CH638520A5 - Verfahren zur herstellung von benzamid-verbindungen. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Benzamide mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Im Handel befinden sich N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-meth-
oxy-4-amino-5-chlorbenzamid und l-Äthyl-2-(2-methoxy-5--sulfamoyl-benzamidomethyl)-pyrrolidin, die eine wertvolle pharmakologische Wirksamkeit, beispielsweise die Fähigkeit zur Regulierung der gastrointestinalen Funktion und eine Erbrechen verhindernde Wirkung, besitzen. Diese beiden Arzneimittel enthalten einen in bestimmter Weise substituierten Benzolring, und man nimmt zur Zeit an, dass nur diese beiden Strukturen eine ausreichende Wirksamkeit besitzen und für die Mediziner auf diesen Therapiegebieten von echtem Nutzen sind.
Es ist jetzt gefunden worden, dass eine bestimmte Klasse von substituierten Benzamiden eine brauchbare pharmakologische Wirksamkeit besitzt. Beispielsweise können Verbindungen innerhalb dieser Klasse zur Behandlung von Störungen der gastrointestinalen Funktion, wie einer verzögerten Magenentleerung, einer Dyspepsie, von Blähungen, eines oesophagalen Rückflusses, von Magengeschwüren und dergleichen und/oder zur Behandlung von Erbrechen, verwendet werden.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung von Benzamid-Derivaten der allgemeinen Formel (I) wie es im Anspruch 1 definiert ist.
Geeignete Beispiele für den Rest Ri sind die Methoxy-, Äthoxy- und die n- und Isopropoxygruppe. Vorzugsweise ist Ri die Methoxygruppe.
Geeignete Beispiele für die Reste R2 und R3 sind Wasserstoff-, Chlor- und Bromatome, Trifluormethyl-, Hy-droxy-, Methoxy-, Äthoxy-, n- und Isopropoxy-, n-, sek.- und tert.-Butoxy-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Amino-, durch 1 oder 2 Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopropyl-, n-, sek.- oder tert.-Butylgruppen substituierte Amino-, Acetylamino-, Pro-pionylamino-, Butyramino-, Aminosulfon-, durch 1 oder 2 Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopropyl-, n-, sek.- oder tert.-Butyl-gruppen substituierte Aminosulfon-, Methylsulfon-, Äthylsul-fon-, n-Propylsulfon-, Isopropylsulfon- und Nitrogruppen. Ausserdem können die Reste R2 und R3 auch Aminocarbonyl-gruppen sein, die wie die Aminosulfongruppe substituiert sein können.
Besonders geeignete Reste für R2 und R3 sind Wasserstoff-und Halogenatome, Amino- und — wie vorstehend angegeben — substituierte Aminogruppen.
Wegen einer grösseren Wirksamkeit bei den erhaltenen Benzamid-Derivaten der allgemeinen Formel (I) bevorzugt man für den Rest R2 gewöhnlich die 4-Stellung zur Carbonyl-seitenkette. Aus dem gleichen Grunde bevorzugt man für den Rest R3 gewöhnlich die 5-Stellung zur Carbonylseitenkette.
Besonders bevorzugte Reste R2 sind die 4-Amino- und die 4-(substituierte)Aminogruppe, wie sie vorstehend näher erläutert wurde. Vorzugsweise ist R2 die 4-Aminogruppe. Besonders bevorzugte Reste R3 sind in 5-Stellung stehende Halogenatome, wie die 5-Chlorgruppe.
Geeignete Beispiele für den Rest R4 sind Wasserstoffatome, die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, sek.- und tert.-Butyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Phenyläthyl-, Phenyl-n--propyl-, Phenyl-isopropyl-, Phenyl-n-, -sek.- und -tert.-butyl-gruppen, bei denen der Phenylkern durch Halogenatome, Tri-fluormethylgruppen oder durch Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann. Geeignete Beispiele für derartig substituierte Phenylkerne sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, die Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, sek.- und tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n- und die Isopropoxygruppe.
Vorzugsweise ist der Rest R4 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe. Häufig steht der Rest R4 an einem Kohlenstoffatom, das dem Stickstoffatom in dem durch die Reste R4 und R5 substituierten Ring benachbart ist.
Wenn die Reste R4 und R5 einen ankondensierten Benzolring bedeuten, stellen geeignete Substituenten des ankondensierten Benzolringes Fluor-, Chlor- oder Bromatome, ferner
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Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, sek.-und tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy- und n- und Isopropoxy-gruppen dar.
Pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind solche mit üblichen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure und Essigsäure und dergleichen.
