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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
EMI1.1
in welcher Rl und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl,
Acetyl, Äthoxycarbonyl, Carbamoyl, Methylcarbamoyl,
Dimethylcarbamoyl, Diäthylcarbamoyl, 8-Hydroxyäthyl- carbamoyl, Benzoyl, Phenylthio, Pyridyl, N-Oxi-pyridyl, den Amino- oder den Cyanorest, R3 C1 C8 Alkyl, Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl, 2Hydroxyäthyl oder 2,3-Dihydroxypropyl und n 0, 1 oder 2 bedeuten, wobei der Rest R3-S(O)0 in 6- oder 7-Position am Phenylring der Formel I steht, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel II
EMI1.2
in welcher Rs und n die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
mit Carbonylverbindungen der Formel III
EMI1.3
in welcher R1 und R2 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base bei 200 bis 70"C umgesetzt werden.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass erhaltene Verbindungen der Formel I in denen n gleich Null ist, durch eine zusätzliche Umsetzung mit Oxidationsmitteln in Gegenwartyon Eisessig oder Methylenchlorid zu Verbindungen der Formel I mit n gleich 1 oder 2 oxidiert werden.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzungstemperatur 300 bis 55"C beträgt.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Reaktionsmedium zusätzlich ein inertes Lösungsmittel verwendet wird.
5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Base Ammoniak oder Amine verwendet werden.
6. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Base primäre Amine verwendet werden.
7. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Base tertiäre Amine verwendet werden.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia
EMI1.4
in welcher R3 C1-C8-Alkyl, Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl, 2
Hydroxyäthyl oder 2,3-Dihydroxypropyl und n 0, 1 oder 2 bedeuten, wobei der Rest R3-S(O)n in 6- oder 7-Position am Phenylring der Formel Ia steht, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel II
EMI1.5
in welcher R3 und n die unter Formel Ia angegebenen Bedeutungen haben, mit Malonsäuredinitril in Gegenwart einer Base bei 20 bis 70"C umgesetzt werden.
9. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass erhaltene Verbindungen der Formel Ia in denen n gleich Null ist, durch eine zusätzliche Umsetzung mit Oxidationsmitteln in Gegenwart von Eis essig oder Methylenchlorid zu Verbindungen der Formel Ia mit n gleich 1 oder 2 oxidiert werden.
10. Futterzusatzmittel zur Förderung des Wachstums von Tieren enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I, zusammen mit inerten Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.
11. Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Förderung des Wachstums von Tieren.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinoxalin-di-N-oxid-Derivate für die Bekämpfung pathogener Mikroorganismen und zur Förderung des Wachstums von Tieren sowie die neuen Verbindungen enthaltende Mittel und die Verwendung dieser Verbindungen.
Die neuen Chinoxalin-di-N-oxid-Derivate entsprechen der allgemeinen Formel I
EMI1.6
in welcher R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl,
Acetyl, Äthoxycarbonyl, Carbamoyl, Methylcarbamopl,
Dimethylcarbamoyl, Diäthylcarbamoyl, ss-Hydroxyäthyl-
carbamoyl, Benzoyl, Phenylthio, Pyridyl, N-Oxi-pyridyl, den Amino- oder den Cyanorest, R3 CrC8 Alkyl, Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl, 2-Hydroxyäthyl oder 2,3-Dihydroxypropyl und n 0, 1 oder 2 bedeuten.
Der Rest R3-S(O)n nimmt in Formel I die 6- oder 7-Position am Phenylring ein.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man Verbindungen der Formel II
EMI2.1
in welcher R3 und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Carbonylverbindungen der Formel III
EMI2.2
in welcher Rt und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base umsetzt.
Um Verbindungen der Formel I zu erhalten, in denen n gleich 1 oder 2 bedeutet, ist es besonders vorteilhaft, zuerst Verbindungen der Formel I herzustellen, in denen n gleich 0 ist und diese dann mit geeigneten Oxidationsmitteln wie z.B. Wasserstoffperoxid in Eisessig oder m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid zu behandeln.
Als Basen kommen für die Umsetzung der von der Formel III umfassten Ketone und ss-Ketosäureamide vorzugsweise Ammoniak oder primäre Amine wie z.B. Cyclohexylamin in Betracht, während für die 1,3-Dicarbonylverbindungen und ss-Ketonsäureester tertiäre Amine wie z.B. Tri äthylamin oder Alkoholate wie z.B. Natriumalkoholat bevorzugt sind.
Die Reaktion wird entweder in einem weitgehend wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel wofür vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, sowie Äthylenglykolmonomethylester (Methylcellosolve) oder Dimethylformamid in Frage kommen, oder in einem für die Umsetzung als Base verwendeten Amin, das gleichzeitig als Lösungsmittel geeignet ist, so dass auf ein solches verzichtet werden kann, durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen betragen 200 bis 70"C, vorzugsweise 300 bis 550C.
Die vorstehend beschriebene Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel list aus der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 1 670 935 und der britischen Patentschrift Nr. 1187 997 bekannt.
Ein weiteres Verfahren, dass speziell der Herstellung von 2-Amino-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid-Verbindungen der Formel I, dient, besteht darin, dass man ein Furazan-N -oxid der Formel II mit Malonsäuredinitril unter den oben angegebenen Bedingungen umsetzt.
Die Ausgangsstoffe der Formel II sind neu und lassen sich nach bekannten Methoden herstellen (vgl. Organic Syntheses IV, S. 74). So kann die Herstellung der Verbindungen der Formel II beispielsweise durchgeführt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IV
EMI2.3
in welcher R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit Natriumhypochlorit bei - 10" bis 50 C, vorzugs- weise bei 0" bis 5"C, in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Äthanol, Äthylenglykolmonomethyläther oder Dimethoxyäthern reagieren lässt.
