durch Verwendung von Chlormethylmethylsulfid anstelle von Allylbromid, das im oben beschriebenen Versuch verwendet worden ist, wird das gewünschte Produkt vom 5 Schmelzpunkt 171-172°C erhalten. 4, S-bis (4-methoxyphenyl) -2- (methylthiomethylthio) imidazole By using chloromethyl methyl sulfide instead of allyl bromide, which was used in the experiment described above, the desired product of 5 melting point 171-172 ° C is obtained.

Elementar analyse für: C19H20NaO2S2 Elemental analysis for: C19H20NaO2S2

berechnet: C 61,26 H 5,41 N 7,52 gefunden,: C 61,32 H 5,57 N 7,32 calculated: C 61.26 H 5.41 N 7.52 found: C 61.32 H 5.57 N 7.32

10 10th

2-Äthylsulfinyl-4,5-bis(4-methoxyphenyl)imidazol Zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 10,2 g (0,0300 Mol) 2-Äthylthio-4,5-bis(4-methoxyphenyl)imidazol in 200 ml Dichlormethan wird tropfenweise eine Lösung von 15 6,0 g (0,030 Mol) 86,4%iger m-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Dichlormethan' gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann dreimal mit je 75 ml gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und 20 das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Das als Rückstand verbleibende öl wird mit Äther verrieben und der hierbei gebildete Feststoff isoliert und aus 500 ml 1-Chlorbutan umkristallisiert, wobei 7,5 g (70%) der gewünschten reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 161-162°C 25 erhalten werden. 2-ethylsulfinyl-4,5-bis (4-methoxyphenyl) imidazole To a solution cooled in an ice bath of 10.2 g (0.0300 mol) of 2-ethylthio-4,5-bis (4-methoxyphenyl) imidazole in 200 ml of dichloromethane is added dropwise a solution of 15 6.0 g (0.030 mol) of 86.4% m-chloroperbenzoic acid in 100 ml of dichloromethane '. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature and then washed three times with 75 ml of saturated sodium bicarbonate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The oil which remains as a residue is triturated with ether and the solid formed is isolated and recrystallized from 500 ml of 1-chlorobutane, 7.5 g (70%) of the desired pure compound having a melting point of 161-162 ° C. 25 being obtained.

Elementaranalyse für: C19H2oN203S Elemental analysis for: C19H2oN203S

berechnet: C 64,02 H 5,66 N 7,86 gefunden: C 63,98 H 5,59 N 7,97 calculated: C 64.02 H 5.66 N 7.86 found: C 63.98 H 5.59 N 7.97

2-Äthylsulfonyl-4,5-bis(4-methoxyphenyl)imidazol Bei Verwendung von 12,0 g (0,060 Mol) 86,4%iger m-Chlorperbenzoesäure anstelle der oben verwendeten 6,0 g dieser Säure werden nach Umkristallisation aus 125 ml 35 1-Chlorbutan 6,0 g (54%) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 136-137°C erhalten. 2-ethylsulfonyl-4,5-bis (4-methoxyphenyl) imidazole When using 12.0 g (0.060 mol) of 86.4% m-chloroperbenzoic acid instead of the 6.0 g of this acid used above, after recrystallization from 125 ml 35 1-chlorobutane 6.0 g (54%) of the desired compound of melting point 136-137 ° C.

Elementaranalyse für: C19H20N2O4S Elemental analysis for: C19H20N2O4S

berechnet: C 61,27 H 5,41 N 7,52 gefunden: C 61,47 H 5,47 N 7,35 calculated: C 61.27 H 5.41 N 7.52 found: C 61.47 H 5.47 N 7.35

40 40

4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-methylthioimidazol Bei Verwendung von Jodmethan anstelle des in Beispiel 4 verwendeten Jodäthans wird als Produkt 4,5-Bis(4-methoxy-phenyl)-2-methylthioimidazol vom Schmelzpunkt 157 bis 45 158,5°C erhalten. 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2-methylthioimidazole If iodomethane is used instead of the iodoethane used in Example 4, the product is 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2-methylthioimidazole with a melting point of 157 to 45 158 , 5 ° C.

Elementaranalyse für: Ci8H18N202S Elemental analysis for: Ci8H18N202S

berechnet: C 66,23 H 5,56 N 8,58 gefunden: C 65,84 H 5,53 N 8,46 calculated: C 66.23 H 5.56 N 8.58 found: C 65.84 H 5.53 N 8.46

30 30th

Beispiel 6 Example 6

2-A cetonylthio-4,5-bis(5-methoxyphenyl)imidazol 2-A cetonylthio-4,5-bis (5-methoxyphenyl) imidazole

55 Zu einem gerührten Gemisch von 31,2 g (0,100 Mol) 2-Mercapto-4,5-bis(4-methoxyphenyl)imidazol, 11,0 g (0,11 Mol) Triäthylamin und 500 ml Chloroform werden tropfenweise 10,2 g (0,11 Mol) Chloraceton in 50 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird über Nacht am Rückflusskühler 60 erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt wird, wobei 32,0 g rohes Produkt erhalten werden. Durch Chromatographie (Kieselgel, Chloroform) werden 27,0 g (73 %) der gewünschten reinen Verbindung vom Schmelz-65 punkt 115-117,5°C erhalten. 55 10.2 are added dropwise to a stirred mixture of 31.2 g (0.100 mol) of 2-mercapto-4,5-bis (4-methoxyphenyl) imidazole, 11.0 g (0.11 mol) of triethylamine and 500 ml of chloroform g (0.11 mol) of chloroacetone added to 50 ml of chloroform. The mixture is heated at reflux condenser 60 overnight, whereupon the reaction mixture is washed three times with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 32.0 g of crude product. Chromatography (silica gel, chloroform) gives 27.0 g (73%) of the desired pure compound of melting point 65-115.5 ° C.

Elementaranalyse für: C20H20N2O3S Elemental analysis for: C20H20N2O3S

berechnet: C 65,20 H 5,47 N 7,60 gefunden: C 65,14 H 5,42 N 7,36 calculated: C 65.20 H 5.47 N 7.60 found: C 65.14 H 5.42 N 7.36

7 7

638791 638791

Beispiel 7 (siehe Beispiel 5) Example 7 (see Example 5)

4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(methylthiomethylsulfinyl)-imidazol und 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfinyl-methylthio)imidazol 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2- (methylthiomethylsulfinyl) imidazole and 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfinylmethylthio) imidazole

Zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 7,4 g (0,020 Mol) 4,,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(methyIthiomethyl-thio)imidazol in 100 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 4,0 g (0,020 Mol) 86,4%iger m-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (7,5 g) wird an einer Kieselgelsäure Chromatographien, die mit einem Gemisch von Toluol und Äthyl-acetat eluiert wird. To a solution of 7.4 g (0.020 mol) of 4,5, bis (4-methoxyphenyl) -2- (methylthiomethyl-thio) imidazole in 100 ml of dichloromethane, cooled in an ice bath, is added a solution of 4.0 g (0.020 Mol) 86.4% m-chloroperbenzoic acid in 100 ml dichloromethane. The mixture is stirred at room temperature overnight and the reaction mixture is washed three times with saturated sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue (7.5 g) is chromatographed on silica gel, which is eluted with a mixture of toluene and ethyl acetate.

Die erste reine Verbindung, die von der Säule eluiert wird, ist 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(methylthiomethylsuIfi-nyl)-imidazol vom Schmelzpunkt 142,5 bis 143,5°C. Elementaranalyse für: Ci9H20N2O3S2 The first pure compound eluted from the column is 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2- (methylthiomethylsulfinyl) imidazole, melting point 142.5 to 143.5 ° C. Elemental analysis for: Ci9H20N2O3S2

berechnet: C 58,74 H 5,19 N 7,21 gefunden: C 59,00 H 5,13 N 6,93 Durch weitere Elution der Säule wird reines 4,5-Bis(4--methoxyphenyl)-2-(methylsulfinylmethylthio)imidazol vom Schmelzpunkt 84,5 bis 86,5°C erhalten. calculated: C 58.74 H 5.19 N 7.21 found: C 59.00 H 5.13 N 6.93 By further elution of the column, pure 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2- ( methylsulfinylmethylthio) imidazole of melting point 84.5 to 86.5 ° C.

Elementaranalyse für: C19H20N2O3S2 Elemental analysis for: C19H20N2O3S2

berechnet. C 58,74 H 5,19 N 7,21 gefunden: C 58,85 H 5,36 N 6,94 calculated. Found C 58.74 H 5.19 N 7.21: C 58.85 H 5.36 N 6.94

Beispiel 8 Example 8

4,5-Diphenyl-2-(l,l,2,2-tetrafluor'dthylthio)imidazol 4,5-diphenyl-2- (l, l, 2,2-tetrafluoro'dthylthio) imidazole

In ein Rohr aus nichtrostendem Stahl werden 5,0 g (0,020 Mol) 4,5-Diphenyl-2-mercaptoimidazol und 50 ml Dimethyl-formamid, das 0,5 ml einer 40% igen Lösung von Benzyltri-methylammoniumhydroxyd in Methanol enthält, gegeben. Das Rohr wird mehrmals mit trockenem Stickstoff gespült, worauf 2,2 g (0,022 Mol) Tetrafluoräthylen zugesetzt werden. Das Rohr wird 7 Stunden bewegt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und der Feststoff isoliert und mit Wasser gewaschen, wobei 5,7 g rohes Produkt erhalten werden. Durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Chloroform) werden 3,5 g der gewünschten reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 212-213°C erhalten. In a stainless steel tube, 5.0 g (0.020 mol) of 4,5-diphenyl-2-mercaptoimidazole and 50 ml of dimethylformamide containing 0.5 ml of a 40% solution of benzyltrimethylammonium hydroxide in methanol are placed . The tube is purged several times with dry nitrogen, after which 2.2 g (0.022 mol) of tetrafluoroethylene are added. The tube is moved for 7 hours. The reaction mixture is poured into water and the solid is isolated and washed with water to give 5.7 g of crude product. Column chromatography (silica gel, chloroform) gives 3.5 g of the desired pure compound with a melting point of 212-213 ° C.