Weitere pharmakologisch verträgliche Salze der Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind quartäre Ammoniumsalze. Es sind solche mit Verbindungen der allgemeinen Formel R6 - Y, in der Rs ein Alkyl- oder Phenylalkylrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder ein Cy-cloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, und Y das Anion einer Säure bedeutet. Geeignete Reste Rß sind die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, Benzyl- und die Phenyläthyl-gruppe. Geeignete Beispiele für Y sind Halogenatome, wie das Chlor-, Brom- oder Jodatom. Zu deren Herstellung werden die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (I) verwendet, wobei diese mit einer Verbindung Rö - Y umgesetzt werden. Aus dem vorstehenden ist ersichtlich, dass zweckmässigerweise bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) der Teil der nachstehenden Formel (IV)
CO - NE
(CH
N—(CH2 )p
(VII)
R
7
in der q 0 bis 3 ist, p den Wert 0 bis 3 hat und R7 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Phenylalkylrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder die Phenylgruppe ist, 15 wobei der jeweilige Phenylkern durch Halogenatome, Tri-fluormethylgruppen oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
In der Formel (VII) kann p für 0 oder 1 und q für 0 oder 1 stehen. Wenn p 0 oder 1 ist, ist q zweckmässigerweise auch 20 2. Vorzugsweise sind p und q 1. Zweckmässigerweise und bevorzugt entspricht der Rest R7 dem Rest R4. Häufig steht der Rest R7 an dem Kohlenstoffatom, das dem Stickstoffatom in dem R7-substituierten Ring benachbart ist.
Vorzugsweise bedeutet R7 Wasserstoff.
25 Bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann der Teil der allgemeinen Formel (VI) zweckmässigerweise eine der Strukturen der allgemeinen Formeln (Vili), (IX) oder (X) aufweisen:
(IV) 30
die nachstehende Struktur (V) aufweist:
40
(VIII)
(V)
8
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50
In gleicher Weise hat bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) der Anteil der allgemeinen Formel (VI)
(CHp)
R4
2;q \
(CHo)
(IX)
2Jp (vi)
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zweckmässigerweise die Struktur der allgemeinen Formel (VII)
(X)
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in denen q' und p' jeweils die Werte 0 oder 1 haben und Rg Wasserstoff, Ci.6-Alkyl, Ci_6-Alkoxy, CF3 oder Halogen hat.
q' und p' haben vorzugsweise den Wert 1.
Geeignete Beispiele für Rs sind Wasserstoff und Gruppen, die vorstehend für den kondensierten Benzolring gebildet durch R4 und R5 als Substituenten aufgeführt worden sind.
Wenn in den Teilen der allgemeinen Formeln (VII), (Vili), (IX) und (X) q' den Wert 1 hat, sind diese Teile vorzugsweise in der 4-Stellung zu ihren Stickstoffatomen mit den Teilen der allgemeinen Formel (IV) verknüpft.
Besonders geeignete Beispiele von Verbindungen vorliegender Erfindung sind solche, wie sie in den nachstehenden Herstellungsbeispielen beschrieben sind.
Ein weiteres spezifisches Beispiel ist: 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(6-phenyl-2-octohydro-2H-chi-■ nolizidyl)-benzamid.
Es ist ersichtlich, dass die Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel (I) asymmetrische Zentren besitzen und daher in einer Anzahl von steroisomeren Formen vorliegen können. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf diese stereoisomeren Formen und auf deren Gemische. Die verschiedenen stereoisomeren Formen können voneinander durch übliche Verfahren getrennt werden.
Der im erfindungsgemässen Verfahren bei der Definition der Verbindung der Formel (XI) verwendete Ausdruck «reaktionsfähiges Derivat» bedeutet ein funktionelles Carbonsäurederivat dieser Verbindung, die mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) unter Bildung einer Amidbindung zwischen der Säuregruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) und der Aminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) umgesetzt werden kann.
Häufig ist ein solches reaktionsfähiges Derivat ein Säure-halogenid, wie das Säurechlorid einer Säure der allgemeinen Formel (XI). In solchen Fällen wird die Umsetzung üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, durchgeführt. Das inerte Lösungsmittel kann ein beliebiges, gegenüber beiden Reaktionsteilnehmern inertes Lösungsmittel sein, wie Benzol, Toluol, Diäthyl-äther und dergleichen. Der Säureakzeptor kann zweckmässigerweise eine organische Base sein, wie ein tertiäres Amin, beispielsweise Triäthylamin, Trimethylamin, Pyridin oder Pi-colin, oder ein anorganischer Säureakzeptor, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen. Es ist auch möglich, bestimmte Säureakzeptoren als inerte Lösungsmittel zu verwenden, z.B. organische Basen.
Ein anderes brauchbares reaktionsfähiges Derivat einer Säure der allgemeinen Formel (XI) ist ein Säureester, wie der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylester, wobei die Umsetzung üblicherweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthylenglykol, durchgeführt wird.
