CH626618A5 - Process for the preparation of pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolo(2,l-b)-[3]benzazepinen. Diese Verbindungen können als pharmazeutische Mittel zur Skelettmuskelentspannung und als Beruhigungsmittel verwendet werden. The invention relates to processes for the preparation of new pyrrolo (2, l-b) - [3] benzazepines. These compounds can be used as pharmaceutical agents for skeletal muscle relaxation and as a sedative.
Während der letzten Jahre erhielten sogenannte tricy-clische Verbindungen, wie z.B. Amitriptylin Cyclobenzaprin, Nortriptylin und Protriptylin Bedeutung als zentralwirksame pharmakologische Mittel. Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Verbindungen zur Verfügimg, welche eine Aktivität zur Entspannung von Skelettmuskeln und als Beruhigungsmittel zeigen. So-called tricyclic compounds, e.g. Amitriptyline cyclobenzaprine, nortriptyline and protriptylin importance as central pharmacological agents. The present invention provides a process for the preparation of new tricyclic compounds which exhibit an activity to relax skeletal muscles and as a sedative.
Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel bzw. von Salzen dieser Verbindungen z.B. von cis-trans-geo-metrischen Isomeren in reiner Form oder in Mischung bereitzustellen, wobei in dieser Formel die punktierte Linie zwischen den Stellungen 5 und 6 eine gesättigte oder eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeutet, n 3, 2 oder 1 ist, Accordingly, it is an object of the present invention to provide processes for the preparation of new compounds of the general formula or salts of these compounds e.g. to provide cis-trans-geometric isomers in pure form or in a mixture, in which formula the dotted line between positions 5 and 6 denotes a saturated or an unsaturated carbon-carbon bond, n is 3, 2 or 1,
m 4, 3, 2 oder 1 bedeutet, und wobei X und Y unabhängig voneinander die folgende Bedeutung haben: m denotes 4, 3, 2 or 1, and where X and Y independently of one another have the following meaning:
(1) Wasserstoff, (1) hydrogen,
(2) ein Chlor- oder Bromatom, (2) a chlorine or bromine atom,
(3) eine Niederalkylgruppe, insbesondere eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die entweder gerad- oder verzweigt ist, wie z.B. eine Methylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Pentylgruppe, (3) a lower alkyl group, especially a lower alkyl group of 1 to 5 carbon atoms, which is either straight or branched, e.g. a methyl group, a propyl group or a pentyl group,
(4) Niederalkoxycarbonylgruppe und insbesonders CrCg-Alkoxycarbonyl, (4) lower alkoxycarbonyl group and in particular CrCg alkoxycarbonyl,
(5) eine perhalogenierte Niederalkylgruppe und insbesonders eine perhalogenierte Niederalkylgruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wie z.B. die Trifluormethylgruppe, (5) a perhalogenated lower alkyl group and especially a perhalogenated lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, e.g. the trifluoromethyl group,
(6) eine Niederalkoxygruppe und insbesonders eine Niederalkoxygruppe, die 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatome aufweist, wie z.B. die Methoxygruppe oder die Propoxygruppe, (6) a lower alkoxy group and especially a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, e.g. the methoxy group or the propoxy group,
(7) eine Cyanogruppe, (7) a cyano group,
(8) eine perhalogenierte Niederalkylthiogruppe und insbesonders eine perhalogenierte Niederalkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Trifluormethylthio-gruppe, (8) a perhalogenated lower alkylthio group and especially a perhalogenated lower alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms, e.g. the trifluoromethylthio group,
(9) eine Niederalkylthiogruppe und insbesonders eine Al-kylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methylthiogruppe oder die Propylthiogruppe, (9) a lower alkylthio group and especially an alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms, e.g. the methylthio group or the propylthio group,
(10) eine Niederalkylsulfonylgruppe und insbesonders eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methylsulfonylgruppe oder die Isopropylsulfonyl-gruppe, (10) a lower alkylsulfonyl group and especially an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, e.g. the methylsulfonyl group or the isopropylsulfonyl group,
(11) eine perhalogenierte Niederalkylsulfonylgruppe und insbesonders eine perhalogenierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 (11) a perhalogenated lower alkylsulfonyl group and in particular a perhalogenated alkylsulfonyl group with 1
5 bis 2 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Trifluormethylsulfonyl-gruppe, 5 to 2 carbon atoms, e.g. the trifluoromethylsulfonyl group,
(12) eine Niederalkylsulfinylgruppe und insbesonders eine Alkinylsulfinylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methylsulfinylgruppe, (12) a lower alkyl sulfinyl group and especially an alkynyl sulfinyl group having 1 to 3 carbon atoms, e.g. the methylsulfinyl group,
io (13) eine perhalogenierte Niederalkylsulfinylgruppe und insbesonders eine perhalogenierte Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Trifluormethylsulfinyl-gruppe, io (13) a perhalogenated lower alkylsulfinyl group and especially a perhalogenated alkylsulfinyl group with 1 to 3 carbon atoms, e.g. the trifluoromethylsulfinyl group,
(14) eine Di-(niederaIkyl)-aminogruppe und insbesonders 15 eine Di-(alkyl)-aminogruppe, die in den Alkylanteilen 1 bis 3 (14) a di (lower alkyl) amino group and in particular 15 a di (alkyl) amino group which are present in the alkyl moieties 1 to 3
Kohlenstoffatome enthält, Contains carbon atoms,
(15) eine N,N-Di-(niederaIkyl)-carbamoylgruppe und insbesonders eine N,N-Di-(alkyl)-carbamoylgruppe, die in den Alkylanteilen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, oder (15) an N, N-di (lower alkyl) carbamoyl group and in particular an N, N-di (alkyl) carbamoyl group which contains 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moieties, or
20 (16) eine Di-(niederalkyl)-sulfamoylgruppe, und insbesonders eine Di-(alkyl)-sulfamoylgruppe, die in beiden Alkylanteilen 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe, insbesonders eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, 25 eine Niederalkenylgruppe und insbesonders eine Alkenyl-gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Niedercycloalkylgruppe und insbesonders ein Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R1 und R2 bilden miteinander zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie 30 gebunden sind, eine 1-Piperidylgruppe, eine 1-Pyrrolidylgruppe oder eine 4-Morpholinylgruppe. 20 (16) a di (lower alkyl) sulfamoyl group, and in particular a di (alkyl) sulfamoyl group, which has 1 to 3 carbon atoms in both alkyl moieties, R1 and R2 independently of one another are hydrogen, a lower alkyl group, in particular an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, 25 is a lower alkenyl group and in particular an alkenyl group with 2 to 5 carbon atoms or a lower cycloalkyl group and in particular a cycloalkyl group with 3 to 6 carbon atoms, or R1 and R2 together with the nitrogen to which they are attached 30 form one 1-piperidyl group, 1-pyrrolidyl group or 4-morpholinyl group.
In bevorzugten Verbindungen ist n 1 oder 2 und X^ befindet sich in 2- und/oder 3-Stellung. In preferred compounds, n is 1 or 2 and X ^ is in the 2- and / or 3-position.
Erhaltene Verbindungen, in welchen Xfj und/oder Yß die 35 Cyanogruppe bedeuten, können in entsprechende Formyl-verbindungen überführt werden. Compounds obtained in which Xfj and / or Yß represent the cyano group can be converted into corresponding formyl compounds.