Elementaranalyse für: C17H12F4N2S Elemental analysis for: C17H12F4N2S

berechnet: C 57,95 H 3,43 N 7,95 gefunden: C 57,71 H 3,70 N 7,89 calculated: C 57.95 H 3.43 N 7.95 found: C 57.71 H 3.70 N 7.89

Beispiel 9 Example 9

4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-vinylthioimidazol 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2-vinylthioimidazole

In ein Rohr aus nichtrostendem Stahl werden 15,0 g (0,05 Mol) 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-2-mercaptoimidazol, 0,75 g Kupfer(II)-chlorid und 100 ml Dimethylformamid gegeben. Das Rohr wird gekühlt, evakuiert und dann mit 1,3 g Acetylen aufgedrückt. Es wird 8 Stunden bei 150°C geschüttelt, gekühlt und abgeblasen. Der Inhalt wird mit 500 ml Wasser verdünnt, worauf 25 ml konzentriertes Ammoniumhydroxyd zugesetzt werden. Das wässrige Gemisch wird mit Äther extrahiert (4 X 300 ml). Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen (3 X 300 ml) und dann getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule, die 600 g Kieselgel (SilicAR CC-7) enthält, chromatographiert. Das Produkt wird mit Chloroform eluiert (Schnitt 6-8, je 11), wobei nach Einengung 2,9 g Kristalle erhalten werden. Durch Umkristallisation aus 1-Chlorbutan/Hexan werden 2,8 g reines Produkt vom Schmelzpunkt 114 bis 115°C erhalten. 15.0 g (0.05 mol) of 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -2-mercaptoimidazole, 0.75 g of copper (II) chloride and 100 ml of dimethylformamide are placed in a stainless steel tube. The tube is cooled, evacuated and then pressurized with 1.3 g acetylene. It is shaken at 150 ° C for 8 hours, cooled and blown off. The contents are diluted with 500 ml of water and 25 ml of concentrated ammonium hydroxide are added. The aqueous mixture is extracted with ether (4 X 300 ml). The combined ether extracts are washed with water (3 × 300 ml) and then dried and concentrated on a rotary evaporator. The residue is chromatographed on a column containing 600 g of silica gel (SilicAR CC-7). The product is eluted with chloroform (cut 6-8, 11 each), 2.9 g of crystals being obtained after concentration. By recrystallization from 1-chlorobutane / hexane, 2.8 g of pure product with a melting point of 114 to 115 ° C. are obtained.

Elementaranalyse für: C19H18N202S Elemental analysis for: C19H18N202S

berechnet: C 67,43 H 5,36 N 8,28 gefunden: C 67,17 H 5,40 N 8,42 calculated: C 67.43 H 5.36 N 8.28 found: C 67.17 H 5.40 N 8.42

5 Beispiel 10 5 Example 10

4,5-Bis(4-fluorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)-imidazol-natriumsalz 4,5-bis (4-fluorophenyl) -2- (1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfonyl) imidazole sodium salt

Ein Gemisch von 5,0 g (0,0119 Mol) 4,5-Bis(4-fluorphe-ionyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)imidazol, 0,6 g (0,0111 Mol) Natriummethoxyd und 300 ml Äther wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird isoliert und mit Äther gewaschen, wobei 2,1 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 290 bis 292°C erhalten werden. 15 Elementaranalyse für: 6N202SNa berechnet: C 46,16 H 2,05 N 6,33 gefunden: C 45,98 H 2,19 N 6,07 A mixture of 5.0 g (0.0119 mol) of 4,5-bis (4-fluorophenionyl) -2- (l, l, 2,2-tetrafluoroethylsulfonyl) imidazole, 0.6 g (0.0111 mol ) Sodium methoxide and 300 ml ether is stirred overnight at room temperature. The solid is isolated and washed with ether, giving 2.1 g of the desired compound having a melting point of 290 to 292 ° C. 15 Elemental analysis for: 6N202SNa calculated: C 46.16 H 2.05 N 6.33 found: C 45.98 H 2.19 N 6.07

Beispiel 11 Example 11

20 20th

4,S-Diphenyl~2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)imidazol--natriumsalz 4, S-Diphenyl ~ 2- (l, l, 2,2-tetrafluoroethylsulfonyl) imidazole - sodium salt

Auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise wird unter Verwendung von 4,5-Diphenyl-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthyl-23 sulfonyl)imidazol als Ausgangsmaterial als Produkt das Natriumsalz von 4,5-Diphenyl-2-(l,l,2,2-tehrafluoräthylsulfo-nyl)imidazol vom Schmelzpunkt 296-302°C (Zers.) erhalten. In the manner described in Example 10 using 4,5-diphenyl-2- (l, l, 2,2-tetrafluoroethyl-23 sulfonyl) imidazole as the starting material, the sodium salt of 4,5-diphenyl-2- ( 1, l, 2,2-tehrafluoroethylsulfonyl) imidazole of melting point 296-302 ° C (dec.) obtained.

Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien können nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Ver-30 fahren die in Tabelle I genannten Verbindungen hergestellt werden. Typische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Methanol, Äthanol und Toluol. Using the corresponding starting materials, the compounds mentioned in Table I can be prepared by the process described in Example 4. Typical solvents that can be used are methanol, ethanol and toluene.

Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien können nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Ver-35 fahren die in Tabelle II genannten Verbindungen hergestellt werden. Typische Katalysatoren, die verwendet werden können, sind Diisopropylamin und Benzyltrimethylammonium-hydroxyd. Using the corresponding starting materials, the compounds mentioned in Table II can be prepared according to the procedure described in Example 8. Typical catalysts that can be used are diisopropylamine and benzyltrimethylammonium hydroxide.

Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmate-40 rialien können nach den im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren. die in Tabelle III genannten Verbindungen hergestellt werden. Using the appropriate starting materials, materials can be prepared according to the procedure described in Example 5. the compounds listed in Table III are prepared.

Weitere Verbindungen, die nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, sind in 45 Tabelle IV genannt. Further compounds which can be prepared by the processes described in the examples are listed in Table IV.

Beispiel 12 Example 12

A) 4,5-Diphenyl-l-(2-tetrahydropyranyl)-imidazol A) 4,5-Diphenyl-l- (2-tetrahydropyranyl) imidazole

50 50

Eine Mischung von 27 g (0,122 Mol) 4,5-Diphenylimid-azol, 21 g (0,25 Mol) Dihydropyran, 250 ml Äthylacetat und 4,0 g BFj. EtaO wurde 5 Tage am Rückfluss erhitzt. Die nahezu klare Lösung wurde mit Äther verdünnt und ge-55 filtert, um 0,6 g unlösliches Ausgangsmaterial zu entfernen. Das Ätherfiltrat wurde mehrere Male mit 10%iger NaHC03 gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Dünnschichtchromatographie ergab, dass immer noch Ausgangsmaterial vorhanden war, so dass das rohe Produkt an 21b Silic 60 AR CC-7 chromatographiert und mit Toluol, das 20-40% Äthylacetat enthielt, eluiert wurde. Auf diese Weise wurden 30,3 g (81,7%) reines Produkt vom Schmelzpunkt 170 bis 171°C erhalten. A mixture of 27 g (0.122 mol) of 4,5-diphenylimide-azole, 21 g (0.25 mol) of dihydropyran, 250 ml of ethyl acetate and 4.0 g of BFj. EtaO was refluxed for 5 days. The almost clear solution was diluted with ether and filtered to remove 0.6 g of insoluble starting material. The ether filtrate was washed several times with 10% NaHCO 3, then dried and evaporated. Thin layer chromatography indicated that starting material was still present, so the crude product was chromatographed on 21b Silic 60 AR CC-7 and eluted with toluene containing 20-40% ethyl acetate. In this way, 30.3 g (81.7%) of pure product with a melting point of 170 to 171 ° C. were obtained.

IR 3,21 =CH; 3,40, 3,49 |A gesättigte CH; 6,25, 6,64, 65 6,73 [i, aromatisch C=C und/oder C=N; stark 9-10 |x, C-O-C; 12,98 und 14,38 p, monosubstituiert aromatisch. H-NMR: mult (1,6-2,3 8, 6H); mult. (~ 3,4, 4,0, 4,8 5 jedes ~ 1H); mult + singlet (7,0 - 7,6 + 7,4 8, 10H); S (7,8 8 IH). IR 3.21 = CH; 3.40, 3.49 | A saturated CH; 6.25, 6.64, 65 6.73 [i, aromatic C = C and / or C = N; strong 9-10 | x, C-O-C; 12.98 and 14.38 p, monosubstituted aromatic. H-NMR: mult (1.6-2.3 8, 6H); mult. (~ 3.4, 4.0, 4.8 5 each ~ 1H); mult + singlet (7.0 - 7.6 + 7.4 8, 10H); S (7.8 8 IH).

638791 638791

8 8th

Massenspektrum für: C2„H20N,O berechnet: 304,1574 gefunden: 304,1559 Analyse für: C20H20N2O Mass spectrum for: C2 „H20N, O calculated: 304.1574 found: 304.1559 Analysis for: C20H20N2O

berechnet: C 78,92 H 6,62 N 9,20 calculated: C 78.92 H 6.62 N 9.20

gefunden: C 78,57 H 6,89 N 9,07 found: C 78.57 H 6.89 N 9.07

B) 4,5-Diphenyl-2-trifluormethylthioimidazol Unter Stickstoff und in einem mit einer Hitzevorrichtung (heat gun) getrocknetem Glasgefäss wurde eine Lösung von 0,9 g (3 mMol) 4,5-Diphenyl-l-(2-tetrahydropyranyl) imid-azol in 15 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Äther auf —78°C gekühlt. Die kalte Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2,5 ml (4 mMol) von l,6molarem n-Butyllithium in Hexan in 10 ml Äther gegeben. Die Lösung wurde bei —78°C gerührt und dann wurden 0,55 g (4 mMol) Trifluor-methansulfenylchlorid (toxisch) als Gas zugegeben. Die Mischung wurde bei —78°C 2 Stunden und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert (pH der wässrigen Schicht ungefähr 4). Die wässrige Schicht wurde mit Bicar-bonat neutralisiert und dann mit mehr Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte wurden getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde an 50 g Silic AR CC-7 chromatographiert und mit 98% Toluol/2% Äthylacetat eluiert, wobei 0,45 g (47 %) Produkt erhalten wurden. Um-kristallisierung aus Toluol ergab 0,3 g (31 %) eines weissen Feststoffs vom Schmelzpunkt 254-256°C. B) 4,5-Diphenyl-2-trifluoromethylthioimidazole Under nitrogen and in a glass vessel dried with a heat gun, a solution of 0.9 g (3 mmol) of 4,5-diphenyl-l- (2-tetrahydropyranyl) was imid-azole in 15 ml tetrahydrofuran and 15 ml ether cooled to -78 ° C. The cold solution was added dropwise to a solution of 2.5 ml (4 mmol) of 1.6 molar n-butyllithium in hexane in 10 ml ether. The solution was stirred at -78 ° C and then 0.55 g (4 mmol) of trifluoromethanesulfenyl chloride (toxic) was added as a gas. The mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours and then at room temperature overnight. The mixture was poured into water and extracted with ether (pH of the aqueous layer approximately 4). The aqueous layer was neutralized with bicarbonate and then extracted with more ether. The combined ether extracts were dried and concentrated. The crude residue was chromatographed on 50 g of Silic AR CC-7 and eluted with 98% toluene / 2% ethyl acetate to give 0.45 g (47%) of product. Recrystallization from toluene gave 0.3 g (31%) of a white solid with a melting point of 254-256 ° C.

