CH638519A5 - 2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. - Google Patents
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Description
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, neue Benzo-morphane zu schaffen, die das gleiche Wirkungsspektrum aufweisen, jedoch weniger toxisch sind.
Gegenstand der Erfindung sind 2'-Hydroxy-2-(5-isoxazo-55 lylmethyl)-6,7-benzomorphane der Formel I
60
N - CH,
— R'
(I),
65
worm
R1 Methyl, Äthyl oder Propyl; und R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl
3
638519
bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze. Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sind bevorzugt.
Für den Fall, dass R2 einen Alkylrest bezeichnet, sind zwei diastereomere Reihen zu unterscheiden. In der a-Reihe sind die Reste R1 und R2 cis-ständig, in der ß-Reihe dagegen trans-ständig angeordnet. Gegenstand der Erfindung sind nur die durch die Schreibweise der Formel I bezeichneten Verbindungen der a-Reihe.
Die Verbindungen der Formel I können in Form der Racemate oder der links- oder rechtsdrehenden optischen Antipoden vorliegen.
Bevorzugt sind die 5,9-a-Dialkyl-2'-hydroxy-(5-isoxa-zolylmethyI)-6,7-benzomorphane und deren Säureadditionssalze. Besonders bevorzugt ist das 5,9-«-Dimethyl-2'-hy-droxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan und dessen Säureadditionssalze. Von den zuletzt genannten Verbindungen sind die linksdrehenden Derivate ganz besonders bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. So kann man a) ein Norbenzomorphan der Formel II
—N-H
10
so dass man die Umsetzung bei Rückflusstemperatur durchführen kann. Als besonders geeignet haben sich Mischungen aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran erwiesen. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Grenzen, die nach unten durch zu geringe Umsetzungsgeschwindigkeit, nach oben durch Überhandnehmen störender Nebenreaktionen gegeben sind, variiert werden. Bevorzugt werden Temperaturen zwischen 50°C und 150°C.
Man kann b) eine Verbindung der Formel IV
15
20
N - CH,
— R
C
T
(IV),
~ R
mit einem 5-Isoxazolylmethyl-Derivat der Formel III
r
— CHo \0
"1 S
worin
R3 einen Acylrest bedeutet, der sowohl anorganischer als auch vorzugsweise organischer Natur sein kann, zu Verbindungen der Formel I z.B. alkalisch oder vorzugsweise 25 sauer hydrolysieren.
(II) Aus praktischen Gründen eignen sich am besten einfache Acyl-Reste, insbesondere Acetyl- und Benzoyl.
Die Esterspaltung kann nach verschiedensten Methoden durchgeführt werden. Am einfachsten ist eine alkalische oder 30 vorzugsweise saure Hydrolyse der Phenolester-Gruppierung. Sie wird vorzugsweise in wässriger oder wässrig-alkoholischer Lösung durchgeführt. Die in weiten Grenzen variable Reaktionstemperatur liegt zweckmässig zwischen 20°C und 100°C.
35 Ferner kann man c) eine Verbindung der Formel V
(III),
worin
X eine anionisch abspaltbare Gruppe z.B. ein Halogenatom, bevorzugt ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxygruppe bedeutet alkylieren.
Wegen der guten Zugänglichkeit wird 5-Brommethyl--isoxazol als Alkylierungsmittel besonders bevorzugt.
