CH637909A5 - Removal of carboxyl-protecting groups - Google Patents

Removal of carboxyl-protecting groups Download PDF

Info

Publication number
CH637909A5
CH637909A5 CH814877A CH814877A CH637909A5 CH 637909 A5 CH637909 A5 CH 637909A5 CH 814877 A CH814877 A CH 814877A CH 814877 A CH814877 A CH 814877A CH 637909 A5 CH637909 A5 CH 637909A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
reaction
carried out
benzyl ester
acid
ester
Prior art date
Application number
CH814877A
Other languages
German (de)
Inventor
Teruji Tsuji
Mitsuru Yoshioka
Takahiro Kataoka
Yuji Sendo
Shoichi Hirai
Takashi Maeda
Wataru Nagata
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to DE19772725519 priority Critical patent/DE2725519A1/en
Priority to NLAANVRAGE7707240,A priority patent/NL188749C/en
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Priority to CH814877A priority patent/CH637909A5/en
Priority to BE179054A priority patent/BE856444A/en
Priority to FR7720919A priority patent/FR2396737A1/en
Publication of CH637909A5 publication Critical patent/CH637909A5/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Abspaltung von carboxy-schützenden Gruppen wie es im Anspruch 1 definiert ist. The present invention relates to a process for the elimination of carboxy-protecting groups as defined in claim 1.

Das genannte Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden: The above procedure can be represented by the following reaction scheme:

R'COOCH2- R'COOCH2-

(I) (I)

R R

Lewis-Säure Lewis acid

R'COOH (II) R'COOH (II)

worin R'CO eine Carbonsäuregruppe darstellt, mit Ausnahme von Cephalosporinen und R Wasserstoff oder einen Substituenten in der Phenylgruppe bedeutet. wherein R'CO represents a carboxylic acid group, with the exception of cephalosporins and R represents hydrogen or a substituent in the phenyl group.

In der organischen Chemie werden üblicherweise carboxy-schützende Gruppen unter bestimmten Bedingungen verwendet, um die Abspaltung von instabilen Gruppen im Molekül zu verhindern. Benzylester sind representativ für diese Art von Gruppen, bei denen katalytische Hydrierung zur Abspaltung der Schutzgruppe verwendet wird. Dieses Verfahren benötigt jedoch teure Katalysatoren und explosionsgefährlichen Wasserstoff und ist demzufolge schlecht geeignet für die Anwendung im grossen Masstab. Insbesondere sind nicht substituierte Benzylester mit Hifle der kataly-tischen Hydrierung aus komplizierten Molekülen schwer abzuspalten. In organic chemistry, carboxy-protecting groups are usually used under certain conditions to prevent the cleavage of unstable groups in the molecule. Benzyl esters are representative of this type of group where catalytic hydrogenation is used to remove the protecting group. However, this process requires expensive catalysts and explosive hydrogen and is therefore poorly suited for use on a large scale. In particular, unsubstituted benzyl esters are difficult to split off from complicated molecules with the aid of catalytic hydrogenation.

Es wurde nun gefunden, dass Carbobenzoxygruppen und Benzylester leicht mit Hilfe einer Lewis-Säure gespalten werden, wobei die entsprechenden Säuren frei gesetzt werden. Die vorliegende Erfindung basiert auf dieser Tatsache. Als Ergebnis kann auch gesagt werden, das Benzylester deshalb zu den nützlichsten carboxy-schützenden Gruppen gehören, die sich für die Anwendung im grossen Masstab eignen. Dasselbe Verfahren, angewandt auf Benzy-s lester von Cephalosporinen und 1-Oxa-analogen davon bildet den Inhalt der JP-Patentanmeldung 23 602/1976. Nun wurde festgestellt, dass das Verfahren auch auf andere Verbindungen angewendet werden kann und deshalb erfolgte diese zusätzliche Anmeldung. It has now been found that carbobenzoxy groups and benzyl esters are easily cleaved with the aid of a Lewis acid, the corresponding acids being released. The present invention is based on this fact. As a result, it can also be said that the benzyl ester is therefore one of the most useful carboxy-protecting groups suitable for large-scale use. The same process applied to benzyl esters of cephalosporins and 1-oxa analogs thereof forms the content of JP patent application 23 602/1976. It has now been found that the method can also be applied to other compounds and that is why this additional application was made.