IR: breit 3-4 ji, NH; 3,28 n, =CH; 6,24, 6,34, 6,42, 6,71 Ii, aromatisch C=C und/oder C=N; stark 8,5-9 \i, C-F; 13,09, 14,34 \i monosubstituiert aromatisch. H-NMR: mult (7,1-7,7 8, 10H); breit (13 8, IH) F-NMR: S (42,46 5). Massenspektrum: Molekularion C16H11F3N2S: IR: broad 3-4 ji, NH; 3.28 n, = CH; 6.24, 6.34, 6.42, 6.71 Ii, aromatic C = C and / or C = N; strong 8.5-9 \ i, C-F; 13.09, 14.34 \ i monosubstituted aromatic. H NMR: mult (7.1-7.7 8, 10H); broad (13 8, IH) F NMR: S (42.46 5). Mass spectrum: molecular ion C16H11F3N2S:

gefunden: 320,0609 Analyse für: C1GHnF3N,S found: 320.0609 Analysis for: C1GHnF3N, S

berechnet: C 59,99 H 3,46 N 8,75 gefunden: C 60,20 H 3,57 N 8,52 calculated: C 59.99 H 3.46 N 8.75 found: C 60.20 H 3.57 N 8.52

Beispiel 13 Example 13

4,5-Diphenyl-2-trifluormethylsulfonylimidazol 4,5-diphenyl-2-trifluoromethylsulfonylimidazole

Eine Mischung von 0,48 g (1,5 mMol) 4,5-DiphenyI-2--trifluormethylthioimidazol und 0,72 g (3,6 mMol) 85% ige m-Chlorperoxybenzoesäure in 30 ml Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann, als die Dünnschichtchromatographie eine unvollständige Oxydation anzeigte, wurde am Rückfluss einen weiteren Tag gerührt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte immer noch eine unvollständige Oxydation an, so dass das Methylenchlorid durch Rotationsverdampfung entfernt und durch 30 ml Chloroform ersetzt wurde, worauf die Mischung 6 Stunden am Rückfluss erhitzt wurde. Das Chloroform wurde abgedampft und der Rückstand mit ungefähr 20 ml Äther verrieben. Der Äther-unlösliche Feststoff (ungefähr 0,3 g) wurde mit ungefähr 0,1 g Feststoff kombiniert, der aus dem Ätherfiltrat durch Waschen mit 10%igem Natriumsulfit, 10%igem Natriumbicarbonat, Trocknen und Einengen erhalten worden war. Umkristallisation aus Toluol ergab 0,37 g (70%) eines weissen Produkts, Schmelzpunkt 292 bis 293,5°C (sublimiert oberhalb 250°C). A mixture of 0.48 g (1.5 mmol) of 4,5-diphenyl-2-trifluoromethylthioimidazole and 0.72 g (3.6 mmol) of 85% m-chloroperoxybenzoic acid in 30 ml of methylene chloride were stirred at room temperature overnight and then when thin layer chromatography indicated incomplete oxidation, another day was stirred at reflux. Thin layer chromatography still indicated incomplete oxidation, so the methylene chloride was removed by rotary evaporation and replaced with 30 ml of chloroform, and the mixture was refluxed for 6 hours. The chloroform was evaporated and the residue triturated with approximately 20 ml ether. The ether-insoluble solid (approximately 0.3 g) was combined with approximately 0.1 g of solid obtained from the ether filtrate by washing with 10% sodium sulfite, 10% sodium bicarbonate, drying and concentration. Recrystallization from toluene gave 0.37 g (70%) of a white product, melting point 292 to 293.5 ° C (sublimed above 250 ° C).

IR: 3-4 [X, NH; 6,33, 6,44, 6,72 ji, aromatisch C=C und/ oder C=N; 7,23, 8,32 jt; -S02-; 8,97 \x, C-F; 13,05, 14,30 fx, monosubstituiert aromatisch. H-NMR: mult (7,1-7,7 8,10H). F-NMR: S (78,25 8); kleine Singletts wurden auch beobachtet bei 42,43 8 (ungefährt 2%, Sulfid) und bei 72,69 8 (ungefähr 3%, Sulfoxyd). IR: 3-4 [X, NH; 6.33, 6.44, 6.72 ji, aromatic C = C and / or C = N; 7.23, 8.32 jt; -S02-; 8.97 \ x, C-F; 13.05, 14.30 fx, monosubstituted aromatic. H-NMR: mult (7.1-7.7, 8.10H). F NMR: S (78.25 8); small singletts were also observed at 42.43 8 (approximately 2%, sulfide) and at 72.69 8 (approximately 3%, sulfoxide).

Analyse für: OmHuF3N202S Analysis for: OmHuF3N202S

berechnet: C 54,54 H 3,15 N 7,95 calculated: C 54.54 H 3.15 N 7.95

gefunden: C 55,13 H 2,94 N 8,06 54,98 2,95 8,05 found: C 55.13 H 2.94 N 8.06 54.98 2.95 8.05

5 5

Die Verbindung des Beispiels wies eine Adjuvans-Arthri-tis ED50 von 0,03 mg/kg in der Ratte auf. The compound of the example had an adjuvant arthritis ED50 of 0.03 mg / kg in the rat.

Bei verschiedenen Tests zur Ermittlung der entzündungshemmenden und immunoregualtiven Wirkung zeigten die 10 Verbindungen gemäss der Erfindung einmalige Eigenschaften. Die biologischen Profile dieser Verbindungen sind verschieden von denen der nicht Steroiden entzündungshemmenden Medikamente und immunosuppressiven Medikamente. Diese einmaligen Eigenschaften eröffnen einen neuen Weg ls zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und können ausserdem bei der Behandlung anderer Krankheiten, bei denen veränderte Immunzustände auftreten, vorteilhaft sein. In various tests to determine the anti-inflammatory and immunoregional activity, the 10 compounds according to the invention showed unique properties. The biological profiles of these compounds are different from those of the non-steroidal anti-inflammatory drugs and immunosuppressive drugs. These unique properties open up a new way of treating rheumatoid arthritis and can also be beneficial in the treatment of other diseases in which altered immune states occur.

Die antiarthritischen Mittel, die die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen enthalten, können zur Behandlung 20 dieser Krankheit mit allen Mitteln verabreicht werden, mit denen der Wirkstoff mit seinem Wirkungsort im Körper eines Säugetieres in Berührung gebracht wird. Sie können auf allen üblichen Wegen, die für die Anwendung in Verbindung mit Arzneimitteln verfügbar sind, entweder als einzelne therapeu-25 tische Mittel oder in einer Kombination von therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden, jedoch erfolgt die Verabreichung im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger, der auf der Grundlage des gewählten Darreichungsweges und pharmazeutischer Stan-30 dardpraxis gewählt wird. The antiarthritic agents which contain the compounds obtained according to the invention can be administered for the treatment of this disease by all means with which the active ingredient is brought into contact with its place of action in the body of a mammal. They can be administered as a single therapeutic agent or in a combination of therapeutic agents in all of the usual ways available for use in connection with drugs. They can be administered alone, but administration is generally with a pharmaceutical carrier chosen based on the chosen route of administration and standard pharmaceutical practice.

Die verabreichte Dosis ist natürlich unterschiedlich in Abhängigkeit von bekannten Faktoren wie pharmakodyna-mische Eigenschaften des jeweiligen Mittels und Art der Verabreichung und Verabreichungsweg, Alter, Gesundheits-35 zustand und Gewicht des Empfängers, Art und Schwere der Symptome, Art einer gleichzeitigen Behandlung, Häufigkeit der Behandlung und gewünschte Wirkung. Die Tagesdosis des aktiven Ingrediens kann gewöhnlich etwa 0,001 bis 40 mg/kg Körpergewicht betragen. Gewöhnlich werden mit 40 0,005 bis 20 vorzugsweise mit 0,01 bis 4 mg/lcg pro Tag, die in geteilten Dosen zweimal bis viermal täglich gegeben werden, oder in einer Form mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffs die gewünschten Ergebnisse erhalten. The dose administered is of course different depending on known factors such as the pharmacodynamic properties of the respective agent and the mode of administration and route of administration, age, health status and weight of the recipient, type and severity of symptoms, type of simultaneous treatment, frequency of Treatment and desired effect. The daily dose of the active ingredient can usually be about 0.001 to 40 mg / kg body weight. Usually the desired results are obtained with 40 0.005 to 20, preferably 0.01 to 4 mg / lcg per day, given in divided doses two to four times a day, or in a form with a delayed release of the active ingredient.

Die für die innere Verabreichung geeeigneten Dosie-45 rungsformen (Zubereitungen* enthalten etwa 0,1 bis 500 mg aktives Ingrediens pro Einheit. In diesen Arzneimittelzubereitungen ist das aktive Ingrediens gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, vorhanden. Dosage forms suitable for internal administration (preparations * contain about 0.1 to 500 mg of active ingredient per unit. In these pharmaceutical preparations, the active ingredient is usually present in an amount of about 0.5 to 95% by weight on the total weight of the preparation.

50 50

Um die entzündungshemmenden und immunoregulativen Wirkungen von Verbindungen dieser Reihe und von Standardmedikamenten festzustellen und zu vergleichen, wurde eine Reihe von Versuchen auf der Grundlage eines Stan-5S dardmodells durchgeführt, bei dem eine gute Übereinstimmung mit der Wirksamkeit im Menschen besteht. Das Modell ist die mit einem Adjuvans hervorgerufene Arthritis bei Ratten. In Fédération Proceedings, Band 32, Nr. 2, 1973 «Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid 60 Arthritis»-Symposium of the American Society for Pharma-cology and Expérimental Therapeutics wird festgestellt: «Die durch intradermale Injektion einer Suspension von Mycobacterium tuberculosis in Mineralöl (Adjuvans) bei Ratten hervorgerufene Polyarthritis wird in- grossem Umfange für 6S die Auswahl von Medikamenten von potentiellem Nutzen bei rheumatoider Arthritis ausgenutzt.» In order to determine and compare the anti-inflammatory and immunoregulative effects of compounds of this series and of standard medications, a series of tests was carried out on the basis of a standard 5S standard model which is in good agreement with the effectiveness in humans. The model is adjuvant arthritis in rats. In Federation Proceedings, Volume 32, No. 2, 1973 "Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid 60 Arthritis" Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics states: "The intradermal injection of a suspension of Mycobacterium tuberculosis in mineral oil (adjuvant) in rat-induced polyarthritis is widely used for 6S in the selection of drugs of potential benefit in rheumatoid arthritis. »

Mit Adjuvans hervorgerufene etablierte Arthritis bei Ratten. Established adjuvant arthritis in rats.

9 9

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Dieser Test dient in. erster Linie zur Bestimmung der entzündungshemmenden Wirkung. This test is primarily used to determine the anti-inflammatory effect.

Männliche Charles River-Lewis-Ratten (130-150 g) erhalten durch subkutane Injektion im plantaren Bereich der rechten Hinterpfote 0,1 ml Adjuvans (Difco-hitzegetötetes gefriergetrocknetes Mycobacterium butyricum in Mineralöl suspendiert 5 mg/ml). 20 Vergleichstieren ohne Arthritis wird nur das Mineralöl injiziert. Die Tiere werden 2 Wochen gehalten, damit die Arthritis sich entwickeln kann. Das Volumen der Pfote (linke Hinterpfote, die keine Injektion erhielt) wird gemessen und die Ratten, denen das Adjuvans injiziert wurde, werden sortiert und in Behandlungsgruppen von je 10 Tieren mit gleicher Schwere der Krankheit eingeteilt. Die Vergleichstiere ohne Arthritis werden in zwei Gruppen von je 10 Tieren eingeteilt. Die Ratten erhalten orale Dosen der Verbindung bzw. PVA-Gummiarabikum (Poly-vinylalkohol 1%, Gummiarabikum U.S.P. 5%, Methylparaben 0,5%) (10 ml/kg) mit dem Trinkwasser an diesem Tag und an den 6 folgenden Tagen. Einen Tag nach der letzten Dosis wird das Volumen der Pfoten (linke Hinterpfote, die keine Injektion erhielt) mit einem Volumendifferentialmessgerät «Ugo Basile Modell 7101» gemessen. Male Charles River-Lewis rats (130-150 g) receive 0.1 ml of adjuvant (Difco heat-killed freeze-dried Mycobacterium butyricum suspended in mineral oil 5 mg / ml) by subcutaneous injection in the plantar region of the right hind paw. 20 control animals without arthritis only the mineral oil is injected. The animals are kept for 2 weeks so that the arthritis can develop. The volume of the paw (left hind paw that was not injected) is measured and the rats injected with the adjuvant are sorted and divided into treatment groups of 10 animals each with the same severity of the disease. The control animals without arthritis are divided into two groups of 10 animals each. The rats are given oral doses of the compound or PVA gum arabic (polyvinyl alcohol 1%, gum arabic U.S.P. 5%, methyl paraben 0.5%) (10 ml / kg) with the drinking water that day and for the following 6 days. One day after the last dose, the volume of the paws (left hind paw, which was not injected) is measured with a volume differential measuring device "Ugo Basile Model 7101".