Weitere bevorzugte Verbindungen weisen die folgende Formel auf worin Further preferred compounds have the following formula:
50 Xß und Yp wie oben definiert sind und R1 und R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 50 Xβ and Yp are as defined above and R1 and R2 are hydrogen or an alkyl group having 1 to 3
Kohlenstoffatomen bedeuten. Mean carbon atoms.
Ebenfalls sind Verbindungen bevorzugt, in welchen einer der beiden Substituenten Xß und YWasserstoff ist und der 55 andere Wasserstoff, eine Cyanogruppe, bzw. eine Formyl-gruppe, oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Also preferred are compounds in which one of the two substituents Xß and Y is hydrogen and the other is hydrogen, a cyano group or a formyl group, or an alkanoyl group with 2 to 6 carbon atoms.
Aus den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze herge-60 stellt werden. Derartige pharmazeutisch annehmbare Salze werden gewöhnlich nach üblichen Verfahrensweisen hergestellt und sind beispielsweise folgende Säureadditionssalze: Hydrochlorid, Maleat, Sulfat, Phosphat, Zitrat, Tartrat, Suc-cinat und ähnliche. Diese pharmazeutisch annehmbaren Salze 65 sind im allgemeinen in ihrer Wirksamkeit der freien Amino-form äquivalent, wenn man berücksichtigt, dass gleiche stö-chiometrische Mengen angewandt werden. Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be prepared from the compounds obtained according to the invention. Such pharmaceutically acceptable salts are usually prepared by conventional procedures and are, for example, the following acid addition salts: hydrochloride, maleate, sulfate, phosphate, citrate, tartrate, sucinate and the like. These pharmaceutically acceptable salts 65 are generally equivalent to the free amino form in their effectiveness, given that the same stoichiometric amounts are used.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Those which can be produced by the process according to the invention
40 40
626618 626618
4 4th
Verbindungen existieren als cis-trans-geometrische Isomere und sie sind nach üblichen Trenntechniken auftrennbar. Derartige Isomere, und zwar in reiner Form oder als Mischung können nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden. Compounds exist as cis-trans-geometric isomers and can be separated using conventional separation techniques. Such isomers, namely in pure form or as a mixture, can be prepared by the process according to the invention.
Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass die oben beschriebenen neuen Pyrrolobenzazepine, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, als Mittel zur Entspannung der Skelettmuskeln angewandt werden können, um Muskelspasmen oder ähnliche Muskelanomalien, die aufgrund von Verletzungen entstehen oder mit diesen zusammenhängen sowie aufgrund von Krankheiten oder welche spontan, ohne bekannten Grund auftreten, angewandt werden können. Muskelspasmen, Spastizität und verwandte klinische Unregelmässigkeiten, welche eine Muskelhyperaktivität oder einen gesteigerten Muskeltonus mit sich bringen, betreffen einen grossen Bevölkerungsanteil. Derartige klinische Unregelmässigkeiten, welche zur Muskelhyperaktivität führen, schliessen auch die cerebral bedingte Spastizität ein, welche aufgrund von Hirnverletzungen oder Tumoren auftreten können. Eine andere verwandte Störung ist cerebrale Lähmung. Andere klinische Störungen, welche eine tonische Skelett-muskelhyperaktivität mit sich bringen, sind die Parkin-son'sche Krankheit, Muskelstarre, Muskelspasmen mit traumatischem Ursprung einschliesslich Kreuzbein- und Lendenwirbel (low-back) und Halswirbeldorn-Syndrome, viele orthopädische Deformierungen, arthritische Zustände, Muskelentzündung (Myositis), Verletzungen aufgrund des Peitschenschlag-Phänomens, Frakturen, Verrenkungen, Krämpfe, Ischias und Bandscheibenverletzungen. Gegenwärtig werden eine Vielzahl von Medikamenten verwendet, um klinische Störungen zu lindern oder zu korrigieren, die zu Muskelhyperaktivität einschliesslich Muskelspasmen, Spastizität und Muskelstarre sowie den damit verbundenen Schmerzen führen. Aber die Verabreichung dieser verschiedenen Materialien wird unglücklicherweise von Nebenwirkungen begleitet sowie von Toxizität und/oder dem Fehlen einer Spezifität, welche deren Anwendbarkeit einschränken. Gegenwärtig besteht ein unbefriedigtes Bedürfnis nach einer Medikation, welche hoch spezifisch auf Muskelhyperaktivität wirksam ist, welche mit verschiedenen klinischen Störungen zusammenhängt, die oral oder parenteral verabreicht werden kann und wobei diese Medikamente minimale Nebenwirkungen oder Kontraindikationen aufweisen. Surprisingly, it has been found that the new pyrrolobenzazepines described above, which are produced by the process according to the invention, can be used as a means of relaxing the skeletal muscles, muscle spasms or similar muscle anomalies which arise as a result of injuries or are associated with them, as well as due to diseases or which can occur spontaneously, for no known reason. Muscle spasms, spasticity and related clinical irregularities, which result in muscle hyperactivity or increased muscle tone, affect a large proportion of the population. Such clinical irregularities, which lead to muscle hyperactivity, also include cerebral spasticity, which can occur due to brain injuries or tumors. Another related disorder is cerebral palsy. Other clinical disorders that involve tonic skeletal muscle hyperactivity are Parkinson's disease, muscle stiffness, muscle spasms of traumatic origin including sacral and lumbar vertebrae (low-back) and cervical spine syndromes, many orthopedic deformities, arthritic conditions , Muscle inflammation (myositis), injuries due to the whip phenomenon, fractures, dislocations, cramps, sciatica and intervertebral disc injuries. A variety of drugs are currently used to alleviate or correct clinical disorders that result in muscle hyperactivity including muscle spasms, spasticity and muscle stiffness and the pain associated therewith. However, the administration of these various materials is unfortunately accompanied by side effects as well as toxicity and / or the lack of specificity which limit their applicability. There is currently an unsatisfied need for a medication that is highly specific for muscle hyperactivity, is associated with various clinical disorders that can be administered orally or parenterally, and which medicaments have minimal side effects or contraindications.
Bei der Behandlungsweise und bei der pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen enthalten, sei festgestellt, dass die genaue Einheitsdosierungsform und der Dosierungsspiegel von der Krankheitsgeschichte des Individuums, welches behandelt werden muss, abhängen und dementsprechend bleibt dies dem behandelnden Therapeuten überlassen. Im allgemeinen stellen die neuen Verbindungen den gewünschten Effekt der Skelettmuskelentspannung (Relaxation) her, wenn sie in einer Dosierung von etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Jede übliche pharmazeutische Form kann angewandt werden, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Elixiere und wässrige Suspensionen, die etwa 0,1 bis etwa 30,0 mg dieser Verbindungen pro kg Körpergewicht täglich zur Verfügung stellen. Dementsprechend enthalten Tabletten, die 2- bis 4mal pro Tag verabreicht werden, geeigneterweise von etwa 0,5 bis etwa 75,0 mg der genannten Verbindungen; jedoch besteht ein bevorzugter Bereich der Einheitsdosierung in Form von Tabletten der von etwa 2,0 bis etwa 40,0 mg der beschriebenen Verbindungen pro Tablette reicht. Sterile Lösungen für die Injektion, die etwa 1 bis etwa 30,0 mg der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen pro Dosis enthalten und welche 2- bis 4mal pro Tag verabreicht werden, stellen geeignete Verabreichungsformen dar. Regarding the method of treatment and the pharmaceutical composition which contain the compounds which can be prepared according to the invention, it should be stated that the exact unit dosage form and the dosage level depend on the medical history of the individual who has to be treated, and accordingly this is left to the treating therapist. In general, the new compounds produce the desired skeletal muscle relaxation effect when administered in a dosage of about 0.1 to about 30 mg / kg body weight per day. Any common pharmaceutical form can be used, e.g. Tablets, capsules, elixirs and aqueous suspensions, which provide about 0.1 to about 30.0 mg of these compounds per kg of body weight per day. Accordingly, tablets administered 2-4 times a day suitably contain from about 0.5 to about 75.0 mg of the compounds mentioned; however, a preferred range of unit dosage is in the form of tablets, ranging from about 2.0 to about 40.0 mg of the described compounds per tablet. Sterile solutions for injection, which contain about 1 to about 30.0 mg of the compounds which can be prepared according to the invention per dose and which are administered 2 to 4 times a day, are suitable administration forms.