io Vorzugsweise ist R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Aryloxy, Acyloxy, Amino, Alkylamino, Acylamino, Car-boxy, Carbalkoxy, Carbamoyl oder Halogen mit jeweils bis zu 12 C-Atomen. Im besonderen ist R Wasserstoff, Ci-Cs-Alkoxy oder Alkylhydroxy, Cs-Cio-Aryloxy, Ci-Ci2-Acy-ls loxy, Amino, Ci-Cs-Alkylamino, Ci-Cs-Acylamino, Car-boxy, C2-C6-Carbalkoxy, Carbamoyl oder Halogen, und die am meisten bevorzugten Bedeutungen von R sind Chlor-benzyl, Brombenzyl, Ci-C3-Alkoxybenzyl, Ci-C3-Alkyl-benzyl, (inklusive z.B. Dimethylbenzyl, Trimethylbenzyl) 20 und unsubstituierte Benzylester. io Preferably R is hydrogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, aryloxy, acyloxy, amino, alkylamino, acylamino, car-boxy, carbalkoxy, carbamoyl or halogen, each with up to 12 carbon atoms. In particular, R is hydrogen, Ci-Cs-alkoxy or alkylhydroxy, Cs-Cio-aryloxy, Ci-Ci2-Acy-ls loxy, amino, Ci-Cs-alkylamino, Ci-Cs-acylamino, car-boxy, C2-C6 -Carbalkoxy, carbamoyl or halogen, and the most preferred meanings of R are chlorobenzyl, bromobenzyl, Ci-C3-alkoxybenzyl, Ci-C3-alkyl-benzyl, (including, for example, dimethylbenzyl, trimethylbenzyl) 20 and unsubstituted benzyl esters.

Im erfindungsgemässen Verfahren wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von —lObis 100°C, insbesondere von 0-40°C durchgeführt. In the process according to the invention, the reaction is preferably carried out at a temperature of −10 to 100 ° C., in particular 0-40 ° C.

Als Lewis-Säuren können verwendet werden: Bortrihalo-25 genide (z.B. Bortrichlorid, Bortribromid, Bortrifluorid), Titantetrahalogenide (z.B. Titantetrachlorid, Titantetra-bromid), Zirkoniumtetrahalogenide (z.B. Zirkoniumtetrachlorid, Zinntetrabromid), Antimonhalogenide (z.B. Antimon-trichlorid, Antimonpentachlorid), Wismuthtrichlorid, Alu-30 miniumtrihalogenide (z.B. Aluminiumtrichlorid, Alumini-umtribromid), Zinkhalogenide (z.B. Zinkchlorid, Zink-bromid), Eisen (Ill)-halogenide (z.B. Eisen-(III)-chlorid, Eisen-(III)-bromid), Zinksulfat, Trifluoressigsäure und Toluol-p-sulfonsäure. As the Lewis acids can be used: Bortrihalo-25 halides (such as boron trichloride, boron tribromide, boron trifluoride), titanium tetrahalides (such as titanium tetrachloride, titanium tetra bromide), Zirkoniumtetrahalogenide (for example, zirconium tetrachloride, tin tetrabromide), antimony (as antimony trichloride, antimony pentachloride), bismuth trichloride , Alu-30 minium trihalides (e.g. aluminum trichloride, aluminum umtribromide), zinc halides (e.g. zinc chloride, zinc bromide), iron (III) halides (e.g. iron (III) chloride, iron (III) bromide), zinc sulfate , Trifluoroacetic acid and toluene-p-sulfonic acid.

35 Die verwendeten Lösungsmittel sind vorzugsweise herkömmliche aprotische Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe (z.B. Pentan, Hexan, Petroläther, Benzol, Toluol, Xylol), Halogenkohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Trichloräthan, Chlorbenzol), 40 Schwefelkohlenstoff, Nitrokohlenwasserstoffe (Nitromethan, Nitrobenzol, Nitrotoluol) oder Äther (z.B. Diäthyl-äther, Methylisobutyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydro-pyran, Dioxan, Diphenyläther, Anisol) oder Mischungen dieser Lösungsmittel. 35 The solvents used are preferably conventional aprotic solvents such as hydrocarbons (e.g. pentane, hexane, petroleum ether, benzene, toluene, xylene), halogenated hydrocarbons (e.g. methylene chloride, chloroform, dichloroethane, trichloroethane, chlorobenzene), 40 carbon disulfide, nitrocarbons (nitromethane, nitrobenzene, nitrobenzene ) or ether (e.g. diethyl ether, methyl isobutyl ether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxane, diphenyl ether, anisole) or mixtures of these solvents.