Mittleres Pfotenvolumen Mittleres Pfoten-der arthritischen Ver- — volumen (ml) der gleichstiere (ml) behandelten Gruppe Average paw volume Average paw - the arthritic volume - volume (ml) of the same animals (ml) treated group

X 100 = X 100 =

Mittleres Pfotenvolumen Mittleres Pfoten-(ml) der arthritischen — volumen (ml) der Vergleichstiere nicht-arthritischen Average paw volume Average paw (ml) of the arthritic - volume (ml) of the control animals non-arthritic

Vergleichstiere prozentuale Verminderung auf Basis des mittleren Pfotenvolumens der Vergleichstiere. Comparison animals percentage reduction based on the average paw volume of the comparison animals.

Dosis-Wirkung-Regressionslinien der prozentualen Volumenverminderung werden auf halblogarithmischem Papier mit visueller Anpassung gezeichnet, und die ED50, d.h. die Dosis, die eine 50%ige Verminderung des Volumens auf Basis des Pfotenvolumens der Vergleichstiere bewirkt, wird nach dem Augenmass bestimmt. Dose-regression lines of percent volume reduction are drawn on semi-log paper with visual adjustment, and the ED50, i.e. the dose that causes a 50% reduction in volume based on the paw volume of the control animals is determined by eye measurement.

Nicht etablierte, durch Adjuvans hervorgerufene Arthritis bei Ratten. Not established adjuvant arthritis in rats.

Dies ist ein Versuch, der in erster Linie dazu dient, die Wirkungen der Verbindungen auf die beim Induktionspro-zess stattfindenden immunologischen Reaktionen zu ermitteln und die Entwicklung von Arthritis zu verhindern. This is an attempt primarily to determine the effects of the compounds on the immunological reactions taking place in the induction process and to prevent the development of arthritis.

Männliche Charles-River-Lewis-Ratten (130-150 g) erhalten durch subkutane Injektion in den plantaren Bereich der rechten Hinterpfote 0,1 ml Adjuvans (Difco-hitzegetötetes, gefriergetrocknetes Mycobacterium butyricum als Suspension in Mineralöl, 5 mg/ml. 40 Vergleichstieren, die frei von Arthritis sind, wird nur Mineralöl injiziert. Gruppen von je 20 Ratten erhalten oral einzelne Tagesdosen der Verbindung (in PVA-Gummiarabikum-Träger, 10 ml/kg) oder nur den Träger mit dem Trinkwasser, beginnend unmittelbar nach der Injektion in die Pfote. Insgesamt 14 Dosen werden verabreicht. Das Volumen der Pfote, die keine Injektion erhielt (linke Hinterpfote) wird 24 Stunden nach der letzten Dosis mit einem Volumendifferentialmessgerät «Ugo Basile Modell 7101» gemessen. Die EO50, d.h. die Dosis, die eine 50%ige Volumenverminderung auf der Grundlage der Vergleichstiere bewirkt, wird in der oben beschriebenen Weise ermittelt. Male Charles River Lewis rats (130-150 g) received 0.1 ml of adjuvant (Difco heat-killed, freeze-dried Mycobacterium butyricum as a suspension in mineral oil, 5 mg / ml) by subcutaneous injection into the plantar region of the right hind paw. 40 control animals Mineral oil is injected only, mineral groups are injected, and groups of 20 rats are given oral single daily doses of the compound (in PVA gum arabic vehicle, 10 ml / kg) or only the vehicle with drinking water, starting immediately after the injection in A total of 14 doses are administered The volume of the paw that was not injected (left hind paw) is measured 24 hours after the last dose with a volume differential meter "Ugo Basile Model 7101". The EO50, ie the dose that is 50 % volume reduction based on the control animals is determined in the manner described above.

Um die immunoregulativen Eigenschaften dieser Verbindungen weiter zu bewerten, wurden zwei zusätzliche Versuche, die nachstehend beschrieben werden, durchgeführt. Mit Hilfe der hämolytischen Plaque-Bestimmung nach Jerne wird die Wirkung der Verbindungen auf spezielle antikörperbildende Zellen (Lymphozyten B) ermittelt. To further evaluate the immunoregulative properties of these compounds, two additional experiments, described below, were carried out. With the help of the hemolytic plaque determination according to Jerne, the effect of the compounds on special antibody-forming cells (lymphocytes B) is determined.

Der relative Anteil der Lymphozyten B und Lymphozyten T (die an der durch die Zellen vermittelten Immunität 5 beteiligt sind) wird durch Fluoreszenzfärbung der Antikörper bestimmt. The relative proportion of lymphocytes B and lymphocytes T (which are involved in cell-mediated immunity 5) is determined by fluorescent staining of the antibodies.

Modifizierte hämolytische Plaque-Bestimmungsmethoden an Milzzellen nach Jerne. Modified hemolytic plaque determination methods on spleen cells according to Jerne.

Eine Modifikation der von N. K. Jerne und A. A. Nordin io [Science, 140 (1963) 450] beschriebenen Methode wurde bei diesen Untersuchungen angewandt. Ratten (Charles River Lewis) mit durch Adjuvans hervorgerufener Arthritis (und nicht-arthritische Vergleichstiere) erhielten oral einmal täglich den PVA-Gummiarabikum-Träger (Polyvinylalkohol 15 1%, Gummiarabikum 5%, Methylparaben 0,5% in Wasser) bzw. die Verbindungen im Träger vom Tag 14 (nach der Injektion des Adjuvans) bis zum Tag 20. Die Tiere wurden mit roten Schafsblutzellen (SRBC) (0,2 ml einer 10%igen Suspension = 2 bis 3 X 106 Zellen) intravenös am Tag 17 20 sensibilisiert. Die SRBC (Micobiological Associates) wurden vor der Injektion dreimal in 0,9%iger Natriumchloridlösung gewaschen. Am Tag 21 wurden die Ratten mit l%igem Na-triumpentobarbital intraperitoneal anästhesiert, worauf die Milz entfernt wurde. Jede Milz wurde auf ein Sieb aus nicht-25 rostendem Stahl gelegt, das über einem Kunststoffbecher in einem Eisbad aufgehängt war, und mit dem Kolben einer Glasspritze sachte mazeriert. Die Zellen wurden unter Verwendung einer Pasteurpipette durch das Sieb gewaschen, wobei etwa 10 ml Eagle's Minimal Essential Medium (MEM) 30 während des Mazerationsprozesses aufgebracht wurden, bis nur Fasermaterial auf dem Sieb zurückblieb. Grosse Teilchen liess man etwa 5 Minuten absitzen, und etwa 5 ml Überstand wurden in ein Kunststoffröhrchen überführt. Verdünnungen von 1:10 und 1:20 wurden in kaltem MEM hergestellt. 35 Plattierung: 2 ml 0,7 %ige Agarose (1,4%, mit 2X Eagles MEM auf 1:2 verdünnt) und 0,2 ml einer 10%igen SRBC-Suspension wurden in einem bei 45°C gehaltenen Wasserbad vorgewärmt. 20 X Milzzellenverdünnung wurden zugesetzt,, sachte gemischt und in eine tragende Schicht von 40 2 ml 1,4% ige Agarose in einer Petrischale aus Kunststoff von 60 X 15 mm gegossen. Die Platten wurden 1,5 Stunden bei 37°C in einem befeuchteten Inkubator bebrütet. Nach Zugabe von 1,5 ml Meerschweinchenkomplement (mit MEM auf 1:10 verdünnt) wurde eine weitere Stunde bebrütet. 45 Die Hämolysezonen (Plaques) pro Platte wurden ohne Vergrösserung gegen eine diffuse Lichtquelle gezählt. Unter der Annahme, dass jeder Plaque durch Hämolysin entstand, das durch eine einzelne Milzzelle gebildet wurde, wurde die Zahl von plaque-bildenden Zellen (plaque forming cells = 50 PFC) pro Million Milzzellen für jede Verdünnung berechnet. Die statistischen Berechnungen (Mittelwert, Standardfehler und «t»~Test) schlössen die PFC/Million-Zählung für jede Verdünnung jeder Milz ein. A modification of the method described by N.K. Jerne and A.A. Nordin io [Science, 140 (1963) 450] was used in these studies. Rats (Charles River Lewis) with adjuvant-induced arthritis (and non-arthritic control animals) received the PVA gum arabic vehicle (polyvinyl alcohol 15%, gum arabic 5%, methyl paraben 0.5% in water) or the compounds orally once a day in the vehicle from day 14 (after injection of the adjuvant) to day 20. The animals were sensitized intravenously with red sheep blood cells (SRBC) (0.2 ml of a 10% suspension = 2 to 3 X 106 cells) on day 17 20 . The SRBC (Micobiological Associates) were washed three times in 0.9% sodium chloride solution before injection. On day 21, the rats were anesthetized intraperitoneally with 1% sodium pentobarbital, after which the spleen was removed. Each spleen was placed on a stainless steel sieve suspended over a plastic beaker in an ice bath and gently macerated with the plunger of a glass syringe. The cells were washed through the sieve using a Pasteur pipette, with approximately 10 ml of Eagle's Minimal Essential Medium (MEM) 30 being applied during the maceration process until only fiber material remained on the sieve. Large particles were allowed to sit for about 5 minutes and about 5 ml of the supernatant was transferred to a plastic tube. Dilutions of 1:10 and 1:20 were made in cold MEM. 35 Plating: 2 ml 0.7% agarose (1.4%, diluted 1: 2 with 2X Eagles MEM) and 0.2 ml of a 10% SRBC suspension were preheated in a water bath kept at 45 ° C. 20 X spleen cell dilution was added, mixed gently and poured into a supporting layer of 40 2 ml 1.4% agarose in a plastic petri dish of 60 X 15 mm. The plates were incubated for 1.5 hours at 37 ° C in a humidified incubator. After the addition of 1.5 ml guinea pig complement (diluted 1:10 with MEM), incubation was continued for another hour. 45 The hemolysis zones (plaques) per plate were counted against a diffuse light source without enlargement. Assuming that each plaque was caused by hemolysin formed by a single spleen cell, the number of plaque forming cells (50 PFC) per million spleen cells was calculated for each dilution. Statistical calculations (mean, standard error and "t" ~ test) included the PFC / million count for each dilution of each spleen.