Um das relativ teure Ausgangsmaterial der Formel II möglichst gut auszunutzen, setzt man das Alkylierungsmittel der Formel III, vorzugsweise in berechneten Mengen oder im Überschuss, ein, wobei man im allgemeinen mit 10 % des molaren Überschusses den gewünschten Effekt erzielt. Wenn die Acidität der bei der Reaktion gebildeten Säure H-X zur Salzbildung mit dem Norbenzomorphan der Formel II ausreicht, ist es im Hinblick auf eine vollständige Umsetzung vorteilhaft, die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzunehmen. Für diesen Zweck können die verschiedensten anorganischen oder organischen Basen eingesetzt werden. Geeignet sind z.B. Carbonate, Hydrogencarbonate, Oxide, Hydroxide oder Amine. Bevorzugt werden tertiäre Amine wie Triäthylamin, Dicyclohexyläthylamin und anorganische Stoffe, insbesondere Natriumhydrogencarbonat. Obwohl die Verwendung eines Lösungsmittels nicht unumgänglich ist, ist es bequem und vorteilhaft, die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel vorzunehmen. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Kohlenwasserstoffe und gewisse halo-genierte Kohlenwasserstoffe sowie Alkohole, Ketone, Äther und aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Bevorzugt werden Lösungsmittel, deren Siedebereich bei einer günstigen Reaktionstemperatur liegt,
40
45
(V),
worin
R4 eine Alkylgruppe darstellt, mit Säuren oder Lewis-Säuren 50 durch Ätherspaltung in Verbindungen der Formel I überführen.
R4 kann vorzugsweise Methyl, Benzyl oder Methoxyme-thyl sein.
Die Ätherspaltung kann nach den verschiedensten Ver-55 fahren durchgeführt werden, die je nach der Natur des Restes R4 variieren und so gewählt werden müssen, dass der Isoxazol-Ring erhalten bleibt. Methoxymethyl-Reste können z.B. bereits mit verdünnter Mineralsäure abgespalten werden. Methyl-Reste werden erst durch konzentrierte Mi-60 neralsäure, z.B. Bromwasserstoffsäure gespalten. Besonders geeignet ist die Ätherspaltung mit Bortribromid.
Die nach einem der Verfahren a) bis c) erhaltenen Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Labormethoden isoliert, gereinigt und in Form der Basen oder ihrer Salze 65 kristallisiert.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind bekannt. Ausgangsverbindungen der Formeln IV und V können durch Alkylierung eines O-Acyl-nor-benzomorphans oder
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4
O-Alkyl-nor-benzomorphans mit einer Verbindung der Formel III erhalten werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure,. Salicylsäure, p-Aminobenzoe-säure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheo-phyllin, Methansulfonsäure oder Äthanphosphonsäure.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare uirkung auf das zentrale Nervensystem aus. Besonders hervorzuheben ist die analgetische sowie die morphinantagonistische Wirkung die z.B. an der Maus im Writhingtest und im Haffnertest demonstriert werden kann. Ein solches ago-
nistisch antagonistisches Wirkungsbild deutet nach der herrschenden Lehrmeinung auf ein fehlendes oder sehr niedriges Missbrauchspotential. In dieselbe Richtung weist der Befund, dass 5,9-«-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-5 -benzomorphan die Abstinenzerscheinungen bei morphinabhängigen Ratten und Affen nicht zu unterdrücken vermag. Die eben genannte Verbindung ist gegenüber dem strukturell am nächsten kommenden 2-Furfuryl-2'-hydroxy-5,9-a-di-methyl-6,7-benzomorphan hinsichtlich der analgetischen io Wirkungsstärke und der therapeutischen Breite überlegen. Das gilt ebenso für einen Vergleich der erfindungsgemässen Virbindung mit dem vorbekannten 2-(3-Methylfurfuryl)-2'--hydroxy-5,9-a-dimethyl-6,7-benzomorphan welches überdies nicht die gewünschte antagonistische Komponente besitzt. 15 Von den auf dem Markt befindlichen Analgetika kommt als Vergleichssubstanz das Pentazozin in Frage. Es besitzt den gleichen Benzomorphan-Grundkörper wie die erfindungsgemässen Verbindungen und ein ähnliches agonistisch antagonistisches Wirkungsbild, ist aber letzteren in der thera-20 peutischen Breite weit unterlegen. In der folgenden Tabelle sind die für einen Überlegenheitsnachweis relevanten pharmakologischen Daten zusammengestellt.
n - rf
~ ch,
ho als Methansulfonate R' =
I
-h2c
Hl
.J1
h3c
-h0c u -h0c ö
Pentazocin
Analgesie Writhing-Test Maus s.c.
ED50, mg/kg 0,6
Morphinantagonismus,
Maus
(Nalorphin =1) 0,1
Toxizität, Maus, s.c.
