CH629742A5 - Verfahren zur herstellung neuer substituierter fluoracylresorcine. - Google Patents

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CH629742A5
CH629742A5 CH451377A CH451377A CH629742A5 CH 629742 A5 CH629742 A5 CH 629742A5 CH 451377 A CH451377 A CH 451377A CH 451377 A CH451377 A CH 451377A CH 629742 A5 CH629742 A5 CH 629742A5
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trifluoroacetophenone
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acid
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Rolf Dr Brickl
Hans Dr Eberhardt
Karl-Richard Dr Appel
Uwe Dr Lechner
Walter Dr Merk
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Thomae Gmbh Dr K
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Fluoracylresorcine der Formel I
(I)
45 In der obigen Formel I bedeuten
Rj eine perfluorierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die 2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutylgruppe;
R2 und R4, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verso zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, die Benzoyl-, Salicyloyl- oder Phenylacetylgruppe;
R3 und R5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, 55 Halogenatome, die Nitrogruppe oder die p-Toluolsulfonyl-gruppe, die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclo-dodecyl-, Methylcyclohexyl-, Dimethylcyclohexyl-, Benzyl-oder Methylthiogruppe;
oder eine Gruppe der Formel
60
65
COR.
3
629742
in der entweder F die Gruppe -CH2- oder -S- bedeutet, sofern G die Gruppe R5 darstellt oder F die Gruppe R3 ist, sofern G die Gruppe -CH2- oder -S- darstellt und Rt, R2 und R4 wie oben definiert sind,
R3 ausserdem die Hydroxy-, Methoxy-, Methyl- oder Cyangruppe;
R5 auch eine Methylgruppe,
es kann aber auch einer der beiden Reste R3 und R5 ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe bedeuten, sofern dann der andere dieser Reste R3 und R5 die übrigen oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms innehat oder sofern Rj die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Trifluormethylgruppe besitzt oder sofern R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms oder einer Methylgruppe besitzen.
Die substituierten Fluoracylresorcine der Formel I werden durch Acylierung von Resorcinen oder deren Derivaten der Formel II
R
(II),
in der R2 bis R5 wie oben definiert sind, mit Carbonsäuren oder ihren reaktionsfähigen Derivaten der Formel III
rj-coy
(III),
20
in der R! die eingangs genannten Bedeutungen aufweist und Y die Hydroxy- oder Amino- oder eine Acyloxy- oder Alk-oxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators und eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen —80 °C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise aber bei Raumtemperatur, hergestellt.
Als geeignete Lösungsmittel gelten aliphatische Kohlenwasserstoffe, Schwefelkohlenstoff, des weiteren halogenierte, insbesondere chlorierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Äther, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, aber auch anorganische Lösungsmittel, wie Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure.
Als Katalysatoren eignen sich Lewis-Säuren, wie wasserfreies Aluminiumchlorid, Eisen(III)chlorid, Zindchlorid, Bortrifluorid bzw. dessen Ätherate, Zinn(IV)chlorid, An-timon-tri- oder -penta-halogenide, Phosphor-tri- oder -pen-ta-halogenide, Phosphorpentoxid oder anorganische Säuren, wie Salzsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Chlorsulfonsäure oder starke organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure.
Die nach dem vorstehend genannten Verfahren gewonnenen Verbindungen der Formel I, in der R2 und/oder R4 Wasserstoffatome sind, lassen sich gewünschtenfalls anschliessend durch Veräthern, z. B. mit Alkylhalogeniden,
oder durch Verestern, z.B. mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden, in Verbindungen der Formel I überführen, in der R2 und/oder R4 die übrigen oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind meistens literaturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Verfahren herstellen, beispielsweise durch Acylierung von an sich bekannten Verbindungen der Formel IV
35
40
45
(IV)
mit Verbindungen der Formel V
R/-COY (V),
in der Y wie oben definiert ist und R5' die für R5 angegebene Bedeutung eines gegebenenfalls auch substituierten Alkylre-stes, der aber um eine -CH2-Gruppe verkürzt ist, besitzt. Die dabei entstehenden Acylverbindungen werden anschliessend katalytisch mit Wasserstoff zu den entsprechenden in 5-Stellung alkylierten Verbindungen der Formel II reduziert.
Anderseits lassen sich die Ausgangsstoffe der Formel II, in der R5 ein Halogenatom bedeutet, durch Halogenierung von Verbindungen der Formel IV gewinnen.
Die Verbindungen der Formeln II und IV können, sofern R3 ein Alkylrest ist, auch aus an sich bekannten Verbindungen der Formel VI
25
30
(VI),
in der R5 wie oben definiert ist und R8 eine Alkylgruppe bedeutet, durch Umsetzung mit einer aliphatischen Grignard-Verbindung der Formel R3-MgHal erhalten werden (R3' bedeutet eine Alkylgruppe, die gegenüber der für R3 beanspruchten Alkylgruppe um eine -CH2-Gruppe verkürzt ist). Anschliessend wird durch Hydrolyse die entsprechende in 3-Stellung eine aliphatische Acylgruppe aufweisende Verbindung freigesetzt, mit wasserfreiem Aluminiumchlorid werden die Reste R8 gegebenenfalls abgespalten, und die aliphatische Acylgruppe zum Rest R3, der die Bedeutung einer Alkylgruppe besitzt, reduziert. Will man Verbindungen der Formel II, in der R2 und R4 Wasserstoffatome bedeuten, erhalten, so geht man von entsprechend substituierten 4-Me-thyl-7-hydroxy-cumarinen der Formel VII aus
50
(VII)
in der R5 wie oben definiert ist, verestert diese mit einer Carbonsäure oder ihrem Derivat der Formel R3'-COX, in der R3' und X die weiter oben beschriebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der Formel VIII
0
Il ("Vili),
R,»-C-0
629742
4
die anschliessend mittels wasserfreiem Aluminiumchlorid zu der entsprechenden Verbindung der Formel IX umgelagert wird y
co
HO
CO
CH
3
wobei sich hieraus durch Erhitzen mit Natronlauge und anschliessende Hydrolyse mit Schwefelsäure ein Keton der Formel X
y
CO
HO
OH
bildet, welches katalytisch zu einer Verbindung der Formel II reduziert wird (vgl. Organic Synthesis Coli. Vol. 3,281 ff.), z.B. mit amalgamiertem Zink und Salzsäure. Die so gewonnenen Verbindungen lassen sich gewünschtenfalls anschliessend bespielsweise durch Verätherung oder Veresterungen in entsprechende Verbindungen der Formel II überführen, in der R2 und R4 die übrigen Bedeutungen besitzen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische und/ oder pestizide Eigenschaften besitzen: sie sind insbesondere wirksam gegen Bakterien, Dermatophyten, Hefen, Schimmelpilze und phytopathogene Pilze; sie wirken hemmend auf verschiedene Schlüsselenzyme des Kohlenhydratstoffwechsels und auf Zellkulturen, verlangsamen damit beschleunigte Zellteilungsvorgänge in und auf der Haut. Sie eignen sich deshalb zur Behandlung von Akne, Kopfschuppen, bakteriellen Hautinfektionen, Mykosen, Psoriasis, Ichthyosis, hyperkeratotischen Hautzuständen zur Bekämpfung boden- und samenbürtiger Pilze im Pflanzenanbau sowie als Herbizide, z.B. selektiv gegen Flughafer. Verschiedene Verbindungen der Formel I sind auch anthelmintisch wirksam.