Die Verbindungen der Formel IV sind teilweise neu.
Ihre Herstellung ist in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 038 952 sowie in J. Chem. Soc. 1928, 162 - 166 beschrieben.
Bezüglich der Herstellung der unter die Formel III fallenden ss-Ketosäureester wird auf die Angaben der britischen Patentschrift Nr. 1 308 370 verwiesen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind grösstenteils als Handelsprodukte bekannt. Die entsprechenden Amide sind nach bekannten Methoden z.B. durch Umsetzung von Aminen mit Diketen herstellbar (vgl. Houben-Weyl 74, s. 234).
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch gute Wirksamkeit bei der Wachstumsförderung von Haus- und Nutztieren, insbesondere von Schweinen, sowie bei der Verbesserung der Futterverwertung durch die Tiere aus.
Ferner besitzen die Verbindungen der Formel I mikrobizide Wirksamkeit. Sie eignen sich vor allem zur Bekämpfung pathogener Mikroorganismen im veterinärmedizinischen Bereich und können vorteilhaft zur Bekämpfung von Krankheitserregern am und im Tier, vor allem gegen Infektionen des Verdauungs- und Respirationstraktes sowie der Harnwege eingesetzt werden.
Je nach Verwendungszweck können die Wirkstoffe der Formel I in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulvern, Pellets, Bolussen und Kapseln peroral, abomasal oder via Injektion den Tieren direkt und zwar als Einzeldosis wie auch wiederholt verabreicht werden. Die Wirkstoffe bzw. die enthaltenden Gemische können aber auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden oder in einer sogenannten Premix (Futtervormischung) enthalten sein.
Für Fütterungszwecke lassen sich die Wirkstoffe entweder in Form einer konzentrierten Premix zur Vermischung mit einem Standardfutter oder als fertige Futtermischung, welche direkt an die Tiere verfüttert wird, anwenden.
Eine geeignete Premix ist z.Z. eine Mischung des Chinoxalin-di-N-oxid-derivates der Formel I mit Kaolin, Kalk, Aluminiumoxid, gemahlenen Muschelschalen, Bolus alba, Aerosil, Stärke oder Lactose.
Zur Herstellung einer Futtermischung, welche die aktive Komponente in einer Konzentration zwischen 1 und 500 ppm, bevorzugt 25 bis 200 ppm, enthält, werden die nötigen Mengen der Premix mit der entsprechenden Menge eines handelsüblichen Standardfutters für die jeweilige Tierart gründlich vermischt.
Ferner können die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe sowohl zur Bekämpfung von pathogenen Mikroorganismen in der Veterinärmedizin, als auch zur Erzielung einer wachstumsfördernden Wirkung bei Haus- und Nutztieren mit weiteren geeigneten, die angestrebte Wirkung unterstützenden Stoffen kombiniert werden.
Als bevorzugt in ihrer Wirksamkeit vor allem hinsichtlich ihrer wachstumsfördernden Eigenschaften sind folgende Verbindungen anzusehen: 2-Methyl-3 -acetyl-6(7)-n-butylsulfonyl-chinoxalin- 1 ,4-di-N -oxid, 2-Methyl-3-acetyl-6(7)-methylthio-chinoxalin- 1 ,4-'di-N-oxid, 2-Methyl-3-acetyl-6(7)-methylsulfinyl-chinoxalin- 1 ,4-di-N- oxid, 2-Methyl-3-acetyl-6(7)-methylsulfonyl-chinoxalin-1,4-di-N -oxid, 2-Methyl-3-acetyl6(7)-äthylthio-chinoxa 1,4-di-N-oxid, 2-Methyl-3-acetyl-6(7)-äthylsulfinyl-chinoxalin- 1 ,4-di-N-oxid, 2-Methyl-3-acetyl-6(7)-äthylsulfonyl-chinoxalin- 1 ,4-di-N-oxid, 2-Methyl-3-acetyl-6(7)-n-butylthio-chinoxalin- 1,4-di-N-oxid.
Die erfindungsgemässen Verfahren werden anhand der nachfolgend beschriebenen Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
Herstellung von 2-Methyl-3-acetyl-6(7)-äthylthio -dzinoxalin-1 ,4-di-N-oxid
40,3 g 5-Äthylthio-benzofurazan-N-oxid und 58,5 Acetylaceton gibt man mit 250 ml Triäthylamin zusammen, wobei nach kurzer Zeit eine leicht exotherme Reaktion zu beobachten ist und eine dunkel gefärbte Lösung entsteht.
Man rührt noch 12 Stunden bei Raumtemperatur weiter und nutscht dann den ausgefallenen kristallinen Niederschlag ab, der rein anfällt und sich aus Äthanol umkristallisieren lässt.
Man erhält 48 g (= 83,5% der Theorie) 2-Methyl-3-acetyl -6(7)-äthylthio-chinoxalin-1,4-di-N-oxid vom Schmelzpunkt
142-144"C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: A) 2-Nitro-5-äthylthio-anilin
86,3 g 2-Nitro-5-chloranilin löst man in 500 ml Äthanol und erwärmt auf 70ob= Innentemperatur. Dazu tropft man eine Lösung von 28 g Kaliumhydroxid und 31 g Äthylmercaptan in 400 ml Äthanol. Die Reaktion verläuft exotherm.
Dann rührt man bei gleicher Innentemperatur über Nacht nach. Die erhaltene Mischung rührt man in Eiswasser ein, nutscht den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Äthanol um. Man erhält 71 g (= 72% der Theorie) 2-Nitro-5 -äthylthio-anilin vom Schmelzpunkt 73-74"C.