45 Am wenigsten Nebenreaktionen werden beobachtet bei der Verwendung von Nitroalkanen, Schwefelkohlenstoff, Halogenkohlenwasserstoffen oder Äther oder von Mischungen der genannten Lösungsmittel. 45 The least side reactions are observed when using nitroalkanes, carbon disulfide, halogenated hydrocarbons or ether or mixtures of the solvents mentioned.

Methylenchlorid, Anisol oder ein Gemisch von Methy-50 lenchlorid und Nitromethan oder Anisol ist eines der am meisten bevorzugten Lösungsmittel. Methylene chloride, anisole or a mixture of methylene chloride and nitromethane or anisole is one of the most preferred solvents.

Die Reaktion wird beschleunigt und verläuft glatter bei Gegenwart eines Carboniumkationenakzeptors im Reaktionsmedium. Beispiele dafür sind nukleophile Verbin-55 düngen, z.B. Anisol, Phenol, Nitrophenol, Thiophen, etc. The reaction is accelerated and proceeds smoother in the presence of a carbonium cation acceptor in the reaction medium. Examples of this are fertilize nucleophilic Verbin-55, e.g. Anisole, phenol, nitrophenol, thiophene, etc.

Die am meisten bevorzugten Reaktionsbedingungen sind derart, dass 1,5-10 molare Äquivalente einer Lewis-Säure (insbesondere Aluminiumchlorid), 1,5-10 molare Äquivalente eines Carboniumkationenakzeptors (insbesondere 60 Anisol) und 1 molares Äquivalent des Benzylesters (I) in einem Gemisch von Nitroalkan (insbesondere Nitromethan) oder Ayloxyalkan (insbesondere Anisol) oder Halogenalkan (insbesondee Methylenchlorid) (5:1 bis 1:10, insbesondere 1:1—1:4) bei Zimmertemperatur während 2-7 h gerührt 65 werden. The most preferred reaction conditions are such that 1.5-10 molar equivalents of a Lewis acid (especially aluminum chloride), 1.5-10 molar equivalents of a carbonium cation acceptor (especially 60 anisole) and 1 molar equivalent of the benzyl ester (I) in one Mixture of nitroalkane (in particular nitromethane) or ayloxyalkane (in particular anisole) or haloalkane (in particular methylene chloride) (5: 1 to 1:10, in particular 1: 1-1: 4) at room temperature for 2-7 hours.

Die Reaktionsgeschwindigkeit ist im grossen Mass abhängig von der Konzentration des Benzylesters, der Lewis-Säure und des Kationenakzeptors, von Temperatur und The reaction rate is largely dependent on the concentration of the benzyl ester, the Lewis acid and the cation acceptor, on temperature and

Lösungsmittel, sie erfolgt jedoch unter günstigen Bedingungen innerhalb 1-24 h. Bei Zimmertemperatur in Gegenwart eines Kationenakzeptors ist die Reaktion normalerweise nach 1-12 h beendet. Solvent, but it takes place under favorable conditions within 1-24 h. At room temperature in the presence of a cation acceptor, the reaction is usually complete after 1-12 h.

Wenn das Reaktionsprodukt in Form eines Salzes oder eines organometallischen Esterderivats vorliegt, so kann es mit einer Säure (z.B. Mineralsäuren, Carbonsäuren, Sulfon-säuren, saure Ionenaustauscherharze) oder einer Base (z.B. Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate, basische Ionenaustauscherharze), vorzugsweise in Gegenwart von Wasser hydrolysiert werden. Wenn ein Kationenakzeptor verwendet wird, liegt das Produkt in Form eines Salzes vor. Wenn der genannten Kationenakzeptor nicht verwendet wird, so kann das Produkt in Form eines organometallischen Esters vorliegen. Beide dieser Produkte können in herkömmlicher Weise mit einer wässrigen Mineralsäure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure) hydrolysiert werden. If the reaction product is in the form of a salt or an organometallic ester derivative, it can be mixed with an acid (for example mineral acids, carboxylic acids, sulfonic acids, acidic ion exchange resins) or a base (for example alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, basic ion exchange resins), preferably in the presence of water be hydrolyzed. If a cation acceptor is used, the product is in the form of a salt. If the cation acceptor mentioned is not used, the product can be in the form of an organometallic ester. Both of these products can be hydrolyzed in a conventional manner with an aqueous mineral acid (e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid).