Immunofluoreszenz-Antikörperfärbung von B-Zellen in 55 der Rattenmilz. Immunofluorescent antibody staining of B cells in 55 of the rat spleen.

Methode method

Für die Bestimmungen des prozentualen Anteils der B-Zellen wurden Ratten (Charles Rivel Lewis-Stamm) beim 60 Prozess der Entwicklung der Adjuvons-Arthritis verwendet. Die Ratten erhielten oral einmal täglich den PVA-Gummiarabikum-Träger (Polyvinylalkohol 1%, Gummiarabikum 5%, Methylparaben 0,5% in Wasser) oder das Medikament im Träger. Die Behandlung begann am Tag —3 vor Verab-65 reichung des Adjuvans. Am Tag 0 erhielten die Ratten durch subkutane Injektion in die linke Hinterpfote 0,1 ml (5 mg/ ml) Mycobacterium butyricum (Difco-getrocknet, durch Hitze abgetötet) in Mineralöl. Die Behandlung mit dem Medika- Rats (Charles Rivel Lewis strain) were used to determine the percentage of B cells in the process of developing adjuvant arthritis. The rats received the PVA gum arabic vehicle (polyvinyl alcohol 1%, gum arabic 5%, methyl paraben 0.5% in water) or the drug in the vehicle orally once a day. Treatment started on day -3 before administration of the adjuvant. On day 0, the rats received 0.1 ml (5 mg / ml) of Mycobacterium butyricum (Difco-dried, heat-killed) by subcutaneous injection into the left hind paw in mineral oil. Treatment with the medicinal

10 10th

638791 638791

ment wurde bis zum Tag 7 fortgesetzt. Die Milz wurde am Tag 8 nach Verabreichung des Adjuvans entnommen. ment continued until day 7. The spleen was removed on day 8 after administration of the adjuvant.

Milzzellensuspensionen wurden durch Mazeration der Milz auf einem Sieb aus nichrostendem Stahl in das Medium RPMI 1640 hergestellt. Grosse Teilchen Hess man absitzen, und der Überstand wurde in reine Röhrchen überführt und 10 Minuten bei 800 UpM mit der IEC-Zentrifuge (International Centrifuge Modell K, Grösse 2) zentrifugiert. Das Zellsediment (cell button) wurde in 0,83%igem NH„C1 (mit NaOH auf pH 7.0 eingestellt) zur Lyse der roten Zellen erneut suspendiert (etwa 1 Teil verdichtete Zellen auf 3 Teile NHjCl). Diese Suspensionen wurden 5 bis 7 Minuten in Eis gehalten und dann 10 Minuten bei 800 UpM zentrifugiert. Die Zellen wurden zweimal in phosphatgepufferter Dul-becco-Kochsalzlösung (PBS) gewaschen und abschliessend in Dulbecco-PBS suspendiert. Die endgültige Zellenkonzentration war so hoch, dass ein Tropfen der Zellsuspension auf einem Mikroskop-Objektträger, der mit einem Deckglas abgedeckt war, 10 bis 15 Zellen für jedes lichtstarke Feld1 (high power field) ergab. Unter Beurteilung der Grösse des Zellsediments aus Erfahrung wurden 8 bis 10 ml Dulbecco-PBS pro Milz dieser endgültigen Zellsuspension zugesetzt Spleen cell suspensions were prepared by maceration of the spleen on a stainless steel sieve in the RPMI 1640 medium. Large particles were allowed to settle and the supernatant was transferred to pure tubes and centrifuged for 10 minutes at 800 rpm using the IEC centrifuge (International Centrifuge Model K, size 2). The cell sediment (cell button) was resuspended in 0.83% NH1C1 (adjusted to pH 7.0 with NaOH) for lysis of the red cells (about 1 part of compressed cells to 3 parts of NH1Cl). These suspensions were kept in ice for 5 to 7 minutes and then centrifuged at 800 rpm for 10 minutes. The cells were washed twice in phosphate-buffered Dulbecco saline (PBS) and finally suspended in Dulbecco-PBS. The final cell concentration was so high that a drop of the cell suspension on a microscope slide covered with a coverslip gave 10 to 15 cells for each high power field1. Based on experience, the size of the cell sediment was assessed by adding 8 to 10 ml of Dulbecco-PBS per spleen to this final cell suspension

Für die Immunofluoreszenzfärbung wurden 0,2 ml Zellsuspension mit 0,2 ml einer 1:4-Verdünnung von mit Fluoresceinisothiocyanat konjugiertem Kaninchen-Anti-Ratte-IgG (Miles-Yeda Laboratories) gemischt. Die Zellen wurden eine Stunde bei 2 bis 4°C bebrütet, 10 Minuten bei 800 UpM zentrifugiert, zweimal in 2 ml Dulbecco-PBS gewaschen und erneut in 0,2 ml Dulbecco-PBS suspendiert. Ein Tropfen der Zellsuspension wurde auf einen Mikroskop-Objektträger gegeben, mit einem Deckglas bedeckt und mit dem optischen Mikroskop und Fluoreszenzmikroskop untersucht. Insgesamt 200 bis 300 Zellen wurden für jede Milzsuspension gezählt. Die Zahl der fluoreszierenden Lymphozyten oder B-Zellen wurde in Prozent ausgedrückt. For immunofluorescence staining, 0.2 ml of cell suspension was mixed with 0.2 ml of a 1: 4 dilution of rabbit anti-rat IgG (Miles-Yeda Laboratories) conjugated with fluorescein isothiocyanate. The cells were incubated at 2 to 4 ° C for one hour, centrifuged at 800 rpm for 10 minutes, washed twice in 2 ml of Dulbecco-PBS and resuspended in 0.2 ml of Dulbecco-PBS. A drop of the cell suspension was placed on a microscope slide, covered with a coverslip and examined with the optical microscope and fluorescence microscope. A total of 200 to 300 cells were counted for each spleen suspension. The number of fluorescent lymphocytes or B cells was expressed as a percentage.

Die Daten, die die Wirkungen einiger Verbindungen aus dieser Reihe bei den vorstehend beschriebenen Versuchen betreffen, sind in den Tabellen V, VI und VII genannt. The data relating to the effects of some compounds from this series in the experiments described above are given in Tables V, VI and VII.

Wie die Werte in Tabelle V zeigen, hatten die Verbindungen gemäss der Erfindung die gleiche Wirkung bei der Behandlung der etablierten Arthritis bei Ratten (entzündungshemmende Wirkung) und in der Verhütung der Entwicklung der Arthritis bei Ratten (nicht etablierte Arthritis). Die üblichen entzündungshemmenden Medikamente, z.B. Indo-methacin und Phenylbutazon, waren bei der Verhinderung der Entwicklung der Arthritis von Ratten weniger wirksam als bei der Behandlung der Entzündung bei etablierter Arthritis. Ein immunosuppressives Medikament, Cyclophosphamid, war bei der Verhinderung der Entwicklung der Arthritis von Ratten wirksamer als bei der Behandlung der etablierten Arthritis von Ratten. Die Verbindungen dieser Reihe zeigten bei diesen Versuchen einmalige Eigenschaften. As the values in Table V show, the compounds according to the invention had the same effect in the treatment of established arthritis in rats (anti-inflammatory effect) and in the prevention of the development of arthritis in rats (non-established arthritis). The usual anti-inflammatory drugs, e.g. Indo-methacin and phenylbutazone were less effective in preventing the development of arthritis in rats than in treating inflammation in established arthritis. An immunosuppressive drug, cyclophosphamide, was more effective in preventing the development of rat arthritis than in treating established rat arthritis. The compounds of this series showed unique properties in these tests.

Ratten mit durch Adjuvans hervorgerufener Arthritis haben stark veränderte immunologische Systeme, wie die erhöhte Zahl von; plaque-bildenden (antikörperbildenden) Zellen (PFC) in Milzzellsuspensionen zeigen (hämolytische Plaque-Bestimmung, Tabelle VI). Durch die Behandlung von arthritischen Ratten mit den Verbindungen gemäss der Erfindung wurde die Zahl von plaque-bildenden Zellen auf den Normalwert verringert. Die Behandlung mit Indomethacin hatte keine Wirkung auf die Zahl von plaquebildenden Zellen, während durch Behandlung mit Cyclophosphamid die Zahl der plaquebildenden Zellen weit unter den Normalwert verringert wurde. Die Verbindungen gemäss der Erfindung zeigten einmalige Aktivität bei diesem Test. Rats with adjuvant-induced arthritis have greatly altered immunological systems, such as the increased number of; Show plaque-forming (antibody-forming) cells (PFC) in spleen cell suspensions (hemolytic plaque determination, Table VI). By treating arthritic rats with the compounds according to the invention, the number of plaque-forming cells was reduced to normal. Treatment with indomethacin had no effect on the number of plaque-forming cells, while treatment with cyclophosphamide reduced the number of plaque-forming cells far below normal. The compounds according to the invention showed unique activity in this test.

Milzzellsuspensionn von Ratten mit durch Adjuvans hervorgerufener Arthritis haben im Vergleich zu Zellen von normalen Ratten einen höheren Anteil von B-Lymphozyten Spleen cell suspensions from rats with adjuvant-induced arthritis have a higher proportion of B-lymphocytes than cells from normal rats

(Antikörper bildende Lymphozyten) als T-Lymphozyten (Vermittler der Zellimmunität) (Tabelle VII). Durch Behandlung der arthritischen Ratten mit Verbindungen gemäss der Erfindung wurde der Anteil der B-Lymphozyten auf den 5 Normalwert gesenkt. Die Behandlung mit Indomethacin hatte keine Wirkung auf die Lymphozytenpopulation, während! die Behandlung mit Cyclophosphamid den Anteil der B-Lymphozyten unter den Normalwert senke. (Antibody-producing lymphocytes) as T-lymphocytes (mediators of cell immunity) (Table VII). The proportion of B lymphocytes was reduced to the normal value by treating the arthritic rats with compounds according to the invention. Treatment with indomethacin had no effect on the lymphocyte population while! treatment with cyclophosphamide reduces the proportion of B lymphocytes below the normal value.