B) 5-A thylthio-benzofuran-N-oxid
Zu einer Lösung von 28 g Kaliumhydroxid in 400 ml Äthanol und 49,5 g 2-Nitro-5-äthylthio-anilin tropft man unter ständigem Rühren bei ca. 30"C Innentemperatur 310 ml Natriumhypochloritlösung (13%mg) hinzu. Nach beendeter Zugabe rührt man 1/2 Stunde bei Raumtemperatur nach, nutscht das ausgefallene Produkt ab und wäscht es mit 500 ml Wasser. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 40,3 g (= 82,5% der Theorie) 5-Äthylthio-benzofurazan-N-oxid vom Schmelzpunkt 97-980C.
Beispiel 2
Herstellung von 2-Methyl-3-(2'-hydroxy-äthylcarbamoyl) -6(7)-äthylthio-chinoxalin-1 ,4-di-N-oxid
In eine Lösung von 13,4 g Äthanolamin in 100 ml Methanol tropft man unter Rühren bei -5"C bis 0 C 16,8 g frisch destilliertes Diketen zu, lässt die Temperatur der Lösung langsam auf 200C ansteigen und rührt nach 2 Stunden bei 350C nach. In diese Lösung von Acetessigsäure-2-hydroxyäthylamid trägt man 39,2 g 5-Äthylthio-benzofurazan -N-oxid ein und leitet dann in die Suspension über KOH getrockneten Ammoniak ein. Man hält die Temperatur der Reaktionsmischung durch gelegentliches Kühlen bei 55"C, wobei nach einigen Minuten zuerst eine klare, dunkelge- färbte Lösung entsteht, aus welcher dann ein Produkt auskristallisiert.
Man leitet noch weitere 5 Stunden bei 40-450C Ammoniak ein und nutscht dann ab, kristallisiert aus Äthanol/Dimethylformamid um und erhält 32,3 g (= 63,5% der Theorie) 2-Methyl-3 -(2'-hydroxyäthylcarbamoyl)-6(7)-äthyl- thio-chinoxalin-1,4-di-N-oxid vom Schmelzpunkt 195-197"C.
Beispiel 3
Herstellung von 2-A mino-3-cyano-6(7)-äthylthio- -chinoxulin-1,4-di-N-oxid
Zu einer Lösung von 19,6 g 5-Äthylthio-benzofurazan -N-oxid und 6,6 g Malonsäuredinitril in 150 ml Dimethylformamid tropft man 25 g Triäthylamin hinein. Es setzt sofort eine exotherme Reaktion ein, wobei die Temperatur von 15"C auf 40etc ansteigt und kurz danach ein rotes Produkt auszukristallisieren beginnt. Man rührt noch weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur, nutscht ab, wäscht gut mit Methanol nach und erhält 17,7 g (= 67,5% der Theorie) 2-Amino-3-cyano-6 (7)-äthyithio-chinoxalin- 1,4-di-N-oxid vom Schmelzpunkt 2242260C.
Beispiel 4
Herstellung von 2-Methyl-3-acetyl-6(7)-methylsulfinyl -chinoxalin-1,4-di-N-oxid
26,4 g 2-Methyl-3-acetyl-6(7)-methylthio-chinoxalin-1,4 -di-N-oxid gibt man portionsweise zu einer Lösung von 150 ml Eisessig, 18,5 ml Wasserstoffperoxid (30%ig) und 2 ml konz. Schwefelsäure, wobei man durch Kühlung die Temperatur bei 150C hält. Sobald mittels Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsprodukt mehr nachzuweisen ist, rührt man das Gemisch in 500 ml Eiswasser ein und extrahiert anschliessend dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid. Kristallisiert man den Rückstand aus Äthanol/Essigsäureäthylester um, so erhält man 15,7 g (= 62% der Theorie) 2-Methyl-3-acetyl-6(7)-methylsulfinyl-chinoxalin - 1,4-di-N-oxid vom Schmelzpunkt 1 69-1700C.
Beispiel 5
Herstellung von 2-Methyl-3-acetyl-6(7)-methylsulfonyl -chinoxalin-1,4-di-N-oxid
26,4 g 2-Methyl-3-acetyl-6(7)-methylthio-chinoxalin- 1,4- -di-N-oxid gibt man portionsweise zu einer Lösung von 150 ml Eisessig, 27 ml Wasserstoffperoxid (30%ig) mit 2 ml konz. Schwefelsäure, wobei man die Temperatur bis auf 40"C ansteigen lässt und rührt anschliessend noch weitere 4 Stunden bei gleicher Temperatur. Dann rührt man das Gemisch in 500 ml Eiswasser ein und nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab.
Chromatographiert man das getrocknete Produkt über Kieselgel und eluiert mit Methylenchlorid/Essigsäureäthylester 1 : 1, so erhält man 15,6 g (= 53% der Theorie) 2-Methyl-3-acetyl-6(7)-'methylsulfo nyl-chinoxalin-1,4-di-N-oxid vom Schmelzpunkt 184-1 860C.
Folgende Verbindungen wurden analog der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Methode hergestellt: TABELLE 1
EMI4.1
EMI4.2
<tb> Verbindung <SEP> Ri <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Schmelzpunkt <SEP> C
<tb> Nr.