Die erhaltenen freien Säuren können aus dem Reaktionsgemisch, das Lösungsmittel, nicht umgesetzte Ausgangsstoffe und übrige Nebenprodukte in herkömmlicher Weise isoliert werden, z.B. durch Verändern des pH, Extraktion, Umkristallisieren, Absorption, Konzentration und Ausfällen und können durch Umkristallisieren, Wiederausfällen, Chromatographieren, Waschen und Trocknen gereinigt werden. The free acids obtained can be isolated from the reaction mixture, the solvent, unreacted starting materials and other by-products in a conventional manner, e.g. by changing the pH, extraction, recrystallization, absorption, concentration and precipitation and can be purified by recrystallization, re-precipitation, chromatography, washing and drying.

Ein besonderes Problem bei der vorliegenden Erfindung liegt darin, die verbrauchte Lewis-Säure aus dem Reaktionsgemisch abzutrennen. Üblicherweise ist die Lewis-Säure oder ihr Derivat in Wasser unter Zersetzen löslich, wobei sich ein Niederschlag, eine Emulsion oder ein Sol bildet. In solchen Fällen können Säuren zum Rekationsgemisch gegeben werden, um die Feststoffe aufzulösen oder es kann ein hochporöses Polymer verwendet werden, zur Absorption der hochmolekularen freien Säuren. A particular problem with the present invention is to separate the spent Lewis acid from the reaction mixture. Typically, the Lewis acid or its derivative is soluble in water with decomposition to form a precipitate, an emulsion or a sol. In such cases, acids can be added to the reaction mixture to dissolve the solids or a highly porous polymer can be used to absorb the high molecular weight free acids.

Das beschriebene Verfahren kann ebenfalls zur Abspaltung einiger Gruppen unter gleichen Bedingungen (z.B. t-Butoxycarbonyl oder Carbobenzoxy) verwendet werden, wenn diese zusammen mit Benzylgruppen im Molekül vorliegen. Diese Fälle sollen durch die vorliegende Erfindung ebenfalls umfasst werden. The process described can also be used to split off some groups under the same conditions (e.g. t-butoxycarbonyl or carbobenzoxy) if they are present together with benzyl groups in the molecule. These cases are also intended to be encompassed by the present invention.

Beispiele Examples

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutern, ohne es jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. The following examples are intended to explain the process according to the invention in more detail, but without restricting it in any way.

Beispiel 1 example 1

Zu einer Lösung von 1 g N-t-Butoxycarbonyl-L-phenyl-alanin-benzylester in 10 ml Methylenchlorid wurden 1 g Aluminiumchlorid in 12 ml Anisol gegeben und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch in eine wässrige To a solution of 1 g of N-t-butoxycarbonyl-L-phenyl-alanine-benzyl ester in 10 ml of methylene chloride was added 1 g of aluminum chloride in 12 ml of anisole, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was then poured into an aqueous

637909 637909

Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und zur Entfernung von unlöslichen Feststoffen filtriert. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid gewaschen, durch Zugabe von Salzsäure auf pH 2,5 angesäuert und an hoch porösem Polymer HP-20 (Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) absorbiert. Nach Waschen mit Wasser wurde das Harz mit Methanol eluiert. Nach Einengen des Eluats erhielt man 0,3 g Kristalle von L-Phenylalanin vom Smp. 270°C. Ausbeute: 54%. Poured sodium bicarbonate solution and filtered to remove insoluble solids. The filtrate was washed with methylene chloride, acidified to pH 2.5 by adding hydrochloric acid, and absorbed on highly porous polymer HP-20 (Mitsubishi Chemical Co., Ltd.). After washing with water, the resin was eluted with methanol. After concentration of the eluate, 0.3 g of crystals of L-phenylalanine with a melting point of 270 ° C. were obtained. Yield: 54%.

