CH629798A5 - Process for the preparation of cyclic compounds - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Verbindungen, nämlich io 5-(Indol-3-yl-methylen)-l,3-dimethyl-2-methylimino-4-imi-dazolidinone, die in 6-Stellung durch Niederalkyl substituiert sein können.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in isomeren Formen, z.B. den E-Isomeren der Formel
/CH3
Ei
N—CH3
und den Z-Isomeren der Formel
—ch3
Zi worin R Wasserstoff oder Niederalkyl ist, vorliegen.
Der Ausdruck «Niederalkyl» bezeichnet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit bis zu 6 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, wobei Methyl bevorzugt ist. 45
Beispiele für Verbindungen der Formel E-l sind:
(E)-5-(Indol-3-yl-methylen)-1,3-dimethyl-2-methylimino-4-imidazolidinon und so
(E)-5-(6-Methylindol-3-yl-methylen)-1,3-dimethyl-2-methyl-imino-4-imidazolidinon.
Ein Beispiel einer Verbindung der Formel Z-l ist (Z)-5-(Indol-3-yl-methylen)-1,3-dimethyl-2-methylimino-4- 55 imidazolidinon.
Die Verbindung der Formel E-1, worin R Wasserstoff ist,
H
d.h. (E)-5-(Indol-3-yl-methylen)-l,3-dimethyl-2-methyl-imino-4-imidazolidinon, kommt in geringen Mengen in einem Schwamm der Ordnung Dictyoceratida, der an der australischen Küste gefunden wird, vor und kann daraus isoliert werden. Das praktisch reine (E)-5-(Indol-3-yl-meth-ylen)-1,3-dimethyl-2-methylimino-4-imidazolidinon, frei von natürlich vorkommenden Begleitstoffen, stellt somit eine neue Verbindung dar.
Die gegebenenfalls in 6-Stellung durch Niederalkyl substituierten 5-(Indol-3-yl-methylen)-l,3-dimethyl-2-methyl-imino-4-imidazolidinone werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man 5-(Indol-3-yl-methylen)-l,3-dimethyl-2-imino-4-imidazolidinon, das gegebenenfalls in 6-Stellung durch Niederalkyl substituiert ist, mit einem Methylierungsmittel umsetzt.
Die E- und Z-Isomeren des als Ausgangsmaterial verwendeten Imidazolidinons haben die Formel
/CH3
und
E2
3
629798
Z2
Die Methylierung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch Erhitzen des gegebenenfalls in 6-Stellung durch Niederalkyl substituierten 5-(Indol-3-yl-methylen)-1,3-dimethyl-2-imino-4-imidazolidinons mit einem Methylierungsmittel wie Methyljodid, Dimethylsulfat oder methylierten Derivaten von Dimethylsulfoxyd, in einem inerten Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Äthanol bei Temperaturen bis zum Rückfluss des Reaktionsgemisches.
Das gegebenenfalls in 6-Stellung durch Niederalkyl substituierte 5-(Indol-3-yl-methylen)-1,3-dimethyI-2-imino-4-imi-dazolidinon ist neu. Es kann hergestellt werden durch Kondensation von gegebenenfalls 6-Niederalkyl-substituiertem Indol-3-aldehyd mit l,3-Dimethyl-2-imino-4-imidazoli-dinon.
5-(Indol-3-yl-methylen)-1,3-dimethyl-2-methylimino-4-imidazolidinon und dessen 6-Niederalkylderivate besitzen antidepressive Aktivität. Dies kann in Warmblütern mit Standardtestverfahren gezeigt werden.
Beispielsweise kann die antagonistische Wirkung bei der Tetrabenazin-induzierten Ptosis bei männlichen Mäusen im Gewicht von 18-25 g demonstriert werden. Gruppen von je 10 Mäusen erhalten 100 mg/kg Tetrabenazinmethansulfonat eine Stunde nach der oralen Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen. Eine Stunde nach der Tetrabenazingabe wird jede Maus in bezug auf das Auftreten oder das Fehlen von Ptosis überwacht. Daraus wird dann ein EDso-Wert für die antagonistische Wirkung bei tetrabenazininduzierter Ptosis bestimmt. Für das (E)-5-(Indol-3-yl-methylen)-l,3-dimethyl-2-methylimino-4-imidazolidinon wurde eine EDso von 5 mg/kg ermittelt.