10 (3) Phenylchinon-Krümmungs-Test 10 (3) Phenylquinone curvature test

Ein Standardverfahren zur Feststellung und zum Vergleich der analgetischen Wirksamkeit von Verbindungen, das einen guten Vergleich mit der Wirksamkeit am Menschen bietet, ist der Standard-Phenylchinon-Krümmungs-Test, mo-15 difiziert von Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957). Eine Testverbindung, suspendiert in 1 % Me-thylcellulose, wurde oral an weibliche weisse Mäuse, 5 bis 20 Tiere pro Doppelblindversuch, gegeben, die 17 bis 21 Stunden gehungert hatten. Wässriges (0,01 % Phenyl-p-benzo-20 chinon) Phenylchinon wurde 24 Stunden später intraperitoneal injiziert, wobei 0,20 ml pro Maus angewendet wurden. Beginnend mit 30 Minuten nach der oralen. Verabreichung der Testverbindung wurden die Mäuse 10 Minuten lang auf ein charakteristisches Streck- bzw. Krümmungssyndrom 25 beobachtet, welches die durch Phenylchinon verursachten Schmerzen anzeigt. Die wirksame analgetische Dosis für 50% der Mäuse (ED50) wurde nach der Bewegungsdurchschnittsmethode von Thompson, W.R., Bact. Rev. 11, 115-145 (1947) berechnet; ausserdem wurde die Zeit der Hauptwir-30kung für viele dieser Verbindungen bestimmt. Die erhaltenen Daten sind in der folgenden Liste aufgeführt: A standard method for determining and comparing the analgesic activity of compounds that offers a good comparison with the activity in humans is the standard phenylquinone curvature test, mo-15 differentiated from Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957). A test compound suspended in 1% methyl cellulose was orally given to female white mice, 5 to 20 animals per double-blind test, who had starved for 17 to 21 hours. Aqueous (0.01% phenyl-p-benzo-20 quinone) phenylquinone was injected intraperitoneally 24 hours later using 0.20 ml per mouse. Starting at 30 minutes after oral. Administration of the test compound was observed in the mice for 10 minutes for a characteristic stretching or curvature syndrome 25, which indicates the pain caused by phenylquinone. The effective analgesic dose for 50% of the mice (ED50) was determined using the motion average method of Thompson, W.R., Bact. Rev. 11, 115-145 (1947); in addition, the time of main action was determined for many of these compounds. The data obtained are shown in the following list:

11 11

638791 638791

R R

n n

ED50* ED50 *

Hauptwirkungszeit (Min.) Main working time (min.)

CHF2 CHF2

2 2nd

1,5 1.5

cf3 cf3

2 2nd

0,045 0.045

240 240

CH2CF3 CH2CF3

1 1

0,86 0.86

60 60

CH2CF3 CH2CF3

0 0

1,2 1.2

240 240

CH CF- CH CF-

2 2nd

0,58 0.58

60 60

CF2CH2F CF2CH2F

2 2nd

0,25 0.25

160 160

CF2CHF2 CF2CHF2

1 1

0,8 0.8

CF2CHF2 CF2CHF2

2 2nd

0,11 0.11

120 120

CF2CHBrF CF2CHBrF

2 2nd

2,8 2.8

* Einheiten sind mg/kg * Units are mg / kg

;l ys(o)n-R ; l ys (o) n-R

X X

Y Y

R R

n ed50* n ed50 *

Hauptwirkungszeit (Min.) Main action time (min.)

4-ch^o 4-ch ^ o

2-cl cf2chf2 2-cl cf2chf2

2 2nd

0,56 0.56

60 60

4-ch30 4-ch30

H H

cf2chf2 cf2chf2

2 2nd

0,33 0.33

240 240

4-c2h50 4-c2h50

H H

cf2chf2 cf2chf2

2 2nd

0,95 0.95

120 120

H H

H H

cf2chf2 cf2chf2

2 2nd

0,48 0.48

120 120

* Einheiten sind mg/kg * Units are mg / kg

In den folgenden Tabellen I bis V sind erfindungsge-mäss hergestellte Verbindungen unter Angabe ihrer Wirkung auf die mit Adjuvans bei Ratten hervorgerufene Arthritis zu- 60 sammengestellt.*) Tables I to V below summarize compounds prepared according to the invention, stating their effect on the arthritis caused by adjuvant in rats.

Die Herstellung einiger der aufgeführten Verbindungen ist in den vorangehenden Beispielen erläutert. The preparation of some of the listed compounds is illustrated in the preceding examples.

638791 12 638791 12

TABELLE I 4,5-Diaryl-2-(substituiert-thio)imidazole TABLE I 4,5-diaryl-2- (substituted-thio) imidazoles

Nr. No.

X X

Y Y

R R

Schmelzpunkt ,°.C Melting point, ° .C

Adjuvans-Arthritis Adjuvant arthritis

*ed50*)2 * ed50 *) 2

1 1

4-CH30 4-CH30

4-CH30 4-CH30

ch3 ch3

156-157° 156-157 °

4.4 4.4

2 2nd

4-C1 4-C1

4-Cl ch3 4-Cl ch3

241-242° 241-242 °

3.0 3.0

3 3rd

4-CH30 4-CH30

4-CH30 4-CH30

CH3CH2CH2 CH3CH2CH2

152-153° 152-153 °

9.0 9.0

4 4th

4-f 4-f

4-F 4-F

ch3 ch3

222-223.5° 222-223.5 °

3,5 3.5

5 5

4-CH30 4-CH30

4-CH30 4-CH30

chf2 chf2

170.5-172° 170.5-172 °

1.8 1.8

6 6

H H

H H

chf2 chf2

227-228° 227-228 °

21 21st

7 7

4-Cl 4-cl

4-Cl chf2 4-Cl chf2

222-223° 222-223 °

0.35 0.35

8 8th

4-F 4-F

4-F 4-F

chf2 chf2

192.5-194° 192.5-194 °

0.42 0.42

9 9

4-Cl 4-cl

4-F 4-F

ch3 ch3

222-223° 222-223 °

3.8 3.8

10 10th

4-CF3 4-CF3

H H

ch3 ch3

176-177° 176-177 °

20 20th

11 11

4-f 4-f

4-cf3 4-cf3

ch3 ch3

196-197° 196-197 °

17 17th

12 12

4-c1 4-c1

4-cf3 4-cf3

CH3 CH3

214-215° 214-215 °

3.6 3.6

13 13

3,4-0ch20 3.4-0ch20

3,4-0ch20 3.4-0ch20

ch3 ch3

201-202° 201-202 °

20 20th

14 14

4-CH30 4-CH30

4-CH30 4-CH30

CF3CH2 CF3CH2

150-151° 3 150-151 ° 3

20 20th

15 15

4-cl 4-cl

4-Cl 4-cl

CF3CH2 CF3CH2

212-213° 212-213 °

5.0 5.0

16 16

4-ch30 4-ch30

4-CH30 4-CH30

CH3CH2 CH3CH2

108-1090" 108-1090 "

4.7 4.7

17 17th

4-ch3 4-ch3

4-CH30 4-CH30

ch2=chch2 ch2 = chch2

167-167.5° 167-167.5 °

22 22

18 18th

4-CH30 4-CH30

4-ch30 4-ch30

ch3coch2 ch3coch2

115-117.5° 115-117.5 °

9.4 9.4

19 19th

4-CH30 4-CH30

4-ch30 4-ch30

ch3soch2 ch3soch2

84.5-86.5° 84.5-86.5 °

52 52

1 Dieses biologische System wurde oben beschrieben 1 This biological system has been described above

2 Einheit in mg/kg 2 units in mg / kg

3 Eine polymorphe Form hatte einen Schmelzpunkt von 119-120°C 3 A polymorphic form had a melting point of 119-120 ° C

4 Eine polymorphe Form hatte einen Schmelzpunkt von 146°C 4 A polymorphic form had a melting point of 146 ° C

13 13

TABELLE II TABLE II

638791 638791

4,5-Diaryl-2-(polyhalogenalkylthio)imidazole 4,5-diaryl-2- (polyhaloalkylthio) imidazoles

CF2ÇFH CF2ÇFH

Adjuvans- Adjuvant

^ Arthritis ^ Arthritis

Schmelz- , * 2 Melting, * 2

Nr. X Y R punkt, °C vtu50%; No. X Y R point, ° C vtu50%;

20 20th

4-CH30 4-CH30

4-CH30 4-CH30

F F

134-136° 134-136 °

4.2 4.2

21 21st

4-Cl 4-cl

4-Cl 4-cl

F F

222.5-223.5° 222.5-223.5 °

0.3 0.3

22 22

4-F 4-F

4-F 4-F

F F

220-221.5° 220-221.5 °

0.075 0.075

23 23

H H

H H

Cl Cl

187-188° 187-188 °

3.9 3.9

24 24th

4-Cl 4-cl

4-F 4-F

F F

206.5-207.5° 206.5-207.5 °

0.18 0.18

25 25th

4-CH3 4-CH3

4-CH3 4-CH3

F F

204-205° 204-205 °

18 18th

26 26

4-CH30 4-CH30

H H

F F

175-175.5° 175-175.5 °

20 20th

27 27th

4-Cl 4-cl

H H

F F

205-206° 205-206 °

0.3 0.3

28 28

3,4-0CH20 3,4-0CH20

3,4-0CH20 3,4-0CH20

F F

204-205.5° 204-205.5 °

10 10th

29 29

4-CF3 4-CF3

H H

F F

202-204° 202-204 °

4.5 4.5

30 30th

4-F 4-F

4-CF3 4-CF3

F F

182.5-183.5° 182.5-183.5 °

1.5 1.5

31 31

4-F 4-F

H H

F F

196-197.5° 196-197.5 °

0.2 0.2

32 32

3-C1 3-C1

3-Cl 3-cl

F F

208-209° 208-209 °

1.2 1.2

33 33

4-CH30 4-CH30

4-CH30 4-CH30

Br Br

151-153° 151-153 °

10 10th

34 34

H H

H H

Br Br

184-186° 184-186 °

11 11

35 35

4-(CH3)2N 4- (CH3) 2N

H H

F F

189-192,5 189-192.5

2,5 2.5

36 36

H H

H H

F F

218-219,5 218-219.5

0,75 0.75

1 Dieses biologische System wurde oben beschrieben 1 This biological system has been described above

2 Einheiten in mg/kg 2 units in mg / kg

38 38

39 39

40 40

41 41

42 42

43 43

44 44

45 45

46 46

47 47

48 48

49 49

50 50

51 51

52 52

53 53

54 54

14 14

TABELLE III TABLE III

4,5-Diaryl-2-(alkylsulfinyl)imidazole und 4,5-Diaryl-2-(alkylsu lfonyl)imidazole 4,5-diaryl-2- (alkylsulfinyl) imidazoles and 4,5-diaryl-2- (alkylsulfonyl) imidazoles

Adjuvans-Schmelz- Arthritis x Adjuvant Enamel Arthritis x

y r y r

n punkt, C n point, C

(ed (ed

) 2 ) 2

50% 50%

h h h h

cf3ch2 cf3ch2

1 1

198° (Zers.) 198 ° (dec.)

48 48

h h h h

cf3ch2 cf3ch2

2 2nd

226.5° (Zers 226.5 ° (dec

.) .)

12 12

4-CH30 4-CH30

4-CH30 4-CH30

cf3ch2 cf3ch2

1 1

193.5° (Zers. 193.5 ° (dec.

) )

10 10th

4-CH30 4-CH30

4-CH30 4-CH30

CF3CH2 CF3CH2

2 2nd

173.5-174.5° 173.5-174.5 °

3.8 3.8

4-Cl 4-cl

4-Cl cf3ch2 4-Cl cf3ch2

1 1

214° (Zers.) 214 ° (dec.)

3.0 3.0

.u l .u l

O M O M

4-Cl cf3ch2 4-Cl cf3ch2

2 2nd

241° (Zers.) 241 ° (dec.)

4.5 4.5

4-CH30 4-CH30

4-CH30 4-CH30

ch3ch2 ch3ch2

1 1

161-162° 161-162 °

10 10th

4-CH30 4-CH30

4-CH30 4-CH30

ch3ch2 ch3ch2

2 2nd

136-137° 136-137 °

5.2 5.2

4-CH30 4-CH30

4-CH30 4-CH30

CH2=CHCH2 CH2 = CHCH2

1 1

118-119° (Zers.) 118-119 ° (dec.)