Die neuen Verbindungen sind auch Beruhigungsmittel. Für diese Anwendungsform können die Verbindungen in der gleichen Weise und in der gleichen Dosierung angewandt werden, wie dies oben für die Anwendung als Muskelrelaxans 5 angegeben ist. The new compounds are also sedatives. For this form of application, the compounds can be used in the same manner and in the same dosage as indicated above for use as a muscle relaxant 5.
Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der beschriebenen Pyrro-lonbenzazepine zur Verfügung zu stellen, die als Skelett-muskel-entspannende Mittel und als Beruhigungsmittel nütz-10 lieh sind. Accordingly, it is an object of the present invention to provide a process for the preparation of the described pyrrolidonezazepines which are useful as skeletal muscle relaxants and tranquilizers.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel The process according to the invention for the preparation of the new compounds of the formula I is characterized in that a compound of the formula
15 15
» (Yß »(Yß
CHCH2Halo CHCH2Halo
25 worin 25 where
Halo Halogen bedeutet, Halo halogen means
mit Magnesium und einem Amin der allgemeinen Formel with magnesium and an amine of the general formula
30 30th
R OCH2N R OCH2N
/ /
(III) (III)
35 wobei in dieser Formel R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen ist, behandelt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt. 35 wherein in this formula R4 is an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, treated and the compounds obtained, if appropriate, converted into the corresponding salts.
Die neuen Verbindungen der Formel IA werden erfindungsgemäss erhalten, indem man zuerst, wie weiter oben 40 beschrieben, Verbindungen der Formel I herstellt, in welchen mindestens einer der Reste Xß oder die Cyanogruppe ist und anschliessend die genannte Verbindung der Formel I mit einer Nickelaluminium-Legierung in Ameisensäure behandelt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entspre-45 chenden Salze überführt. The new compounds of the formula IA are obtained according to the invention by first preparing, as described above 40, compounds of the formula I in which at least one of the radicals is Xβ or the cyano group and then the stated compound of the formula I with a nickel aluminum alloy treated in formic acid and the compounds obtained, if appropriate, converted into the corresponding salts.
Erfindungsgemäss erhältliche Nitro-pyrrolobenzazepine sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- und Alkanoyl-amino-pyrrolobenzazepine verwendbar. Nitro-pyrrolobenzazepines obtainable according to the invention can be used as intermediates for the preparation of the corresponding amino, alkylamino, dialkylamino and alkanoylamino-pyrrolobenzazepines.
so Die Amino-Verbindungen werden z.B. hergestellt, indem man die Nitroverbindungen über einem Edelmetallkatalysator und zwar vorzugsweise Palladium auf Kohle in einem niederen Alkohol reduziert. The amino compounds are e.g. prepared by reducing the nitro compounds over a noble metal catalyst, preferably palladium on carbon in a lower alcohol.
Die Alkylamino-Verbindungen können hergestellt werden, 55 indem man die entsprechende Aminoverbindung in einen Tri-alkylorthoameisensäureester bis zur Rückflusstemperatur während 2 bis 8 Stunden erhitzt und anschliessend das so erhaltene Produkt mit einem Alkalimetallborhydrid-Reagenz reduziert. The alkylamino compounds can be prepared 55 by heating the corresponding amino compound in a tri-alkylorthoformic acid ester to the reflux temperature for 2 to 8 hours and then reducing the product thus obtained with an alkali metal borohydride reagent.
60 Die Dialkylaminoverbindungen werden vorzugsweise hergestellt, indem man reduktive Alkylierung der entsprechenden Amine mit Formaldehyd in der Gegenwart eines Reduktionsmittels wie z.B. Natriumcyanoborhydrid, Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators oder Erhitzen auf Rück-65 fluss mit Ameisensäure wie bei der Eschweiler-Clarke-Reak-tion anwendet. 60 The dialkylamino compounds are preferably made by reductive alkylation of the corresponding amines with formaldehyde in the presence of a reducing agent such as e.g. Sodium cyanoborohydride, hydrogen in the presence of a noble metal catalyst or refluxing with formic acid as used in the Eschweiler-Clarke reaction.
Die Alkanoylamino-Verbindungen werden in der Regel hergestellt, indem man das entsprechende Amin mit einem The alkanoylamino compounds are usually prepared by using the corresponding amine
5 5
626618 626618
Alkanoylanhydrid bei 20 bis 50°C, vorzugsweise in der Gegenwart einer organischen Base wie z.B. Pyridin behandelt. Alkanoyl hydride at 20 to 50 ° C, preferably in the presence of an organic base such as e.g. Treated with pyridine.
Formylpyrrolobenzazepine können hergestellt werden, indem man eine entsprechende Cyanoverbindung oder das Carbinol-Zwischenprodukt mit einer Nickel-Aluminiumlegierung in Ameisensäure oder wässriger Ameisensäure in einem Temperaturbereich von 50°C bis zur Temperatur des Rückflusses während 30 Minuten bis 5 Stunden reduziert. Formylpyrrolobenzazepines can be prepared by reducing an appropriate cyano compound or the carbinol intermediate with a nickel-aluminum alloy in formic acid or aqueous formic acid in a temperature range from 50 ° C to the temperature of the reflux for 30 minutes to 5 hours.
Alkyl-, und Di(aIkyl)carbamoyl-Verbindungen können aus den entsprechenden Carboxylverbindungen hergestellt werden, indem man das Säurechlorid herstellt und sodann mit einem Alkylamin oder einem Dialkylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid oder ähnlichem bei —20°C bis Rückflusstemperatur behandelt bis die Reaktion vollständig ist. Alkyl and di (alkyl) carbamoyl compounds can be prepared from the corresponding carboxyl compounds by preparing the acid chloride and then with an alkylamine or a dialkylamine in an inert organic solvent such as e.g. Treated methylene chloride or the like at -20 ° C to reflux temperature until the reaction is complete.
Alkoxycarbonylverbindungen können hergestellt werden, indem man entsprechende Carboxyverbindungen in einem niederen Alkohol in Gegenwart einer starken Mineralsäure wie z.B. Chlorwasserstoffsäure auf 50°C bis zur Temperatur des 5 Rückflusses während 1 bis 8 Stunden erhitzt. Alkoxycarbonyl compounds can be prepared by appropriate carboxy compounds in a lower alcohol in the presence of a strong mineral acid such as e.g. Hydrochloric acid heated to 50 ° C to the temperature of 5 reflux for 1 to 8 hours.