Beispiel 2 Example 2

Zu einer Lösung von 3 g Benzyl-2-p-isobutylphenylpro-pionat in 18 ml Methylenchlorid wurden eine Lösung von 4 g Aluminiumchlorid in 50 ml Nitromethan und 3 ml Anisol bei 0°C zugegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 6 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit Äthylacetat verdünnt, mit Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus n-Hexan umkristallisiert, wobei 186 mg 2-p-Isobutyl-phenyl-propionsäure vom Smp. 75-77,5°C erhalten wurden. Ausbeute: 91%. A solution of 4 g of aluminum chloride in 50 ml of nitromethane and 3 ml of anisole was added to a solution of 3 g of benzyl-2-p-isobutylphenylpropionate in 18 ml of methylene chloride at 0 ° C. and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate, washed with hydrochloric acid and water, dried and concentrated. The residue was recrystallized from n-hexane to give 186 mg of 2-p-isobutylphenyl-propionic acid, mp. 75-77.5 ° C. Yield: 91%.

Beispiel 3 Example 3

Ein Gemisch von 15 mg 3-Phenylacetamido-1 -(a-carbo-benzoxy-p-hydroxybenzyl)-azetidin-2-on, 0,5 ml Methylenchlorid, 12 mg Aluminiumchlorid und 0,2 ml Anisol wurde während 8 h bei -20°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther erhielt man 9 mg 3-Phenylacetamido-1 -(a-carboxy-p-hydroxybenzyl)-aze-tidin-2-on vom Smp. 134-141°C. Ausbeute: 75%. A mixture of 15 mg of 3-phenylacetamido-1 - (a-carbo-benzoxy-p-hydroxybenzyl) -azetidin-2-one, 0.5 ml of methylene chloride, 12 mg of aluminum chloride and 0.2 ml of anisole was added for 8 hours at - Kept at 20 ° C. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with dilute hydrochloric acid and water, dried and concentrated in vacuo. By recrystallizing the residue from a mixture of ethyl acetate and ether, 9 mg of 3-phenylacetamido-1 - (a-carboxy-p-hydroxybenzyl) -azetidin-2-one of mp 134-141 ° C. were obtained. Yield: 75%.

Beispiel 4 Example 4

Ein Gemisch von 218 mg Benzylphenylacetat, 2 ml Methylenchlorid, 357 mg Aluminiumchlorid und 1 ml Nitromethan wurde während 1 h unter Abkühlen mit Eis gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von kalter verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde wieder mit einer 5%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit Salzsäure angeäsuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 114 mg Phenylessigsäure vom Smp. 77°C erhalten wurden. Ausbeute: 87%. A mixture of 218 mg of benzylphenylacetate, 2 ml of methylene chloride, 357 mg of aluminum chloride and 1 ml of nitromethane was stirred for 1 hour while cooling with ice. The mixture was acidified by adding cold dilute hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The organic phase was extracted again with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The aqueous extract was acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated to give 114 mg of phenylacetic acid, mp. 77 ° C. Yield: 87%.

Beispiel 5 Example 5

Beim analogen Vorgehen wie in Beispiel 4 wurden 200 mg p-Methoxy-benzylphenylacetat mit Aluminiumchlorid in Methylenchlorid und Anisol während 5 h hydrolysiert, wobei Phenylessigsäure in 8 l%iger Ausbeute erhalten wurde. In the analogous procedure as in Example 4, 200 mg of p-methoxy-benzylphenylacetate were hydrolyzed with aluminum chloride in methylene chloride and anisole for 5 hours, phenylacetic acid being obtained in an 8% yield.

