JP2015172084A - Quickly-soluble oral composition of aripiprazole - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は活性成分としてアリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）を含む急速分散投与剤型の形態にある経口投与用医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration in the form of a rapid dispersion dosage form comprising aripiprazole as an active ingredient.
米国特許第５，００６，５２８号は、本発明におけるカルボスチリル誘導体として同じ化学構造式を包含しており、それらの薬理学的性質は、統合失調症に対する治療に有益な薬物である。 US Pat. No. 5,006,528 includes the same chemical structural formula as the carbostyril derivatives in the present invention, and their pharmacological properties are useful drugs for the treatment of schizophrenia.
特開平９−３０１８６７（１９９７）に開示されたカルボスチリル化合物は、不安の治療に有用である。 The carbostyril compound disclosed in JP-A-9-301867 (1997) is useful for the treatment of anxiety.
アリピプラゾール（７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル）は、ドーパミンＤ２受容体に強い親和性で結合し、ドーパミンＤ３受容体及び５−ＨＴ７受容体に中等度の親和性で結合することが報告されている（Ｍａｓａｓｈｉ Ｓａｓａら、ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．１，ｐｐ．２４−３３）。 Aripiprazole (7- {4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -3,4-dihydrocarbostyril) binds with high affinity to dopamine D 2 receptors, dopamine D It has been reported to bind to the 3 receptor and the 5-HT 7 receptor with moderate affinity (Masashi Sasa et al., CNS Drug Reviews, Vol. 3, No. 1, pp. 24-33).
更に、アリピプラゾールは、シナプス前ドーパミン自己受容体作動活性、シナプス後Ｄ２受容体拮抗活性、及びＤ２受容体部分作動活性を有すると報告されている［Ｔ．Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｋ．Ｔｏｔｔｏｒｉ，Ｙ．Ｕｗａｈｏｄｏ，Ｔ．Ｈｉｒｏｓｅ，Ｔ．Ｍｉｗａ，Ｙ．Ｏｓｈｉｒｏ ａｎｄ Ｓ．Ｍｏｒｉｔａ：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐｐ．３２９，（１９９５）；Ｔ．Ｉｎｏｕｅ，Ｍ．Ｄｏｍａｅ，Ｋ．Ｙａｍａｄａ ａｎｄ Ｔ．Ｆｕｒｕｋａｗａ：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．２７７，ｐｐ．１３７，（１９９６）］。 Furthermore, aripiprazole has been reported to have presynaptic dopamine autoreceptor agonist activity, post-synaptic D 2 receptor antagonist activity, and D 2 receptor partial agonist activity [T. Kikuchi, K.K. Tottori, Y .; Uwahodo, T .; Hirose, T .; Miwa, Y .; Oshiro and S.M. Morita: J.M. Pharmacol. Exp. Ther. , Vol. 274, pp. 329, (1995); Inoue, M .; Domae, K .; Yamada and T.K. Furukawa: J. et al. Pharmacol. Exp. Ther. , Vol. 277, pp. 137, (1996)].
慣用の錠剤、丸剤又はカプセル剤の形態における経口投与は一般に好都合に患者に許容されるので、医薬投与の一般に好ましい投与ルートを構成する。しかし、このような組成物は、特にこのような組成物を嫌いであるか、又は呑み込むことが困難である小児及び老人の患者の治療において、又は慣用の錠剤、丸剤またはカプセル剤の投与が不可能である場合において、欠点を有することとなる。この問題を克服する一つの方法は、口腔内で急速に崩壊する固体投与剤型を投与することである。 Oral administration in the form of conventional tablets, pills or capsules generally constitutes a generally preferred route of administration for pharmaceutical administration since it is generally conveniently tolerated by the patient. However, such compositions are particularly useful in the treatment of pediatric and elderly patients who dislike such compositions or are difficult to swallow or in the administration of conventional tablets, pills or capsules. If it is not possible, it will have drawbacks. One way to overcome this problem is to administer a solid dosage form that disintegrates rapidly in the oral cavity.
かかる課題を解決すべく、本発明者らは鋭意検討し、以下の発明をなすに至った。即ち本発明は以下の通りである。 In order to solve such a problem, the present inventors have intensively studied to arrive at the following invention. That is, the present invention is as follows.