LD50, mg/kg 1080
Index
LDS0 / EDM 1800
18 1
292 16
0,6
inaktiv
305
508
1,4
0,025 220 157
60 Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enterai oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die ente-rale und parenterale Anwendung liegt im allgemeinen bei etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg, 65 Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z.B. Sedativa, Tranquilizer, Hypnotika kombiniert werden. Geeignete galenische Dar-
5
638519
reichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen,, Suspensionen, Pulver oder Emulsionen; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach bekannten Fertigungsmethoden.
Die Tabletten können aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dra-géeûberzûgen verwendeten Mitteln, beispielsweise Poly-vinylpyrrolidon oder Schellack, Gummi-arabikum, Talkum, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden.
Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung einer Depotwirkung aus mehreren Schichten aufgebaut sein, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemässeni Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungs-mittel wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmackverbesserundes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natrium-carboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxyd, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise z.B. unter Zusatz von Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Beispiel 1
5,9-a,-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7--benzomorphan
(Hydrobromid, Base, Methansulfonat und Hydrochlorid)
19,6 g (0,09 Mol) 5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzo-morphan, 11,8 g (0,135 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 16,2 g (0,10 Mol) 5-Brommethyl-isoxazol werden in einer Mischung aus 120 ml Dimethylformamid und 200 ml Tetra-hydrofuran 3,5 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum der Wasserstrahlpumpe, zuletzt bei 80-90°C Badtemperatur, eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wird mit 250 ml Chloroform und 150 ml Wasser geschüttelt. Nach Trennung im Scheidetrichter wird die Chloroformphase noch zweimal mit je 150 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit 5 g Aktivkohle behandelt, filtriert und wie oben beschrieben im Vakuum eingedampft. Man erhält einen bräunlichen sirupösen Eindampfungsrückstand (38 g), der mit 35 ml Äthanol und 7,0 ml 68%iger Bromwasserstoffsäure gelöst wird. Während der alsbald einsetzenden Kristallisation des Hydrobromids der Titelverbindung wird gerührt, bis ein dicker Kristallbrei entstanden ist, der über Nacht bei 0°C aufbewahrt wird. Dann wird das Kristallisat abgesaugt, mit wenig eiskaltem Äthanol gewaschen und zunächst an der Luft,, dann im Trockenschrank mit Luftumwälzung bei 80°C getrocknet. Man erhält 31,7 g (92,9%) 5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzo-morphan-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 166°C. Umkristallisieren aus 100 ml Äthanol und 20 ml Wasser (Aufbewahren bei —20°C über Nacht, Absaugen und Trocknen wie oben) ergibt 28,8 g Substanz mit dem Schmelzpunkt 167°C.
Das Hydrobromid (28,8 g, 0,076 Mol) wird in einer Mischung aus 120 ml Methanol und 30 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird unter Rühren nach und nach (anfangs tropfenweise) mit 10,5 ml konz. Ammoniak versetzt, wobei die Base in kristallisierter Form ausfällt. Anschliessend gibt man unter fortgesetztem Rühren noch weitere 90 ml Wasser zu und lässt über Nacht bei 0°C stehen. Dann wird abgesaugt und zuerst gründlich mit Wasser, darauf mit 50%igem Methanol gewaschen. Nach scharfem Absaugen wird im Trockenschrank mit Luftumwälzung bei 80°C getrocknet. Man erhält 21,4 g (94,4%, bezogen auf eingesetztes Hydrobromid) 5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzo-morphan mit einem Schmelzpunkt von 145-147°C, der sich nach Umkristallisieren nicht ändert.
Die Base (21,4 g, 0,072 Mol) wird in 48 ml Äthanol unter Zugabe von 7,2 g (0,075 Mol) Methansulfonsäure gelöst. Aus der Lösung kristallisiert alsbald das Methansulfonat. Man rührt bis sich ein dicker Kristallbrei gebildet hat, den man über Nacht bei 0° hält. Dann wird abgesaugt, mit Äthanol/Äther 1: 1 gewaschen und zunächst an der Luft, dann im Trockenschrank mit Lufumwälzung bei 80°C getrocknet. Man erhält 28,0 g (98,6%, bezogen auf eingesetzte Base) 5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazoIyImethyl)-6,7-benzo-morphan-methansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192°C, der sich nach Umkristallisieren nicht ändert.