<tb>
<SEP> 1 <SEP> OH3- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3(CH2)6- <SEP> 82- <SEP> 84
<tb> <SEP> 2 <SEP> CH3- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3(CH)3- <SEP> 103-105
<tb> <SEP> 3 <SEP> CH3- <SEP> CH3CO- <SEP> OH3(OHr <SEP> 93- <SEP> 95
<tb> <SEP> 4 <SEP> CH3- <SEP> CH3CO- <SEP> OH3- <SEP> 168-170
<tb> <SEP> 5 <SEP> OH3- <SEP> CH3CO- <SEP> (CH3CH2)2N(CH2)f <SEP> 85- <SEP> 86
<tb> <SEP> 6 <SEP> CH3- <SEP> CH3CO- <SEP> (CH3)2N(CH2)2- <SEP> 121-123
<tb> <SEP> 7 <SEP> OH3- <SEP> CH3CO- <SEP> HOCH2CH2- <SEP> 159-161
<tb> <SEP> 8 <SEP> OH3- <SEP> CH3CO- <SEP> (CH3)2CH- <SEP> 133-135
<tb> <SEP> 9 <SEP> OH <SEP> CH3CO- <SEP> CH3(CH2)f <SEP> 100-102
<tb> 10 <SEP> OH3- <SEP> CH3CH2OCO- <SEP> CH3CH2- <SEP> 94- <SEP> 96
<tb> 11 <SEP> OH <SEP> (C2H5)2N-co- <SEP> CH3CH2- <SEP> 142-144
<tb> <SEP> .¯ <SEP> .
<tb>
12 <SEP> OH3- <SEP> CH,-co- <SEP> CH3-CH2- <SEP> 188-190
<tb> <SEP> ¯ <SEP>
<tb> 13 <SEP> CHr <SEP> H <SEP> CH3-CH2- <SEP> 183-184
<tb> <SEP> .¯ <SEP> .
<tb>
14 <SEP> /0 <SEP> /O¯ <SEP> H <SEP> CH3-CHf <SEP> 180-182
<tb> <SEP> \N-
<tb> 15 <SEP> zu <SEP> <SEP> /-¯ <SEP> H2NCO- <SEP> CH3-CH2- <SEP> 240
<tb> 16 <SEP> NO <SEP> / <SEP> ¯ <SEP> H <SEP> CH3-CH2- <SEP> 227-228
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> ¯ <SEP>
<tb> 17 <SEP> > O <SEP> /* <SEP> ¯ <SEP> OH3- <SEP> CH3CH2- <SEP> 140-141
<tb> <SEP> ¯ <SEP> .
<tb>
18 <SEP> zu/ <SEP> O\ <SEP> - <SEP> H <SEP> HO-CH2-CHf <SEP> 187-189
<tb> <SEP> \N-f/
<tb> 19
<tb> 19 <SEP> zu <SEP> O*- <SEP> H <SEP> OH3- <SEP> 239-241
<tb> TABELLE 1 (Fortsetzung)
EMI5.1
<tb> Verbindung <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Schmelzpunkt <SEP> C
<tb> Nr.
<tb>
20 <SEP> CH3- <SEP> \Of <SEP> 5 <SEP> CH3-CH2- <SEP> 167-168
<tb> <SEP> ¯ <SEP> .
<tb>
21 <SEP> OH3- <SEP> CH3CO- <SEP> HO-CH2-CH-CH2- <SEP> 151-153
<tb> <SEP> OH
<tb> 22 <SEP> > O <SEP> / <SEP> zu <SEP> H <SEP> CH3(CH2)7- <SEP> 148-150
<tb> 24 <SEP> V/ <SEP> H <SEP> CH3OH2- <SEP> 216-218
<tb> <SEP> ¯ <SEP> .
<tb>
<SEP> 0
<tb> 25 <SEP> .fo\.¯ <SEP> H <SEP> HOCH2-CH-CHf <SEP> 176-178
<tb> <SEP> \ <SEP> / <SEP> I
<tb> <SEP> -. <SEP> OH
<tb> 26 <SEP> OH3- <SEP> CH3NHCO- <SEP> CH3CH2- <SEP> 201-203
<tb> 27 <SEP> OH3- <SEP> (CH3)3NOO- <SEP> CH3CH2- <SEP> 156-157
<tb>
Folgende Verbindungen wurden analog der in dem Beispiel 4 beschriebenen Methode hergestellt:
TABELLE 2
EMI5.2
Schmelz Verb. R1 R2 R3 punkt 0C Nr.
1 OH3- CH3CO- CH3(CH2)3- 106-107 2 OH3- CH3CO- CH3(CH3)5- 133-135 3 OH3- CH3CO- CH3CH2- 142-144 4 CH3- CH3CO- CH3(CH3)7- 116-117 5 OH3- CH3CO- (CH3CH2)2N(CH2)2- 126-128 6 OH3- CH3CO- (CH3)2N(CH2)2- 145-147
Folgende Verbindungen wurden analog der in dem Beispiel 5 beschriebenen Methode hergestellt:
TABELLE 3
EMI5.3
EMI5.4
<tb> Verb. <SEP> Ri <SEP> JZz <SEP> R3 <SEP> Schmelz
<tb> fr.
<SEP> Rr <SEP> g2 <SEP> R3 <SEP> punkt c
<tb> 1 <SEP> OH3- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3(CH2)3- <SEP> 128-131
<tb> OH3- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3(CH2)5- <SEP> 154-155
<tb> 3 <SEP> OH3- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CH3- <SEP> 170-171
<tb> 4 <SEP> OH3- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3(CH3)X- <SEP> 121-123
<tb> <SEP> ¯ <SEP> *
<tb> 5 <SEP> - <SEP> OH3- <SEP> CH3CH3- <SEP> - <SEP> 228-229
<tb> <SEP> o
<tb> 6 <SEP> OH3- <SEP> H <SEP> CH3-CH3- <SEP> 192
<tb>
Futterzusatzmittel
Es werden folgende Futterzusatzmittel hergestellt.
a) 0,15 Teile Wirkstoff der Formel I
49,85 Teile Bolus alba
150,0 Teile Standardfutter für Geflügel, Schweine oder Wiederkäuer.
b) 0,30 Teile Wirkstoff der Formel I
44,70 Teile Bolus alba
5,0 Teile Kieselsäure
150,0 Teile Standardfutter für Geflügel, Schweine oder Wiederkäuer.
c) 1,2 Teile Wirkstoff der Formel I
43,8 Teile Bolus alba
5,0 Teile Kieselsäure
150,0 Teile Standardfutter für Geflügel, Schweine oder Wiederkäuer.
d) 2,4 Teile Wirkstoff der Formel I
47,6 Teile Bolus alba
150,0 Teile Standardfutter für Geflügel, Schweine oder Wiederkäuer.