3 3rd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

B B

Claims (10)

637909 637909 PATENTANSPRÜCHE PATENT CLAIMS 1. Verfahren zur Abspaltung einer carboxy-schützenden Gruppe unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass ein Benzylester einer Carbonsäure, worin die Phenylgruppe des Benzylrestes gegebenenfalls einfach substituiert ist, mit Ausnahme derjenigen Ester von Cephalosporinen und 1-Oxa-Analogen davon, mit einer Lewis-Säure behandelt wird, wenn nötig gefolgt von Hydrolyse. 1. A process for cleaving a carboxy-protecting group to form the corresponding carboxylic acid, characterized in that a benzyl ester of a carboxylic acid in which the phenyl group of the benzyl radical is optionally simply substituted, with the exception of those esters of cephalosporins and 1-oxa analogues thereof a Lewis acid is treated if necessary followed by hydrolysis. 2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird. 2. The method of claim 1, wherein the reaction is carried out in a solvent. 3. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Lewis-Säure Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Bor-trifluorid oder Zinkchlorid ist. 3. The method of claim 1, wherein the Lewis acid is aluminum chloride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, boron trifluoride or zinc chloride. 4. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Benzylester ein Chlorbenzylester, Brombenzylester, Ci-C3-Alkoxy-benzyle-ster, Ci-C3-Alkyl-benzylester oder ein unsubstituierter Benzylester ist. 4. The method according to claim 1, wherein the benzyl ester is a chlorobenzyl ester, bromobenzyl ester, Ci-C3-alkoxy-benzyl ester, Ci-C3-alkyl benzyl ester or an unsubstituted benzyl ester. 5. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Reaktion in einem der Lösungsmittel Nitroalkan, Schwefelkohlenstoff, Halogenkohlenwasserstoff oder einem Äther oder in einem Gemisch der genannten Lösungsmittel durchgeführt wird. 5. The method according to claim 2, wherein the reaction is carried out in one of the solvents nitroalkane, carbon disulfide, halogenated hydrocarbon or an ether or in a mixture of said solvents. 6. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Reaktion in Methylenchlorid oder in einem Gemisch von Methylenchlorid oder Anisol mit Nitromethan durchgeführt wird. 6. The method according to claim 2, wherein the reaction is carried out in methylene chloride or in a mixture of methylene chloride or anisole with nitromethane. 7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion in Gegenwart eines Carboniumionenakzeptors durchgeführt wird. 7. The method of claim 1, wherein the reaction is carried out in the presence of a carbonium ion acceptor. 8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion in Gegenwart von Anisol durchgeführt wird. 8. The method of claim 1, wherein the reaction is carried out in the presence of anisole. 9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von 0-40°C durchgeführt wird. 9. The method of claim 1, wherein the reaction is carried out at a temperature of 0-40 ° C. 10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Hydrolyse mit einer wässrigen Mineralsäure durchgeführt wird. 10. The method of claim 1, wherein the hydrolysis is carried out with an aqueous mineral acid.
CH814877A 1977-06-06 1977-07-01 Removal of carboxyl-protecting groups CH637909A5 (en)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772725519 DE2725519A1 (en) 1977-06-06 1977-06-06 PROCESS FOR PRODUCING FREE CARBONIC ACIDS BY ESTER SPLITTER
NLAANVRAGE7707240,A NL188749C (en) 1977-06-06 1977-06-29 METHOD FOR SPLITTING ESTERS FROM A DESIRED SUBSTITUTED BENZYL ALCOHOL
CH814877A CH637909A5 (en) 1977-06-06 1977-07-01 Removal of carboxyl-protecting groups
BE179054A BE856444A (en) 1977-06-06 1977-07-04 ELIMINATION OF RADICALS PROTECTING THE CARBOXYL FUNCTION
FR7720919A FR2396737A1 (en) 1977-06-06 1977-07-07 PROCESS FOR REMOVING THE PROTECTION GROUPS FROM RADICAL CARBOXY BY TREATMENT OF BENZYL ESTERS WITH LEWIS ACID AND NEW PRODUCTS THUS OBTAINED

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772725519 DE2725519A1 (en) 1977-06-06 1977-06-06 PROCESS FOR PRODUCING FREE CARBONIC ACIDS BY ESTER SPLITTER
NLAANVRAGE7707240,A NL188749C (en) 1977-06-06 1977-06-29 METHOD FOR SPLITTING ESTERS FROM A DESIRED SUBSTITUTED BENZYL ALCOHOL
CH814877A CH637909A5 (en) 1977-06-06 1977-07-01 Removal of carboxyl-protecting groups
BE179054A BE856444A (en) 1977-06-06 1977-07-04 ELIMINATION OF RADICALS PROTECTING THE CARBOXYL FUNCTION
BE856444 1977-07-04
FR7720919A FR2396737A1 (en) 1977-06-06 1977-07-07 PROCESS FOR REMOVING THE PROTECTION GROUPS FROM RADICAL CARBOXY BY TREATMENT OF BENZYL ESTERS WITH LEWIS ACID AND NEW PRODUCTS THUS OBTAINED