Neue Verbindungen, welche einen Trifluormethylthio-oder einen Alkylthiosubstituenten im Benzolring aufweisen, können hergestellt werden, indem man die entsprechenden Jod- oder Bromverbindungen mit Trifluormethylthiokupfer io [hergestellt durch Reaktion von Kupferpulver mit Bis(trifluor-methylthio)-Quecksilber] oder einem Kupfer (I)-Alkylsulfid in einem polaren, organischen Lösungsmittel wie z.B. Dime-thylformamid, Chinolin oder Hexamethylphosphoramid bei 50°C bis 200°C während 0,5 bis 24 Stunden umsetzt. 15 Das erfindungsgemässe Verfahren kann schematisch fol-gendermassen dargestellt werden: New compounds which have a trifluoromethylthio or an alkylthio substituent in the benzene ring can be prepared by reacting the corresponding iodine or bromine compounds with trifluoromethylthio copper io [prepared by reaction of copper powder with bis (trifluoromethylthio) mercury] or a copper (I ) Alkyl sulfide in a polar, organic solvent such as Dime-thylformamide, quinoline or hexamethylphosphoramide at 50 ° C to 200 ° C for 0.5 to 24 hours. 15 The method according to the invention can be represented schematically as follows:
*2 * 2
worin die Substituenten weiter oben definiert sind. 30 Bei diesem Verfahren wird das Halogenäthylidenderivat mit Magnesium umgesetzt, um ein Grignard-Reagens zu bilden und das letztere wird mit einem Alkoxymethyldimethyl-amin gekoppelt. Die Herstellung des Grignard-Reagens wird vorzugsweise erreicht, indem man das Halogenäthyliden-35 dérivât mit Magnesium in einer inerten und im wesentlichen wasserfreien organischen Reaktionsumgebung bei erhöhter Temperatur in Kontakt bringt. Jedoch ist weder das Lösungsmittel noch die angewandte Temperatur kritisch. Als geeignete Lösungsmittel können erwähnt werden Tetrahydro-40 furan, Äther oder Mischungen von Äthern mit Kohlenwasserstoffen. Obwohl erhöhte Temperaturen bevorzugt sind, kann die Reaktion auch bei Zimmertemperatur ausgeführt werden. Die Kopplung des Grignard-Reagens mit dem Alkoxymethyl-dimethylamin wird gewöhnlich einem inerten, im wesentlichen 45 wasserfreien organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur ausgeführt. Vorzugsweise wird dasselbe Lösungsmittel und dieselbe Temperatur angewandt, welche für die Herstellung des Halogenäthyliden-Grignard-Reagens angewandt wird. Jedoch sei nochmal festgehalten, dass die Wahl des Lösungsso mittels und der Temperatur nicht kritisch ist und dass andere Lösungsmittel und Temperaturen als oben erwähnt bei der Herstellung des Halogenäthyliden-Grignard-Reagens angewandt werden können. Die Isolierung des Produktes kann ausgeführt werden, indem man übliche Verfahrensweisen an-55 wendet. wherein the substituents are defined above. 30 In this process, the haloethylidene derivative is reacted with magnesium to form a Grignard reagent and the latter is coupled with an alkoxymethyldimethylamine. The preparation of the Grignard reagent is preferably accomplished by contacting the haloethylidene-35 dérivât with magnesium in an inert and essentially anhydrous organic reaction environment at elevated temperature. However, neither the solvent nor the temperature used is critical. Suitable solvents which may be mentioned are tetrahydro-40 furan, ether or mixtures of ethers with hydrocarbons. Although elevated temperatures are preferred, the reaction can also be carried out at room temperature. The coupling of the Grignard reagent with the alkoxymethyldimethylamine is usually carried out in an inert, essentially 45 anhydrous organic solvent at elevated temperature. It is preferred to use the same solvent and temperature used to prepare the haloethylidene Grignard reagent. However, it should again be noted that the choice of the solvent and the temperature is not critical and that solvents and temperatures other than those mentioned above can be used in the preparation of the haloethylidene Grignard reagent. The isolation of the product can be carried out using standard procedures.
Beispiel 1 example 1
Herstellung von 6,ll-Dihydro-ll-(3-dimethylamino-60 propyliden)-5H-pyrrolo(2,l-b)-[3]benzazepin-Hydrochlorid Preparation of 6, ll-dihydro-ll- (3-dimethylamino-60 propylidene) -5H-pyrrolo (2, l-b) - [3] benzazepine hydrochloride
Schritt A: Herstellung von 6,11-Dihydro-ll-vinyl-ll-hy-droxy-5H-pyrrolo(2,l)-[3]benzazepin In einen 100 ml Dreihals-Reaktionskolben, der mit einem 65 Rührwerk, mit einem Kühler für Azeton-Trockeneis, mit einem Stickstoffeinlass und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, werden 1,17 g (48 mMol) Magnesium-Drehspäne eingefüllt. Das System wird mit einer Gaspistole ausgeflammt und Step A: Preparation of 6,11-dihydro-ll-vinyl-ll-hydroxy-5H-pyrrolo (2, 1) - [3] benzazepine In a 100 ml three-necked reaction flask equipped with a 65 agitator, with a Coolers for acetone dry ice, equipped with a nitrogen inlet and a dropping funnel, are filled with 1.17 g (48 mmol) magnesium turnings. The system is flamed out with a gas gun and
626618 626618
6 6
unter trockenem Stickstoff abgekühlt. Das Magnesiummetall wird sodann mit 10 ml trockenem Tetrahydrofuran bedeckt und es werden 2 bis 3 ml einer Lösung aus 5,25 g (49 mMol) Vinylbromid in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird leicht erwärmt, bis die Reaktion anspringt. Die Vinylbromidlösung wird tropfenweise unter Rühren zugefügt, so dass eine Temperatur von 50 bis 60°C aufrecht erhalten bleibt. Die Zugabe ist innerhalb von 15 Minuten vollständig und man rührt unter leichtem Rückfluss weiter, bis das gesamte Magnesium verbraucht ist (2 Stunden). Eine Lösung von 5,0 g (25 mMol) 6,ll-Dihydro-5H-pyrrolo-(2,l-b)-[3]benzazepin-ll-on in 25 ml Tetrahydrofuran wird während des Rührens zu der warmen Reaktionsmischung zugefügt, und zwar in einer Geschwindigkeit, dass eine Temperatur von 40 bis 50°C aufrechterhalten bleibt. Die Zugabe ist innerhalb 25 Minuten vollständig. Man rührt weiter und erhitzt auf 50°C während 1 Stunde. Am Ende dieser Zeit wird eine dünnschichtchromatographische Probe (Aluminiumoxydplatte mit Benzol-Cyclohexan-Laufmittel 1 : 1) genommen, welche anzeigt, dass die Reaktion vollständig ist. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit 25 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die wässrige Schicht wird mit zwei Portionen zu je 15 ml Äther extrahiert und die vereinigten Äther-Tetrahydrofuran-lösungen werden mit 15 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wodurch man 5,90 g des Vinylcarbinoles in Form eines gelben Öles erhält. cooled under dry nitrogen. The magnesium metal is then covered with 10 ml of dry tetrahydrofuran and 2 to 3 ml of a solution of 5.25 g (49 mmol) of vinyl bromide in 10 ml of tetrahydrofuran are added. The reaction mixture is warmed slightly until the reaction starts. The vinyl bromide solution is added dropwise with stirring so that a temperature of 50 to 60 ° C is maintained. The addition is complete within 15 minutes and stirring is continued with gentle reflux until all the magnesium has been consumed (2 hours). A solution of 5.0 g (25 mmol) of 6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- (2, lb) - [3] benzazepin-ll-one in 25 ml of tetrahydrofuran is added to the warm reaction mixture while stirring, and at a rate that maintains a temperature of 40 to 50 ° C. The addition is complete within 25 minutes. The mixture is stirred further and heated to 50 ° C. for 1 hour. At the end of this time, a thin layer chromatographic sample (aluminum oxide plate with benzene-cyclohexane solvent 1: 1) is taken, which indicates that the reaction is complete. The reaction mixture is cooled in an ice bath and decomposed dropwise with 25 ml of saturated ammonium chloride solution. The aqueous layer is extracted with two 15 ml portions of ether and the combined ether-tetrahydrofuran solutions are washed with 15 ml of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to dryness in vacuo, giving 5.90 g of the vinyl carbinole in the form of a yellow oil.