Die Wirkstoffe werden entweder direkt den Trägerstoffen zugemischt oder als Lösung auf die Trägerstoffe aufgezogen. Anschliessend mahlt man zur gewünschten Teilchengrösse von z.B. 5-10 Mikron.
Diese erfindungsgemässen Futterzusatzmittel können mit 5800 Gew.-Teilen Standardfutter vermischt oder zu 6000 Gew.-Teilen Fertigtränken verarbeitet werden. Ausserdem können diese erfindungsgemässen Futterzuatzmittel zusammen mit 5800 Gew.-Teilen Standardfutter pelletiert werden (Futterpellets).
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of compounds of formula I.
EMI1.1
in which Rl and R2 independently of one another are hydrogen, methyl,
Acetyl, ethoxycarbonyl, carbamoyl, methylcarbamoyl,
Dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, 8-hydroxyethyl-carbamoyl, benzoyl, phenylthio, pyridyl, N-oxypyridyl, the amino or cyano radical, R3 C1-C8 alkyl, dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl, 2-hydroxyethyl or 2,3-dihydroxypropyl and n or 2, where the radical R3-S (O) 0 is in the 6- or 7-position on the phenyl ring of the formula I, characterized in that compounds of the formula II
EMI1.2
in which Rs and n have the meanings given under formula I,
with carbonyl compounds of formula III
EMI1.3
in which R1 and R2 have the meanings given under formula I, are reacted at 200 to 70 ° C. in the presence of a base.
2. The method according to claim 1, characterized in that the compounds of the formula I obtained in which n is zero are oxidized by an additional reaction with oxidizing agents in the presence of glacial acetic acid or methylene chloride to give compounds of the formula I with n equal to 1 or 2.
3. The method according to claim 1, characterized in that the reaction temperature is 300 to 55 "C.
4. The method according to claim 1, characterized in that an inert solvent is additionally used as the reaction medium.
5. The method according to claim 1, characterized in that ammonia or amines are used as the base.
6. The method according to claim 4, characterized in that primary amines are used as the base.
7. The method according to claim 4, characterized in that tertiary amines are used as the base.
8. Process for the preparation of compounds of formula Ia
EMI1.4
in which R3 C1-C8-alkyl, dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl, 2
Hydroxyethyl or 2,3-dihydroxypropyl and n is 0, 1 or 2, where the radical R3-S (O) n is in the 6- or 7-position on the phenyl ring of the formula Ia, characterized in that compounds of the formula II
EMI1.5
in which R3 and n have the meanings given under formula Ia, are reacted with malononitrile in the presence of a base at 20 to 70 ° C.
9. The method according to claim 8, characterized in that the compounds of the formula Ia in which n is zero are oxidized by an additional reaction with oxidizing agents in the presence of acetic acid or methylene chloride to give compounds of the formula Ia with n equal to 1 or 2.
10. Feed additive for promoting the growth of animals containing at least one compound of the formula I as active ingredient, together with inert carriers and / or distributing agents.
11. Use of a compound of formula I for promoting the growth of animals.
The present invention relates to a process for the preparation of new quinoxaline di-N-oxide derivatives for combating pathogenic microorganisms and for promoting the growth of animals, and agents containing the new compounds and the use of these compounds.
The new quinoxaline di-N-oxide derivatives correspond to the general formula I.
EMI1.6
in which R1 and R2 independently of one another are hydrogen, methyl,
Acetyl, ethoxycarbonyl, carbamoyl, methylcarbamopl,
Dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ss-hydroxyethyl
carbamoyl, benzoyl, phenylthio, pyridyl, N-oxypyridyl, the amino or the cyano radical, R3 CrC8 alkyl, dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl, 2-hydroxyethyl or 2,3-dihydroxypropyl and n is 0, 1 or 2.
In formula I, the radical R3-S (O) n occupies the 6- or 7-position on the phenyl ring.
The compounds of formula I are prepared according to the invention by using compounds of formula II
EMI2.1
in which R3 and n have the meaning given under formula I, with carbonyl compounds of formula III
EMI2.2
in which Rt and R2 have the meaning given under formula I, in the presence of a base.
In order to obtain compounds of the formula I in which n is 1 or 2, it is particularly advantageous to first prepare compounds of the formula I in which n is 0 and then using suitable oxidizing agents such as e.g. Treat hydrogen peroxide in glacial acetic acid or m-chloroperbenzoic acid in methylene chloride.
The bases used for the reaction of the ketones and ss-keto acid amides encompassed by the formula III are preferably ammonia or primary amines such as e.g. Cyclohexylamine into consideration, while for the 1,3-dicarbonyl compounds and ss-ketonic esters tertiary amines such as e.g. Triethylamine or alcoholates such as e.g. Sodium alcoholate are preferred.