11 11

4-CH30 4-CH30

4-CH30 4-CH30

CH2=CHCH2 CH2 = CHCH2

2 2nd

162-163° 162-163 °

11 11

4-CH30 4-CH30

4-CH30 4-CH30

CH3 CH3

1 1

167-168.5° 167-168.5 °

6.2 6.2

4-CH30 4-CH30

4-CH30 4-CH30

CH 7 CH 7

2 2nd

142-143° 142-143 °

6.4 6.4

4-Cl 4-cl

4-Cl cf3ch2 4-Cl cf3ch2

1 1

214° (Zers.) 214 ° (dec.)

3.0 3.0

4-Cl 4-cl

4-Cl ch3 4-Cl ch3

1 1

202° (Zers.) 202 ° (dec.)

2.3 2.3

H H

H H

HCF2CF2 HCF2CF2

2 2nd

239-240° 239-240 °

0.13 0.13

4-ch30 4-ch30

4-ch30 4-ch30

ch3ch2ch2 ch3ch2ch2

1 1

143-144.5° 143-144.5 °

13 13

4-CH30 4-CH30

4-CH30 4-CH30

ch3(ch2)2 ch3 (ch2) 2

2 2nd

152-153° 152-153 °

9 9

4-ch30 4-ch30

4-ch30 4-ch30

(CH,) CH j 2 (CH,) CH j 2

2 2nd

175-176° 175-176 °

30 30th

4-ch30 4-ch30

4-ch30 4-ch30

HCF2CF2 HCF2CF2

2 2nd

156-157° 156-157 °

1.1 1.1

4-ch30 4-ch30

4-ch30 4-ch30

HCF2CF2 HCF2CF2

1 1

162.5-163.5° 162.5-163.5 °

2.4 2.4

Nr No

57 57

58 58

59 59

60 60

61 61

62 62

63 63

64 64

65 65

66 66

67 67

68 68

69 69

70 70

71 71

72 72

73 73

74 74

75 75

76 76

77 77

78 78

79 79

80 80

81 81

15 15

TABELLE III (Fortsetzung) TABLE III (continued)

638791 638791

Adjuvans- Adjuvant

X X

Y Y

n n

Schmelzpunkt, °c Melting point, ° c

Arthri tis fED50%)2 Arthritis fED50%) 2

H H

H H

hcf2cf2 hcf2cf2

1 1

181-182° 181-182 °

0.18 0.18

4-Cl 4-cl

4-Cl ch3 4-Cl ch3

2 2nd

255-256° 255-256 °

2.0 2.0

4-Cl 4-cl

4-Cl hcf2cf2 4-Cl hcf2cf2

1 1

198° (Zers. 198 ° (dec.

) 0.2 ) 0.2

4-Cl 4-cl

4-Cl hcf2cf2 4-Cl hcf2cf2

2 2nd

235-236.5° 235-236.5 °

0.2 0.2

4-f 4-f

4-f cf3ch2 4-f cf3ch2

2 2nd

247° (Zers. 247 ° (dec.

) 3.5 ) 3.5

4-F 4-F

4-F 4-F

HCF2CF2 HCF2CF2

2 2nd

241.5-242° 241.5-242 °

0.025 0.025

4-f 4-f

4-F 4-F

CH3 CH3

2 2nd

239-240° 239-240 °

4.5 4.5

h h h h

C1FCHCF2 C1FCHCF2

2 2nd

213-214° 213-214 °

0.25 0.25

4-CH30 4-CH30

4-CH30 4-CH30

CHF2 CHF2

2 2nd

186-187° 186-187 °

0.5 0.5

h H

H H

CHF2 CHF2

2 2nd

265° 265 °

0.35 0.35

h H

H H

HC12CF2 HC12CF2

2 2nd

223-223.5° 223-223.5 °

1.5 1.5

4-Cl 4-cl

4-Cl chf2 4-Cl chf2

2 2nd

244-245° 244-245 °

0.35 0.35

4-F 4-F

4-F 4-F

chf2 chf2

2 2nd

246.5-247° 246.5-247 °

0.1 0.1

4-Cl 4-cl

4-F 4-F

CH3 CH3

2 2nd

226-227° 226-227 °

2.8 2.8

4-Cl 4-cl

4-F 4-F

HCF2CF2 HCF2CF2

2 2nd

212-213° 212-213 °

0.09 0.09

4-CH3 4-CH3

4-CH3 4-CH3

HCF2CF2 HCF2CF2

2 2nd

225-226° 225-226 °

0.35 0.35

4-CH30 4-CH30

H H

HCF2CF2 HCF2CF2

2 2nd

169-170° 169-170 °

1.1 1.1

2-C1 2-C1

4-ch30 4-ch30

HCF2CF2 HCF2CF2

2 2nd

176-177° 176-177 °

7.2 7.2

3-CH30 3-CH30

3-ch30 3-ch30

HCF2CF2 HCF2CF2

2 2nd

155.5-156.5 155.5-156.5

6 4.0 6 4.0

4-Cl h 4-Cl h

CH3 CH3

2 2nd

169-170° 169-170 °

30 30th

4-Cl 4-cl

H H

HCF2CF2 HCF2CF2

2 2nd

206-207.5° 206-207.5 °

0.065 0.065

4-F 4-F

4-CF3 4-CF3

CH3 CH3

2 2nd

189-190° 189-190 °

3.7 3.7

4-Cl 4-cl

4-CF3 4-CF3

C»3 C »3

2 2nd

224-225° 224-225 °

2.2 2.2

4-CF3 4-CF3

H H

HCF2CF2 HCF2CF2

2 2nd

188-189° 188-189 °

2.4 2.4

4-Cl 4-cl

4-CF3 4-CF3

HCF2CF2 HCF2CF2

2 2nd

208-209° 208-209 °

1.8 1.8

638791 16 638791 16

TABELLE III (Fortsetzung) TABLE III (continued)

Nr. No.

X X

Y Y

R R

n n

Schmelzpunkt, °C Melting point, ° C

Ad juvans-Arthri t is Ad juvans arthri t is

<ecw2 <ecw2

82 82

2-C1 2-C1

2-C1 2-C1

HCF2CF2 HCF2CF2

2 2nd

183-184° 183-184 °

0.8 0.8

83 83

4-F 4-F

H H

HCF2CF2 HCF2CF2

2 2nd

228-229° 228-229 °

0.027 0.027

84 84

3-C1 3-C1

3-C1 3-C1

HCF2CF2 HCF2CF2

2 2nd

208-209° 208-209 °

0.16 0.16

85 85

4-Cl 4-cl

4-Cl chf2 4-Cl chf2

1 1

203-206 203-206

0.19 0.19

86 86

4-CH30 4-CH30

4-CH30 4-CH30

BrFCHCFj BrFCHCFj

2 2nd

187-188° 187-188 °

2.4 2.4

87 87

4-CH3 4-CH3

H H

HCF2CF2 HCF2CF2

2 2nd

202-203° 202-203 °

0.6 0.6

88 88

3,4-0CH20 3,4-0CH20

3,4-0CH20 3,4-0CH20

hcf2cf2 hcf2cf2

2 2nd

212-214° 212-214 °

1.0 1.0

89 89

4-CH30 4-CH30

4-CH30 4-CH30

ch3sch2 ch3sch2

1 1

142.5-143.5 142.5-143.5

28 28

90 90

4-CH30 4-CH30

4-ch30 4-ch30

CI^COCH CI ^ COCH

1 1

138-140° 138-140 °

56 56

91 91

4-CH30 4-CH30

4-CH30 4-CH30

ch3s02ch2 ch3s02ch2

2 2nd

202-203° 202-203 °

54 54

92 92

4-CH30 4-CH30

4-CH30 4-CH30

CH3COCH2 CH3COCH2

2 2nd

134-135° 134-135 °

18 18th

93 93

H H

H H

CF3 CF3

2 2nd

292-293,5° 292-293.5 °

0,03 0.03

94 94

4-F 4-F

4-F 4-F

cf3 cf3

2 2nd

264-265° 264-265 °

0,015 0.015

1 Dieses biologische System wurde oben beschrieben 1 This biological system has been described above

2 Einheiten in mg/kg 2 units in mg / kg

Nr. No.

95 95

96 96

97 97

98 98

99 99

100 100

101 101

102 102

103 103

104 104

105 105

106 106

107 107

108 108

109 109

17 17th

TABELLE IV Verbindung der Formel TABLE IV Compound of Formula

638791 638791

(0)nR (0) nR

x y R x y R

3-f h 3-f h

hcf2cf2 hcf2cf2

2 2nd

3-c1 3-c1

h hcf2cf2 h hcf2cf2

1 1

2-c1 2-c1

2-Cl hcf2cf2 2-Cl hcf2cf2

2 2nd

4-n-c4h9 4-n-c4h9

4-n-C4H9 4-n-C4H9

hcf2cf2 hcf2cf2

2 2nd

4-c2h5° 4-c2h5 °

4-c2h50 4-c2h50

hcf2cf2 hcf2cf2

0 0

4-nh2 4-nh2

4-nh2 4-nh2

hcf2cf2 hcf2cf2

0 0

4-n (ch.) 4-n (ch.)

3 2 3 2

4-n (ch,) 4-n (ch,)

3 2 3 2

hcf2cf2 hcf2cf2

0 0

4-nhcoch3 4-nhcoch3

4-nhcoch3 4-nhcoch3

hcf2cf2 hcf2cf2

2 2nd

4-n02 4-n02

h hcf2cf2 h hcf2cf2

2 2nd

4-ch3s 4-ch3s

4-ch3s hcf2cf2 4-ch3s hcf2cf2

0 0

4-ch3s02 4-ch3s02

4-ch3s02 4-ch3s02

hcf2cf2 hcf2cf2

2 2nd

3,4-Cl2 3,4-Cl2

h hcf2cf2 h hcf2cf2

2 2nd

4-ch30 4-ch30

4-CH30 4-CH30

c1ch2cf2 c1ch2cf2

0 0

4-t-C4H90 4-t-C4H90

4-t-C4H90 4-t-C4H90

hcf2cf2 hcf2cf2

2 2nd

4-f 4-f

4-f h2cfcf2 4-f h2cfcf2

2 2nd

18 18th

638791 638791

TABELLE V Mit Adjuvans bei Ratten hervorgerufene Arthritis TABLE V Rat Adjuvant Arthritis

Verbindung Nr. EDno%^ mg/kg Compound No. EDno% ^ mg / kg

Äusgebrochene Nicht ausgebro-Arthriti.s chene Arthritis Outbreak of unbroken arthritic arthritis

36 36

1,5 1.5

2,3 2.3

21 21st

0,2 0.2

0,06 0.06

62 62

0,03 0.03

0,03 0.03

78 78

0,1 0.1

Phenylbutazon Phenylbutazone

10 10th

35 35

Indomethacin Indomethacin

0,3 0.3

3 3rd

Cyclophosphamid Cyclophosphamide

10 10th

1,5 1.5

TABELLE VI TABLE VI

Bestimmung von hämolytischen Plaques in Milzzellsuspensionen von arthritischen, nicht-arthritischen und mit 5 Medikamenten behandelten arthritischen Ratten Determination of haemolytic plaques in spleen cell suspensions of arthritic, non-arthritic and 5 drug-treated arthritic rats

Verbindung Nr. Connection no.