Schritt B: Herstellung von 6,ll-Dihydro-ll-(ß-bromäthyli-den)-5H-pyrroIo(2,1 )- [3 ] benzazepin Eine Lösung von 1,20 g an rohem 6,11-Dihydro-ll-vinyl--ll-hydroxy-5H-pyrrolo(2,l-b)-[31benzazepinin 15 ml Eisessig wird auf 10°C gekühlt und 10 ml einer 15% igen Lösung wasserfreier Bromwasserstoffsäure in Eisessig werden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 10 bis 15°C während einer halben Stunde gerührt und dann im Vakuum zur Trockene eingeengt und mit Xylol abgedampft und unter Anwendung einer Ölpumpe evakuiert, wodurch man 1,44 g von 6,ll-Dihydro-ll-(ß-bromäthyIiden)-5H-pyrroIo(2,l-b)-[3]-benzazepin in Form eines Öles erhält. Step B: Preparation of 6, 11-dihydro-ll- (ß-bromoethyl-den) -5H-pyrrole (2,1) - [3] benzazepine A solution of 1.20 g of crude 6,11-dihydro-ll -vinyl-ll-hydroxy-5H-pyrrolo (2, lb) - [31benzazepinin 15 ml glacial acetic acid is cooled to 10 ° C and 10 ml of a 15% solution of anhydrous hydrobromic acid in glacial acetic acid are added. The reaction mixture is stirred at 10 to 15 ° C for half an hour and then concentrated to dryness in vacuo and evaporated with xylene and evacuated using an oil pump, whereby 1.44 g of 6, 11-dihydro-II- (ß- bromäthyIiden) -5H-pyrroIo (2, lb) - [3] -benzazepine in the form of an oil.
Schritt C: Herstellung von 6,ll-Dihydro-ll-(3-dimethyl-aminopropyliden)-5H-pyrrolo(2,l-b)-[3]benzaze-pin-Hydrochlorid Ein «cyclischer Reaktor», wie er in der Literatur beschrieben ist, wird zur Ausführung der Grignard-Reaktion angewandt. Dieser Reaktor besteht in aufsteigender Ordnung aus einem 100 ml fassenden Dreihals-Reservoirkolben (2 Hälse sind verschlossen), der unter Rückfluss kochenden Äther enthält, eine Seitenarmkolonne aufweist, die Magnesium-Drehspäne enthält, welche in Äther eintauchen, und mit einem Kühler und einem Tropftrichter mit einem Stickstoffeinlass versehen ist. Das Magnesium in der Reaktorkolonne wird amalgamiert, indem man über Nacht unter einer gesättigten Ätherlösung von Quecksilberbromid stehen lässt. Nach Abzug dieser Lösung wird die Reaktorkolonne mit Äther, der unter Rückfluss kocht, während \y% Stunden gespült und schliesslich wird das Magnesium weiter mit 0,2 ml Methyl-jodid in 1 ml Äther aktiviert, wobei man weiterhin in Äther während \x/i Stunden unter Rückfluss kocht. In diesen und allen folgenden Schritten wird der Ätherspiegel im Reaktor gerade oberhalb des Magnesiums gehalten und man hält das System unter trockener Stickstoffatmosphäre. Ein Vorratskolben wird mit 15 ml trockenem Äther beschickt und man beginnt das Kochen unter Rückfluss. Die Rücktropfgeschwindigkeit aus der Reaktorkolonne in den Vorratsbehälter wird derartig eingestellt, dass der Ätherspiegel im Reaktor konstant bleibt. 1 g 6,ll-Dihydro-ll-(ß-bromäthyliden)-5H--pyrroIo(2,l-b)-[3]benzazepin, welches in 30 ml trockenem Äther Äther gelöst ist, wird in die Reaktorkolonne mit einer konstanten Geschwindigkeit von 1 Tropfen pro 30 Sekunden 5 zugeführt, wobei das Verhältnis von Rückflusstropfenrate zur Zugabetropfenrate 30 : 1 ist. Die Zugabe ist nach 3,5 Stunden vollständig und nach dieser Zeit wird die Reaktorkolonne noch während weiterer 30 Minuten unter Rückflussbedingungen gehalten. Die Reaktionsmischung wird sodann auf 25°C io gekühlt, die Reaktorkolonnen-Vorrichtung auf der Vorratsflasche wird durch einen Rührer ersetzt und der Rückflusskühler mit Stickstoffeinlass und ein Tropftrichter werden auf die vorher geschlossenen Hälse des Vorratskolbens aufgesetzt. Eine Lösung von 0,533 g Isobutoxymethyldimethyl-15 amin in 10 ml trockenem Äther wird tropfenweise unter Rühren zu der Grignard-Lösung während einer Zeitspanne von 5 Minuten zugefügt. Die so erhaltene Mischung wird während einer halben Stunde unter Rückfluss gehalten und anschliessend über Nacht bei Zimmertemperatur und schliess-20 lieh nochmals während einer Stunde unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad gekühlt und mit 20 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt. Die wässrige Schicht wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt wird nacheinander mit 10 ml 2-normaler 25 Salzsäure und 15 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch eingestellt und Äther extrahiert. Der basische Ätherextrakt wird mit 15 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich zur Trockene 30 im Vakuum eingeengt, wodurch man 540 mg des öligen, Step C: Preparation of 6, 11-dihydro-11- (3-dimethylaminopropylidene) -5H-pyrrolo (2, 1b) - [3] benzaze-pin hydrochloride A “cyclic reactor” as described in the literature is used to carry out the Grignard reaction. This reactor consists of an ascending order of a 100 ml three-necked reservoir flask (2 necks are closed), which contains refluxing ether, has a side arm column containing magnesium turnings, which are immersed in ether, and with a cooler and a dropping funnel is provided with a nitrogen inlet. The magnesium in the reactor column is amalgamated by standing overnight under a saturated ether solution of mercury bromide. After this solution has been drawn off, the reactor column is rinsed with ether which boils under reflux for \ y% hours and finally the magnesium is further activated with 0.2 ml of methyl iodide in 1 ml of ether, while continuing to work in ether during \ x / i cooks under reflux for hours. In these and all subsequent steps, the ether level in the reactor is kept just above the magnesium and the system is kept under a dry nitrogen atmosphere. A stock flask is charged with 15 ml of dry ether and refluxing is started. The dripping rate from the reactor column into the storage container is set in such a way that the ether level in the reactor remains constant. 