The reaction will either be in a largely anhydrous, inert organic solvent, for which preferably alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and also ethylene glycol monomethyl ester (methyl cellosolve) or dimethylformamide, or in an amine used as a base for the reaction, which is also suitable as a solvent, so that one can be dispensed with. The reaction temperatures are 200 to 70 ° C., preferably 300 to 550 ° C.
The method described above for the preparation of the compounds of the formula list is known from German Offenlegungsschrift No. 1 670 935 and British Patent No. 1187 997.
Another method that specifically serves the preparation of 2-amino-3-cyano-quinoxaline-di-N-oxide compounds of the formula I is that a furazan-N-oxide of the formula II with malononitrile is among the implements the conditions specified above.
The starting materials of formula II are new and can be produced by known methods (cf. Organic Syntheses IV, p. 74). For example, the compounds of the formula II can be prepared by using compounds of the general formula IV
EMI2.3
in which R3 has the meaning given under formula I, can be reacted with sodium hypochlorite at - 10 "to 50 C, preferably at 0" to 5 "C, in an inert solvent such as ethanol, ethylene glycol monomethyl ether or dimethoxy ether.
The compounds of formula IV are partly new.
Their preparation is described in German Offenlegungsschrift No. 2 038 952 and in J. Chem. Soc. 1928, 162-166.
With regard to the preparation of the ss-keto acid esters falling under the formula III, reference is made to the information given in British Patent Specification No. 1 308 370.
The starting compounds of the formula III are largely known as commercial products. The corresponding amides can be obtained by known methods e.g. can be prepared by reacting amines with diketene (cf. Houben-Weyl 74, p. 234).
The compounds of the formula I prepared according to the invention are notable for good activity in promoting the growth of domestic and farm animals, in particular pigs, and in improving the feed utilization by the animals.
Furthermore, the compounds of formula I have microbicidal activity. They are particularly suitable for combating pathogenic microorganisms in the veterinary field and can be used advantageously for combating pathogens on and in animals, especially against infections of the digestive and respiratory tract and the urinary tract.
Depending on the intended use, the active compounds of the formula I in the form of solutions, emulsions, suspensions, powders, pellets, boluses and capsules can be administered orally, abomasally or by injection to the animals directly, either as a single dose or repeatedly. The active ingredients or the mixtures containing them can, however, also be added to the feed or the drinkers or be contained in a so-called premix (feed premix).
For feeding purposes, the active ingredients can be used either in the form of a concentrated premix for mixing with a standard feed or as a finished feed mix, which is fed directly to the animals.
A suitable premix is currently a mixture of the quinoxaline di-N-oxide derivative of the formula I with kaolin, lime, aluminum oxide, ground mussel shells, bolus alba, aerosil, starch or lactose.
To produce a feed mixture which contains the active component in a concentration between 1 and 500 ppm, preferably 25 to 200 ppm, the necessary amounts of the premix are thoroughly mixed with the corresponding amount of a commercially available standard feed for the respective animal species.
Furthermore, the active substances produced according to the invention can be combined with other suitable substances which support the desired effect, both for combating pathogenic microorganisms in veterinary medicine and for achieving a growth-promoting effect in domestic and farm animals.
The following compounds are to be regarded as preferred in terms of their effectiveness, above all with regard to their growth-promoting properties: 2-methyl-3-acetyl-6 (7) -n-butylsulfonyl-quinoxaline-1,4-di-N-oxide, 2-methyl-3 acetyl-6 (7) -methylthio-quinoxaline, 1,4-'di-N-oxide, 2-methyl-3-acetyl-6 (7) -methylsulfinyl-quinoxaline-1,4-di-N-oxide, 2-methyl-3-acetyl-6 (7) -methylsulfonyl-quinoxaline-1,4-di-N-oxide, 2-methyl-3-acetyl6 (7) -ethylthio-quinoxa 1,4-di-N-oxide , 2-methyl-3-acetyl-6 (7) -ethylsulfinyl-quinoxaline-1,4-di-N-oxide, 2-methyl-3-acetyl-6 (7) -ethylsulfonyl-quinoxaline-1,4-di -N-oxide, 2-methyl-3-acetyl-6 (7) -n-butylthio-quinoxaline-1,4-di-N-oxide.
The methods according to the invention are illustrated by the examples described below.
example 1
Production of 2-methyl-3-acetyl-6 (7) -ethylthio-dzinoxalin-1, 4-di-N-oxide
40.3 g of 5-ethylthio-benzofurazan-N-oxide and 58.5 acetylacetone are combined with 250 ml of triethylamine, after a short time a slightly exothermic reaction can be observed and a dark colored solution is formed.
The mixture is stirred for a further 12 hours at room temperature and then the precipitated crystalline precipitate is filtered off, which is obtained in pure form and can be recrystallized from ethanol.
48 g (= 83.5% of theory) of 2-methyl-3-acetyl-6 (7) -ethylthio-quinoxaline-1,4-di-N-oxide are obtained from the melting point
142-144 "C.
The starting material can be prepared as follows: A) 2-nitro-5-ethylthio-aniline
86.3 g of 2-nitro-5-chloroaniline are dissolved in 500 ml of ethanol and heated to 70 ° C = internal temperature. A solution of 28 g of potassium hydroxide and 31 g of ethyl mercaptan in 400 ml of ethanol is added dropwise. The reaction is exothermic.
Then the mixture is stirred overnight at the same internal temperature. The mixture obtained is stirred into ice water, the precipitate is filtered off and recrystallized from ethanol. 71 g (= 72% of theory) of 2-nitro-5-ethylthio-aniline with a melting point of 73-74 ° C. are obtained.