（１）活性成分としてのアリピプラゾールと担体とを含む経口投与用医薬組成物であって、流体と接触した状態で１０秒以内に崩壊し、急速に該活性成分を放出するように設計された急速分散投与剤型の形態である上記経口投与用医薬組成物。
（２）前記担体がゼラチンである、上記（１）に記載の医薬組成物。
（３）マトリックス形成剤、糖、環状糖、アミノ酸、保存剤、界面活性剤、粘性増強剤、着色剤、調味料、ｐＨ調整剤、甘味剤及びそれらの組合せからなる群から選択した追加的成分をさらに含む、上記（１）又は（２）に記載の組成物。
(1) A pharmaceutical composition for oral administration comprising aripiprazole as an active ingredient and a carrier, rapidly disintegrating within 10 seconds in contact with a fluid and rapidly releasing the active ingredient The above-mentioned pharmaceutical composition for oral administration which is in the form of a dispersion dosage form.
(2) The pharmaceutical composition according to (1) above, wherein the carrier is gelatin.
(3) Additional ingredients selected from the group consisting of matrix forming agents, sugars, cyclic sugars, amino acids, preservatives, surfactants, viscosity enhancers, colorants, seasonings, pH adjusters, sweeteners and combinations thereof. The composition according to (1) or (2), further comprising:
アリピプラゾールは上述の通り公知化合物であり、米国特許第５，００６，５２８号のような刊行物に開示されており、上記刊行物に記載されたプロセスによって容易に調製することができる。 Aripiprazole is a known compound as described above, and is disclosed in a publication such as US Pat. No. 5,006,528, and can be easily prepared by the process described in the above publication.
アリピプラゾールは、それと医薬として許容される酸を反応することによって、その酸付加塩に容易に変換することができる。そのような酸の例としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、その他、のような無機酸、例えばシュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、その他、のような有機酸を包含する。 Aripiprazole can be readily converted to its acid addition salt by reacting it with a pharmaceutically acceptable acid. Examples of such acids include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, etc., such as oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid , And other organic acids.
溶媒和物の溶媒は、再結晶に通常使用される溶媒である。溶媒和物の例としては、半水和物、水和物、及びアルコラート、例えばエタノラート、メタノラート、イソプロパノラート、その他を包含する。 The solvent of the solvate is a solvent usually used for recrystallization. Examples of solvates include hemihydrates, hydrates, and alcoholates such as ethanolate, methanolate, isopropanolate, and the like.
上に挙げた反応によって調製される所望の化合物は、溶媒抽出、希釈、再結晶、カラムクロマトグラフィ、分取薄層クロマトグラフィ、その他のような通常の分離手段によって容易に単離精製することができる。 The desired compound prepared by the reactions listed above can be easily isolated and purified by conventional separation means such as solvent extraction, dilution, recrystallization, column chromatography, preparative thin layer chromatography, and the like.
アリピプラゾールは、双極性障害、例えば最近のエピソードが軽い躁、躁、混合状態、鬱、或いは特定できない症状の発現を有する双極性Ｉ型障害；エピソードが軽い躁症状の発現を伴った再発大鬱症状の発現及び循環型を有する双極性ＩＩ害障害；鬱病、例えば内因性鬱病、大鬱病、メランコリー、及び治療抵抗性鬱病；パニック障害；強迫性障害（ＯＣＤ）；睡眠障害；性的機能不全；アルコール乱用及び薬物耽溺；認知障害；アルツハイマー病、パーキンソン病、その他のような神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病及び関連障害のような神経変性疾患に起因した認知障害；嘔吐；乗物酔い；肥満；片頭痛；自閉症；ダウン症候群；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症（一般に入手し得る抗精神病薬に適切に反応しない）；治療抵抗性統合失調症、難治性統合失調症又は慢性統合失調症その他に起因する認知障害、を誘発する、５−ＨＴ１Ａ受容体サブタイプに関連した中枢神経系の種々の障害に有効である。 Aripiprazole is a bipolar disorder such as bipolar I disorder with recent episodes of mild epilepsy, epilepsy, mixed state, depression, or manifestation of unspecified symptoms; recurrent major depressive symptoms with episodes of mild episodes of epilepsy Bipolar II harm disorder with onset and circulatory type; depression, eg endogenous depression, major depression, melancholic, and treatment-resistant depression; panic disorder; obsessive-compulsive disorder (OCD); sleep disorder; sexual dysfunction; alcohol Abuse and drug epilepsy; cognitive impairment; neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, etc., cognitive impairment resulting from neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and related disorders; vomiting; motion sickness; obesity; Headache; autism; Down's syndrome; attention deficit hyperactivity disorder (ADHD); treatment resistant, refractory or chronic schizophrenia (generally available That antipsychotics do not properly react); treatment-resistant schizophrenia, refractory schizophrenia or chronic schizophrenia Other due to cognitive impairment, induces, associated with 5-HT 1A receptor subtype It is effective for various disorders of the central nervous system.