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH637909A5 true CH637909A5 (en) 1983-08-31

Family

ID=27543026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH814877A CH637909A5 (en) 1977-06-06 1977-07-01 Removal of carboxyl-protecting groups

Country Status (5)

Country Link
BE (1) BE856444A (en)
CH (1) CH637909A5 (en)
DE (1) DE2725519A1 (en)
FR (1) FR2396737A1 (en)
NL (1) NL188749C (en)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69208089T2 (en) * 1991-07-10 1996-08-22 Merck Sharp & Dohme AROMATIC COMPOUNDS THESE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR THERAPEUTIC USE
US5302711A (en) * 1992-02-18 1994-04-12 Eli Lilly And Company Ester cleavage process for use with β-lactams
DE69609636D1 (en) * 1995-11-06 2000-09-07 Dsm Nv METHOD FOR DE-ESTERIFICATION
AU7567596A (en) * 1995-11-06 1997-05-29 Gist-Brocades B.V. De-esterification process

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52106891A (en) * 1976-03-03 1977-09-07 Shionogi & Co Ltd Removal of carboxyl protecting group

Also Published As

Publication number Publication date
NL188749B (en) 1992-04-16
DE2725519C2 (en) 1989-11-09
NL188749C (en) 1992-09-16
BE856444A (en) 1977-10-31
DE2725519A1 (en) 1978-12-21
FR2396737B1 (en) 1980-11-21
FR2396737A1 (en) 1979-02-02
NL7707240A (en) 1979-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0253214B1 (en) Process for the preparation of chlorocarboxylic acid chlorides
EP0597329B1 (en) Process for the preparation of alpha-fluor-beta dicarbonyle compounds
CH637909A5 (en) Removal of carboxyl-protecting groups
DE2709292A1 (en) PROCESS FOR THE MANUFACTURING OF THE FREE CARBONIC ACIDS IN THE SERIES OF CEPHALOSPORINE AND THEIR ANALOGS
DE3928990A1 (en) METHOD FOR PRODUCING (ALPHA) -FLUOROACRYLIC ACID DERIVATIVES
EP0050779A1 (en) N-alkylated formamides, process for their preparation and their use
DE69110853T2 (en) Transvinylation process and its application.
DE68914326T2 (en) Process for the preparation of 3-substituted methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.
DE2558508C3 (en) Process for the resolution of DL-pantolactone
US4686301A (en) Process for the preparation of 2,4-dinitrophenol alkoxyalkyl ethers
DE1793144A1 (en) Phenylsalicylic acid compounds and processes for their preparation
DE2357063A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2,1,3-BENZOTHIDIAZINE-4-ONE-2,2-DIOXIDES
DE69426006T2 (en) Process for the preparation of cephalosporins
EP0002019A1 (en) Methods for the preparation of organotin compounds
CH662117A5 (en) CARBAPEN DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION.
DE965490C (en) Process for the preparation of aromatic sulfonium compounds
EP0006149B1 (en) Process for the preparation of alkyl esters of 2,5-dimethylfuran-3-carboxylic acid
DE951006C (en) Process for the preparation of substituted oxazol-5-one compounds
DE1645938A1 (en) Process for the preparation of 6-aminopenicillanic acid esters
EP0073871B1 (en) Process for the preparation of n-substituted-n-acylated 2,6-dialkylanilines
AT368165B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW MAGNESIUM COMPOUNDS
DE1051280B (en) Process for the chlorination of aromatic amines which are acylated by carboxyl or sulfonyl radicals
DE2658955B2 (en) Process for the production of chloroacetoxyalkyl acrylate or methacrylate
AT284864B (en) Process for the acylation of organic compounds containing acylatable groups
DE2621832A1 (en) PROCESS FOR PRODUCING ORGANIC ACIDS

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased