CH633717A5 - Moulded carrier for chemicals and/or pharmaceuticals - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft einen geformten Träger für Chemikalien und/oder Pharmaka und ein Verfahren zu dessen Herstellung. The invention relates to a shaped carrier for chemicals and / or pharmaceuticals and a method for the production thereof.
Viele Pharmaka werden oral in fester Form als Tabletten, Pillen und Kapseln verabreicht. Im allgemeinen muss die Tablette, Pille oder Kapsel geschluckt werden, damit sie in den Magen gelangt und das Pharmakon dann vom Magen-Darm-System absorbiert werden kann. In einigen Fällen ist jedoch das Schlucken schwierig oder unmöglich. Einige Patienten, insbesondere Kinder und alte Leute, sind möglicherweise unwillig und spucken eine Tablette aus, anstatt sie zu schlucken. Eine ähnliche Schwierigkeit kann in der Tiermedizin gegeben sein, da auch Tiere sich weigern können, Tabletten zu schlucken. Many pharmaceuticals are administered orally in solid form as tablets, pills and capsules. In general, the tablet, pill or capsule must be swallowed to enter the stomach and the drug can then be absorbed by the gastrointestinal system. In some cases, however, swallowing is difficult or impossible. Some patients, especially children and the elderly, may be unwilling to spit out a tablet instead of swallowing it. A similar difficulty can exist in veterinary medicine, since animals can also refuse to swallow tablets.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, dieses Problem durch Schaffung eines pharmazeutischen Präparates, das im Mund rasch zerfallt, zu lösen. Einige der erfin-dungsgemässen Träger lösen sich im Mundspeichel derart rasch, beispielsweise innerhalb 1 oder 2 Sekunden, dass ein unwilliger Patient kaum die Gelegenheit hat, das Produkt auszuspucken. Wenn sich die obigen Ausführungen auch auf orale Präparate pharmazeutischer Dosierungsformen beziehen, so hat die Erfindung doch ein breiteres Anwendungsfeld. Die Dosierungsformen können auch in andere Kör- The invention is therefore based on the object of solving this problem by creating a pharmaceutical preparation which quickly disintegrates in the mouth. Some of the carriers according to the invention dissolve in the mouth saliva so quickly, for example within 1 or 2 seconds, that an unwilling patient hardly has the opportunity to spit out the product. Although the above statements also relate to oral preparations of pharmaceutical dosage forms, the invention has a broader field of application. Dosage forms can also be divided into other
45 perÖffnungen eingeführt oder in Wunden eingelegt werden, wo sie durch andere wässrige Medien rasch aufgelöst werden und das Pharmakon freisetzen. 45 inserted through openings or placed in wounds, where they are quickly dissolved by other aqueous media and release the drug.
Darüber hinaus ist es oft erwünscht, eine vorbestimmte Menge einer Chemikalie (nicht notwendigerweise eines phar-50 mazeutischen Mittels) einem wässrigen Medium zuzugeben. Eine derartige Chemikalie kann beispielsweise eine Diagnoseverbindung sein, welche man einer biologischen Probe, wie einer Urin- oder Blutprobe, zusetzen möchte, um die Menge eines bestimmten Bestandteils einer Probe zu bestim-55 men. In addition, it is often desirable to add a predetermined amount of a chemical (not necessarily a pharmaceutical 50) to an aqueous medium. Such a chemical can be, for example, a diagnostic compound which one would like to add to a biological sample, such as a urine or blood sample, in order to determine the amount of a certain constituent of a sample.
Anderseits kann es erwünscht sein, eine bestimmte Menge eines chemischen Reagens zu einer bekannten Menge einer wässrigen Flüssigkeit zu geben, um eine Standardflüssigkeit zu erhalten, die beispielsweise für chemische Analysen 60 verwendet werden kann. Die Chemikalie kann dann wiederum ein wasserlösliches oder in Wasser dispergierbares Pharmakon sein, das man zu einer bekannten Menge eines wässrigen Mediums gibt, damit sich eine pharmazeutische Lösung oder Dispersion bildet, die auf herkömmliche Weise zur 65 Verabreichung des Medikaments, beispielsweise durch Injektion oder durch Inhalieren, verwendet werden kann. Weiterhin sind einige Chemikalien in Lösung oder Suspension schwierig zu handhaben, und es kann wünschenswert sein, On the other hand, it may be desirable to add a certain amount of a chemical reagent to a known amount of an aqueous liquid to obtain a standard liquid that can be used, for example, for chemical analysis 60. The chemical may in turn be a water-soluble or water-dispersible drug, which is added to a known amount of an aqueous medium to form a pharmaceutical solution or dispersion which is conventional for administering the drug, for example by injection or inhalation , can be used. Furthermore, some chemicals in solution or suspension are difficult to handle and it may be desirable to
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sie in die feste Form zu überführen, die man dann später zu einem wässrigen Medium geben kann, damit sich eine Lösung oder Dispersion des chemischen Mittels bildet. In allen diesen Fällen ist es erwünscht, dass sich die Chemikalie nach dem Zugeben zum wässrigen Medium rasch löst oder gleich-massig in dem Medium dispergiert wird. convert them to the solid form, which can later be added to an aqueous medium to form a solution or dispersion of the chemical agent. In all of these cases, it is desirable that the chemical dissolve rapidly after addition to the aqueous medium or be evenly dispersed in the medium.
Somit schafft die Erfindung einen geformten Träger zur Aufnahme von Chemikalien und/oder Pharmaka, der sich in Wasser rasch zersetzt und aus einer Matrix mit offenem Netzwerk besteht, die die Chemikalie aufnimmt. Die Matrix mit offenem Netzwerk besteht dabei aus einem in Wasser dispergierbaren oder wasserlöslichen und/oder pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial, das für die Chemikalie und/oder die Pharmaka inert ist. The invention thus provides a shaped carrier for taking up chemicals and / or pharmaceuticals, which rapidly decomposes in water and consists of an open network matrix which absorbs the chemical. The matrix with an open network consists of a water-dispersible or water-soluble and / or pharmaceutically compatible carrier material which is inert to the chemical and / or the pharmaceuticals.
Bevorzugt ist der geformte Träger eine pharmazeutische Dosierungsform zur Aufnahme eines Pharmakons. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft demnach eine pharmazeutische Dosierungsform, welche in Wasser rasch zerfallt und aus einer Matrix mit offenem Netzwerk, das eine pharmazeutische Substanz aufnimmt, besteht, wobei das offene Netzwerk aus einem pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Trägermaterial besteht. The shaped carrier is preferably a pharmaceutical dosage form for taking up a pharmaceutical. A preferred embodiment of the invention accordingly relates to a pharmaceutical dosage form which rapidly disintegrates in water and consists of an open network matrix which takes up a pharmaceutical substance, the open network consisting of a pharmaceutically acceptable, water-soluble or water-dispersible carrier material.
Mit der Bezeichnung «rasch zerfällt» ist gemeint, dass die geformten Träger in Wasser innerhalb von 10 Sekunden aufgelöst werden. Die geformten Träger zerfallen (lösen sich auf oder dispergieren) vorzugsweise innerhalb von höchstens 5 Sekunden. Die Zerfallzeit wird nach einem Verfahren bestimmt, das dem Zerfalltest für Tabletten, B.P. 1973, entspricht. Das Verfahren wird nachstehend beschrieben. The term "rapidly disintegrates" means that the shaped supports are dissolved in water within 10 seconds. The shaped supports disintegrate (dissolve or disperse), preferably within 5 seconds at most. The disintegration time is determined according to a procedure that is based on the disintegration test for tablets, B.P. 1973. The procedure is described below.
Vorrichtung: Contraption:
Ein Glas- oder ein geeignetes Plastikrohr von 80 bis 100 mm Länge, mit einem Innendurchmesser von etwa 28 mm und einem Aussendurchmesser von 30 bis 31 mm, hat am unteren Ende ein rostfreies Drahtsieb, Type Nr. 1.70, das den Boden eines Korbes bildet. A glass or a suitable plastic tube of 80 to 100 mm in length, with an inside diameter of about 28 mm and an outside diameter of 30 to 31 mm, has a stainless steel wire sieve, type No. 1.70, which forms the bottom of a basket.
Ein Glaszylinder mit einem flachen Boden und einem Innendurchmesser von etwa 45 mm ist nicht weniger als 15 cm hoch mit 36 bis 38 °C warmem Wasser gefüllt. Der Korb wird dergestalt in der Mitte des Zylinders aufgehängt, dass er wiederholt gleichmässig gehoben und gesenkt werden kann, wobei in höchster Stellung das Sieb sich gerade an der Wasseroberfläche befindet und in der tiefsten Stellung der Rand des Korbes gerade noch aus dem Wasser schaut. A glass cylinder with a flat bottom and an inner diameter of about 45 mm is filled with water at 36 to 38 ° C no less than 15 cm high. The basket is hung in the middle of the cylinder in such a way that it can be repeatedly raised and lowered evenly, with the sieve in the highest position just on the water surface and in the lowest position the edge of the basket just looking out of the water.
Verfahren: Method:
Man gibt einen geformten Träger in den Korb und hebt und senkt ihn 30 mal pro Minute. Die geformten Träger gelten als zerfallen, wenn kein Teilchen auf dem Sieb verbleibt, das nicht schnell durchgehen könnte. Nach 10 Sekunden sollte kein derartiges Teilchen mehr verblieben sein. You put a shaped carrier in the basket and raise and lower it 30 times per minute. The shaped supports are considered to have disintegrated if there is no particle on the sieve that cannot pass quickly. After 10 seconds, no such particle should remain.
Die Bezeichnung «Matrix mit offenem Netzwerk» steht für ein Netzwerk aus einem wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Trägermaterial, in dem überall Zwischenräume verteilt sind. Das offene Matrix-Netzwerk des Trägermaterials ist im allgemeinen von geringer Dichte. Diese Dichte kann im Bereich von 10 bis 200 mg/cm3, beispielsweise 10 bis 100 mg/cm3, bevorzugt 30 bis 60 mg/cm3 liegen. Die Dichte des geformten Trägers kann von der Menge des pharmazeutischen Mittels oder der Chemikalie oder durch beliebige andere Bestandteile, die sich im Träger befinden, beeinflusst werden und kann ausserhalb der bevorzugten Grenzen für die Dichte des Matrixnetzwerkes liegen. Die Matrix mit offenem Netzwerk, die in ihrer Struktur einem festen Schaum ähnlich ist, erlaubt, dass eine Flüssigkeit über die Zwischenräume in das Produkt eindringt und das Innere durchdringt. Bei der Durchdringung durch wässrige Medien wird das Trägermaterial sowohl innen als auch aussen der Einwirkung des wässrigen Mediums ausgesetzt, wodurch das Netzwerk des Trägermaterials rasch zerfallt. Die offene Matrixstruktur ist porös, der Zerfall des Produkts erfolgt daher rascher als bei herkömmlichen festen geformten pharmazeutischen Dosierungsformen, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Zäpfchen und Pessaren. Der rasche Zerfall bewirkt die rasche Freigabe der pharmazeutischen Substanz oder anderer Chemikalien, die im Träger sind. The term “matrix with an open network” stands for a network made of a water-soluble or water-dispersible carrier material in which spaces are distributed everywhere. The open matrix network of the carrier material is generally of low density. This density can be in the range from 10 to 200 mg / cm3, for example 10 to 100 mg / cm3, preferably 30 to 60 mg / cm3. The density of the shaped carrier can be affected by the amount of pharmaceutical or chemical or by any other constituent contained in the carrier and can be outside the preferred limits for the density of the matrix network. The open network matrix, which is similar in structure to a solid foam, allows a liquid to penetrate the product through the gaps and penetrate the interior. When penetrating through aqueous media, the carrier material is exposed both inside and outside to the action of the aqueous medium, as a result of which the network of the carrier material rapidly disintegrates. The open matrix structure is porous, so the product disintegrates more quickly than with conventional solid shaped pharmaceutical dosage forms such as tablets, pills, capsules, suppositories and pessaries. The rapid disintegration causes the rapid release of the pharmaceutical substance or other chemicals that are in the carrier.
Das erfindungsgemäss verwendete Trägermaterial kann jedes wasserlösliche oder in Wasser dispergierbare Material sein, das pharmazeutisch verträglich oder für die Chemikalie inert ist und eine Matrix mit offenem Netzwerk, das rasch zerfallen kann, bildet. Bevorzugt verwendet man wasserlösliches Material als Trägersubstanz, da hierdurch der rascheste Zerfall der Matrix bewirkt werden kann, wenn man das Produkt in ein wässriges Medium gibt. Es wurde gefunden, dass besonders vorteilhafte Träger aus Polypeptiden, wie Gelatine, gebildet werden können, insbesondere aus Gelatine, die beispielsweise durch Erhitzen in Wasser teilweise hydroly-siert ist. Die Gelatine kann beispielsweise teilweise hydroly-siert werden, indem man eine Lösung der Gelatine in Wasser, beispielsweise in einem Autoklav bei etwa 120 °C während bis zu 2 Stunden, beispielsweise etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde, bevorzugt während etwa 30 Minuten bis etwa 1 Stunde, erhitzt. Die hydrolysierte Gelatine wird in Konzentrationen von etwa 1 bis 6% Gew./Vol., vorzugsweise von etwa 2 bis 4%, insbesondere etwa 3% verwendet. Anstelle von teilweise hydrolysierter Gelatine können auch andere Trägermaterialien, beispielsweise Polysaccharide, wie hydrolysiertes Dextran, Dextrin und Alginate (z.B. Natriumalginat) oder Mischungen dieser Träger untereinander oder mit anderen Trägermaterialien, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidin oder Gummi arabicum verwendet werden. The carrier material used according to the invention can be any water-soluble or water-dispersible material which is pharmaceutically acceptable or inert to the chemical and forms an open network matrix which can rapidly disintegrate. Preference is given to using water-soluble material as the carrier, since this allows the matrix to disintegrate as quickly as possible when the product is placed in an aqueous medium. It has been found that particularly advantageous carriers can be formed from polypeptides, such as gelatin, in particular from gelatin, which is partially hydrolyzed, for example by heating in water. The gelatin can, for example, be partially hydrolyzed by dissolving a solution of the gelatin in water, for example in an autoclave at about 120 ° C. for up to 2 hours, for example about 5 minutes to about 1 hour, preferably for about 30 minutes to about 1 hour, heated. The hydrolyzed gelatin is used in concentrations of about 1 to 6% w / v, preferably about 2 to 4%, especially about 3%. Instead of partially hydrolyzed gelatin, other carrier materials, for example polysaccharides, such as hydrolyzed dextran, dextrin and alginates (e.g. sodium alginate) or mixtures of these carriers with one another or with other carrier materials, such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidine or gum arabic, can also be used.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Dosierungsformen können zur Verabreichung einer Vielzahl pharmazeutischer Substanzen verwendet werden. Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung «pharmazeutische Substanzen» umfasst nicht nur Medikamente zur Verabreichung an Menschen und Tiere, sondern auch Kontrazeptiva (insbesondere orale Kontrazeptiva). The pharmaceutical dosage forms according to the invention can be used for the administration of a large number of pharmaceutical substances. The term “pharmaceutical substances” used in the description of the present invention includes not only medicaments for administration to humans and animals, but also contraceptives (in particular oral contraceptives).
Typische Arzneimittel, die erfindungsgemäss verabreicht werden können, sind beispielsweise Medikamente zur Behandlung von Herzkrankheiten, z.B. Digoxin; orale Vaccine; Enzyme; Medikamente gegen Angina, z.B. Glyceryltri-nitrat; periphere Vasodilatoren und anti-hypertensive Mittel wie Indoramin; Vasoconstrictoren, wie Ergotamin; Analgetika, wie Meptazinol, Pentazocine; Hypnotika; stärkere und schwächere Tranquilizer, wie Lorazepam, Oxazepam, Tema-zepam; Anti-Depressiva, wie Ciclazindol; Anti-Konvulsiva, wie Clonazepam; CNS-Stimulantien, wie Pemoline; Muskel-Relaxantien, wie Orphenadrin; Neuromuskuläre Drogen, wie Pyridostigmin; Gonodale Hormone und orale Kontrazeptiva, wie Äthinyloestradiol, Norgestrel; Corticosteroide, wie Prednisolon; lokale Anästhetika; anti-inflammatorische Mittel, wie Oxaprozin; Arzneimittel, die auf den Uterus wirken, wie Hyoscin-butylbromid; Spermicide, wie Nonoxynol-9; Anti-Allergiemittel, wie Triprolidin, und Arzneimittel, welche Vergiftungen und Stoffwechseldysfunk-tionen erleichtern, wie Methysergid. Die pharmazeutische Dosierungsform ist insbesondere zur oralen Verabreichung der Medikamente brauchbar. Diese Form der Verabreichung kann für Arzneimittel verwendet werden, welche normalerweise über Magen und Darm absorbiert werden, ist jedoch auch zur bukkalen Verabreichung von Arzneimitteln (wie Nitroglycerin) brauchbar, weil diese Medikamente mit Typical drugs that can be administered according to the invention are, for example, drugs for the treatment of heart diseases, e.g. Digoxin; oral vaccine; Enzymes; Medicines for angina, e.g. Glyceryl tri-nitrate; peripheral vasodilators and anti-hypertensive agents such as indoramine; Vasoconstrictors such as ergotamine; Analgesics such as meptazinol, pentazocine; Hypnotics; stronger and weaker tranquilizers, such as lorazepam, oxazepam, temazepepam; Anti-depressants such as ciclazindole; Anti-convulsants such as clonazepam; CNS stimulants such as pemoline; Muscle relaxants such as orphenadrin; Neuromuscular drugs such as pyridostigmine; Gonodal hormones and oral contraceptives such as ethinyloestradiol, norgestrel; Corticosteroids such as prednisolone; local anesthetics; anti-inflammatory agents such as oxaprozine; Drugs that act on the uterus, such as hyoscine butyl bromide; Spermicides such as nonoxynol-9; Anti-allergy agents such as triprolidine and drugs that alleviate poisoning and metabolic disorders, such as methysergide. The pharmaceutical dosage form is particularly useful for oral administration of the medication. This form of administration can be used for drugs that are normally absorbed through the stomach and intestines, but is also useful for buccal administration of drugs (such as nitroglycerin) because these drugs coexist
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Hilfe der vorliegenden Erfindung sehr rasch absorbiert werden können. The present invention can be absorbed very quickly.
Die erfindungsgemässen geformten Träger können ausser den chemischen oder pharmazeutischen Substanzen weitere Bestandteile enthalten. Beispielsweise kann die erfin-dungsgemässe pharmazeutische Dosierungsform pharmazeutisch verträgliche Zusätze, wie beispielsweise Färbemittel, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel (z.B. bak-teriostatische Mittel) und dergleichen, enthalten. The shaped carriers according to the invention can contain further constituents in addition to the chemical or pharmaceutical substances. For example, the pharmaceutical dosage form of the invention may contain pharmaceutically acceptable additives such as colorants, flavoring agents, preservatives (e.g. bacteriostatic agents) and the like.
Die erfindungsgemässen geformten Träger können durch ein Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Lösungsmittel aus einem Gemisch, das die Chemikalie (z.B. pharmazeutische Substanz) und eine Lösung des Trägermaterials in einem Lösungsmittel enthält, sublimiert, wobei die Mischung in festem Zustand in einer Form vorliegt. The shaped carriers according to the invention can be produced by a process which is characterized in that a solvent is sublimed from a mixture which contains the chemical (for example pharmaceutical substance) and a solution of the carrier material in a solvent, the mixture in the solid state is in a form.
Die Sublimierung erfolgt bevorzugt durch Gefriertrocknen einer Mischung, welche die Chemikalie (z.B. pharmazeutische Substanz) und eine Lösung des Trägermaterials in einem Lösungsmittel enthält. Die Mischung kann, wie oben erwähnt, weitere Bestandteile enthalten. Das Lösungsmittel ist bevorzugt Wasser, es kann jedoch auch ein weiteres Lösungsmittel (z.B. ein Alkohol, wie tert.-Butylalkohol) enthalten sein, um die Löslichkeit der Chemikalie zu verbessern. The sublimation is preferably carried out by freeze-drying a mixture which contains the chemical (e.g. pharmaceutical substance) and a solution of the carrier material in a solvent. As mentioned above, the mixture can contain further constituents. The solvent is preferably water, but another solvent (e.g. an alcohol such as tertiary butyl alcohol) may also be included to improve the solubility of the chemical.
Die Mischung kann auch ein grenzflächenaktives Mittel, wie Tween 80 (Polyoxyäthylen (20) Sorbitmono-oleat) enthalten. Das grenzflächenaktive Mittel kann verhindern helfen, dass das gefriergetrocknete Produkt an der Oberfläche der Form festklebt. Es kann auch die Dispergierung der Chemikalie unterstützen. The mixture may also contain a surfactant such as Tween 80 (polyoxyethylene (20) sorbitol mono-oleate). The surfactant can help prevent the freeze-dried product from sticking to the surface of the mold. It can also help disperse the chemical.
Die Form kann eine Reihe von zylindrischen oder anders geformten Vertiefungen aufweisen, deren Grösse jeweils der für den geformten Träger gewünschten Grösse entspricht. The shape can have a series of cylindrical or other shaped depressions, the size of which corresponds to the size desired for the shaped support.
- Die Grösse der Vertiefung in der Form kann auch grösser sein als die gewünschte Grösse des Trägers, und nach dem Gefriertrocknen kann das Produkt in die gewünschte Grösse geschnitten werden (beispielsweise in dünne Waffeln). - The size of the recess in the mold can also be larger than the desired size of the carrier, and after freeze-drying, the product can be cut into the desired size (for example in thin waffles).
Gemäss einer Ausführungsform besteht die Form aus einer Metallplatte (z.B. einer Aluminiumplatte), die eine oder mehrere Vertiefungen aufweist. Bei einem bevorzugten Verfahren unter Verwendung einer solchen Form wird diese mit einem Kühlmittel, beispielsweise flüssigem Stickstoff oder festem Kohlendioxid, gekühlt. Wenn die Form gekühlt ist, wird eine vorgegebene Menge Wasser, das das Trägermaterial, die Chemikalie (z.B. pharmazeutische Mittel) und jeden anderen gewünschten Bestandteil enthält, in die Vertiefungen gegeben. Wenn der Inhalt der Vertiefungen gefroren ist, erniedrigt man den Druck, und gewünschtenfalls führt man. kontrolliert Wärme zu, um die Sublimierung zu begünstigen. Der Druck kann unterhalb etwa 4 mm Hg liegen, bevorzugt verwendet man Drücke unter 0,3 mm Hg, beispielswiese 0,1 bis 0,2 mm Hg. Die gefriergetrockneten Produkte können dann aus den Vertiefungen der Form genommen und zu späteren Verwendung, beispielsweise in luftdichten Gläsern oder anderen geeigneten Behältern, aufbewahrt werden. According to one embodiment, the shape consists of a metal plate (e.g. an aluminum plate) that has one or more recesses. In a preferred method using such a mold, it is cooled with a coolant, for example liquid nitrogen or solid carbon dioxide. When the mold is cooled, a predetermined amount of water containing the carrier material, the chemical (e.g. pharmaceutical agents) and any other desired ingredient is added to the wells. When the contents of the wells are frozen, the pressure is reduced and, if desired, guidance is carried out. controls heat to promote sublimation. The pressure can be below about 4 mm Hg, preferably pressures below 0.3 mm Hg, for example 0.1 to 0.2 mm Hg. The freeze-dried products can then be removed from the depressions in the mold and used later, for example in airtight glasses or other suitable containers.
Die geformten Träger sind ziemlich zerbrechlich und sollten so wenig wie möglich bewegt werden. Deshalb werden die erfindungsgemässen geformten Träger bevorzugt nicht aus einer Form in einen geeigneten Aufbewahrungsbehälter gegeben, sondern man verwendet als Form Vertiefungen in einem Bogen aus Filmmaterial und klebt dann eine Abdeckfolie auf die Vertiefungen, damit die geformten Träger abgeschlossen sind. Somit betrifft die Ausführungsform des Verfahrens die Herstellung von Packungen, die einen oder mehrere chemikalienhaltige geformte Träger, (z.B. pharmazeutische Mittel), enthalten, wobei das Lösungsmittel aus einer Mischung sublimiert wird, die die Chemikalie und eine Lösung des Trägermaterials in einem Lösungsmittel enthält, wonach das Mittel in fester Form in einer oder mehreren Vertiefungen in einem Bogen Filmmaterial vorliegt. Anschliessend wird eine Abdeckfolie auf die Vertiefungen geklebt, um die geformten Trägerin den Vertiefungen einzuschliessen. Mit diesem erfindungsgemässen Verfahren werden so Packungen der geformten Träger hergestellt, bei denen die einzelnen geformten Träger nicht gehandhabt werden müssen, bis der Verbraucher, z. B. der Patient, unmittelbar vor der Anwendung das Produkt aus der Vertiefung der Packung entnimmt. The shaped straps are quite fragile and should be moved as little as possible. Therefore, the shaped supports according to the invention are preferably not placed in a suitable storage container from a mold, but rather depressions in a sheet of film material are used as the mold and then a cover film is glued to the depressions so that the shaped supports are closed. Thus, the embodiment of the method relates to the manufacture of packages containing one or more chemical-containing shaped carriers (e.g. pharmaceutical agents), the solvent being sublimed from a mixture containing the chemical and a solution of the carrier material in a solvent, after which the agent is in solid form in one or more wells in a sheet of film material. A cover sheet is then glued to the wells to enclose the shaped carrier in the wells. With this method according to the invention, packs of the shaped carriers are produced in which the individual shaped carriers do not have to be handled until the consumer, e.g. B. the patient takes the product from the well of the package immediately before use.
Die Sublimierung erfolgt bevorzugt durch Gefriertrocknung einer Mischung, die das Pharmakon oder chemische Reagens und eine Lösung des Trägermaterials in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, enthält. The sublimation is preferably carried out by freeze-drying a mixture which contains the pharmaceutical or chemical reagent and a solution of the carrier material in a solvent, for example water.
Diese eben genannte Ausführungsform ergibt Packungen, die aus einem Bogen Filmmaterial mit einer oder mehreren Vertiefungen darin bestehen, wobei eine oder mehrere der Vertiefungen einen erfindungsgemässen geformten Träger enthalten, und einer Abdeckfolie, die am Filmmaterial klebt, so dass die geformten Träger eingeschlossen sind. This embodiment just mentioned results in packages which consist of a sheet of film material with one or more recesses therein, one or more of the recesses containing a shaped carrier according to the invention, and a cover film which sticks to the film material so that the shaped carriers are enclosed.
Das Filmmaterial und die Abdeckfolie können beispielsweise ähnlich sein wie bei den herkömmlichen Blister-Ver-packungen, die zur Verpackung von Tabletten und anderen Medikamenten verwendet werden. Beispielsweise ist das Filmmaterial gewöhnlich ein steifer, aber biegsamer Film und üblicherweise stärker als die Abdeckschicht. Bevorzugt ist das Filmmaterial thermoplastisches Material, so dass die Vertiefungen beispielsweise durch Thermoverformung gebildet werden können. Das Filmmaterial kann beispielsweise ein Polyvinylchloridfilm oder ein Laminat, wie Polyvinyl-chlorid/Polyvinylidenchlorid, Polyvinylchlorid/Polytetra-fluoräthylen oder Polyvinylchlorid/Polyvinylidenchlorid/ Polyäthylen, sein. Die geformten Träger sind feuchtigkeitsempfindlich, und es kann daher ratsam sein, ein thermoplastisches Material zu verwenden, das besonders feuchtigkeits-resistent ist, oder man benützt ein nicht-thermoplastisches, feuchtigkeitsresistentes Filmmaterial, beispielsweise steife Aluminiumfolie mit kalt gepressten Vertiefungen. Wenn die geformten Träger besonders fuchtigkeitsempfindlich sind, kann die gesamte Packung darüberhinaus noch eine entfernbare, feuchtigkeitsresistente äussere Hülle haben, beispielsweise einen Beutel aus Aluminiumfolie. For example, the film material and the cover film can be similar to the conventional blister packs used to package tablets and other medicines. For example, the film material is usually a stiff but flexible film and is usually thicker than the cover layer. The film material is preferably thermoplastic material, so that the depressions can be formed, for example, by thermoforming. The film material can be, for example, a polyvinyl chloride film or a laminate, such as polyvinyl chloride / polyvinylidene chloride, polyvinyl chloride / polytetra-fluorethylene or polyvinyl chloride / polyvinylidene chloride / polyethylene. The molded supports are sensitive to moisture and it may therefore be advisable to use a thermoplastic material that is particularly moisture-resistant, or to use a non-thermoplastic, moisture-resistant film material, for example rigid aluminum foil with cold-pressed depressions. If the shaped carriers are particularly sensitive to moisture, the entire package may also have a removable, moisture-resistant outer shell, for example an aluminum foil pouch.
Das Abdeckblatt ist bevorzugt eine Aluminiumfolie oder ein Aluminiumfolienlaminat (z.B. Aluminiumfolie/Papier), das an dem Filmmaterial um die Vertiefungen herum, beispielsweise mit einem hitzeempfindlichen Adhäsionsmaterial, befestigt werden kann. The cover sheet is preferably an aluminum foil or an aluminum foil laminate (e.g. aluminum foil / paper) which can be attached to the film material around the recesses, for example with a heat sensitive adhesive material.