Die Umsetzung kann auch durch Bildung eines Anhydrids einer Säure der allgemeinen Formel (XI) in üblicher Weise durchgeführt werden, wobei man gewöhnlich zur Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) ein gemischtes Anhydrid verwendet. Man kann auch eine Säure der allgemeinen Formel (XI) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII) in Gegenwart eines Dehydratisierungskatalysa-tors, wie einem Carbodiimid, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, reagieren lassen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind entweder bekannte Verbindungen oder lassen sich in analoger Weise nach an sich bekannten Verfahren herstellen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (XII) können durch Reduzieren eines Oxims der allgemeinen Formel
(CH - )
f~\
HON
5^7+1
CH„).
(XIII)
10 hergestellt werden.
Diese Reduktion wird in einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in Lösung, wie Äther, Te-trahydrofuran und dergleichen, durchgeführt. Gewöhnlich erfolgt eine Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid bei einer 15 Temperatur von 25 bis 70°C. Man kann auch eine katalyti-sche Hydrierung anwenden.
Die Oxime der allgemeinen Formel (XVII) können selbst aus Ketonen der allgemeinen Formel (XVIII)
(CH.,)-
R,
25
-ms
2}p
(XIV)
durch eine Umsetzung mit Hydroxylamin hergestellt werden. Diese Umsetzung wird gewöhnlich unter Verwendung von Hy-30 droxylamin in Form eines Säureadditionssalzes, wie in Form des Hydrochlorids, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, bei der Rückflusstemperatur des Systems durchgeführt. Die Ketone der allgemeinen Formel (XIV) sind entweder bekannte Verbindungen oder lassen sich in analoger Weise 33 nach an sich bekannten Verfahren herstellen.
Die Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in bekannter üblicher Weise hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form der Base mit der gewünschten Säure umgesetzt wird. 40 Die quartären Ammoniumsalze der Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel (I) werden unter Verwendung einer erfin-dungsgemäss erhaltenen Verbindung der Formel (I) hergestellt durch eine Umsetzung des gewählten Benzamid-Derivats der allgemeinen Formel (I) mit einer Verbindung der allgemeinen 45 Formel Ré - Y, wie sie vorstehend erläutert wurde. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol, Äthanol, Dimethylform-amid und dergleichen, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und bei Normaldruck oder erhöhtem Druck. 50 Der Austausch geeigneter Reste R2 und R3 nach der Bildung eines Benzamid-Derivats der allgemeinen Formel (I)
kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. Beispielsweise können Nitrogruppen zu Aminogruppen in üblicher Weise reduziert werden, und Acylaminoreste können ebenfalls nach 55 üblichen Verfahren in Aminogruppen überführt werden. Auch kann man ein Benzamid-Derivat der allgemeinen Formel (I), in der R2 oder R3 ein Halogenatom ist, durch eine übliche Halogenierung einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der diese Reste R2 oder R3 Wasserstoffato-60 me sind, herstellen. Es ist daher ersichtlich, dass Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel (I), die in andere Reste R2 oder R3 umwandelbare Reste R2 oder R3 aufweisen, wertvolle Zwischenverbindungen sind und demzufolge einen wichtigen Aspekt vorliegender Erfindung darstellen. « Die Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel (I), deren Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie können daher als Wirkstoffe in Arzneimitteln, zusammen mit üblichen Trä
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germaterialien, Verdünnungsmitteln und/oder Exzipienten verwendet werden. Derartige Arzneimittel können für eine orale oder parenterale Verabreichung eingerichtet sein, und sie können in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, rekonstituierba-ren Pulvern, injizierbaren oder infundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder dergleichen vorliegen.
Ferner können die Arzneimittel in Form von Suppositorien oder dergleichen verabreicht werden. Gewöhnich sind oral verabreichbare Arzneimittel bevorzugt.
Diese Arzniemittel können zur Behandlung von Krankheiten bei Menschen verwendet werden, wobei eine wirksame Menge eines Benzamid-Derivats der allgemeinen Formel (I) oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz verabreicht wird. Die «wirksame Menge» hängt in üblicher Weise on einer Anzahl Faktoren ab, wie der Art und der Schwere der zu behandelnden Krankheit und der jeweilig verwendeten Verbindung. Es ist gefunden worden, dass gewöhnlich eine Tagesdosis von 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht, zweckmässigerweise von 1 bis 4 mg/kg Körpergewicht, ausreichend ist, um eine zufriedenstellende Behandlung zu erreichen.
Die Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel (I) vermögen die Wirkung von üblichen Analgetika bei einer Migränebehandlung zu steigern, wenn sie gleichzeitig mit einem Analgetikum verabreicht werden. Demzufolge bilden einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung Arzneimittel, die neben einem Benzamid-Derivat der allgemeinen Formel (I) auch ein Analgetikum enthalten.