アリピプラゾールは、医薬として許容される処方に好適に調製され得る［米国特許第５，００６，５２８号、欧州特許第３６７，１４１号及び特開平７−３０４７４０（１９９５）及び特開２００１−３０２４９９を参照。これらは参照することによって本明細書の一部に組み込まれる。］ Aripiprazole can be suitably prepared in a pharmaceutically acceptable formulation [see US Pat. No. 5,006,528, European Patent 367,141 and JP-A-7-304740 (1995) and JP-A 2001-302499. . These are incorporated herein by reference. ]
本発明のこれらの医薬品製剤の投与量は、投与方法、患者の年齢、性別及びその他の因子、疾病の重症度及びその他の因子によって適切に選択される。しかしながら、一般的には、有効成分の化合物の一日当りの投与量は、好ましくは、体重１ｋｇ当り約０．０００１乃至約５０ｍｇの範囲内である。有効成分の化合物は、約０．００１から約１０００ｍｇ、特に０．０１から１００ｍｇ、更に詳しくは０．１から５０ｍｇ、より更に詳しくは３ｍｇから２４ｍｇの量で各単位投与形態の中に含有されることが望ましい。 The dosage of these pharmaceutical preparations of the present invention is appropriately selected depending on the administration method, patient age, sex and other factors, disease severity and other factors. In general, however, the daily dose of the compound of the active ingredient is preferably within the range of about 0.0001 to about 50 mg / kg body weight. The compound of the active ingredient is contained in each unit dosage form in an amount of about 0.001 to about 1000 mg, especially 0.01 to 100 mg, more particularly 0.1 to 50 mg, more particularly 3 mg to 24 mg. It is desirable.
本発明において担体は、活性成分であるアリピプラゾールとともに、経口投与用医薬組成物を形成するために用いられる。
該経口投与用医薬組成物が流体と接触した状態で１０秒以内に崩壊し、急速に該活性成分を放出するように設計された急速分散投与剤型の形態をとる限り、上記担体は薬学的に許容できるいかなる担体であってもよい。好ましい担体はウシゼラチン、ブタゼラチン又は魚ゼラチンのようなゼラチンである。特にウシゼラチンが好ましい。
In the present invention, the carrier is used together with aripiprazole which is an active ingredient to form a pharmaceutical composition for oral administration.
As long as the pharmaceutical composition for oral administration disintegrates within 10 seconds in contact with a fluid and takes the form of a rapidly dispersed dosage form designed to rapidly release the active ingredient, the carrier is a pharmaceutical agent. Any acceptable carrier may be used. Preferred carriers are gelatins such as bovine gelatin, porcine gelatin or fish gelatin. Bovine gelatin is particularly preferable.
本発明において流体とは、水、生理食塩水等の水溶液、唾液等の消化液を包含する。本発明が経口投与用であることから、流体は口腔内の唾液であることが好ましいが、これには限定されない。 In the present invention, the fluid includes water, aqueous solutions such as physiological saline, and digestive fluids such as saliva. Since the present invention is for oral administration, the fluid is preferably saliva in the oral cavity, but is not limited thereto.
即ち、本発明の経口投与用医薬組成物は、口腔内に入ると６０秒以内に、好ましくは３０秒以内に、更に好ましくは１０秒以内に崩壊し、急速に活性成分を放出する。 That is, the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention disintegrates within 60 seconds, preferably within 30 seconds, more preferably within 10 seconds upon entering the oral cavity, and rapidly releases the active ingredient.
本発明の組成物は、活性成分と担体に加えて、追加的成分をさらに含んでもよい。追加的成分としては、マトリックス形成剤、糖、環状糖、アミノ酸、保存剤、界面活性剤、粘性増強剤、着色剤、調味料、ｐＨ調整剤、甘味剤及びそれらの組合せが挙げられるが、これらには限定されない。 In addition to the active ingredient and carrier, the composition of the present invention may further comprise additional ingredients. Additional ingredients include matrix forming agents, sugars, cyclic sugars, amino acids, preservatives, surfactants, viscosity enhancers, colorants, seasonings, pH adjusters, sweeteners, and combinations thereof. It is not limited to.