Die Base (1,5 g, 0,005 Mol) wird in 5 ml Äthanol unter Zugabe von 2,5 ml 2,5 n äthanolischer HCl gelöst. Die Lösung wird mit absolutem Äther versetzt, bis eben gerade eine Trübung eintritt. Aus der Lösung kristallisiert 5,9-a--Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzo-morphan-hydrochlorid,, das wie beim Methansulfonat beschrieben isoliert wird. Ausbeute 1,5 g (89,5%, bezogen auf eingesetzte Base), Schmelzpunkt 214°C, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.
Beispiel la
5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7--benzomorphan-hydrobromid
Aus 2,17 g (0,01 Mol) 5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7--benzomorphan erhält man analog Beispiel 1 unter Verwendung von 1,29 g (0,011 Mol) 5-Chlormethyl-isoxazol die Titelverbindung in einer Ausbeute von 3,3 g (87,0%) und mit dem Schmelzpunkt 166°C.
Beispiel lb
5,9-oc-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7--benzomorphan-hydrobromid
Aus 2,17 g (0,01 Mol) 5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7--benzomorphan erhält man analog Beispiel 1 unter Verwendung von Äthanol als Reaktionsmedium die Titelverbindung in einer Ausbeute von 3,1 g (81,9%) und dem Schmelzpunkt 160°C, der sich nach Umkristallisieren auf 167°C erhöht.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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6
Beispiel le
5,9-x-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7--benzomorphan-hydrobromìd
Aus 2,17 g (0,01 Mol) 5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7--benzomorphan erhält man analog Beispiel 1 unter Verwendung von 0,8 g Natriumcarbonat (statt Natriumhydrogen-carbonat) die Titelverbindung in einer Ausbeute von 3,3 g (87,2%) und dem Schmelzpunkt 159-160°C, der sich nach Umkristallisieren auf 166-167°C erhöht.
Beispiel 2
(—)-5,9-0L-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7--benzomorphan-methansulfonat
13,9 g (0,064 Mol) (—)-5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7--benzomorphan, 8,1 g (0,096 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 11,4 g (0,070 Mol) 5-Brommethyl-isoxazol werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird wie dort angegeben isoliert. Der sirupöse Eindampfungsrückstand des Chloroformextrakts (25 g) wird mit 40 ml Äthanol unter Zugabe von 6,8 g (0,07 Mol) Methansulfonsäure gelöst und die Lösung mit 50 ml Äther versetzt. Es setzt alsbald Kristallisation des Methansulfons ein, die man durch Rühren unterstützt und durch Stehenlassen der Kristallsuspension bei 0° über Nacht vervollständigt. Dann wird abgesaugt, mit Äthanol/Äther 1:1 gewaschen und zunächst an der Luft, dann im Trockenschrank bei 80°C getrocknet. Man erhält 19,8 g (78,4%) (—)-5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy--2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan-methansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 188-190°C. Nach Umkristallisieren aus 40 ml Äthanol und 30 ml Äther schmilzt die Substanz (17,8 g) bei 189-190°C. [a]D25 = -95,0°C (c = 1, MeOH).
Beispiel 3
9-cc-Äthyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxaz,olylmethyl)-9-methyl-6,7--benzomorphan-methansulfonat
1,74 g (0,0075 Mol) 9-a-Äthyl-2'-hydroxy-5-methyl-6,7--benzomorphan, 0,95 g (0,0113 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 1,34 g (0,0083 Mol) 5-Brommethyl-isoxazol werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird wie dort beschrieben isoliert. Der sirupöse Eindampfungsrückstand des Chloroformextrakts wird mit 50 ml Äther behandelt und die Ätherlösung von unlöslichen Nebenprodukten abdekantiert. Die Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand analog Beispiel 2 als Methansulfonat kristallisiert. Man erhält 2,0 g (65,4%) 9-a-Äthyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazo-lylmethyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 188-190°C. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther schmilzt die Substanz (1,7 g) bei 188 bis 191°C.