Das Benzamid-Derivat der allgemeinen Formel (I) und das Analgetikum, wie Acetylsalicylsäure oder N-Acetyl-p-amino-phenol, können in den Arzneimitteln in solchen Mengen vorliegen, wie sie im allgemeinen entsprechend ihrer üblichen wirksamen Dosis eingesetzt werden.
Die Arzneimittel können als Kombinationspräparat, z.B. in Form einer Tablette oder einer Kapsel, das sowohl ein Benz-amid-Derivat der allgemeinen Formel (I) als auch ein Analgetikum für eine orale Verabreichung enthält, oder in Form einer Zwillingspackung vorliegen, die die beiden Aktivbestandteile jeweils getrennt voneinander für eine getrennte Verabreichung enthält.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
4-Acetylamino-5-chlor-2-methoxy-N-(2-octahydro-2H-~chinolizinyl)-benzamid
:ONH.
Ein Gemisch aus 10 g Octahydro-2H-chinolizin-2-on und 10 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 50 ml Äthanol und 5 ml Pyridin wird 60 Minuten unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen dampft man das Lösungsmittel ab und fügt zum Rückstand Wasser und Äthylacetat hinzu. Nach dem Alkalischmachen trennt man die organische Schicht ab, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Man erhält 10 g des Oxims des 2-Octahydro-2H-chinoli-zin-2-on als ein Gemisch der Isomeren.
7.1 g des Oxims werden in die Extraktionshülse und 3,24 g Lithiumaluminiumhydrid und 250 ml Äther in den Kolben eines Soxhlet-Extraktors gefüllt. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zersetzt und der ätherische Extrakt eingeengt. Man erhält 5,8 g rohes 2-Amino-octahydro-2H-chinolizin als Öl.
9.2 g 4-Acetylamino-5-chlor-2-methoxy-benzoesäure werden 30 Minuten bei 50°C mit 100 ml Thionylchlorid erhitzt. Die Lösung wird eingedampft, mit Benzol versetzt und wiederum eingedampft. Das rohe Säurechlorid wird in 300 ml Benzol gelöst und mit 20 ml Triäthylamin und anschliessend mit 5,8 g 2-Amino-octahydro-2H-chinolizin versetzt. Nach 30 Minuten fügt man verdünnte Natronlauge hinzu und extrahiert das Gemisch mit Äther. Der ätherische Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat und Petroläther erhält man 5 g eines Isomeren des 4-Acetylamino--5-chlor-2-methoxy-N-(2-octahydro-2H-chinolizinyl)-benzamids vom Fp. 203-204° C.
Beispiel 2
4-A mino-5-chlor-2-methoxy-N-(2-octahydro-2H-chinolizinyl)--benzamid
(Verbindung 2)
conh-
•och
Cl-
Die Hydrolyse von 600 mg 4-Acetamino-5-chlor-2-meth-oxy-N-(2-octahydro-2H-chinolizinyl)-benzamid mit 500 mg Kaliumhydroxid in 10 ml Äthanol und 2 ml Wasser mittels 4stündigem Erhitzen unter Rückfluss mit anschliessender Isolierung mittels Äther liefert 400 mg eines Isomeren des 4-Ami-no-5-chlor-2-methoxy-N-(2-octahydro-2H-chinolizinyl)-benz-amids vom Fp. 175-178°C.
Beispiel 3
4-A cetylamino-5-chlor-2-methoxy-N-(7-octahydro-indolizinyl)--benzamid
NH
och
Cl"
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 7-Octahydro-indolizinon mittels Chromatographie an Aluminiumoxid, das mit 10% Wasser desaktiviert worden ist, und Eluieren mit allmählich abgestuften Gemischen von Di-chlormethan und Chloroform ein Isomeres des 4-Acetylamino--5-chlor-2-methoxy-N-(7-octahydro-indolizinyl)-benzamids.
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Beispiel 4
4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(7-octahydro-indoUzinyl)--benzamid nh2
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird die Verbindung des Beispiels 3 hydrolisiert, und man erhält in 75prozentiger Ausbeute eines der Isomeren des 4-Amino-5--chlor-2-methoxy-N-(7-octahydro-indolizinyl)-benzamids vom Fp. 193-194°C.
Beispiele 7a und 7b
4-Acetylamino-5-chlor-2-methoxy-N-(l-octahydro-2H-chinoli-zinyl)-benzamid co - nh
■ Jr nha c
15
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man aus 1-Chinolizidinon nach Isolierung mittels Chromatographie die beiden Isomeren von 4-Acetylamino-5-chlor-2--methoxy-N-(l-octahydro-2H-chinolizinyl)-benzamid. Das stär-
20 ker polare Isomere in einer Ausbeute von 63% schmilzt bei 219-220°C und das weniger polare Isomere in einer Ausbeute von 37% bei 173-174°C.