この発明に使用するのに適したマトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類、大豆、小麦、オオバコ（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）種子タンパクなどの動物性若しくは植物性タンパク質；アラビアゴム、ガーガム、寒天、キサンタンなどのゴム質物質；ポリサッカライド類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ボリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどのポリペプチド／タンパクコンプレックス又はボリサッカライド類コンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。
この発明に使用するのに適したその他の追加的成分としては、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、トレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ケイ酸アルミニウム類などの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれる。好ましい追加的成分は、マンニトール、デキストロース、ラクトース又はガラクトースなどの糖類である。
Suitable matrix forming agents for use in the present invention include animal or vegetable proteins such as gelatins, dextrins, soybeans, wheat, psyllium seed proteins; gum arabic, gar gum, agar, xanthan, etc. Polysaccharides; Alginic acids; Carboxymethylcelluloses; Carrageenans; Dextrans; Pectins; Synthetic polymers such as poly vinyl pyrrolidone; Polypeptide / protein complexes such as gelatin-gum arabic complex or polysaccharide complexes Substances derived from these are included.
Other additional ingredients suitable for use in this invention include saccharides such as mannitol, dextrose, lactose, galactose, trehalose; cyclic saccharides such as cyclodextrin; sodium phosphate, sodium chloride, aluminum silicates, etc. Inorganic salts; amino acids having 2 to 12 carbon atoms such as glycine, L-alanine, L-aspartic acid, L-glutamic acid, L-hydroxyproline, L-isoleucine, L-leucine and L-phenylalanine are included. . Preferred additional ingredients are sugars such as mannitol, dextrose, lactose or galactose.
また、保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘増強剤、着色剤、調味料、ｐＨ調整剤、甘味料などの追加的成分は、組成物中に導入することができる。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な調味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリー、グレープフレーバー及びその組み合わせたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸及びマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。 In addition, additional components such as preservatives, antioxidants, surfactants, thickening enhancers, colorants, seasonings, pH adjusters, sweeteners and the like can be introduced into the composition. Suitable colorants include red, black and yellow iron oxides and FD & C dyes such as FD & C Blue 2 and FD & C Red 40 from Ellis and Everald. Suitable seasonings include mint, raspberry, licorice, orange, lemon, grapefruit, caramel, vanilla, cherry, grape flavor and combinations thereof. Suitable pH adjusting agents include citric acid, tartaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid and maleic acid. Suitable sweeteners include aspartame, acesulfame K and thaumatin.
本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。 The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples.
アリピプラゾールを含む迅速に溶解する経口医薬組成物を、下記のように調製した。
混合容器中でゼラチン及びマンニトールを純水に加え、これを次いで混合しながら約６０℃に加熱した。混合をゼラチンが完全に溶解するまで真空中で続けた。この混合物を冷却した。
冷却後、アリピプラゾール、無水クエン酸及びアスパルテームを混合物に加えた。この混合を溶解性の成分が溶解し、完全に薬剤粒子が分散するまで続け、室温（約２３℃）で均質化した。
各成分の割合を表１に示す。
A rapidly dissolving oral pharmaceutical composition containing aripiprazole was prepared as follows.
Gelatin and mannitol were added to pure water in a mixing vessel, which was then heated to about 60 ° C. with mixing. Mixing was continued in vacuo until the gelatin was completely dissolved. The mixture was cooled.
After cooling, aripiprazole, anhydrous citric acid and aspartame were added to the mixture. This mixing was continued until the soluble components were dissolved and the drug particles were completely dispersed and homogenized at room temperature (about 23 ° C.).
Table 1 shows the ratio of each component.
得られた懸濁液をブリスタポケットに分け入れ、凍結し、凍結乾燥させて調剤形態を完成させた。
崩壊試験は、現行の日本薬局方 一般試験方法 崩壊試験法（１）即放性製剤により行った。試験液として水を用い、補助盤は用いなかった。
試験６個につき、それぞれの崩壊時間を秒単位で記録した。
崩壊試験の結果：０〜４秒
The resulting suspension was divided into blister pockets, frozen and lyophilized to complete the dosage form.
The disintegration test was conducted using the current Japanese Pharmacopoeia general test method Disintegration test method (1) immediate release preparation. Water was used as the test solution, and no auxiliary panel was used.
For each of the six tests, the disintegration time was recorded in seconds.
Results of disintegration test: 0 to 4 seconds
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