So wurden zum Beispiel die folgenden bekannten Substanzen
2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon = A,
5-Äthyl-2,4-dihydroxy-trifluoracetophenon = B,
3-Äthyl-2,4-dihydroxy-trifluoracetophenon = C,
2,4-Dimethoxy-trifluoracetophenon = D, gegenüber den neuen Substanzen
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon = E,
2,4-Dihydroxy-3-iso-butyl-trifluoracetophenon = F,
2,4-Dihydroxy-5-iso-pentyl-trifluoracetophenon = G, 2,4-Dihydroxy-3-(4'-methyl)-cyclohexyl-
trifluoracetophenon = H, 2,4-Dihydroxy-5-(3',5'-dimethyl)-cyclohexyl-
trifluoracetophenon = I,
2,4-Dihydroxy-5-n-nonyl-trifluoracetophenon = J,
2,4-Dihydroxy-3-iso-hexyl-trifluoracetophenon = K, 2,4-Dihydroxy-3-cyclododecyl-trifluoracetophenon = L,
2,4-Dihydroxy-3-isodecyl-trifluoracetophenon = M,
2,4-Dihydroxy-3-cyclopentyl-trif!uoracetophenon = N,
2,4-Dihydroxy-3-cycloheptyl-trifluoracetophenon = O,
2,4-Dihydroxy-3-isopropyl-trifluoracetophenon = P,
2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon = Q,
2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon = R,
2,4-Dihydroxy-3-methyl-pentafluorpropiophenon = S,
2,4-Dihydroxy-5-n-decyl-trifluoracetophenon = T,
2,4-Dihydroxy-3-n-pentyl-trifluoracetophenon = U,
2,4-Dihydroxy-3-n-propyl-trifluoracetophenon = V,
auf ihre Hemmwirkungen gegen Bakterien und Pilze, auf ihre Hemmwirkungen auf Zellkulturen und ihre Hemmwirkungen auf die Enzymaktivitäten vergleichend getestet.
Die Hemmwirkung auf Bakterien und Pilze wurde nach dem Reihenverdünnungstest und dem Agardiffusionstest (Loch-Test) geprüft. Als Bakterien wurden eingesetzt: Sta-phylococcus aureus SG 511, Streptococcus Aronson, Streptococcus pyogenes AT CC 8668; als Pilze: Candida albicans AT CC 10 231, Trichophyton mentagrophytes AT CC 9129 und Aspergillus niger.
Reihenverdünnungstest Nährmedien 1. Fleischextraktbouillon: für St. aureus SG 511
Rezept: Pepton 10 g Fleischextrakt Oxoid 8 g Kochsalz 3 g Sek. Na-Phosphat (Na2HP04) 2 g ad 1000 ml Aqua dest. (pH 7,2-7.4)
Sterilisation; 15 Min. bei 120°C im Autoklav
2. Glucosebouillon: für Sc. Aronson und Streptococcus pyogenes
Rezept wie bei Fleischextraktbouillon. Nach dem Sterilisieren 1% der Glucose als sterile 50%ige Lösung zusetzen.
3. Sabouraudbouillon: für C. alb., Trich. mnt., A. niger
Rezept: Pepton aus Casein 10 g
Glucose 40 g
Kochsalz lg
Sek. Na-Phosphat (Na2HP04) 1 g ad 1000 ml Aqua dest.
Sterilisation: 5-10 Min. bei 120°C, ein pH wird nicht eingestellt.
Einstellung der Keimdichte Das Alter der Primärkulturen beträgt bei Bakterien 24 h und bei Pilzen 14 Tage. Die Einstellung der Keimsuspension erfolgt am Photometer «Eppendorf» (Reagenzglas 0 14 mm, Filter 546 nm) nach Bariumsulfat-Vergleichssuspen-sion (= Trübung einer Bariumsulfat-Aufschwemmung von 3,0 ml 1 %iger Bariumchloridlösung und 97 ml 1 %iger Schwefelsäure). Nach der Einstellung werden die Bakterien 1:1 000 mit Kochsalzlösung weiter verdünnt, die Pilze werden unverdünnt eingesetzt.
Vorbereitung der Substanzkonzentration 40 mg der Substanz werden in 10-ml-Messkolben eingewogen und mit dem Lösungsmittel bis zur Marke aufgefüllt (entspricht einer Verdünnung von 1: 250 = 4 000 ng/ml). Die weitere Verdünnungsreihe wird mit Aqua dest. oder dem jeweiligen Lösungsmittel eingestellt und folgende Substanzkonzentrationen hergestellt: 1 000; 250; 62,5 ng/ml.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Durchführung des Testes
Die Röhrchen werden mit 4,9 ml des entsprechenden flüssigen Nährmediums beschickt. Jedem Röhrchen werden nun 0,1 ml der oben hergestellten Substanzverdünnung zugegeben, so dass die erwähnten Endkonzentrationen vorliegen. Schliesslich wird jedes Röhrchen mit 0,1 ml der eingestellten Keimsuspension beimpft. Eine Lösungsmittelkontrolle ist immer mitzuführen.
Bebrütung
Bakterien werden 18-20 Stunden bei 37 °C und Pilze 7 Tage bei 27 °C bebrütet.
Auswertung
Die Ablesung erfolgt makroskopisch unter Angabe der Grenzkonzentration (= niedrigste noch mikrobiostatisch wirksame Konzentration).
Agardiffusionstest
Nährmedien
1. Fleischextraktagar: für St. aureus SG 511
Rezept: Pepton 10 g
Fleischextrakt Oxoid 8 g
Kochsalz 3 g
Sek. Na-Phosphat (N^HPO*) 2 g
Pronagar 15 g ad 1000 ml Aqua dest. (pH 7,2-7,4) Sterilisation: 15 Min. bei 120 °C im Autoklav
2. Glucoseagar: für Sc. Aronson und St. pyogenes
Rezept wie bei Fleischextraktagar. Nach dem Sterilisieren 1 % Glucoseagar als sterile 50%ige Lösung zusetzen.
Durchführung des Testes
In sterile Petrischalen von 8 cm Durchmesser werden 19 ml Nährmedium ausgegossen und vorgetrocknet. Anschliessend werden die Agarplatten mit 4 ml Saatagar beschickt. 100 ml Saatagar enthalten 1,25 ml Keimsuspension, eine Agarplatte enthält somit 0,05 ml Keimsuspension. Nach Erstarren des Agars werden 5 Löcher von 5 mm Durchmesser in die Platten gestanzt und mit 0,05 ml der entsprechend konzentrierten Substanzlösung gefüllt. Eine Lösungsmittelkontrolle ist immer mitzuführen.
Bebrütung
Bakterien werden 18-20 Stunden bei 37 °C und Pilze 7 Tage bei 27 °C bebrütet.
Auswertung
Gemessen wird der Durchmesser des Hemmhofes in mm (abzüglich des Lochdurchmessers). Wenn statt einer wachstumsfreien Zone nur deutlich vermindertes Wachstum zu verzeichnen ist, werden diese Werte in Klammern gesetzt.