Die geformten Träger sind ziemlich zerbrechlich, so dass man sie im allgemeinen nicht aus der Packung entnehmen kann, indem man sie, wie bei den herkömmlichen Blister-packungen, durch die Abdeckfolie drückt, es sei denn, die Abdeckfolie ist relativ dünn. Bevorzugt wird die Abdeckfolie daher so an dem Filmmaterial befestigt, dass sie vom Filmmaterial abgezogen werden kann, um das Präparat in den Vertiefungen freizulegen. Bevorzugt wird die Abdeckfolie um eine oder mehrere Vertiefungen herum, z.B. durch Perforation, schwächer gemacht, so dass die Abdeckfolie stückweise abgezogen werden kann, wobei die geformten Träger nacheinander freigelegt werden. Der Verbraucher kann somit die einzelnen geformten Träger nach Wunsch entnehmen. Die Abdeckfolie kann auch aus anderem Material als Aluminiumfolie oder Aluminiumfolienlaminat (beispielsweise einem Plastikfilm) hergestellt sein, wenn sie so an der Filmschicht haftet, dass sie abgeschält werden kann. Die Mischung kann in den Vertiefungen des Filmmaterials gefriergetrocknet werden, wie bereits vorstehend beschrieben. Beispielsweise kann man eine abgemessene Menge der Mischung in jede Vertiefung geben und dann das Filmmaterial The shaped carriers are quite fragile so that they cannot generally be removed from the package by pushing them through the cover sheet, as in conventional blister packs, unless the cover sheet is relatively thin. The cover film is therefore preferably attached to the film material in such a way that it can be pulled off the film material in order to expose the preparation in the depressions. The cover sheet is preferably around one or more recesses, e.g. made weaker by perforation, so that the cover film can be peeled off piece by piece, the shaped supports being exposed one after the other. The consumer can thus remove the individual shaped carriers as desired. The cover film can also be made of a material other than aluminum foil or aluminum foil laminate (for example a plastic film) if it adheres to the film layer in such a way that it can be peeled off. The mixture can be freeze-dried in the wells of the film material as previously described. For example, you can add a measured amount of the mixture to each well and then the footage
4 4th
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20 20th
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mit den getüiiten Vertiefungen mit einem Kühlmittel, wie flüssigem Stickstoff oder bevorzugt mit festem Kohlendioxid, kühlen. Wenn der Inhalt in den Vertiefungen gefroren ist, kann man das Filmmaterial mit Inhalt verringertem Druck aussetzen und gewünschtenfalls kontrolliert Wärme zuführen, um die Sublimierung zu begünstigen. Man kann einen grossen Bogen Filmmaterial, der in der Grösse vielen der gewünschten fertigen Packungen entspricht und zahlreiche Vertiefungen enthält, gefriertrocknen und dann die Abdeckfolie haftend befestigen. Anschliessend kann das Filmmaterial mit Abdeckfolie in mehrere fertige Packungen zerschnitten werden, von denen jede beispielsweise etwa 6 bis 25 Vertiefungen hat, die jeweils einen geformten Träger enthalten. cool with the wells using a coolant, such as liquid nitrogen or preferably solid carbon dioxide. When the contents in the wells are frozen, the film material with contents can be subjected to reduced pressure and, if desired, controlled heat can be applied to promote sublimation. You can freeze-dry a large sheet of film material, the size of which corresponds to many of the desired finished packs and contains numerous depressions, and then attach the cover film with adhesive. The film material with cover film can then be cut into several finished packs, each of which has, for example, approximately 6 to 25 depressions, each of which contains a shaped carrier.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung noch näher erläutern. The following examples are intended to explain the invention in more detail.
Beispiel 1 example 1
(a) Herstellung einer hydrolysierten Gelatinelösung. Gelatine B.P. 30,00 g mit gereinigtem Wasser auffüllen auf 1000,00 ml Die Gelatine wird unter Zuführung von Wärme unter ständigem Rühren in dem Wasser gelöst und die Lösung 1 Stunde bei 121 °C (1,05 kg/cm2) im Autoklav behandelt. Dann lässt man sie auf Raumtemperatur abkühlen. (a) Preparation of a hydrolyzed gelatin solution. Gelatin B.P. Fill 30.00 g with purified water to 1000.00 ml. The gelatin is dissolved in the water with the addition of heat with constant stirring and the solution is treated in an autoclave at 121 ° C. (1.05 kg / cm 2) for 1 hour. Then let them cool to room temperature.
(b) Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform. Lorazepam 1,00 g Farbe (F.D.C. Gelb Nr. 5) 0,25 g Orangenaroma (Norda, sprühgetrocknet) 0,5 g mit Gelatinelösung auffüllen auf 1000,00 ml (b) Preparation of a pharmaceutical dosage form. Lorazepam 1.00 g color (F.D.C. Yellow No. 5) 0.25 g orange aroma (Norda, spray-dried) 0.5 g fill with gelatin solution to 1000.00 ml
Eine Aluminiumform, die 75 zylindrische Vertiefungen (mit einem Durchmesser von jeweils etwa 0,5 cm und 1 cm Tiefe) aufweist, kühlt man in flüssigem Stickstoff, der in einer Schale aus rostfreiem Stahl ist, auf etwa-192 °C. Man vermischt Lorazepam, Farbe und Geschmacksmittel mit der Gelatinelösung und rührt weiter, wobei man jeweils 1/2 ml der Mischung mittels einer Injektionsspritze in jede Vertiefung füllt. Wenn der Inhalt aller Vertiefungen gefroren ist, gibt man die Form bei Raumtemperatur über Nacht in eine Vakuumkammer bei einem Druck von 0,3 mm Hg. Dann entfernt man die gefriergetrockneten pharmazeutischen Präparate, die jeweils 0,5 mg Lorazepam enthalten, aus den Vertiefungen und lagert sie in luftdichten Gläsern. An aluminum mold, which has 75 cylindrical depressions (each about 0.5 cm in diameter and 1 cm deep), is cooled to about -192 ° C. in liquid nitrogen, which is in a stainless steel bowl. Lorazepam, color and flavoring agent are mixed with the gelatin solution and stirring is continued, 1/2 ml of the mixture being filled into each well using an injection syringe. When the contents of all the wells are frozen, the mold is placed in a vacuum chamber at a pressure of 0.3 mm Hg at room temperature overnight. Then the freeze-dried pharmaceutical preparations, each containing 0.5 mg lorazepam, are removed from the wells and stores them in airtight glasses.
Bei oraler Verabreichung zersetzen sich die pharmazeutischen Präparate rasch, beispielsweise innerhalb von 2 oder weniger Sekunden. When administered orally, the pharmaceutical preparations decompose rapidly, for example within 2 or less seconds.
Beispiel 2 Example 2
Man arbeitet wie in Beispiel 1 (b), wobei man die 1,00 g Lorazepam durch 2,00 g Nitroglycerin ersetzt und geeignete pharmazeutisch verträgliche Farben und Geschmacksmittel verwendet, wobei man dann pharmazeutische Präparate erhält, die jeweils 1,00 mg Nitroglycerin enthalten. The procedure is as in Example 1 (b), the 1.00 g of lorazepam being replaced by 2.00 g of nitroglycerin, and suitable pharmaceutically acceptable colors and flavoring agents being used, pharmaceutical compositions being obtained which each contain 1.00 mg of nitroglycerin.
Beispiel 3 Example 3
Man arbeitet wie in Beispiel 1 (b), ersetzt die 1,00 g Lorazepam durch 2,00 g Digoxin und verwendet geeignete, pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe und Geschmacksmittel, wobei man dann Dosierungsformen erhält, die jeweils 1,00 mg Digoxin enthalten. The procedure is as in Example 1 (b), the 1.00 g of lorazepam is replaced by 2.00 g of digoxin, and suitable, pharmaceutically acceptable dyes and flavoring agents are used, and dosage forms are then obtained, each containing 1.00 mg of digoxin.