Beispiel 5
4-Acetylamino-5-chIor-2-methoxy-N-(3-octahydro-2H--chinolizinyl)-benzamid
25
Beispiele 8a und 8b
4-A mino-5-chlor-2-methoxy-N-(l-octahydro-2H-chinolizinyl)--benzamid co - nh nha
35
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 3-Chinolizidinon ein Isomeres des 4-Acetylamino-5--chlor-2-methoxy-N-(3-octahydro-2H-chinolizinyl)-benzamids vom Fp. 211-212°C (nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat).
Beispiel 6
4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3-octahydro-2H-chinolizinyl)--benzamid
ch ^ '
40 Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren werden die beiden Isomeren des Beispiels 7 jeweils für sich hydroly-siert. Nach der Isolierung der beiden Isomeren des 4-Amino--5-chlor-2-methoxy-N-(l-octahydro-2H-chinolizinyl)-benzamids erhält man das stärker polare Isomere (Beispiel 8a) vom Fp.
4J 152-155°C und das weniger polare Isomere (Beispiel 8b) vom Fp. 176-178°C.
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Beispiel 9
4-A cetylamino-5-chlor-N-[l,3,4,6,7,11 b-hexahydro-2H--benzo[a]chinolizin-2-yl]-2-methoxy-benzamid nh nha
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird die Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält
Verbindung des Beispiels 5 hydrolysiert. Man erhält nach dem 65 man aus 1,3,4,6,7,1 lb-Hexahydro-benzo[a]chinolizidin-2-on Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther ein Isomeres des ein Isomeres des 4-Acetylamino-5-chlor-N-[l,3,4,6,7,llb-hexa-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-(3-octahydro-2H-chinolizinyl)- hydro-2H-benzo[a]chinolizidin-2-yl]-2-methoxy-benzamids als
-benzamids vom Fp. 207-208°C. Öl.
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Betspiel 10
4-A mino-5-chlor-N-[l,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]-chinolizin-2-yl]-2-methoxy-benzamid co - nh och-
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird die Verbindung des Beispiels 9 hydrolysiert, und man erhält nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat in 89prozentiger Ausbeute ein Isomeres des 4-Amino-5-chlor-N-[l,3,4,6,7,llb-hexa-hydro-2H-benzo[a]chinolizidin-2-yl]-2-methoxy-benzamids vom Fp. 146-148°C.
Beispiel 13
4-Acetylamino-5-chlor-2-methoxy-N-(6-methyl-2-octahydro--2H-chinolizinyl)-benzamid
NHAC
15 Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 6-Methyl-2-octahydro-2H-chinolizin-2-on in 93pro-zentiger Ausbeute ein Gemisch der Isomeren von 4-Acetyl--amino-5-chlor-2-methoxy-N-(6-methyl-2-octahydro-2H-chi-nolizinyl)-benzamid als farbloses Öl. Beim Verreiben mit 20 Äther erreicht man eine teilweise Trennung der Isomeren und erhält in 43prozentiger Ausbeute einen weissen Feststoff «A» vom Fp. 205-212°C (Zersetzung) und aus der anderen Lösung in 50prozentiger Ausbeute ein farbloses Öl «B», das ein Gemisch der Isomeren darstellt.
Beispiel 11
4-Acetylamino-5-chlor-2-methoxy-N-(2-octahydroindolizinyl)--benzamid
30
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 2-Keto-octahydro-indolizin ein Isomeres des 4-Acetyl-amino-5-chlor-2-methoxy-N-(2-octahydro-indolizinyl)-benz-amids vom Fp. 151-153°C, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther bei 178-179°C schmilzt.
Beispiel 12
4-A mino-5-chlor~2-methoxy-N-(2-octahydroindolizinyl)--benzamid co - nh OCH.
—
•o
Beispiel 14
4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(6-methyl-2-octahydro-2H--chinolizinyl)-benzamid
40 Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird das Öl «B» aus Beispiel 13 hydrolysiert, und man erhält nach dem Verreiben mit Äther und Umkristallisieren aus Chloroform/ Hexan in 20prozentiger Ausbeute eines der Isomeren des 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(6-methyl-2-octahydro-2H-chi-45 nolizinyl)-benzamids vom Fp. 242-243°C.