Reihenverdünnungstest bei Corynebacterium acnes und Pityrosporum ovale
Nährmedium:
Bei Corynebacterium acnes: Thioglykolat-Bouillon, bei Pityrosporum ovale: Littmann's Bouillon,
jeweils 5 ml pro Röhrchen.
629 742
3. Sabouraudagar: für C. albicans, Trich. ment., A. niger
Rezept: Pepton aus Casein 10 g
Glucose 40 g
Kochsalz 1 g
Sek. Na-Phosphat (Na2HP04.) 1 g
Pronagar 15 g ad 1000 ml Aqua dest.
Sterilisation: 5-10 Min. bei 120 °C. Ein pH wird nicht eingestellt.
Einstellung der Keimdichte
Das Alter der Primärkulturen beträgt bei Bakterien 24 Stunden und bei Pilzen 14 Tage.
Die Einstellung der Keimsuspension erfolgt am Photometer «Eppendorf» (Reagenzglas 0 14 mm, Filter 546 nm) nach Bariumsulfat-Vergleichssuspension (= Trübung einer Bariumsulfat-Aufschwemmung von 3,0 ml l%iger Bariumchloridlösung und 97 ml l%iger Schwefelsäure). Nach der Einstellung werden St. aureus SG 511,1:1 000 und Sc. pyogenes und Aronson 1: 100 mit Kochsalzlösung weiter verdünnt. Die Pilze werden unverdünnt eingesetzt.
Vorbereitung der Substanzkonzentrationen
40 mg der Substanz werden in 10-ml-Messkolben eingewogen und mit dem Lösungsmittel bis zur Marke aufgefüllt (entspricht einer Verdünnung von 1: 250 = 4 000 ng/ml).
Die Verdünnungen auf die zu prüfenden Konzentrationen erfolgen mit Aqua dest. oder dem jeweiligen Lösungsmittel.
Keimdichte
Keimsuspension in 0,9%iger Kochsalzlösung, eingestellt am Photometer «Eppendorf» anhand einer Bariumsulfat-Vergleichssuspension bei Corynebacterium acnes in einer Verdünnung von 1 : 100, bei Pityrosporum ovale unverdünnt. Von den Suspensionen wurden jeweils 0,1 ml pro Probierröhrchen verwendet. Für die Substanzen diente Di-methylsulfoxid als Lösungsmittel.
Die Suspension mit Corynebacterien acnes wurde 48 Stunden bei 37 °C, die Suspension von Pityrosporum ovale 7 Tage bei 27 °C bebrütet. Die Ablesung erfolgte durch makroskopische Beurteilung des Keimwachstums und Registrierung der Grenzkonzentrationen.
Agardiffusionstest bei Pityrosporum ovale CBS 1878
Nährboden
Littmann's Agar, 23 ml pro Petrischale, Schalendurchmesser 100 mm.
Keimdichte
Keimsuspension in 0,9%iger Kochsalzlösung, eingestellt im Photometer «Eppendorf» anhand einer Bariumsulfat-Vergleichssuspension, hiervon wurden jeweils 0,05 ml pro Platte verwendet. Die Testsubstanzen waren in Dimethyl-sulfoxid gelöst. Die Bebrütungszeit betrug 7 Tage bei 27 °C; gemessen wurde der Hemmhofdurchmesser in mm, es wurden 0,05 ml Substanzlösung pro Stanzloch von 6 mm Durchmesser verwendet.
Die bei diesen Vergleichsversuchen gefundenen Werte sind in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 enthalten:
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
629 742 6
Tabelle 1
Wirkung auf grampositive Bakterien und Corynebacterium acnes: MHK-Werte in |ig/ml
Substanz
Staphylococcus aureus SG 111
Streptococcus Aronson
Streptococcus pyogenes
Corynebacterium
acnes
L.T.
R.V.T.
L.T.
R.V.T.
L.T.
R.V.T.
R.V.T.
A
1000
80
1000
80
ng ng
80
B
250
20
250
20
250
20
20
C
62,5
5
62,5
5
62,5
1,25
1,25
D
>4000
>80
>4000
>80
>4000
>80
>80
E
<15,6
1,25
<15,6
0,31
<15,6
0,31
0,08
F
62,5
0,08
<15,6
1,25
<15,6
1,25
0,31
G
<15,6
0,31
<15,6
1,25
<15,6
0,31
1,25
H
<15,6
0,31
<15,6
1,25
<15,6
0,31
1,25
I
<15,6
0,31
<15,6
0,08
<15,6
0,31
0,08
J
<15,6
5 (1,25)
<15,6
5
<15,6
1,25 (0,08)
0,02
K
<15,6
1,25
<15,6
1,25
<15,6
0,31
0,08
L
62,5
0,31
<15,6
0,31
62,5
0,08
1,25 (0,31)
M
250
1,25
<15,6
20 (1,25)
<15,6
1,25
0,31
N
<15,6
1,25
<15,6
1,25
62,5
0,31
0,31
O
<15,6
0,31
<15,6
0,31
<15,6
0,08
1,25 (0,31)
P
62,5
1,25
<15,6
1,25
62,5
1,25
5(1,25)
Werte in Klammern bedeuten, bei dieser Konzentration liegt Wachstumsminderung vor;
ng = nicht geprüft, MHK = minimale Hemmkonzentration, L.T. = Lochtest, R. V.T. = Reihenverdünnungstest.
Tabelle 2
Wirkung auf Hefen, Dermatophyten, Schimmelpilze und Pityrosporum ovale:
MHK-Werte in ng/ml
Substanz Candida albicans Trichophyton Aspergillus niger Pityrosporum ovale mentagrophytes
l.t.
r.v.t.
l.t.
r.v.t.
l.t.
r.v.t.
l.t.
r.v.t.
A
1000
80
250
20
250
20
1000
80
B
1000
20
250
5
250
20
1000
80
C
1000
20
62,5
1,25
1000
5
1000
>80
D
>4000
>80
>4000
>80
>4000
>80
>4000
>80
R
1000
20
250
5
250
20
1000
10
S
4000
80
250
20
>4000
>80
4000
20
F
250
20
<15,6
1,25
250
20
250
80
H
1000
(80)
<15,6
1,25
62,5
(80)
1000
<80
t
1000
(20)
<15,6
1,25
250
5
250
80
Messung der Hemmung der Glucose-6-phosphatdehydrogenase Beobachtet wird das Gleichgewicht:
G6P-DH
Glucose-6-phosphat+NADP *
Gluconsäure- 6-phosphat
+NADPH+H+
(NADP = Nikotinamid-adenin-dinukleotid-phosphat, G6P-DH = Gluconsäure-6-phosphat-dehydrogenase).
Die Bildungsgeschwindigkeit von NADPH ist ein Mass für die Enzymaktivität; sie kann anhand der Extinktionszunahme bei 340, 334 oder 366 nm pro Zeiteinheit verfolgt werden.