Beispiel 4 Example 4
Man arbeitet wie in Beispiel 1 (b), wobei man die 1,00 g Lorazepam durch 2,00 g Ergotamin ersetzt, verwendet geeignete, pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe und Geschmacksmittel und erhält pharmazeutische Dosierungsformen, die jeweils 1,00 mg Ergotamin enthalten. The procedure is as in Example 1 (b), the 1.00 g of lorazepam being replaced by 2.00 g of ergotamine, using suitable, pharmaceutically acceptable dyes and flavoring agents and pharmaceutical dosage forms which each contain 1.00 mg of ergotamine are obtained.
Beispiel 5 Example 5
Lorazepam 5 g Lorazepam 5 g
Tween 80 Tween 80
(Polyoxyäthylen(29) (Polyoxyethylene (29)
Sorbitan-mono-oleat) 0,5 g Sorbitan mono-oleate) 0.5 g
Sucrose 30 g Sucrose 30 g
Gelatinelösung (gemäss Beispiel l(a) Gelatin solution (according to example l (a)
auffüllen auf 1000 ml fill up to 1000 ml
Man kühlt einen PVC-Bogen mit einer Grösse von 220 x 330 mm, der 150 zylindrische Vertiefungen von je etwa 1,4 cm Durchmesser und 0,7 cm Tiefe aufweist, mit festem Kohlendioxid. Man vermischt Lorazepam, Tween 80 und Sucrose (Geschmacksmittel) mit der Gelatinelösung und rührt weiter, während man 0,5 ml der Lösung in jede Vertiefung gibt. Wenn der Inhalt der Vertiefungen gefroren ist, bringt man den PVC-Bogen sofort in eine Vakuumkammer und wendet etwa 8 Stunden lang ein Vakuum von etwa 0,1 mm Hg an. Dann entfernt man den Bogen, der die gefriergetrockneten pharmazeutischen Dosierungsformen enthält, aus der Vakuumkammer und siegelt eine Aluminiumfolie mittels eines hitzeempfindlichen Klebstoffs um die Vertiefungen herum auf den Bogen. Die Oberfläche der Metallfolie wird dann um jede Vertiefung herum oberflächenperforiert. Dann schneidet man die PVC-Folie mit der daran haftenden Metallfolie in 25 Packungen mit je 6 Vertiefungen. Jede Vertiefung enthält eine pharmazeutische Dosierungsform, die 2,5 mg Lorazepam enthält. Bei oraler Verabreichung zersetzen sich die Dosierungsformen rasch innerhalb von 1 bis 5 Sekunden. A PVC sheet with a size of 220 x 330 mm, which has 150 cylindrical depressions, each about 1.4 cm in diameter and 0.7 cm in depth, is cooled with solid carbon dioxide. Mix the lorazepam, Tween 80 and sucrose (flavoring) with the gelatin solution and continue stirring while adding 0.5 ml of the solution to each well. When the contents of the wells are frozen, the PVC sheet is immediately placed in a vacuum chamber and a vacuum of about 0.1 mm Hg is applied for about 8 hours. The sheet containing the freeze-dried pharmaceutical dosage forms is then removed from the vacuum chamber and an aluminum foil is sealed onto the sheet using a heat sensitive adhesive around the recesses. The surface of the metal foil is then surface perforated around each recess. Then you cut the PVC film with the attached metal film in 25 packs with 6 wells each. Each well contains a pharmaceutical dosage form that contains 2.5 mg lorazepam. When administered orally, the dosage forms decompose rapidly within 1 to 5 seconds.
Beispiel 6 Example 6
Meptazinol 80 g Meptazinol 80 g
Sucrose 40 g mit Gelatinelösung gemäss Beispiel l(a) Sucrose 40 g with gelatin solution according to example l (a)
auffüllen auf 1000 ml fill up to 1000 ml
Man wiederholt das Verfahren gemäss Beispiel 5 unter Verwendung der obigen Mischimg, wobei man dann pharmazeutische Dosierungsformen erhält, die jeweils 40 mg Meptazinol enthalten. The procedure according to Example 5 is repeated using the above mixture, in which case pharmaceutical dosage forms are obtained, each containing 40 mg of meptazinol.
Beispiel 7 Example 7
Oxaprozin 200 g Oxaprozin 200 g
Sucrose 40 g mit 3%iger hydrolysierter Gelatinelösung auffüllen auf 1000 ml Make up 40 g of sucrose with 3% hydrolyzed gelatin solution to 1000 ml
Die hydrolysierte Gelatinelösung wird wie in Beispiel l(a) beschrieben hergestellt. Dann arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 5, wobei das Oxaprozin mit Hilfe von Ultraschallschwingungen in der Gelatinelösung disper-giert wird. Die mit diesem Verfahren hergestellten Packungen enthalten pharmazeutische Dosierungsformen mit je 200 mg Oxaprozin. The hydrolyzed gelatin solution is prepared as described in Example I (a). The procedure is then as in Example 5, the oxaprozine being dispersed in the gelatin solution using ultrasonic vibrations. The packs produced by this process contain pharmaceutical dosage forms with 200 mg oxaprozine each.
Beispiel 8 Example 8
Lorazepam 3,33 g Lorazepam 3.33 g
Natriumalginat 15 g Sodium alginate 15 g
Dextran (MG etwa 40 000) " 35 g Dextran (MW about 40,000) "35 g
Dextrose 17,5 g mit destilliertem Wasser auffüllen auf 1000 ml Einen PVC-Bogen mit einer Grösse von etwa 220 x 330 mm, der 150 zylindrische Vertiefungen (Durchmesser etwa 1,4 cm, Tiefe 0,7 cm) enthält, kühlt man mit festem Kohlendioxid. Fill dextrose 17.5 g with distilled water to 1000 ml. A PVC sheet with a size of about 220 x 330 mm, which contains 150 cylindrical depressions (diameter about 1.4 cm, depth 0.7 cm), is cooled with solid Carbon dioxide.