Beispiel 15
4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(6-methyl-2-octahydro-2H-J0 -chinolizinyl)-benzamid
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird der gemäss Beispiel 13 erhaltene Feststoff «A» hydrolysiert, und man erhält nach dem Verreiben mit Äther und Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan in 40prozentiger Ausbeute eines 55 der Isomeren des 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(6-methyl-2--octahydro-2H-chinolizinyl)-benzamids vom Fp. 204°C.
Pharmakologische Daten
1. Die nach den vorstehenden Beispielen hergestellten Ver-60 bindungen werden hinsichtlich der nachstehenden pharmakologischen Wirksamkeiten bei Ratten untersucht.
(a) Erhöhung des Drucks im Magen
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird die Es werden die Änderungen des Drucks innerhalb des Ma-
Verbindung des Beispiels 11 hydrolysiert, und man erhält nach 65 gens bei zuvor absichtlich hungern gelassenen und eingesperr-dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther ein Isome- ten Ratten aufgezeichnet, wobei man eine Kochsalzlösung verres des 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(2-octahydro-indoli- wendet, die in einen Katheter gefüllt ist, der in das Lumen des zinyl)-benzamids vom Fp. 192-193°C. Magens über eine permanente Magenfistel eingeführt worden t
9
638 520
ist. Der Katheter ist mit einem physiologischen Druckum-wandler verbunden, und die Druckänderungen werden von einem Heizdrahtschreibgerät aufgezeichnet. Bei jedem Tier wird eine Periode von 40 Minuten vor der Verabreichung einer Dosis vorgegeben, um einen Wert für die spontane Aktivität zu erhalten. Der Aktivitätsindex wird dadurch erhalten, dass man die durchschnittliche Höhe von Druckwellen während lOminütiger Perioden misst. Es werden Werte für vier solche Perioden während der Ermittlung der spontanen Aktivität und für die 40 Minuten dauernde Periode nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen erhalten. Hinsichtlich des Unterschieds bei den Durchschnittswerten, die für die spontane Wirksamkeit und für die Wirksamkeit nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen erhalten worden sind, wird der «Student-t-Test» angewendet.
(b) Beschleunigung bei der Entleerung des Magens (Umkehr einer durch Apomorphin hervorgerufenen Verzögerung bei der gastrischen Entleerung einer Probemahlzeit)
Es werden Ratten verwendet, bei denen eine chronische Magenfistel eingesetzt war, durch die 5 ml einer Probemahlzeit (5 ml Phosphatpuffer vom pH 9) verabreicht und wiedergewonnen wurden. Die zurückgewonnene Menge der Standardmahlzeit in % nach einer lOminütigen Verweilzeit im Magen wird als Index für die Entleerung des Magens angenommen. Dann wird eine Verzögerung bei der Entleerung des Magens durch die Verabreichung von Apomorphin-hydrochlorid (5 mg/kg Körpergewicht; subcutan) hervorgerufen, das 15 Minuten vor der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen gegeben worden ist. Die Wiedergewinnung der Probemahlzeit in % wird 15 bis 20 und 45 bis 55 Minuten nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung bestimmt und mit den Werten verglichen, die gleichzeitig bei Tieren gemessen worden sind, denen lediglich das Vehikel verabreicht wurde. In jeder Gruppe wurden 6 Tiere eingesetzt.
(c) Hemmung des durch Apomorphin hervorgerufenen stereotypen Verhaltens
Dieser Versuch weist auf eine Dopamin-Rezeptor-Blockade im zentralen Nervensystem hin.
Es wird die Methode von A.M. Ernst «Psychopharmacolo-gia (Beri.)» 10 (1967), S. 316-323, befolgt.
2. Die Verbindungen werden auch bei Hunden hinsichtlich der Aufhebung einer Erbrechen verursachenden Reaktion auf eine subcutane Verabreichung von 0,1 mg Apomorphin-hydro-chlorid/kg Körpergewicht untersucht.
Die nachstehende Tabelle zeigt die wirksamen Dosen in mg/kg Körpergewicht bei diesen Untersuchungen entweder aufgrund einer subcutanen oder einer oralen Verabreichung.
Bei den wirksamen Dosierungen zeigt keine der untersuchten Verbindungen irgendwelche Anzeichen von Toxizität.
Tabelle
Verbindung des Beispiels
Erhöhung des Drucks im Magen
Beschleunigung bei der Entleerung des Magens
Hemmung des stereotypen Verhaltens erbrechenverhindernde ED50
2
2,5 mgs.c. 50 mgp.o.
25 mg s.c.
15 mgs.c.
0,7 mg s.c.
4
5 mgs.c.
50 mgs.c.
50 mgs.c. (4 von 7 Ratten)
<2 mg s.c.
6
50 mg s.c. (3 von 7 Ratten)
1,4 mgs.c.