Methodik
0,025 ml Glucose-6-phosphat-dehydrogenase (Fa. Boeh-ringer Mannheim) werden mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt (Lösung I). 100 mg Nikotinamid-adenin-dinu-kleotid-phosphat werden in 13 ml dest. Wasser gelöst (Lö-
50 sung II). 47,2 mg Glucose-6-phosphat löst man in weiteren 10 ml dest. Wasser (Lösung III). Nebenher wird eine Pufferlösung (Lösung IV) wie folgt bereitet:
0,28 g Triäthanolamin-hydrochlorid und 1,461 g Äthylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalz werden in 1 Li-55 ter dest. Wasser gelöst und mit Natronlauge auf pH 7,6 eingestellt. Die zu untersuchende Substanz wird in Dimethyl-formamid oder Äthanol gelöst (Lösung V). Geprüfte Konzentrationen: 50; 25; 12,5; 6,25, 3,125; 1,56 und 0,78 ng/ml.
Bestimmung der Soforthemmung 0,1 ml Lösung 1,0,1 ml Lösung II, 2,67 ml Lösung IV und 0,03 ml Lösung V werden vermischt und 5 Minuten auf 25 °C gehalten. Dann wird 0,1 ml Lösung III zugegeben, durchmischt und die Extinktionsänderung bei 366 nm über 3 Minuten spektralphotometrisch bestimmt.
65
Bestimmung der Inkubationshemmung 0,1 ml Lösung 1,0,1 ml Lösung II, 2,67 ml Lösung IV und 0,03 ml Lösung V werden vermischt und 60 Minuten bei
7
629 742
37 °C gehalten. Dann wird 0,1 ml Lösung III zugegeben, durchmischt und die Extinktionsänderung bei 366 nm über 3 Minuten spektralphotometrisch gemessen.
Die Hemmwerte werden aus den Mittelwerten dreier Messungen (als Extinktionsänderung pro Minute) im Vergleich zu Kontrollen, bei denen als Inhibitorlösung das reine Lösungsmittel zugesetzt wird, berechnet. Dann wird aus den Hemmwerten für die unterschiedlichen Konzentrationen die ED so nach der Methode von Reed und Muench berechnet.
Die nachfolgende Tabelle enthält die so bestimmten Werte:
Tabelle 3 G6PDH-Hemmung
Substanz ED50 [ng/ml]
Soforthemmung Inkubationshemmung
A
>50
33
B
34,5
30
C
37,5
20
D
>50
>50
E
24,1
22,3
F
37,7
27,7
J
8,5
3,62
L
4,0
3,25
M
2,8
2,9
N
10,6
6,5
O
10,2
6,9
P
14,8
9,9
Messung der Hemmung von Zellkulturen Methodik:
HeLa-Zellkultur wird abtrypsiniert und in frischem Medium auf eine Zellzahl von 150 000 Zellen/ml eingestellt. Die Substanz wird stets in der gleichen Menge Dimethylsulfoxid angelöst und dann mit Wachstumsmedium weiter verdünnt. In Mikrotiterplatten werden je 0,1 ml der Substanzverdünnungen pro Vertiefung eingefüllt und dann 0,2 ml Zellsuspension dazugegeben (pro Verdünnung 4 Vertiefungen). Es werden mehrere Wachstumskontrollen, die statt 0,1 ml Substanzverdünnung 0,1 ml Wachstumsmedium enthalten, angesetzt. Nach sorgfältigem Durchmischen werden die Kulturen 3 Tage bei 37 °C unter 5% C02-Begasung bebrütet. Die Ablesung erfolgt im Vergleich zur dicht gewachsenen Wachstumskontrolle. Die Ableseergebnisse werden als Prozentsatz von Wachstumsausfall und Degenerationserscheinungen im Vergleich zur Wachstumskontrolle angegeben. Daraus wird die Grenzkonzentration ermittelt und die ED50 nach Reed und Muench errechnet. Die Angaben beziehen sich auf |ig Substanz pro ml Gesamtmedium.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle enthalten:
Tabelle 4
Substanz
Grenzkonzentration jxg/ml ed50
Ug/ml
A
3,13
12,5
B
6,25
9,75
D
25
90,1
e
0,78
5,81
S
<0,78
1,5
F
0,78
7,7
G
0,78
5,8
H
<0,78
4,2
K
0,78
2,27
N
3,13
5,32
P
1,56
3,52
Die genannten Verbindungen sind chemisch stabil, zeigen hohe Lipophilie (Verteilungs-Koeffizient n-Octanol/Wasser > 1000) und lassen sich gut in Salben, Crèmes, Tinkturen, Sprays, Puder usw., die für topische Anwendung geeignet sind, einarbeiten.
Von besonderem Vorteil sind die gute Hautverträglichkeit (eine Crème, die 10% Verbindung E enthielt, wurde über 24 Stunden unter Okklusion reizlos vertragen) und geringe Toxizität:
Die akute Toxizität wurde an der Maus ermittelt. Bestimmt wurde die LD50, dh. die Dosis, nach deren Verabreichung innerhalb von 14 Tagen 50% der Tiere verstarben.
LD50 an der Maus:
Verbindung E p.os. > 3200 mg/kg s.c. >4000 mg/kg i.p. 82 mg/kg
Im allgemeinen pharmakologischen Screening, das auf eine Beeinflussung wesentlicher Körperfunktionen, wie beispielsweise Herz/Kreislauf oder Zentralnervensystem, schliessen lässt, zeigten sich keine nennenswerten Wirkungen. Systemische Nebenwirkungen sind deshalb bei lokaler Anwendung nicht zu erwarten.
Wegen der hohen Lipophilie bei gleichzeitiger Anwesenheit polarer Gruppen penetrieren die Verbindungen gut in die Haut, werden aber, wie durch Untersuchung der Ausscheidung gezeigt werden konnte, nur zum geringen Teil resorbiert.
Bei Untersuchung auf Hautverträglichkeit und Sensibilisierung, die an Meerschweinchen durchgeführt werden, zeigte sich, dass die schwach sensibilisierenden Eigenschaften mancher Resorcine durch die Einführung der Trifluoracetyl-Gruppe verschwindet. Da Resorcine, wie z.B. Hexylresorcin beim Menschen, in manchen Fällen Allergien hervorrufen, ist dies ein wesentlicher Vorteil.
Eine wirkungsvolle Therapie der Akne ist derzeit nur systemisch mit starken Antibiotika (Tetracycline, Erythromycin), lokal mit Schälmitteln, wie Vitamin-A-Säure und Benzoylperoxyd, möglich. Die Anwendung von Antibiotika bei einer keinesfalls lebensbedrohenden Krankheit ist wegen der Resistenzbildung prinzipiell problematisch, bei Anwendung von Schälmitteln ist stets mit erheblicher Hautreizung zu rechnen.
Bei der Akne-Therapie mit Antibiotika werden die bei der Akne wichtigen gram-positiven Bakterien, vor allem Corynebacterium acnes, vermindert, was eine Reduktion des Gehaltes an freien Fettsäuren, die durch diese Bakterien aus Triglyceriden abgespalten werden, im Sebum zur Folge hat.