1 g of 6, ll-dihydro-ll- (ß-bromoethylidene) -5H - pyrroIo (2, lb) - [3] benzazepine, which is dissolved in 30 ml of dry ether, is introduced into the reactor column at a constant rate of 1 drop per 30 seconds 5 supplied, the ratio of reflux drop rate to the addition drop rate is 30: 1. The addition is complete after 3.5 hours and after this time the reactor column is kept under reflux conditions for a further 30 minutes. The reaction mixture is then cooled to 25 ° C., the reactor column device on the storage bottle is replaced by a stirrer, and the reflux condenser with a nitrogen inlet and a dropping funnel are placed on the previously closed necks of the storage flask. A solution of 0.533 g of isobutoxymethyldimethyl-15 amine in 10 ml of dry ether is added dropwise to the Grignard solution with stirring over a period of 5 minutes. The mixture thus obtained is kept under reflux for half an hour and then heated at reflux overnight at room temperature and then again for one hour. The reaction mixture is cooled in an ice bath and treated with 20 ml of saturated ammonium chloride solution. The aqueous layer is extracted with ether and the ether extract is washed successively with 10 ml of 2 normal 25 hydrochloric acid and 15 ml of water. The aqueous phase is made alkaline with concentrated ammonium hydroxide and ether extracted. The basic ether extract is washed with 15 ml of saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate and finally concentrated to dryness in vacuo, whereby 540 mg of the oily,
freien Amins erhält. Das freie Amin in 10 ml Äther gelöst, wird mit 4 ml Äther, welcher mit Chlorwasserstoffgas gesättigt ist, behandelt und die Mischung zur Trockene eingedampft. Der gummiartige Rückstand wird in Äthanol gelöst, 35 mit Aktivkohle behandelt und durch Celit filtriert. Das Filtrat wird durch Kochen auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Äther verdünnt bis der Trübungspunkt erreicht ist und sodann kratzt man, wodurch man als Ausbeute rohes 6,11--Dihydro-ll-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo(2,l-b)-40 [3]benzazepin-HydrochIorid erhält. free amine. The free amine dissolved in 10 ml of ether is treated with 4 ml of ether, which is saturated with hydrogen chloride gas, and the mixture is evaporated to dryness. The gummy residue is dissolved in ethanol, 35 treated with activated carbon and filtered through Celite. The filtrate is concentrated to a small volume by boiling, diluted with ether until the cloud point is reached and then scratched, yielding crude 6,11-dihydro-ll- (3-dimethylaminopropylidene) -5H-pyrrolo (2, lb) -40 [3] benzazepine hydrochloride.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1, Schritt C, aber unter Ersatz der Bromäthylidenverbindung, die dort verwendet wurde und Einsatz der Bromäthylidene, welche in der Tabelle angeführt sind, werden die ebenfalls in der 45 Tabelle bezeichneten 3-(R\R2-Aminopropyliden)pyrrolo-(2,l-b)-[3]benzazepine erhalten. Using the procedure of Example 1, step C, but replacing the bromoethylidene compound used there and using the bromoethylidenes listed in the table, the 3- (R \ R2-aminopropylidene) also shown in the table are pyrrolo- (2, lb) - [3] benzazepine obtained.
7 7
626618 626618
TABELLE TABLE
r1 r1
r2 r2
(Y^n (Y ^ n
(Xß)n (Xß) n
5-6 Stellung ch3 5-6 position ch3
ch3 ch3
h H
2-s02n(ch3)2 2-s02n (ch3) 2
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
h H
2-cn gesättigt ch3 2-cn saturated ch3
ch3 ch3
h H
2-c02ch3 2-c02ch3
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
h H
2-c1 2-c1
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
h H
2-scf3 2-scf3
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
h H
3-scf3 3-scf3
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
h H
2-con(ch3)2 2-con (ch3) 2
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
h H
3-cf3 3-cf3
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
h H
2-s02ch3 2-s02ch3
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
h H
2-s02CH(ch3)z gesättigt ch3 2-s02CH (ch3) z saturated ch3
ch3 ch3
h H
2-s02cf3 2-s02cf3
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
h H
2-cq2c2h6 2-cq2c2h6
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
h H
2-cf3 2-cf3
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
9-ch3 9-ch3
2,3-Br2 2,3-Br2
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
h H
2,3-Br2 2,3-Br2
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
h H
2-Br gesättigt ch3 2-Br saturated ch3
ch3 ch3
H H
2-c1 2-c1
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
H H
3-cn gesättigt ch3 3-cn saturated ch3
ch3 ch3
H H
1>2,3-Br3 1> 2,3-Br3
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
h H
2-scf3 2-scf3
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
H H
l,3-Br2-2-CH3 1,3-Br2-2-CH3
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
9-ch(ch3)2 9-ch (ch3) 2
2,3-Br2 2,3-Br2
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
9-sch3 9-sch3
2,3-Br2 2,3-Br2
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
8,9-(ch3)2 8.9- (ch3) 2
2-cn gesättigt ch3 2-cn saturated ch3
ch3 ch3
9-och3 9-och3
2-cn gesättigt ch3 2-cn saturated ch3
ch3 ch3
H H
2,3-Cl2 2,3-Cl2
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
9-ch3 9-ch3
H H
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
9-ch(ch3)2 9-ch (ch3) 2
H H
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
H H
2-ch3 2-ch3
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
9-sch3 9-sch3
H H
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
H H
1-cf3 1-cf3
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
9-scf3 9-scf3
h gesättigt ch3 h saturated ch3
ch3 ch3
9-n(ch3)2 9-n (ch3) 2
H H
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
9-cn h 9-cn h
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
9-socf3 9-socf3
H H
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
9-soch3 9-soch3
H H
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
9-soch(ch3)2 9-soch (ch3) 2
H H
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
9-s02cf3 9-s02cf3
H H
gesättigt ch3 saturated ch3
ch3 ch3
9-s02ch3 9-s02ch3
H H
gesättigt saturated
626618 626618
8 8th
TABELLE (Fortsetzung) TABLE (continued)
R1 R2 (Yfi)n (Xpn 5-6 Stellung ch3 R1 R2 (Yfi) n (Xpn 5-6 position ch3
ch3 ch3
9-s02ch(ch3)2 9-s02ch (ch3) 2
h gesättigt c2h5 h saturated c2h5
ch3 ch3
h H
2-cn gesättigt 2-cn saturated
-(ch2)4- - (ch2) 4-
h h h h
gesättigt saturated
-(ch2)20(ch2)2- - (ch2) 20 (ch2) 2-
9-cn h 9-cn h
gesättigt saturated
h h h h
2-cn gesättigt h 2-cn saturated h
-ch=ch2 -ch = ch2
h H
2-cn gesättigt ch3 2-cn saturated ch3
ch3 ch3
h h h h
ungesättigt ch3 unsaturated ch3
ch3 ch3
h H
2-scf3 2-scf3
ungesättigt ch3 unsaturated ch3