Beispiel 4
5-Äthyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-9-a,-methyl-6,7--benzomorphan-methansulfonat
1,74 g (0,0075 Mol) 5-Äthyl-2'-hydroxy-9-a-methyl-6,7--benzomorphan, 0,95 g (0,0113 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 1,34 g (0,0083 Mol) 5-Brommethyl-isoxazol werden analog Beispiel 3 umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird wie dort beschrieben isoliert und als Methansulfonat kristallisiert. Man erhält 2,2 g (71,9%) 5-Äthyl-2'-hydroxy-2-(5--isoxazolylmethy])-6,7-benzomorphan-methansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 211-213°C. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther schmilzt die Substanz (2,0 g) unverändert bei 211-213 °C.
Beispiel 5
5,9-a-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7--benzomorphan-methylsulfonat
5 1,84 g (0,0075 Mol) 5,9-a-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzo-morphan, 0,95 g (0,0113 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 1,34 g (0,0083 Mol) 5-Brommethyl-isoxazol werden analog Beispiel 3 umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird wie dort beschrieben isoliert und als Methansulfonat kristallisiert, io Man erhält 2,0 g (63,,1 %) 5,9-a-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(5--isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan-methansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 180-182°C, der sich nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther nicht ändert.
15 Beispiel 6
2'-Hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-5-methyl-6,7-benzo-morphan-hydrochlorid
1,53 g (0,0075 Mol) 2'-Hydroxy-5-methyl-6,7-benzo-20 morphan, 0,95 g (0,0113 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 1,34 g (0,0083 Mol) 5-Brommethyl-isoxazol werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird wie dort beschrieben isoliert. Der sirupöse Eindampfungsrückstand des Chloroformextrakts wird mit 5 ml Äthanol unter Zugabe 25 von 3 ml 2,5 n äthanolischer HCl gelöst und die Lösung mit Äther bis eben zur Trübung versetzt. Aus der Lösung kristallisiert 2'-Hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-5-methyl-6,7--benzomorphan-hydrochlorid (1,7 g = 94,4%) mit einem Schmelzpunkt von 211°C, der sich nach Umkristallisieren 30 nicht ändert.
Beispiel 7
5-Äthyl-2'-hydroxy-2-(isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan
35 1,63 g (0,0075 Mol) 5-Äthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomor-phan, 0,95 g (0,0113 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 1,34 g (0,0083 Mol) 5-Brommethyl-isoxazol werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird wie dort beschrieben isoliert. Der Eindampfungsrückstand des Chloro-40 formextrakts wird aus 10 ml Äther + 1 ml Aceton kristallisiert. Man erhält nach Trocknen des Kristallisats bei 80°C 1,5 g 5-Äthyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzo-morphan. Die Substanz wird zur weiteren Reinigung in ca. 80 ml Essigester gelöst und die Lösung mit Aktivkohle be-45 handelt. Nach Abfiltrieren der Kohle wird das Filtrat auf ca. 10 ml eingeengt. Aus der konzentrierten Lösung kristallisiert die reine Substanz (1,15 g, 54,0%) mit dem Schmelzpunkt 186-188°C.
50 Beispiel 8
2' -Hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-5-(n-propyl)-6,7-benzomorphan
Aus 1,74 g (0,0075 Mol) 2'-Hydroxy-5-(n-propyI)-6,7-55 -benzomorphan, 0,95 g (0,0113 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 1,34 g (0,0083 Mol) 5-Brommethyl-isoxazol erhält man analog Beispiel 6 2'-Hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)--5-(n-propyl)-6,7-benzomorphan (1,2 g, 53,8%) mit einem Schmelzpunkt von 178°C.