Wie Tabelle 1 zeigt, sind die oben genannten Verbindungen stark gegen Corynebacterium acnes wirksam. Ausserdem konnte gezeigt werden, dass nach lokaler Anwendung eine erhebliche Reduktion des Gehaltes an freien Fettsäuren möglich ist. Es ist deshalb eine lokale Therapie, die in ihrer Wirkung der oralen Therapie mit Antibiotika vergleichbar ist, möglich.
Die genaue Ursache der Schuppenbildung ist bisher noch unbekannt. Man findet jedoch bei Schuppen eine Hyper-keratose, d.h. die Zellteilungsvorgänge in der Epidermis laufen beschleunigt ab; ausserdem ist die Verhornung gestört. Nach Aussage einiger Autoren, z.B. R. A. Gosse, R.W. Van-derWyck, J.Soc. Cosmet. Chem. 20 (1969) 603, spielt die Hefe Pityrosporum ovale bei der Genese der Schuppen ein Rolle.
Tabelle 2 zeigt, dass einige der oben genannten Verbindungen eine starke Wirkung gegen Pit. ovale zeigen.
Aus Tabellen 3 und 4 ist ersichtlich, dass diese und andere Verbindungen beschleunigt ablaufende Zellteilungsvorgänge verlangsamen können. Mit Verbindungen, die in den
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629742
8
Tabellen 2,3 und 4 gute Wirksamkeit zeigen, ist deshalb eine Therapie der Kopfschuppen möglich.
Eine wirkungsvolle Therapie der Psoriasis ist derzeit topisch nur mit Dithranol, Teerpräparaten und hochwirksamen Corticoiden, systemisch mit Antimetaboliten, wie Methothrexat, Corticosteroiden und Cytostatika, möglich. Ausserdem werden noch die physikalische Behandlung mit UV-Licht, Röntgen-Bestrahlung und die kombinierte Anwendung von Psoralenen (systemisch oder lokal) und UV-Licht angewendet. Alle diese Behandlungsmethoden sind entweder umständlich oder von erheblichen Nebenwirkungen begleitet. Eine einfache wirkungsvolle lokale Therapie ist deshalb von besonderem Vorteil. Die Tabellen 3 und 4 zeigen, dass einige der obengenannten Verbindungen zur Psoriasis-Therapie eingesetzt werden können.
Mykosen der Haut gewinnen zunehmend an Bedeutung. Da ein Erreger-Nachweis oft nicht durchgeführt werden kann, ist die Anwendung von breit gegen Dermatophyten, Hefen und Bakterien wirksamen Antimykotica von besonderem Vorteil.
Die Tabellen 1 und 2 zeigen, dass die oben genannten Verbindungen gegen diese Erreger stark wirksam sind. Sie können deshalb zur Therapie von Mykosen und bakteriellen Hautinfektionen eingesetzt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung noch näher erläutern.
Beispiel 1
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon 195 g 4n-Hexylresorcin (1 Mol) wird in 31 Äthylenchlorid aufgeschlämmt. Unter Rühren werden bei ca. 20 °C 300 g (2 Mol) Aluminiumchlorid in mehreren Portionen eingetragen und anschliessend bei 15-20 °C 260 g (1,2 Mol) Tri-fluoracetanhydrid zugetropft (ca. 1 Vi Stunden Dauer). Es wird dabei mit Eiswasser gekühlt. Nach dem Zutropfen rührt man 3 Stunden nach und lässt dann den Ansatz für 1 bis 2 Tage stehen.
Zum Zersetzen des Ansatzes wird unter Rühren auf ca. 2,5 kg Eis gegossen (Aussenkühlung, Temperatur nicht über 25 °C steigen lassen!). Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 500 ml Äthylenchlorid nachgewaschen. Die gesamte organische Phase wird mit 11 Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Der nach dem Einengen verbleibende Rückstand wird aus Hep-tan oder Petroläther umkristallisiert. F. 90 °C.
Ausbeute: 246 g (85% der Theorie)
Auf diese Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
a) 2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon aus 2-Methylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 101 C, Ausbeute: 90% der Theorie b) 2,4-Dihydroxy-5-n-propyl-trifluoracetophenon aus 4-n-Propylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 95 C, Ausbeute: 87% der Theorie c) 2,4-Dihydroxy-5-isopropyl-trifluoracetophenon aus 4-Isopropylresorcin in Chloroform.
F. 97 °C, Ausbeute: 70% der Theorie d) 2,4-Dihydroxy-3-n-propyl-trifluoracetophenon aus 2-n-Propylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 114 °C, Ausbeute: 88% der Theorie e) 2,4-Dihydroxy-3-isop_ropyl-trifluoracetophenon aus 2-Isopropylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 145 °C, Ausbeute: 85%
f) 2,4-Dihydroxy-5-n-butyl-trifluoracetophenon aus 4-n-Butylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 96 °C, Ausbeute: 82%
g) 2,4-Dihydroxy-5-isobutyl-trifluoracetophenon aus 4-Isobutylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 90 C, Ausbeute: 84%
h) 2,4-Dihydroxy-3-isobutyl-trifluoracetophenon aus 2-Isobutylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 114 °C, Ausbeute: 78%
i) 2,4-Dihydroxy-5-tert.-butyl-trifluoracetophenon aus 4-tert.-Butylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 159 °C, Ausbeute 80%
j) 2,4-Dihydroxy-5-(2-methyl)-n-propyl-trifluoraceto-phenon aus 4-(2-Methyl)-n-propylresorcin in Äthylenchlorid. F. 90 °C, Ausbeute: 78%
k) 2,4-Dihydroxy-5-n-pentyltrifluoracetophenon aus 4-n-Pentylresorcin in Äthylenchlorid. F. 97 °C, Ausbeute: 86%
1) 2,4-Dihydroxy-5-cycloçentyl-trifluoracetophenon aus 4-Cyclopentylresorcin in Äthylenchlorid. F. 94 °C, Ausbeute: 75%
m) 2,4-Dihydroxy-3-isopentyl-trifluoracetophenon aus 2-Isopentylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 101 °C, Ausbeute: 84%
n) 2,4-Dihydroxy-3-n-pentyl-trifluoracetophenon aus 2-n-Pentylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 105 °C, Ausbeute: 87%
o) 2,4-Dihydroxy-5-cyclohexyl-trifluoracetophenon aus 4-Cyclohexylresorcin in Äthylenchlorid. F. 80 °C, Ausbeute: 78%
p) 2,4-Dihydroxy-5-n-heptyl-trifluoracetophenon aus 4-n-Heptylresorcin in Äthylenchlorid. F. 85 °C, Ausbeute: 79%
q) 2,4-Dihydroxy-5-benzyl-trifluoracetophenon aus 4-Benzylresorcin in Äthylenchlorid.
F. 114 °C, Ausbeute: 80%
r) 2,4-Dihydroxy-3-(4-methyl)-cyclohexyl-trifluoraceto-phenon aus 2-(4-Methyl)-cyclohexyl-resorcin in Äthylenchlorid F. 143 °C, Ausbeute: 76%
s) 2,4-Dihydroxy-5-(3,5-dimethyl)-cyclohexyl-trifluor-acetophenon aus 4-(3,5-Dimethyl)cyclohexyIresorcin in Äthylenchlorid. F. 125 °C, Ausbeute: 79%
t) 2,4-Dihydroxy-5-n-nonyl-trifluoracetophenon aus 4-n-Nonylresorcin in Äthylenchlorid. F. 87 °C, Ausbeute: 85%
u) 2,4-Dihydroxy-5-n-dodecyl-trifluoracetophenon aus 4-n-Dodecylresorcin in Äthylenchlorid. F. 92 °C, Ausbeute: 84%
v) 2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon aus 4-Chlorresorcin in Äthylenchlorid.