ch3 ch3
9-c1 9-c1
h ungesättigt ch3 h unsaturated ch3
ch3 ch3
9-scf3 9-scf3
h ungesättigt ch3 h unsaturated ch3
ch3 ch3
9-cn h 9-cn h
ungesättigt chs ch3 unsaturated chs ch3
h H
2-s02n(ch3)2 2-s02n (ch3) 2
ungesättigt ch3 unsaturated ch3
ch3 ch3
h H
2-s02ch(ch3)2 2-s02ch (ch3) 2
ungesättigt ch3 unsaturated ch3
ch3 ch3
h H
2-c1 2-c1
ungesättigt ch3 unsaturated ch3
ch3 ch3
9-Br h 9-Br h
ungesättigt ch3 unsaturated ch3
ch3 ch3
9-och3 9-och3
h ungesättigt ch3 h unsaturated ch3
ch3 ch3
h H
2-c1 2-c1
ungesättigt ch3 unsaturated ch3
ch3 ch3
h H
2-con(ch3)2 2-con (ch3) 2
ungesättigt ch3 unsaturated ch3
ch3 ch3
h H
2-cooch3 2-cooch3
ungesättigt ch3 unsaturated ch3
ch3 ch3
h H
2-cf3 2-cf3
ungesättigt ch3 unsaturated ch3
ch3 ch3
9-sch3 9-sch3
h ungesättigt ch3 h unsaturated ch3
ch3 ch3
9-sch(ch3)2 9-sch (ch3) 2
h ungesättigt ch3 h unsaturated ch3
ch3 ch3
h H
2-socf3 2-socf3
ungesättigt ch3 unsaturated ch3
ch3 ch3
9-soch3 9-soch3
h ungesättigt ch3 h unsaturated ch3
ch3 ch3
9-sch(ch3)2 9-sch (ch3) 2
h ungesättigt ch3 h unsaturated ch3
ch3 ch3
h H
2-s02cf3 2-s02cf3
ungesättigt ch3 unsaturated ch3
ch3 ch3
9-s02ch3 9-s02ch3
h ungesättigt ch3 h unsaturated ch3
ch3 ch3
9-s02ch(ch3)2 9-s02ch (ch3) 2
h ungesättigt ch3 h unsaturated ch3
ch3 ch3
9-COOC2hs h 9-COOC2hs h
ungesättigt ch3 unsaturated ch3
ch3 ch3
9-n(ch3)2 9-n (ch3) 2
h ungesättigt ch3 h unsaturated ch3
ch3 ch3
h H
2-cn ungesättigt ch3 2-cn unsaturated ch3
ch3 ch3
h H
2-s02ch3 2-s02ch3
ungesättigt unsaturated
Beispiel 2 Example 2
Herstellung von 2-Formyl-ll-(3-dimethylaminopropyüden)--6,ll-dihydro-5H-pyrrolo(2,l-b)-[3]benzazepin Preparation of 2-formyl-ll- (3-dimethylaminopropylene) - 6, ll-dihydro-5H-pyrrolo (2, l-b) - [3] benzazepine
0,62 g 2-Cyano-ll-(3-dimethylaminopropyl)-ll-hydroxy--6,ll-dihydro-5H-pyrrolo(2,l-b)-[3]benzazepin und 6,2 g Nickel-Aluminium-Legierung (Verhältnis 1 : 1) in Pulverform hergestellt von BDH Chemicals Ltd., Pool England, in 50 ml 75%iger Ameisensäure wird während einer Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die dunkelrote Suspension wird gekühlt, filtriert um unlösliche Anteile zu entfernen mit Amei-60 sensäure gewaschen und zur Trockene eingedampft. Die Ausbeute des roten Öles ist 3,4 g (57%) und das Öl kristallisiert beim Kühlen langsam. Das Oxolatsalz von 2-Formyl-ll--(dimethylaminopropyliden)-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo(2,1-b)-[3]-benzazepin wird hergestellt, indem man das obige Produkt 65 im minimalen Volumen Äthanol löst und tropfenweise eine gesättigte äthanolische Lösung von Oxalsäure zufügt. Die so erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet und man erhält 2-Formyl-l l-(3-dimethylamino- 0.62 g of 2-cyano-ll- (3-dimethylaminopropyl) -ll-hydroxy-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo (2, lb) - [3] benzazepine and 6.2 g of nickel-aluminum alloy (1: 1 ratio) in powder form manufactured by BDH Chemicals Ltd., Pool England, in 50 ml of 75% formic acid is heated under reflux for one hour. The dark red suspension is cooled, filtered to remove insoluble matter, washed with Amei-60 sensic acid and evaporated to dryness. The yield of the red oil is 3.4 g (57%) and the oil slowly crystallizes on cooling. The oxolate salt of 2-formyl-ll - (dimethylaminopropylidene) -6.1 l-dihydro-5H-pyrrolo (2,1-b) - [3] -benzazepine is prepared by using the above product 65 in the minimum volume of ethanol dissolves and dropwise adds a saturated ethanolic solution of oxalic acid. The crystals thus obtained are collected by filtration and dried, and 2-formyl-1 l- (3-dimethylamino-
9 9
626618 626618
propyliden)-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo(2,l-b)-[3]benzazepin--oxalat mit einem Schmelzpunkt von 161°C (unter Zersetzung). propylidene) -6, ll-dihydro-5H-pyrrolo (2, l-b) - [3] benzazepine oxalate with a melting point of 161 ° C (with decomposition).
Wenn man 2-Cyano-ll-(3-dimethylaminopropyliden)--6,ll-dihydro-5H-pyrrolo(2,l-b)-[3]benzazepin als Ausgangsmaterial anwendet, gelangt man zum selben Produkt. If 2-cyano-ll- (3-dimethylaminopropylidene) - 6, ll-dihydro-5H-pyrrolo (2, l-b) - [3] benzazepine is used as the starting material, the same product is obtained.
Wendet man im wesentlichen die gleiche Arbeitsweise an, wie sie oben im Beispiel 2 beschrieben ist, ersetzt jedoch das Ausgangsmaterial das dort angewandt wird, durch eine äqui-molare Menge an 2-Cyano-ll-(3-dimethylaminopropyl)-ll--hydroxy-llH-pyrrolo(2,l-b)-[3]benzazepin oder 2-Cyano--ll-(3-dimethylaminopropyliden)-llH-pyrrolo(2,l-b)-[3]benz-azepin, wird 2-Formyl-ll-(3-dimethylaminopropyliden)-llH--pyrrolo(2,l-b)-[3]benzazepin erhalten, welches ein kristallines Oxolatsalz mit einem Schmelzpunkt von 185°C (unter Zersetzung) bildet. Applying essentially the same procedure as described above in Example 2, but replacing the starting material used there, with an equimolar amount of 2-cyano-ll- (3-dimethylaminopropyl) -ll - hydroxy -llH-pyrrolo (2, lb) - [3] benzazepine or 2-cyano - ll- (3-dimethylaminopropylidene) -llH-pyrrolo (2, lb) - [3] benz-azepine, becomes 2-formyl-ll - (3-dimethylaminopropylidene) -llH - pyrrolo (2, lb) - [3] benzazepine, which forms a crystalline oxolate salt with a melting point of 185 ° C. (with decomposition).
Folgt man der im Beispiel 2 weiter oben angeführten Verfahrensweise im wesentlichen, ersetzt jedoch das Ausgangsmaterial, das dort angewandt wird, durch eine äquimolare Menge von 9-Cyano-ll-(3-dimethylaminopropyIiden)-6,ll--dihydro-5H-pyrrolo(2,l-b)-[3]benzazepin oder 9-Cyano-ll--hydroxy-1 l-(3-dimethylaminopropyl)-6,1 l-dihydro-5H--pyrrolo(2,l-b)-[3]benzazepin, so erhält man 9-Formyl-ll-(3--dimethylaminopropyliden)-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo(2,1-b)-[3]benzazepin. If the procedure described in Example 2 above is essentially followed, however, the starting material used there is replaced by an equimolar amount of 9-cyano-II- (3-dimethylaminopropylidene) -6, II-dihydro-5H-pyrrolo (2, lb) - [3] benzazepine or 9-cyano-ll-hydroxy-1 l- (3-dimethylaminopropyl) -6.1 l-dihydro-5H-pyrrolo (2, lb) - [3] benzazepine , 9-formyl-ll- (3-dimethylaminopropylidene) -6.1 l-dihydro-5H-pyrrolo (2,1-b) - [3] benzazepine is obtained.