Man suspendiert 3,33 g Lorazepam in dem Wasser, das 15 g Natriumalginat, 35 g Dextran und 17,5 g Dextrose enthält, mit Hilfe von Ultraschall. Dann gibt man 0,75 ml der Suspension in jede Vertiefung, gefriertrocknet den Inhalt der Vertiefungen und stellt wie in Beispiel 5 beschrieben Packun5 3.33 g of lorazepam are suspended in the water containing 15 g of sodium alginate, 35 g of dextran and 17.5 g of dextrose using ultrasound. Then 0.75 ml of the suspension is added to each well, the contents of the wells are freeze-dried and Packun5 is prepared as described in Example 5
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6 6
gen her, die 6 pharmazeutische Dosierungseinheiten enthalten. Jede Dosierungseinheit enthält 2,5 mg Lorazepam. gene containing 6 pharmaceutical dosage units. Each dosage unit contains 2.5 mg lorazepam.
Beispiel 9 Example 9
Lorazepam 3,33 g Lorazepam 3.33 g
Dextrin 50 g Dextrin 50 g
Polyvinylpyrrolidin 30 g Polyvinyl pyrrolidine 30 g
Tween 80 0,2 g mit destilliertem Wasser auffüllen auf 1000 ml Ein PVC-Bogen ähnlich dem gemäss Beispiel 5 wird mit festem Kohlendioxid gekühlt. Analog dem Verfahren von Beispiel 8 stellt man dann eine Mischung der obigen Bestandteile her und gibt 0,75 ml der Mischung in jede Vertiefung im PVC-Bogen. Man gefriertrocknet den Inhalt der Vertiefungen und stellt wie in Beispiel 5 beschrieben Packungen her, die jeweils 6 Dosierungseinheiten enthalten, wobei jede 2,5 mg Lorazepam enthält. Tween 80 Fill 0.2 g with distilled water to 1000 ml. A PVC sheet similar to that according to Example 5 is cooled with solid carbon dioxide. A mixture of the above constituents is then prepared analogously to the procedure of Example 8 and 0.75 ml of the mixture is added to each well in the PVC sheet. The contents of the wells are freeze-dried and packs are prepared as described in Example 5, each containing 6 dosage units, each containing 2.5 mg of lorazepam.
Beispiel 10 / Example 10 /
Lorazepam 3,33 g Lorazepam 3.33 g
Polyvinylalkohol (MG etwa 1400) 20 g Polyvinyl alcohol (MW about 1400) 20 g
Polyvinylpyrrolidin 20 g Polyvinyl pyrrolidine 20 g
Sucrose 30 g Sucrose 30 g
Tween 80 0,2 g mit destilliertem Wasser auffüllen auf 1000 ml Man kühlt einen PVC-Bogen ähnlich dem gemäss Beispiel 5 mit festem Kohlendioxid. Tween 80 0.2 g fill up with distilled water to 1000 ml. A PVC sheet similar to that according to example 5 is cooled with solid carbon dioxide.
Dann löst man 20 g Polyvinylalkohol in etwa 500 ml heissem, destilliertem Wasser und kühlt die Lösung dann. Anschliessend gibt man 20 g Polyvinylpyrrolidin, 30 g Sucrose und 0,2 g Tween 80 zu und schüttelt die Mischung, bis Then 20 g of polyvinyl alcohol are dissolved in about 500 ml of hot, distilled water and the solution is then cooled. Then add 20 g of polyvinylpyrrolidine, 30 g of sucrose and 0.2 g of Tween 80 and shake the mixture until
15 15
alle Feststoffe gelöst sind. Dann gibt man 3,33 g Lorazepam zu und dispergiert durch Ultraschallvibrationen. Das endgültige Volumen der Lösung wird dann mit destilliertem Wasser auf 1000 ml eingestellt. all solids are dissolved. Then 3.33 g of lorazepam are added and dispersed by ultrasonic vibrations. The final volume of the solution is then adjusted to 1000 ml with distilled water.
s Man gibt in jede Vertiefung des PVC-Bogens 0,75 ml Lösung, gefriertrocknet den Inhalt der Vertiefungen und stellt wie in Beispiel 5 beschrieben Packungen her, die jeweils 6 pharmazeutische Dosierungseinheiten enthalten, von denen jede 2,5 mg Lorazepam enthält. s 0.75 ml of solution is added to each well of the PVC sheet, the contents of the wells are freeze-dried and packs are prepared as described in Example 5, each containing 6 pharmaceutical dosage units, each of which contains 2.5 mg of lorazepam.
10 10th
Beispiel 11 Example 11
Lorazepam 3,33 g Lorazepam 3.33 g
Gummi arabicum 20 g Gum arabic 20 g
Sucrose 30 g Sucrose 30 g
Polyvinylpyrrolidin 30 g Polyvinyl pyrrolidine 30 g
Tween 80 0,2 g mit destilliertem Wasser auffüllen auf 1000 ml Man kühlt einen PVC-Bogen, ähnlich dem gemäss Beispiel 5, mit festem Kohlendioxid. Man gibt etwa 10 ml ab-2o soluten Alkohol zu und schüttelt den Kolben, um das Gummi arabicumpulver anzufeuchten. Dann gibt man 500 ml destilliertes Wasser zu und schüttelt, wobei man eine homogene Lösung erhält. Mit Hilfe von Ultraschallvibration dispergiert man dann 30 g Sucrose, 30 g Polyvinylpyrrolidin, 0,2 g 25 Tween 80 und 3,33 g Lorazepam in der Lösung und stellt das endgültige Volumen mit destilliertem Wasser auf 1000 ml ein. Man gibt jeweils 0,75 ml der Mischung in die Vertiefungen im PVC-Bogen, gefriertrocknet den Inhalt der Vertiefungen und stellt wie in Beispiel 5 beschrieben Packungen 30 her, die jeweils 6 Dosierungseinheiten enthalten, von denen jede 2,5 g Lorazepam enthält. Tween 80 Fill 0.2 g with distilled water to 1000 ml. A PVC sheet, similar to that according to example 5, is cooled with solid carbon dioxide. About 10 ml of ab-2o solute alcohol is added and the flask is shaken to moisten the gum arabic powder. Then 500 ml of distilled water are added and shaken to obtain a homogeneous solution. With the aid of ultrasonic vibration, 30 g of sucrose, 30 g of polyvinylpyrrolidine, 0.2 g of 25 Tween 80 and 3.33 g of lorazepam are then dispersed in the solution and the final volume is adjusted to 1000 ml with distilled water. Each 0.75 ml of the mixture is added to the wells in the PVC sheet, the contents of the wells are freeze-dried and packs 30 are prepared as described in Example 5, each containing 6 dosage units, each of which contains 2.5 g of lorazepam.
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