F. 110 °C, Ausbeute: 90%
w) 2,4-Dihydroxy-5-brom-trifluoracetophenon aus 4-Bromresorcin in Äthylenchlorid.
F. 81 °C, Ausbeute: 88%
x) 2,3,4-Trihydroxytrifluoracetophenon aus Pyrogallol.
F. 134 °C, Ausbeute: 75%
y) 2,4-Dihydroxy-3-methoxy-trifiuoracetophenon aus 2-Methoxy-resorcin in Äthylenchlorid. F. 79 °C, Ausbeute: 78%
z) 2,4-Dihydroxy-5-(2,2,3,3-tetrafluor)-cyclobutylme-thyl-trifluoracetophenon aus 4-Tetrafluorcyclobutylmethyl-resorcin in Äthylenchlorid.
F. 122 °C, Ausbeute: 76%
aa) 2,4-Dihydroxy-5-methylthio-trifluoracetophenon aus 4-Methylthio-resorcin in Äthylenchlorid. F. 57 °C, Ausbeute: 68%
bb) 2,3,4-Trihydroxy-5-cyclohexyl-trifluoracetophenon aus 4-Cyclohexyl-pyrogallol in Äthylenchlorid.
F. 128 °C, Ausbeute: 78%
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cc) 2,3,4-Trihydroxy-5-äthyl-trifluoracetophenon aus 4-Äthyl-pyrogallol in Äthylenchlorid. F. 82 °C, Ausbeute: 80%
dd) 2,4-Dihydroxy-3-chlor-trifluoracetophenon aus 2-Chlor-resorcin in Äthylenchlorid.
F. 113 °C, Ausbeute: 83% der Theorie ee) 2,4-Dihydroxy-5-n-octyl-trifluoracetophenon aus 4-n-Octyl-resorcin in Äthylenchlorid.
F. 87 °C, Ausbeute: 74% der Theorie ff) 2,4-Dihydroxy-3-cyano-trifluoracetophenon aus 2,6-Dihydroxybenzonitril in Äthylenchlorid.
F. 210 °C, Ausbeute: 62% der Theorie gg) 2,2',4,4'-Tetrahydroxy-5,5'-ditrifluoracetyl-diphe-nylsulfid aus 2,2',4,4'-Tetrahydroxy-diphenylsulfid in Äthylenchlorid. F. 172 °C, Ausbeute: 10% der Theorie hh) 2,2',4,4'-Tetrahydroxy-5-trifluoracetyl-diphenylsul-
fid aus 2,2',4,4'-Tetrahydroxy-diphenylsulfid in Äthylenchlorid. F. 204 °C, Ausbeute: 20% der Theorie
Beispiel 2
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon Analog zu Beispiel 1 werden 19,4 g 4-n-Hexylresorcin in 300 ml Äthylenchlorid aufgeschlämmt, mit 27,2 g Zinkchlorid versetzt. Anschliessend werden bei 15-20 °C 25 g Tri-fluoracetanhydrid zugetropft, nach 1 bis 2 Tagen erfolgt die Aufarbeitung analog Beispiel 1.
Ausbeute: 25,5 g (87% der Theorie)
Beispiel 3
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon Analog zu Beispiel 1 werden 19,4 g 4-n-Hexylresorcin in 300 ml Äthylenchlorid aufgeschlämmt, mit 32,4 g Eisen(III)-chlorid versetzt. Anschliessend werden bei 15-20 °C 25 g Tri-fluoracetanhydrid zugetropft und analog Beispiel 1 aufgearbeitet.
Ausbeute: 19,7 g (68% der Theorie)
Beispiel 4
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon Analog zu Beispiel 1 werden 19,4 g 4-n-Hexylresorcin in 300 ml Äthylenchlorid aufgeschlämmt, mit 5 g p-Toluolsul-fonsäure versetzt. Anschliessend werden bei 15-20 °C 25 g Trifluoracetanhydrid zugetropft und analog Beispiel 1 aufgearbeitet.
Ausbeute: 7,6 g (22% der Theorie)
Beispiel 5
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon Analog zu Beispiel 1 werden 19,4 g 4-n-Hexylresorcin in 300 ml Äthylenchlorid aufgeschlämmt, mit 15 g Bortri-fluoridätherat versetzt. Anschliessend werden bei 15-20 °C 25 g Trifluoracetanhydrid zugetropft und analog Beispiel 1 aufgearbeitet.
Ausbeute: 17 g (60% der Theorie)
Beispiel 6
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon Analog den Beispielen 1 bis 4 wurden 19,4 g 4-n-Hexylre-sorcin in 150 ml Toluol mit den in der nachfolgenden Tabelle genannten Katalysatoren versetzt, hernach wurden 25 g Trifluoracetanhydrid zugetropft und das Reaktionsgemisch nach 1 bis 2 Tagen aufgearbeitet. Die dabei erzielten Ausbeuten sind ebenfalls in der nachfolgenden Tabelle angegeben:
Katalysator Menge in g Ausbeute in %
Aluminiumchlorid 30 10
Zinkchlorid 30 65
Eisen(III)chlorid 35 30
Phosphorpentachlorid 50 20
p-Toluolsulfonsäure 10 25
Bortrifluordiätherat 15 35
Beispiel 7
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon Analog den Beispielen 1 bis 4 wurde die Umsetzung in 100 ml Nitrobenzol als Lösungsmittel mit den in der Tabelle genannten Katalysatoren durchgeführt.
Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Katalysator Menge in g Ausbeute in %
Aluminiumchlorid 30 75
Zinkchlorid 30 83
Eisen(III)chlorid 35 45
Phosphorpentachlorid 50 20
p-Toluolsulfonsäure 10 25
Beispiel 8
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon Analog den Beispielen 1 bis 4 wurde die Umsetzung in 100 ml Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel mit den in der Tabelle genannten Katalysatoren durchgeführt.
Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Katalysator Menge in g Ausbeute in %
Aluminiumchlorid 30 80
Zinkchlorid 30 60
Eisen(III)chlorid 35 30
Phosphorpentoxid 22 60*
* Umsetzung erfolgte bei 100°C in einem Zeitraum von 2 Stunden.
Beispiel 9
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon Analog den Beispielen 1 bis 4 wurde die Umsetzung in 100 ml Äther als Lösungsmittel mit den in der Tabelle genannten Katalysatoren durchgeführt.
Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Katalysator Menge in g Ausbeute in %
Bortrifluorid-ätherat 15 70
Zinkchlorid 30 15
Beispiel 10
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon Analog den Beispielen 1 bis 4 wurden 19,4 g 4-n-Hexylresorcin in 300 ml Äthylenchlorid in Gegenwart von 10 g p-Toluolsulfonsäure mit 16 g Trifluoressigsäureäthylester 10 Stunden bei Rückflusstemperatur umgesetzt. Die Aufarbeitung geschah wie in Beispiel 1 angegeben. F. 90 °C, Ausbeute: 7,4 g (25% der Theorie)
In analoger Weise lässt sich dieselbe Verbindung wie folgt herstellen: Aus 4-n-Hexylresorcin mit Trifluoressig-säureoctylester als Acylierungsmittel und Bortrifluorätherat als Katalysator unter 5stündigem Erhitzen bei Rückfluss5
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temperatur; Ausbeute 5% (der Theorie). Mit p-Toluolsulfonsäure als Katalysator erhält man diese Verbindung in 3%iger Ausbeute.
Beispiel 11
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon Analog Beispiel 1 wurde zu 19,4 g 4-n-Hexylresorcin in 300 ml Äthylenchlorid portionsweise 30 g Aluminiumchlorid zugegeben. Dann wurden unter Eiskühlung 15 g Trifiuor-acetylchlorid (gelöst in gekühltem Äther) zugegeben. Nach 1- bis 2tägigem Stehenlassen erfolgte die Aufarbeitung wie in Beispiel 1 angegeben.
F. 90 °C, Ausbeute: 26,9 g (92% der Theorie)
Beispiel 12
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon Analog Beispiel 11 wurde in Gegenwart folgender Katalysatoren und Lösungsmittel 4-n-Hexylresorcin mit Trifluor-acetylchlorid umgesetzt.
Katalysator Lösungsmittel Ausbeute in %
Aluminiumchlorid Phosphoroxychlorid 20 Zinkchlorid Äthylenchlorid 30
Bortrifluoridätherat Äthylenchlorid 40
Beispiel 13
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon Es wurden 19,4 g 4-n-Hexylresorcin in 300 ml Äthylenchlorid gelöst. Dann wurden 50 g Phosphorpentachlorid portionsweise zugegeben. Nach Zutropfen von 14 g Trifluor-essigsäure Hess man 1 bis 2 Tage stehen und arbeitete wie in Beispiel 1 beschrieben auf F. 90 °C;
Ausbeute: 15,6 g (54% der Theorie)
Verwendet man anstelle von Phosphorpentachlorid p-Toluolsulfonsäure als Katalysator, so beträgt die Ausbeute 30%, bei Bortrifluoridätherat und 2stündigem Kochen unter Rückfluss 40%.
Beispiel 14
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon Analog Beispiel 12 ergibt 4-n-Hexylresorcin mit Trifluor-essigsäureamid als Acylierungsmittel und Bortrifluoridätherat als Katalysator bei 5stündigem Erhitzen unter Rückflusstemperatur das 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoraceto-phenon in 55%iger Ausbeute; mit p-Toluolsulfonsäure als Katalysator erhält man diese Verbindung in 20%iger Ausbeute.
Aus 4-n-Hexylresorcin mit Trifluoressigsäurepropylamid als Acylierungsmittel und Bortrifluorätherat als Katalysator erhält man dieselbe Verbindung nach 5stündigem Erhitzen bei Rückflusstemperaturin 15% Ausbeute; mitp-Toluol-sulfonsäure als Katalysator erhält man diese Verbindung in ca. 5%iger Ausbeute.
Beispiel 15
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-perfluorpropiophenon Analog Beispiel 1 werden 1,94 g Hexylresorcin mit 30 ml Äthylenchlorid mit 3 g Aluminiumchlorid versetzt und 3,6 g Perfluorpropionsäureanhydrid zugetropft. Nach 1 bis 2 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet.
Ausbeute: 70% der Theorie, Fp. = 62 °C.
In analoger Weise wurden hergestellt:
a) 2,4-Dihydroxy-perfluorpropiophenon aus Resorcin,
F. 80 °C, Ausbeute 72% der Theorie b) 2,4-Dihydroxy-3-methyl-perfluorpropiophenon aus 2-Methylresorcin,
F. 69 °C, Ausbeute: 76% der Theorie c) 2,4-Dihydroxy-5-methyl-perfluorpropiophenon aus 4-Methylresorcin,
F. 140 °C, Ausbeute: 75% der Theorie d) 2,3,4-Trihydroxy-perfluorpropiophenon aus Pyrogallol,
F. 105 °C, Ausbeute: 60% der Theorie
Beispiel 16 2,4-Dihydroxy-perfluorbutyrophenon Hergestellt aus Resorcin und Perfluorbuttersäureanhy-drid analog Beispiel 15 F. 90 °C, Ausbeute: 66% der Theorie b) 2,4-Dihydroxy-3-methyl-perfluorbutyrophenon aus 2-Methylresorcin,
F. 75 °C, Ausbeute: 65% der Theorie c) 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-perfluorbutyrophenon aus 4-n-Hexylresorcin,
F. 57 °C, Ausbeute: 60% der Theorie
Beispiel 17
2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-perfluorpropiophenon Es wurden 1,94 g 4-n-Hexylresorcin in 30 ml Äthylenchlorid mit Bortrifluoridätherat und 2,2 g Perfluorpropion-säure versetzt und 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Aufarbeitung analog Beispiel 1.
F. 65 °C, Ausbeute: 1,4 g (41% der Theorie)
Analog wurde hergestellt:
2,4-Dihydroxy-3-methyl-perfluorcaprylophenon aus 2-Methylresorcin, RrWert: 0,87 (Laufmittel: Petroläther 3, Chloroform 6, Essigester 1)
Beispiel 18
2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon-monoacetat
4,4 g (0,02 Mol) 2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoraceto-phenon werden in 25 ml Benzol gelöst und unter Rühren 3,2 g (0,04 Mol) Acetylchlorid und 3,6 g (0,045 Mol) Pyridin zugefügt. Nach 2 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird in Wasser gegossen und die Benzollösung abgetrennt. Diese wird mit 50 ml Wasser ausgewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer wird aus n-Hexan umkristallisiert.
F. 49-50 °C, Ausbeute: 4,5 g (86,5% der Theorie) In analoger Weise wurden hergestellt:
2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon-monoacetat aus 2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon und Acetylchlorid.
F. 80-83 °C, Ausbeute: 71,5% der Theorie
2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon-monostearat aus 2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon und Stea-roylchlorid.
F. 51 °C, Ausbeute: 40% der Theorie
2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon-monoundecylenat aus 2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon und 11-Undecylensäurechlorid. Diese Verbindung wurde durch Destillation gereinigt.
Kp0j07: 165 °C, Ausbeute: 64% der Theorie
2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon-monoundecylenat aus 2,4-Dihydroxy-5-chlor-trifluoracetophenon und 11-Un-decylensäurechlorid. Diese Verbindung wurde durch Destillation gereinigt.
Kpo,o7:1^8 °C, Ausbeute: 65% der Theorie
2,4-Dihydroxy-5-hexyl-trifluoracetophenon-monoacetat
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aus 2,4-Dihydroxy-5-hexyl-trifluoracetophenon und Ace-tylchlorid
Fp.: 30 °C, Ausbeute: 83% der Theorie
2,4-Dihydroxy-5-hexyl-trifluoracetophenon-monostearat aus 2,4-Dihydroxy-5-hexyl-trifluoracetophenon und
Stearoylchlorid.