Tabelle (Fortsetzung)
Verbindung des Beispiels
Erhöhung des Drucks im Magen
Beschleunigung bei der Entleerung des Magens
Hemmung des stereotypen Verhaltens erbrechenverhindernde ED50
8b
—
—
50 mg s.c.
<2 mg s.c.
10
—
50 mgs.c.
—
—
12
—
50 mg s.c.
50 mg s.c.
<2 mg s.c.
14
1 mgs.c.
Kenndaten
NMR-Spektren
Alle Spektren werden in Deuterochloroform als Lösungsmittel aufgezeichnet. Die chemischen Veränderungen sind in t -Einheiten angegeben.
Beispiel 2
1,93 (1H, s, aromatisches-6-H); 2,43 (IH, d, J = 7Hz, CONH); 3,68 (1H, s, aromatisches-3-H); 5,37 (2H, s, NH2); 6,16 (3H, s, OCH3) überlagert auf einem breiten Multiplett bei etwa 6,0 (1H, m, CONH—^ 7,0 - 9,0 (15H, m, restli-che-H). H
Beispiel 4
1,92 (1H, s, aromatisches-6-H); 2,40 (IH, d, J = 7Hz, CONH); 3,68 (1H, s, aromatisches-3-H); 5,42 (2H, s, NH2); 6,15 (3H, s, OCH3) überlagert auf einem breiten Multiplett bei etwa 6,0 (1H, m, CONH—6,75 - 9,0 (13H, m, restli-che-H). IT
Beispiel 6
1,96 (1H, s, aromatisches-6-H); 2,55 (1H, d, J = 7Hz, CONH); 3,70 (1H, s, aromatisches-3-H); 5,33 (2H, s, NH2); 6,14 (3H, s, OCH3) überlagert auf einem breiten Multiplett bei etwa 5,8 (1H, m, CONH—(G; 6,7 - 9,0 (15H, m, restli-che-H). _H
Beispiel 8a
1.95 (1H, s, aromatisches-6-H); 2,58 (1H, d, J = 7Hz, CONH); 3,65 (1H, s, aromatisches-3-H); 5,31 (2H, s, NH?); 6,11 (3H, s, OCH3) überlagert auf einem breiten Multiplett bei etwa 6,1 (1H, m, CONH—j^); 7,0 - 8,9 (15H, m, restli-che-H). H,
Beispiel 8b
1.96 (1H, s, aromatisches-6-H); 1,70 (1H, breites Singulett, CONH); 3,67 (1H, s, aromatisches-3-H); 5,45 (2H, s, NH2); -6,10 (3H, s, OCH3) überlagert auf einem breiten Multiplett bei etwa 5,9 (1H, m, CONH—(Ö; 7,0 - 8,8 (15H, m, restli-che-H). H
Beispiel 10
1,90 (1H, s, aromatisches-6-H); 2,35 (1H, d, J = 7Hz, CONH); 2,7 - 3,1 (4H, m, aromatisches-H); 3,72 (1H, s, aro-
matisches-3-H); 5,40 (2H, s, NH2); 5,70 (1H, m, CONH— 6,22 (3H, s, OCH3); 6,55 - 9,00 (11H, m, restliche-H). H_
Beispiel 12
2,12 (1H, s, aromatisches-6-H); 1,26 (1H, d, J = 6Hz, CONH); 3,54 (1H, s, aromatisches-3-H); 4,74 (2H, s, NH2);
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55.
60
65
638 520
10
5,50 (IH, m, CONH—6,08 (3H, s, OCH3); 6,3 - 9,0 £
(13H, m, restliche-H).
Beispiel 14
1,93 (IH, s, aromatisches-6-H); 2,0 (IH, breites Singulett, CONH); 3,68 (IH, s, aromatisches-3-H); 5,4 - 5,8 (3H, breites
Multiplett, NHì und CONH—<5; 6,06 (3H, s, OCH3); 8,
HX
pletts bei 6,7 - 9,0 (14H, m, restliche-H).
Beispiel 15
1,90 (IH, s, aromatisches-6-H); 2,40 (IH, d, J = 7Hz, 5 CONH); 3,66 (IH, s, aromatisches-3-H); 5,4 (2H, breites Singulett, NH?); 6,15 (3H, s, OCHj) überlagert auf einem breiten
Multiplett bei etwa 6,0 (1H, m, CONH—8,88 (3H, d,
ü
(3H, d, J = 6Hz,j —CH3) überlagert auf breiten Multi- J = 6Hz,^>—CH3); 6,3 - 9,2 (14H, m, restliche-H). H H
v
Claims (19)
- 638 5202PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel(CHp)R4
- 2y.q co--NH •Ri(CH2)r rs r3-(i)r2
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung nachträglich einer der Reste R2 oder R3, der die Bedeutung Wasserstoff hat, durch Hä-logenierung in einen Halogenrest übergeführt wird. 5 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung nachträglich einer der Reste R2 oder R3, der die Bedeutung Acylamino hat, durch Hydrolyse des Acylrestes in eine Aminogruppe übergeführt wird.