Das 5-(Indol-3-yl-methylen)-l ,3-dimethyl-2-methylimino-
4-imidazolidinon und dessen 6-Niederalkylderivate besitzen antidepressive Eigenschaften, die qualitativ denen von Verbindungen wie Imipramin, Harmalin und Parygylin ähneln, welche für ihre therapeutischen Eigenschaften bekannt sind. Im Gegensatz zu diesen bekannten Verbindungen zeigt das
5-(Indol-3-yl-methylen)-l,3-dimethyl-2-methylimino-4-imi-dazolidinon und dessen 6-Niederalkylderivate keine anticho-linergischen oder cardiovaskulären Nebenwirkungen. Weiterhin sind die erwähnten bekannten Verbindungen toxischer als die erfindungsgemässen. Hierzu können die LDso-Werte für die akute Toxizität bei der Maus in mg/kg angeführt werden:
(E)-5-(indol-3-yI-me-
Imipramin Pargylin
Harmalin
thylen)-l ,3-dimethyI-2-
methylimino-4-imidazoli-
dinon
LD5op.o.
900
430 720
380
LD5oi.p.
670
125 390
120
Das 5-(Indol-3-yl-methylen)-1,3-dimethyl-2-methylimino-4-imidazolidinon und dessen 6-Niederalkylderivate sind für die Behandlung von Depressionen von Wert. Sie können in ls Form pharmazeutischer Präparate, welche sie mit einem verträglichen pharmazeutischen Träger, z.B. einem organischen oder anorganischen inerten Träger, der für enterale, z.B.
orale oder parentorale Verabreichung geeignet ist, enthalten. Beispiele solcher Träger sind Wasser, Gelatine, Lactose, 20 Stärke, Talkuum, Magnesiumstearat, Gummi, vegetabile Öle und Vaseline. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Kapseln, Dragées oder Sup-positorien oder in flüssiger Form, z.B. als soluse Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen vorliegen. Sie können sterili-25 siert sein und/oder verträgliche Hilfsmittel wie Konservie-rungs- und Stabilisierungsmittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Emulgatoren sowie Salze zur Variierung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten.
Eine zweckmässige pharmazeutische Dosierungsform ent-30 hält etwa 1 bis 100mg5-(Indol-3-yl-methylen)-l,3-dimethyl-2-methylimino-4-imidazolidinon oder ein 6-Niederalkylde-rivat davon. Geeignete orale Dosierungen liegen im Bereich von 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 10 mg/kg pro Tag. Geeignete parenterale Dosierungen liegen im Bereich von 0,01 mg/kg 3s pro Tag bis etwa 0,5 mg/kg pro Tag. Diese Bereiche können jedoch nach oben oder unten in Abhängigkeit von den individuellen Erfordernissen variiert werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel a) Herstellung des Ausgangsmaterials 255 mg l,3-Dimethyl-2-imino-4-imidazolidinon-hydro-45 jodid und 145 mg Indol-3-aIdehyd werden in 5 ml Piperidin 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser gegossen, 30 Minuten gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 205 mg (E)-5-(Indol-3-yl-methylen)-l,3-dimethyl-2-50 imino-4-imidazolidinon, gelbe Nadeln, vom Schmelzpunkt 231,8-233,1°C (aus Methanol).
55 b) Erfindungsgemässes Verfahren
500 mg (E)-5-(Indol-3-yl-methylen)-l,3-dimethyl-2-imino-4-imidazolidinon werden mit 425 mg Methyljodid 24 Stunden in Methanol zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird an Silicagel und Aluminiumoxyd chromatogra-60 phiert. Man erhält 107 mg(E)-5-(Indol-3-yl-methylen)-l,3-dimethyl-2-methylimino-4-imidazolidinon.
B
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in 6-Stel-lung durch Niederalkyl substituierten 5-(Indol-3-yl-meth-ylen)-1,3-dimethyl-2-methylimino-4-imidazolidinonen, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(Indol-3-yl-methylen)-l,3-dimethyl-2-imino-4-imidazolidinon, das gegebenenfalls in 6-Stellung durch Niederalkyl substituiert ist, mit einem Methylierungsmittel umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die E-Isomeren herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man (E)-5-(Indol-3-yl-methylen)-l,3-dimethyl-2-methyl-imino-4-imidazolidinon herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man (E)-5-(6-Methylindol-3-yl-methylen)-l,3-dimethyl-2-methylimino-4-imidazolidinon herstellt.
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