1 1

Orale Oral

Tagesdosis, mg/kg Daily dose, mg / kg

Durchschnitt der Plaque-bildenden Zellen pro Million Milzzellen (N=20) Average of plaque-forming cells per million spleen cells (N = 20)

36 36

1,5 1.5

197 197

15 15

320 320

21 21st

0,1 0.1

788 788

1,0 1.0

488 488

62 62

0,03 0.03

499 499

0,03 0.03

439 439

i Arthritische i arthritic

V ergleichstiere* Comparative bulls *

— -

863 863

Nicht-arthritische Non-arthritic

Vergleichstiere* Comparison animals *

— -

323 323

; Indomethacin** ; Indomethacin **

1,0 1.0

720 720

Cyclophosphamid Cyclophosphamide

5,0 5.0

25 25th

* Werte aus drei Versuchen gemittelt. 3Q** Werte aus zwei Versuchen gemittelt. * Averages from three experiments. 3Q ** values averaged from two experiments.

TABELLE VII TABLE VII

Anteil von B-Lymphozyten in Milzzellsuspensionen von arthritischen, nicht-arthritischen und mit Medikamenten 35 behandelten Ratten, bestimmt durch Fluoreszenz-Antikörperfärbung Proportion of B-lymphocytes in spleen cell suspensions of arthritic, non-arthritic and drug-treated rats, determined by fluorescent antibody staining

Verbindung Nr. Orale Durchschnitt Compound No. Oral Average

Tagesdosis, der B-Zellen, % 40 mg/kg Daily dose, of the B cells,% 40 mg / kg

36 1,5 37 36 1.5 37

15 33 15 33

0,2 39 0.2 39

2,0 38 2.0 38

0,03 40 0.03 40

0,3 43 0.3 43

0,1 48 0.1 48

1,0 42 1.0 42

— 57 - 57

— 42 20 53 - 42 20 53

0,5 57 0.5 57

5 25 5 25

* Gemittelte Werte von 7 Versuchen. * Average values from 7 attempts.

45 21 45 21

62 62

so 78 so 78

Arthritische Vegleichstiere* Arthritic vegan bulls *

55 Nicht-arthritische Vegleichstiere* 55 non-arthritic veggies *

Phenylbutazon Phenylbutazone

Indomethacin Indomethacin

60 60

Cyclophosphamid v Cyclophosphamide v

Claims (4)

638791638791 1 oder 2 ist, R2 und R3, die worin Y1 und Y* die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy, Äthoxy, Acetoxy, eine Alkylgrup-pe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, Trifluorme-10 thyl, Amino, Dimethylamino, sind oder zusommen eine Di-oxymethylengruppe bilden, bedeuten, wobei und Y2 nicht Wasserstoff bedeuten, wenn Rx eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Fluoralkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, bei der das Fluoratom in 3- oder 4-Stellung 15 steht, Allyl oder Acetonyl bedeutet und wobei Yi und Y, nicht p-Cl oder p-OCH3 bedeuten, wenn Rx die Methylgruppe ist, hergestellt wird. Is 1 or 2, R2 and R3, in which Y1 and Y * are the same or different, hydrogen, hydroxyl, methoxy, ethoxy, acetoxy, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, chlorine, fluorine, trifluoromethyl-10, Amino, dimethylamino, or together form a dioxymethylene group, where and Y2 is not hydrogen if Rx is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a fluoroalkyl group having 3 or 4 carbon atoms in which the fluorine atom is in 3 or 4 Position 15 is allyl or acetonyl and where Yi and Y, not p-Cl or p-OCH3 if Rx is the methyl group, is prepared. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin Rt 4. The method according to claim 1, characterized in that a compound of formula I, wherein Rt 20 1.1.2.2-Tetrafluoräthyl oder Trifluormethyl bedeutet, hergestellt wird. 20 1.1.2.2-tetrafluoroethyl or trifluoromethyl means is produced. 5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin R2 und R3 unabhängig voneinander die Gruppe 5. The method according to claim 1, characterized in that a compound of formula I, wherein R2 and R3 independently of one another the group 25 25th worin Yt und Y2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Amino, Dimethylamino, Nitro, Acetylamino, Methylmercapto, Methylsulfonyl sind oder zusammen eine Dioxymethylenbrücke bilden, bedeuten, wobei Rj^ nicht die Vinyigruppe bedeutet, wenn Yt und Ya Wasserstoff bedeuten und wobei ferner Yj und Y2 nicht Wasserstoff sind, wenn Rj eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, bei der das Halogen in 3- oder 4-Stellung steht, die Allyl- oder Acetonylgruppe bedeutet und wobei Y1 und Y2 nicht p-Cl oder p-OCH3 sind, wenn Rx die Methylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II wherein Yt and Y2, which are the same or different, are hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, acetoxy, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, chlorine, fluorine, trifluoromethyl, amino, dimethylamino, nitro, acetylamino, methylmercapto, methylsulfonyl or together form a dioxymethylene bridge, where Rj ^ is not the vinyl group when Yt and Ya are hydrogen and Yj and Y2 are not hydrogen when Rj is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a haloalkyl group having 3 or 4 carbon atoms the halogen is in the 3- or 4-position, the allyl or acetonyl group and where Y1 and Y2 are not p-Cl or p-OCH3 when Rx is the methyl group, characterized in that a compound of the formula II 30 30th worin Yj Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist, bedeuten, hergestellt wird. where Yj is hydrogen, chlorine or fluorine. 6. Verfahren gemäss Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin Rj die • 35 1.1.2.2-Tetrafluoräthylgruppe und R2 und R3 unabhängig voneinander die Gruppe 6. The method according to claim 3, characterized in that a compound of formula I, wherein Rj is the • 35 1.1.2.2-tetrafluoroethyl group and R2 and R3 independently of one another the group 40 40 (ii) (ii) worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und P Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die =NH-Gruppe bedeutet, mit einer entsprechenden, den Rest -Rt enthaltenden Verbindung umgesetzt wird, woraufhin gegebenenfalls die Schutzgruppe P abgespalten wird. wherein R2 and R3 have the meanings given above, and P is hydrogen or a protective group for the = NH group, is reacted with a corresponding compound containing the radical -Rt, whereupon the protective group P is optionally split off. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel RtHal, worin Rx die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Jod bedeutet, speziell mit 2,2,2-Trifluoräthyltri-chlormethansulfonat oder mit einem fluorierten Olefin, vorzugsweise mit Tetrafluoräthylen umgesetzt wird. 2. The method according to claim 1, characterized in that a compound of formula II with a compound of formula RtHal, wherein Rx has the meaning given in claim 1 and shark is a halogen atom, preferably iodine, especially with 2,2,2-trifluoroethyl tri chloromethanesulfonate or with a fluorinated olefin, preferably with tetrafluoroethylene. 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten der Formel I PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of imidazole derivatives of the formula I s-r, s-r, (I) (I) worin Ri ein gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom substituierter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Allyl-, Vinyl- oder Acetonylgruppe oder die Gruppe wherein Ri is an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted with at least one halogen atom, the allyl, vinyl or acetonyl group or the group -CH2S(0)mCH3, worin m 0, -CH2S (0) mCH3, where m 0, gleich oder verschieden sind, die Gruppe are the same or different, the group 3 3rd 638791 638791 m-Chlorperbenzoesäure, Natriummetaperjodat, Wasserstoffperoxyd oder Kaliumpermanganat oxydiert wird. m-chloroperbenzoic acid, sodium metaperiodate, hydrogen peroxide or potassium permanganate is oxidized. 11. Verwendung gemäss Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass 11. Use according to claim 9, characterized in that 4,5-Bis-(4-fIuorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl--imidazol, 4,5-bis- (4-fluorophenyl) -2- (l, l, 2,2-tetrafluoroethylsulfonylimidazole, 3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin Ri eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Acetonylgruppe oder die Gruppe -CH2S(0)mCH3, worin m 0, 1 oder 2 ist, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind,, die Gruppe worin Yt Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist, bedeuten, her-45 gestellt wird. 3. The method according to claim 1, characterized in that a compound of formula I, wherein Ri is an optionally substituted by at least one halogen atom alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, the allyl or acetonyl group or the group -CH2S (0) mCH3, wherein m Is 0, 1 or 2, R2 and R3, which are the same or different, the group in which Yt is hydrogen, chlorine or fluorine is prepared. 7. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 4,5-Diphenyl-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylthio)--imidazol hergestellt wird. 7. The method according to claim 1, characterized in that 4,5-diphenyl-2- (l, l, 2,2-tetrafluoroethylthio) - imidazole is prepared. 8. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 herge-50 stellte Imidazolderivate der Formel (I). 8. According to the method according to claim 1 Herge-50 imidazole derivatives of the formula (I). 9. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellten Imidazolderivate der Formel (I) zur Herstellung von Imidazolderivaten der Formel (III) 9. Use of the imidazole derivatives of the formula (I) prepared by the process according to claim 1 for the preparation of imidazole derivatives of the formula (III) 55 55 60 60 S(0»n-Rl S (0 »n-Rl (in) (in) worin Rj, R2 und R3 die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutungen haben und a 1 oder 2 bedeutet, dadurch ge-65 kennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (I) zur Verbindung der Formel (III) oxydiert wird. wherein Rj, R2 and R3 have the meanings given in patent claim 1 and a denotes 1 or 2, characterized in that a compound of the formula (I) is oxidized to the compound of the formula (III). 10. Verwendüng gemäss Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (I) mit 10. Use according to claim 9, characterized in that a compound of formula (I) with 4(oder 5)-(4-Fluorphenyl)-5-(oder 4)-phenyl-2-( 1,1,2,2-tetra- 4 (or 5) - (4-fluorophenyl) -5- (or 4) phenyl-2- (1,1,2,2-tetra- fluoräthylsulfonyl)-imidazol, 4,5-Bis-(4-chlorphenyl)-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)--imidazol, fluoroethylsulfonyl) imidazole, 4,5-bis (4-chlorophenyl) -2- (l, l, 2,2-tetrafluoroethylsulfonyl) imidazole, (4oder 5)-(4-Chlorphenyl)-5(oder 4)-phenyl-2-(l,l,2,2-tetra- (4or 5) - (4-chlorophenyl) -5 (or 4) -phenyl-2- (l, l, 2,2-tetra- fluoräthylsulfonyl)imidazol, 4,5-Diphenyl-2-trifluormethylsulfonylimidazol oder 4,5-Diphenyl-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthylsulfonyl)imidazol erhalten wird. fluorethylsulfonyl) imidazole, 4,5-diphenyl-2-trifluoromethylsulfonylimidazole or 4,5-diphenyl-2- (l, l, 2,2-tetrafluoroethylsulfonyl) imidazole is obtained. (I). (I). io Rt, R2 und R3 sind im vorangehenden Patentanspruch 1 definiert, in welchem Patentanspruch auch das erfindungs-gemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) charakterisiert ist. io Rt, R2 and R3 are defined in the preceding claim 1, in which claim the process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula (I) is also characterized. Erfindungsgemäss verwendet werden die Verbindungen 15 der Formel (I) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III): According to the invention, the compounds 15 of the formula (I) are used for the preparation of compounds of the formula (III):