B) 5-A thylthio-benzofuran-N-oxide
310 ml of sodium hypochlorite solution (13% mg) are added dropwise to a solution of 28 g of potassium hydroxide in 400 ml of ethanol and 49.5 g of 2-nitro-5-ethylthio-aniline with constant stirring at an internal temperature of about 30 ° C. After the addition has ended after stirring for 1/2 hour at room temperature, the precipitated product is filtered off and washed with 500 ml of water. After recrystallization from ethanol, 40.3 g (= 82.5% of theory) of 5-ethylthio-benzofurazan-N- oxide of melting point 97-980C.
Example 2
Preparation of 2-methyl-3- (2'-hydroxy-ethylcarbamoyl) -6 (7) -ethylthio-quinoxaline-1,4-di-N-oxide
16.8 g of freshly distilled diketene are added dropwise to -5.4 ° C. to 0 ° C. while stirring in a solution of 13.4 g of ethanolamine in 100 ml of methanol, the temperature of the solution is slowly raised to 200 ° C. and the mixture is stirred at 350 ° C. for 2 hours 39.2 g of 5-ethylthio-benzofurazane -N-oxide are introduced into this solution of acetoacetic acid-2-hydroxyethyl amide and ammonia dried over KOH is then passed into the suspension. The temperature of the reaction mixture is kept at 55 by occasional cooling "C, after a few minutes a clear, dark-colored solution first emerges, from which a product then crystallizes.
Ammonia is passed in for a further 5 hours at 40-450C and then filtered off, recrystallized from ethanol / dimethylformamide and 32.3 g (= 63.5% of theory) of 2-methyl-3 - (2'-hydroxyethylcarbamoyl) are obtained. -6 (7) -ethyl-thio-quinoxaline-1,4-di-N-oxide with a melting point of 195-197 "C.
Example 3
Preparation of 2-A mino-3-cyano-6 (7) -ethylthio- -quinoxulin-1,4-di-N-oxide
25 g of triethylamine are added dropwise to a solution of 19.6 g of 5-ethylthio-benzofurazane -N-oxide and 6.6 g of malononitrile in 150 ml of dimethylformamide. An exothermic reaction sets in immediately, the temperature rising from 15 ° C. to 40 ° C. and shortly afterwards a red product begins to crystallize. The mixture is stirred for a further 12 hours at room temperature, filtered with suction, washed well with methanol and 17.7 g (= 67.5% of theory) 2-amino-3-cyano-6 (7) -ethyithio-quinoxaline-1,4-di-N-oxide with melting point 2242260C.
Example 4
Preparation of 2-methyl-3-acetyl-6 (7) -methylsulfinyl-quinoxaline-1,4-di-N-oxide
26.4 g of 2-methyl-3-acetyl-6 (7) -methylthio-quinoxaline-1,4-di-N-oxide are added in portions to a solution of 150 ml of glacial acetic acid, 18.5 ml of hydrogen peroxide (30% ) and 2 ml conc. Sulfuric acid, keeping the temperature at 150C by cooling. As soon as no starting product can be detected by means of a thin layer chromatogram, the mixture is stirred into 500 ml of ice water and then extracted three times with 100 ml of methylene chloride. If the residue is recrystallized from ethanol / ethyl acetate, 15.7 g (= 62% of theory) of 2-methyl-3-acetyl-6 (7) -methylsulfinyl-quinoxaline - 1,4-di-N-oxide are obtained from melting point 1 69-1700C.
Example 5
Preparation of 2-methyl-3-acetyl-6 (7) -methylsulfonyl-quinoxaline-1,4-di-N-oxide
26.4 g of 2-methyl-3-acetyl-6 (7) -methylthio-quinoxaline-1,4-di-N-oxide are added in portions to a solution of 150 ml of glacial acetic acid, 27 ml of hydrogen peroxide (30%) with 2 ml conc. Sulfuric acid, allowing the temperature to rise to 40 ° C. and then stirring for a further 4 hours at the same temperature. Then the mixture is stirred into 500 ml of ice water and the precipitate which has separated out is filtered off with suction.
Chromatographing the dried product on silica gel and eluting with methylene chloride / ethyl acetate 1: 1 gives 15.6 g (= 53% of theory) of 2-methyl-3-acetyl-6 (7) - 'methylsulfonyl-quinoxaline- 1,4-di-N-oxide, melting point 184-1 860C.
The following compounds were prepared analogously to the method described in Examples 1 and 2: TABLE 1
EMI4.1
EMI4.2
<tb> connection <SEP> Ri <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> melting point <SEP> C
<tb> No.
<tb>
<SEP> 1 <SEP> OH3- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3 (CH2) 6- <SEP> 82- <SEP> 84
<tb> <SEP> 2 <SEP> CH3- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3 (CH) 3- <SEP> 103-105
<tb> <SEP> 3 <SEP> CH3- <SEP> CH3CO- <SEP> OH3 (OHr <SEP> 93- <SEP> 95
<tb> <SEP> 4 <SEP> CH3- <SEP> CH3CO- <SEP> OH3- <SEP> 168-170
<tb> <SEP> 5 <SEP> OH3- <SEP> CH3CO- <SEP> (CH3CH2) 2N (CH2) f <SEP> 85- <SEP> 86
<tb> <SEP> 6 <SEP> CH3- <SEP> CH3CO- <SEP> (CH3) 2N (CH2) 2- <SEP> 121-123
<tb> <SEP> 7 <SEP> OH3- <SEP> CH3CO- <SEP> HOCH2CH2- <SEP> 159-161
<tb> <SEP> 8 <SEP> OH3- <SEP> CH3CO- <SEP> (CH3) 2CH- <SEP> 133-135
<tb> <SEP> 9 <SEP> OH <SEP> CH3CO- <SEP> CH3 (CH2) f <SEP> 100-102
<tb> 10 <SEP> OH3- <SEP> CH3CH2OCO- <SEP> CH3CH2- <SEP> 94- <SEP> 96
<tb> 11 <SEP> OH <SEP> (C2H5) 2N-co- <SEP> CH3CH2- <SEP> 142-144
<tb> <SEP> .¯ <SEP>.