60
Beispiel 9
5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7--benzomorphan-methansulfonat
65 a) 2'-Benzoyloxy-5,9-a-dimethyl-2-(5-isoxazoIylmethyl)-6,7-
-benzomorphan
Durch Umsetzung von 2'-Benzoyloxy-5,9-a-dimethyl-6,7--benzomorphan mit 5-Brommethyl-isoxazol analog Beispiel 1
7
638 519
erhält man die Titelverbindung, die in der dort beschriebenen Weise als Eindampfungsrückstand des Chloroformextrakts isoliert und aus Aceton/Petroläther kristallisiert wird und bei 138°C schmilzt.
b) 5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-
-benzomorphan-methansulfonat
0,4 g 2'-BenzoyIoxy-5,9-a-dimethyl-2-(5-isoxazoIylmethyl)--6,7-benzomorphan (1,0 mMol) werden in 30 ml Methanol gelöst. Die mit 0,75 ml 2 n NaOH versetzte Lösung wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird i.V. eingedampft, und der Rückstand mit 25 ml Wasser, 5 ml 2 n Ammoniumchlorid und 25 ml Chloroform geschüttelt. Nach Trennung der Phasen im Scheidetrichter wird die wässrige Lösung noch einmal mit 10 ml Chloroform extra-hiçrt. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wird analog Beispiel 2 als Methansulfonat kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,21 g (53,3%) und mit dem Schmelzpunkt 188,5°C.
10
Dann wird mit 20 g Eis und 2 ml konz. Ammoniak sowie 25 ml konz. Ammoniak versetzt und nach Umschütteln im Scheidetrichter getrennt. Die wässrige Phase wird noch einmal mit 10 ml Chloroform extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat werden die vereinigten Chloroformextrakte im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird wie in Beispiel 1 beschrieben als Hydrobromid kristallisiert.
Ausbeute: 0,16 g = 72,7%, Schmelzpunkt: 167°C.
Formulierungsbeispiele
Beispiel 10
5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7--benzomorphan a) 2'-Acetoxy-5,9-a-dimethyl-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7--benzomorphan-methansulfonat
Durch Umsetzung von 2'-Acetoxy-5,9-a-dimethyl-6,7--benzomorphan mit 5-Brommethyl-isoxazol und Kristallisation des Reaktionsprodukts erhält man analog Beispiel 2 die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 220°C.
b) 5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7--benzomorphan
0,2 g (0,46 mMol) 2'-Acetoxy-5,.9-a-dimethyl-2-(5-isoxa-zolylmethyl)-6,7-benzomorphan-methansulfonat werden mit 10 ml 2 n HCl 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach Erkalten wird mit 8 ml Methanol verdünnt und unter Rühren tropfenweise mit konz. Ammoniak versetzt. Dabei kristallisiert die Titelverbindung aus. Nach Stehen über Nacht bei 0° wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 80°C getrocknet. Man erhält 0,12 g (87,6%) 5,9-a-Dimethyl-2'-hy-droxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan mit dem Schmelzpunkt 144°C, der sich nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol auf 145-146°C erhöht.
Beispiel 11
5,9-a,-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7--benzomorphan-methansulfonat a) 5,9-a-Dimethyl-2-(5-isoxazolylmethyl)-2'-methoxy-6,7--benzomorphan-hydrochlorid
Durch Umsetzung von 5,9-a-Dimethyl-2'-methoxy-6,7--benzomorphan mit 5-Brommethyl-isoxazol analog Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung, die als Hydrochlorid kristallisiert wird und nach Umkristallisieren aus Methanol/Wasser/Äther bei 192°C schmilzt.
b) 5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7--benzomorphan-hydrobromid
0,2 g (0,58 mMol) 5,9-a-Dimethyl-2-(5-isoxazolyIme-thyl)-2'-methoxy-6,7-benzomorphan-hydrochlorid werden in 2,5 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird bei 20°C unter Rühren mit 1,0 g Bortribromid versetzt und die Reaktionsmischung 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen.
Beispiel A: Tabletten
15 Wirkstoff gemäss vorliegender Erfindung 20,0 mg
Milchzucker 120,0 mg
Maisstärke 50,0 mg kolloidale Kieselsäure 2,0 mg lösliche Stärke 5,0 mg
20 Magnesiumstearat 3,0 mg
200,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe ge-25 mischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpresst.