- 5. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung einer10 Verbindung der Formel I, worin R2 4-Amino und R3 Wasserstoff oder 5-Halogen darstellen.
- 6. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 5-Chlor ist.
- 7. Verfahren gemäss Anspruch 3 oder 4 zur Herstellung » einer Verbindung der Formel I, worin R] Methoxy ist.
- 8. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest der Formel20oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes davon, worin Ri Ci_6 Alkoxy;R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, CF3, Hydroxy, Cj-6 Alkoxy, C2-7 Acyl, Amino,durch eine oder zwei C1-6 Alkylgruppen substituiertes Amino, C2-7 Acylamino, Aminocarbonyl oder gegebenenfalls durch eine oder zwei C1.6 Alkylgruppen substituiertes Aminsulfonyl, 25 Ci-6 Alkylsulfonyl oder Nitro;p 0 bis 3;q 0 bis 3;wobei das Amid- und das heterbicyclische Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt30 sind;R4 Wasserstoff, Cm Alkyl, Phenyl, oder Phenyl-Ci-6 Al-kyl,worin der Phenylrest substituiert sein kann durch Q.6 Alkoxy, Ci-6 Alkyl, CF3 oder Halogen, und R5 Wasserstoff; oder worin R4 und R5 an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und zusammen mit diesen zwei Kohlenstoffatomen einen ankondensierten Benzolring bedeuten, wobei dieser Benzolring substituiert sein kann durch C1.6 Alkyl, Ci-6 Alkoxy, CF3 oder Halogen; darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Säure der FormelCOOHCO NH-RiRs-(IV)r2in der Verbindung der Formel I die folgende Struktur aufweist:3540(XI)50(V)oder ein reaktives Derivat davon, mit einer Verbindung der FormelR,(CH_ )_/ \ J *W+<c\H2H
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest der Formel2) p(XII)Rr(CH2)q \R460(CH2)p (VI)umgesetzt wird, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 65 dass in einer erhaltenen Verbindung nachträglich einer der Reste R2 oder R3, der die Bedeutung Nitro hat, durch Reduktion in eine Aminogruppe übergeführt wird.in der Verbindung der Formel I die Struktur aufweist:3638 520(CH?)(CHworin das Kohlenstoffatom, an das der Rest der Formel IV gebunden ist, vom Stickstoffatom durch mindestens ein weiteres Atom getrennt ist und worin R7 Wasserstoff, Ci-6 Alkyl, Phenyl, oder Phenyl-(Ci_6)-alkyl darstellt, wobei Phenyl durch Ci-6 Alkyl, Ci-6 Alkoxy, CF3 oder Halogen substituiert sein kann.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass q 0 oder 1 und p 0 oder 1 sind.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass q 1 und p 1 sind.
- 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest der Formel VII bezüglich des N-Atoms in1-Stellung durch den Rest der Formel V in 4-Stellung substituiert ist.
- 13. Verfahren nach Ansprüchen 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass R7 Wasserstoff ist.
- 14. Verfahren nach Anspruch zur Herstellung von 4-Ami-no-5-chlor-2-methoxy-N-(2-octahydro-2H-chinolizinyl)benz-amid.
- 15. Verfahren nach Anspruch zur Herstellung des Diaste-reomeren von 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(2-octahydro-2H--chinolizinyl)benzamid mit einem 1H-NMR-Spektrum in Deuterochloroform mit den folgenden Resonanzen in t "Einheiten:1,93 (lH,s); 2,43 (lH,d, J = 7Hz); 3,68 (lH,s); 6,16 (3H,s); 6,0 (lH,m); 7,0 - 9,0 (15H,m);oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon.
- 16. Verfahren nach Ansprüchen 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass R7 Methyl ist.
- 17. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(6-methyl-2-octahydro-2H-chi-nolizinyl)benzamid oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon.
- 18.Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des Diaste-reomeren von 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(6-methyl-2-octa-hydro-chinolizinyl)benzamid mit einem Schmelzpunkt von 242°C bis 243 °C oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon.
- 19. Verwendung einer Verbindung der Formel (1) gemäss Anspruch 1 zur Herstellung eines entsprechenden pharmakologisch verträglichen quartären Ammoniumsalzes, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der FormelRe-Yworin Rß Ci-6 Alkyl, Phenyl-(Ci-6)-alkyl oder C5-7 Cycloalkyl ist und Y ein pharmakologisch verträgliches Säureanion bedeutet, umsetzt.
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