<tb>
12 <SEP> OH3- <SEP> CH, -co- <SEP> CH3-CH2- <SEP> 188-190
<tb> <SEP> ¯ <SEP>
<tb> 13 <SEP> CHr <SEP> H <SEP> CH3-CH2- <SEP> 183-184
<tb> <SEP> .¯ <SEP>.
<tb>
14 <SEP> / 0 <SEP> / O¯ <SEP> H <SEP> CH3-CHf <SEP> 180-182
<tb> <SEP> \ N-
<tb> 15 <SEP> to <SEP> <SEP> / -¯ <SEP> H2NCO- <SEP> CH3-CH2- <SEP> 240
<tb> 16 <SEP> NO <SEP> / <SEP> ¯ <SEP> H <SEP> CH3-CH2- <SEP> 227-228
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> ¯ <SEP>
<tb> 17 <SEP>> O <SEP> / * <SEP> ¯ <SEP> OH3- <SEP> CH3CH2- <SEP> 140-141
<tb> <SEP> ¯ <SEP>.
<tb>
18 <SEP> to / <SEP> O \ <SEP> - <SEP> H <SEP> HO-CH2-CHf <SEP> 187-189
<tb> <SEP> \ N-f /
<tb> 19
<tb> 19 <SEP> to <SEP> O * - <SEP> H <SEP> OH3- <SEP> 239-241
<tb> TABLE 1 (continued)
EMI5.1
<tb> connection <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> melting point <SEP> C
<tb> No.
<tb>
20 <SEP> CH3- <SEP> \ Of <SEP> 5 <SEP> CH3-CH2- <SEP> 167-168
<tb> <SEP> ¯ <SEP>.
<tb>
21 <SEP> OH3- <SEP> CH3CO- <SEP> HO-CH2-CH-CH2- <SEP> 151-153
<tb> <SEP> OH
<tb> 22 <SEP>> O <SEP> / <SEP> to <SEP> H <SEP> CH3 (CH2) 7- <SEP> 148-150
<tb> 24 <SEP> V / <SEP> H <SEP> CH3OH2- <SEP> 216-218
<tb> <SEP> ¯ <SEP>.
<tb>
<SEP> 0
<tb> 25 <SEP> .fo \ .¯ <SEP> H <SEP> HOCH2-CH-CHf <SEP> 176-178
<tb> <SEP> \ <SEP> / <SEP> I
<tb> <SEP> -. <SEP> OH
<tb> 26 <SEP> OH3- <SEP> CH3NHCO- <SEP> CH3CH2- <SEP> 201-203
<tb> 27 <SEP> OH3- <SEP> (CH3) 3NOO- <SEP> CH3CH2- <SEP> 156-157
<tb>
The following compounds were prepared analogously to the method described in Example 4:
TABLE 2
EMI5.2
Melting connection R1 R2 R3 point 0C No.
1 OH3- CH3CO- CH3 (CH2) 3- 106-107 2 OH3- CH3CO- CH3 (CH3) 5- 133-135 3 OH3- CH3CO- CH3CH2- 142-144 4 CH3- CH3CO- CH3 (CH3) 7- 116 -117 5 OH3- CH3CO- (CH3CH2) 2N (CH2) 2- 126-128 6 OH3- CH3CO- (CH3) 2N (CH2) 2- 145-147
The following compounds were prepared analogously to the method described in Example 5:
TABLE 3
EMI5.3
EMI5.4
<tb> Verb. <SEP> Ri <SEP> JZz <SEP> R3 <SEP> enamel
<tb> fr.
<SEP> Rr <SEP> g2 <SEP> R3 <SEP> point c
<tb> 1 <SEP> OH3- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3 (CH2) 3- <SEP> 128-131
<tb> OH3- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3 (CH2) 5- <SEP> 154-155
<tb> 3 <SEP> OH3- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3CH3- <SEP> 170-171
<tb> 4 <SEP> OH3- <SEP> CH3CO- <SEP> CH3 (CH3) X- <SEP> 121-123
<tb> <SEP> ¯ <SEP> *
<tb> 5 <SEP> - <SEP> OH3- <SEP> CH3CH3- <SEP> - <SEP> 228-229
<tb> <SEP> o
<tb> 6 <SEP> OH3- <SEP> H <SEP> CH3-CH3- <SEP> 192
<tb>
Feed additives
The following feed additives are produced.
a) 0.15 part of active ingredient of the formula I.
49.85 parts bolus alba
150.0 parts of standard feed for poultry, pigs or ruminants.
b) 0.30 parts of active ingredient of the formula I.
44.70 parts bolus alba
5.0 parts of silica
150.0 parts of standard feed for poultry, pigs or ruminants.
c) 1.2 parts of active ingredient of the formula I.
43.8 parts bolus alba
5.0 parts of silica
150.0 parts of standard feed for poultry, pigs or ruminants.
d) 2.4 parts of active ingredient of the formula I.
47.6 parts bolus alba
150.0 parts of standard feed for poultry, pigs or ruminants.
The active ingredients are either added directly to the excipients or applied to the excipients as a solution. Then grind to the desired particle size of e.g. 5-10 microns.
These feed additives according to the invention can be mixed with 5800 parts by weight of standard feed or processed into 6000 parts by weight of ready-to-drink. In addition, these feed additives according to the invention can be pelletized together with 5800 parts by weight of standard feed (feed pellets).