30
Beispiel B: Dragées
Wirkstoff gemäss vorliegender Erfindung Milchzucker Maisstärke 35 kolloidale Kieselsäure lösliche Stärke Magnesiumstearat
15,0 mg 100,0 mg 95,0 mg 2,0 mg 5,0 mg 3,0 mg
220,0 mg
40 Herstellung:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden wie in Beispiel A beschrieben, zu Tablettenkernen verpresst, die mit Zucker, Talkum und Gummi-arabikum üblicherweise dragiert werden.
45
Beispiel C: Suppositorien
Wirkstoff gemäss vorliegender Erfindung 10,0 mg
Milchzucker 150,0 mg
50 Suppositorienmasse q.s. ad 1,7 g
Herstellung:
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt und die Mischung in der geschmolzenen Supposi-55 torienmasse gleichmässig suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.
60
Beispiel D: Ampullen
Wirkstoff gemäss vorliegender Erfindung
Natriumchlorid bidestilliertes Wasser q.s. ad
1,0 mg 10,0 mg 1,0 ml
65 Herstellung:
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bide-stilliertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.
638519
Beispiel E: Tropfen Wirkstoff gemäss vorliegender Erfindung p-Hydroxybenzoesäuremethylester p-Hydroxybenzoesäurepropylester entmineralisiertes Wasser q.s. ad
8
Herstellung:
0,70 g Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in
0,07 g demineralisiertem Wasser gelöst und die Lösung filtriert und' 0,03 g in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.
100,00 ml 5
v
Claims (10)
- 638519
- 2. Racemate bzw. racemische Gemische sowie optisch aktive Formen der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und deren Säureadditionssalze.2PATENTANSPRÜCHE 1. 2'-Hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphane der Formel IN - CH,— R■P(I),10Rmit einem 5-Oxazolylmethyl-Derivat der Formel IIIx — chX0n(HD,worinX eine anionisch abspaltbare Gruppe oder Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy bedeutet, umsetzt, und dass man gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
- 3. 5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7--benzomorphan und dessen Säureadditionssalze als Verbindung nach Anspruch 1.
- 4. (—)-5,9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)--6,7-benzomorphan und dessen Säureadditionssalze als Verbindung nach Anspruch 1.
- 5. Verfahren zur Herstellung von 2'-Hydroxy-2-(5-isoxa-zolylmethyl)-6,7-benzomorphanen der Formel I und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Norbenzomorphan der Formel II-n-h15worinR3 einen Acylrest bedeutet, verseift, und dass man gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzungen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 150°C durchführt.
- 8. Verfahren zur Herstellung von 2'-Hydroxy-2-(5-isoxa-zolylmethyl)-6,7-benzomorphanen der Formel I und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzomorphan der Formel IVÜ■N - CH~ - t N 2- R2-L(IV),worinR1 Methyl, Äthyl oder Propyl; und R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
- 9. Verfahren zur Herstellung von 2'-Hydroxy-2-(5-isoxa-zolylmethyl)-6,7-benzomorphanen der Formel I und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzomorphan der Formel V202530-n - chC~ R(V),(II)worinR4 einen Alkylrest bedeutet, mit Säuren oder Lewis-Säuren der Ätherspaltung 35 unterwirft und dass man gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
- 10. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch verträglicher 40 Säureadditionssalze enthalten.Aus der BE-PS 779 058 sind 2'-Hydroxy-2-(furylmethyl)-45 -6,7-benzomorphane bekannt, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Die vorbekannten Verbindungen sind insbesondere analgetisch und/oder morphinantagonistisch wirksam. Aufgrund ihrer relativ hohen Toxizität besitzen die vorbekannten Substanzen nur eine verhältnismässig kleine so therapeutische Breite.
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|---|---|---|---|
| DE19772716687 DE2716687A1 (de) | 1977-04-15 | 1977-04-15 | 2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7benzomorphane, deren saeureadditionssalze und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| CH638519A5 true CH638519A5 (de) | 1983-09-30 |
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