Ausbeute: 77% der Theorie
2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon-di-phenylacetat aus Phenylacetylchlorid und 2,4-Dihydroxy-3-methyl-tri-fluoracetophenon.
Fp. 65 °C, Ausbeute: 90% der Theorie Beispiel 19
Gemisch eines Mono- und Disalicylates von 2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluor-acetophenon 32 g Natriumsalicylat und 2,2 g 2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluor-acetophenon werden in 20 ml Benzol gelöst, 3,2 g Phosphoroxychlorid zugegeben und die Mischung zwei Stunden zum Rückfluss erhitzt. Zum Zersetzen des Phosphoroxychlorids wird dann auf 150 g Eis gegossen, die benzolische Lösung abgetrennt und nochmals mit 50 ml Benzol die wässrige Phase extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden mit 100 ml Wasser ausgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus 75%igem Methanol umkristallisiert.
Fp.: 94-98 °C, Ausbeute: 40% der Theorie Laut UV-, IR- und NMR-Spektren handelt es sich um eine Mischung von Mono- und Disalicylat.
Beispiel 20
a) 2-Hydroxy-4-decyloxy-trifluoracetophenon und
2,4-Didecyloxy-trifluoracetophenon 10,3 g (0,05 Mol) 2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon werden mit 7 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat (getrocknet), 26,8 g (0,1 Mol) Decyljodid und 100 ml Aceton 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Aceton wird danach am Rotationsverdampfer eingeengt und zu dem Rückstand 100 ml Wasser gegeben. Mit 100 ml Essigester wird ausgeschüttelt und diese Lösung mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer wird das Gemisch aus Mono- und Diäther destilliert. Im Vorlauf wird bei Kpo,i = 80 °C das nicht umgesetzte Decyljodid erhalten. Die Äther werden danach in Methanol umkristallisiert.
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Monoäther: Kpo.i = 150 °C, Fp.: 27-28 °C,
Ausbeute: 9,2 g (53,2% der Theorie)
Diäther: Kp0., = 200 °C, Fp.: 37-38 °C,
Ausbeute: 5,6 g (23,0% der Theorie)
In analoger Weise wurden hergestellt:
2-Hydroxy-4-butoxy-trifluoracetophenon aus 2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon F. 66 °C, Ausbeute: 28,5% der Theorie
2,4-Dimethoxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon aus 2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon F. 52 °C, Ausbeute: 30,5% der Theorie b) 2,4-Dimethoxy-trifluoracetophenon 3 g (0,015 Mol) 2,4-Dihydroxytrifluoracetophenon werden in 75 ml Methylenchlorid gelöst, dazu gibt man 0,6 g (0,002 Mol) Tetrabutylammoniumbromid, eine Lösung von 2 g (0,05 Mol) Natriumhydroxyd in 75 ml Wasser sowie 5 g (0,04 Mol) Dimethylsulfat. Nach 5 Stunden sehr kräftigem Rühren wird in 100 ml Wasser gegossen, mit 15%iger Salzsäure angesäuert, die organische Phase abgetrennt und letztere nach trocknen mit Natriumsulfat eingeengt. Der Rückstand wird aus n-Pentan umkristallisiert.
Fp. 49 °C; Ausbeute: 2 g (57% der Theorie)
Die Verbindungen der Formel I lassen sich in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Als solche kommen beispielsweise Schaumaerosole, Puder-Sprays, Puder, Rachensprays, Shampoos, Crèmes, Salben, Tinkturen, Pasten oder Gelee in Betracht. Die Dosierung der Wirkstoffe liegt zwischen 0,05 und 1 % vorzugsweise 0,1 bis 0,8 Gew.-%.
Für den Einsatz im Pflanzenschutz werden die erfin-dungsgemäss hergestellten Verbindungen zu übüchen Formulierungen verarbeitet, insbesondere zu Lösungs- oder Emulsionskonzentraten, Stäubemitteln, Granulaten, Spritzpulvern, Beizpulvern und Beizlösungen. Der Wirkstoffgehalt in den Spritzbrühen und Stäubemitteln beträgt zwischen 0,01 und etwa 3 Gew.-%. Höhere Wirkstoffkonzentrationen weisen die Beizlösungen (etwa 10 bis 50 Gew.-%) und Beizpulver (etwa 20 bis 90 Gew.-%) sowie die Konzentrate (bis etwa 95 Gew.-%) auf.
Die Beizmittel werden aufgesprüht (Beizlösung) oder mit dem Saatgut vermischt. Sie dienen zur Bekämpfung vor allem der Pilzgattungen Tiletia, Helmintosporium Ustilago und Fusarium. Die anderen Verbindungen der Formel I können entsprechend angewendet werden.
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Claims (5)

  1. 629 742
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Fluor-acylresorcine der Formel I
    (I),
    worin
    Ri eine perfluorierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die 2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutylgruppe;
    R2 und R4, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, die Benzoyl-, Salicyloyl- oder Phenylacetylgruppe;
    R3 und R5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, die Nitrogruppe oder die p-Toluolsulfonyl-gruppe, die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclo-dodecyl-, Methylcyclohexyl-, Dimethylcyclohexyl-, Benzyl-oder Methylthiogruppe;
    oder eine Gruppe der Formel
    R^COY
    (HI),
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    OR2 C0R1
    in der entweder F die Gruppe -CH2- oder -S- bedeutet, sofern G die Gruppe R5 darstellt oder F die Gruppe R3 ist, sofern G die Gruppe -CH2- oder -S- darstellt und Rl5 R2 und R4 wie oben definiert sind;
    R3 ausserdem die Hydroxy-, Methoxy-, Methyl- oder Cyangruppe;
    R5 auch eine Methylgruppe bedeuten,
    es kann aber auch einer der beiden Reste R3 und Rs ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe bedeuten, sofern dann der andere dieser Reste R3 und R5 die übrigen oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms innehat oder sofern Rj die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Trifluormethylgruppe besitzt oder sofern R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms oder einer Methylgruppe besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Resorcine oder deren Derivate der Formel II
    (II)
    in der Rt die eingangs genannten Bedeutungen aufweist und Y die Hydroxy- oder Amino- oder eine Acyloxy- oder Alk-oxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators und eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen—80 °C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Fluoracylresorcine der Formel I, in der R2 und/ oder R4 Wasserstoff bedeuten, entsprechend veräthert.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Fluoracylresorcine der Formel I, in der R2 und/ oder R4 Wasserstoff bedeuten, entsprechend verestert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel aliphatische Kohlenwasserstoffe, Schwefelkohlenstoff, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, Äther, aromatische Kohlenwasserstoffe oder Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet.
  5. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Friedel-Crafts-Katalysator wasserfreies Aluminiumchlorid, Eisen(III)chlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid bzw. dessen Ätherate, Zinn(IV)chlorid, Anti-montri- oder -pentahalogenide, Phosphortri- oder -pentaha-logenide, Phosphorpentoxid oder anorganische Säuren, wie Salzsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Chlorsulfonsäure oder starke organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, verwendet.
    30
    in der R2 bis Rs wie oben definiert sind, mit Carbonsäuren oder ihren reaktionsfähigen Derivaten der Formel III
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