In ähnlicher Weise wird durch Anwendung von 9-Cyano--ll-(3-dimethyIaminopropyIiden)-llH-pyrroIo(2,l-b)-[3]-benzazepin oder des Carbinol Zwischenproduktes als Ausgangsmaterial 9-Formyl-l l-(3-dimethylaminopropyliden)--1 lH-pyrrolo(2,l-b)-[3]benzazepin. erhalten. Similarly, by using 9-cyano-ll- (3-dimethylaminopropylidene) -llH-pyrrole (2, lb) - [3] -benzazepine or the carbinol intermediate as a starting material 9-formyl-l l- (3- dimethylaminopropylidene) - 1 lH-pyrrolo (2, lb) - [3] benzazepine. receive.
Beispiel 3 Example 3
Auftrennung der Isomeren von ll-(3-Dimethylaminopropyli-den)-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo(2,l-b)-{3] benzazepin Separation of the isomers of ll- (3-dimethylaminopropylidene) -6, ll-dihydro-5H-pyrrolo (2, l-b) - {3] benzazepine
Zu einer Lösung von 24 g (0,0775 Mol) 11-hydroxy-ll--(3-dimethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-(2,l-b)-[3]benzazepin in 35 ml Äthanol wurde eine Lösung von 7,8 g (0,086 Mol) Oxalsäure in 90 ml Äthanol bei 25°C während 20 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde sodann während 16 Stunden bei 25°C gerührt und das unlösliche Oxalat durch Filtration entfernt, was eine Ausbeute von 22,7 g (0,064 Mol) rohes Oxalat des Isomeren I ergab. Umkristallisieren aus 150 ml heissem Wasser ergab 15,4 g Oxalat des Isomeren I mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 189°C, der bei weiterem Umkristallisieren sich nicht mehr veränderte. To a solution of 24 g (0.0775 mol) of 11-hydroxy-ll - (3-dimethylaminopropyl) -6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- (2, lb) - [3] benzazepine in 35 ml of ethanol a solution of 7.8 g (0.086 mol) of oxalic acid in 90 ml of ethanol was added at 25 ° C. over 20 minutes. The mixture was then stirred at 25 ° C for 16 hours and the insoluble oxalate was removed by filtration, giving a yield of 22.7 g (0.064 mol) of crude oxalate of isomer I. Recrystallization from 150 ml of hot water gave 15.4 g of oxalate of isomer I with a melting point of 188 to 189 ° C., which did not change with further recrystallization.
Das Filtrat aus dem Rohisomeren I wurde durch Basischstellen aufgearbeitet und man erhielt 4,18 g (0,016 Mol) The filtrate from the crude isomer I was worked up by basic preparation and 4.18 g (0.016 mol) were obtained.
rohes Isomer II-als freie Base. Zu einer Lösung dieser rohen freien Base in 80 ml Methanol wurden 1,41 g (0,016 Mol) Oxalsäure zugefügt und die so erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle bei Rückflussbedingungen während 5 Minuten behandelt. Die Lösung wurde sodann filtriert, eingedampft und das zurückbleibende Öl wurde in 100 ml Acetonitril aufgenommen und mit Aktivkohle bei Rückflusstemperatur während 5 Minuten behandelt. Diese Aktivkohlebehandlung wurde zweimal wiederholt und die Lösung wurde sodann abgedampft und es blieb ein halbfester Rückstand zurück, welcher in 100 ml Methanol gelöst wurde. Die Methanollösung wurde eingedampft und das so erhaltene Öl wurde in 20 ml Acetonitril gelöst, mit Impfkristallen angeimpft und 5°C belassen. Die so erhaltenen Kristalle wurden pulverisiert, filtriert mit Acetonitril gewaschen und schliesslich mit Äther wodurch man 2,68 g (0,0075 Mol) des isomeren Oxalates II erhielt, welches einen Schmelzpunkt von 110 bis 120°C zeigte. crude isomer II as a free base. To a solution of this crude free base in 80 ml of methanol was added 1.41 g (0.016 mol) of oxalic acid and the solution thus obtained was treated with activated carbon under reflux conditions for 5 minutes. The solution was then filtered, evaporated and the remaining oil was taken up in 100 ml of acetonitrile and treated with activated carbon at reflux temperature for 5 minutes. This activated carbon treatment was repeated twice and the solution was then evaporated, leaving a semi-solid residue which was dissolved in 100 ml of methanol. The methanol solution was evaporated and the oil thus obtained was dissolved in 20 ml of acetonitrile, seeded with seed crystals and left at 5 ° C. The crystals thus obtained were pulverized, filtered, washed with acetonitrile and finally with ether, giving 2.68 g (0.0075 mol) of the isomeric oxalate II, which had a melting point of 110 to 120 ° C.
Jedes Isomer war zumindest 90% rein, wie dies durch kernmagnetische Resonanzanalyse gezeigt werden konnte. Each isomer was at least 90% pure, as demonstrated by nuclear magnetic resonance analysis.
Beispiel 4 Example 4
Chromatographische Trennung der geometrischen Isomeren von 2-Formyl-6,ll -dihydro-11 -(3-dimethylaminopropyliden)--5H-pyrrolo(2,l-b)-[ 3]benzazepin Chromatographic separation of the geometric isomers of 2-formyl-6, ll -dihydro-11 - (3-dimethylaminopropylidene) - 5H-pyrrolo (2, l-b) - [3] benzazepine
3,2 g von 2-Formyl-6,ll-dihydro-ll-(3-dimethylamino-propyIiden)-5H-pyrrolo(2,l-b)-[3]benzazepin wurden an 300 g Silicagel adsorbiert und es wurde eluiert, indem man 2% Methanol Chloroform verwendete und in Fraktionen von 10 ml auftrennte. Das erste Isomer erschien zwischen den Fraktionen 70 und 109. Abdampfen des Lösungsmittels von diesen Fraktionen ergab 0,8 g eines Öles, welches sich beim Stehen verfestigte. Dies war das Isomer I mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105°C. 3.2 g of 2-formyl-6, ll-dihydro-ll- (3-dimethylamino-propylene) -5H-pyrrolo (2, lb) - [3] benzazepine was adsorbed onto 300 g of silica gel and it was eluted by 2% methanol chloroform was used and separated into 10 ml fractions. The first isomer appeared between fractions 70 and 109. Evaporation of the solvent from these fractions gave 0.8 g of an oil which solidified on standing. This was isomer I with a melting point of 104 to 105 ° C.
Diese Verbindung ist das Isomer I mit einem Schmelzpunkt von 104-105°C. Sie ergibt das kristalline Oxalatsalz, welches unter Zersetzung einen Schmelzpunkt von 198-200°C aufweist. Zwischen den Fraktionen 110 und 159 erschien eine Mischung von zwei Isomeren in einer Menge von 1,62 g, und schliesslich wurden 0,49 g des Isomeren II erhalten, indem man die Fraktionen 60 bis 210 zur Trockene eindampfte. Das kristalline Oxalatsalz des Isomeren II wurde erhalten (Schmelzpunkt 204-206°C unter Zersetzung). This compound is isomer I with a melting point of 104-105 ° C. It gives the crystalline oxalate salt, which has a melting point of 198-200 ° C with decomposition. A mixture of two isomers appeared between fractions 110 and 159 in an amount of 1.62 g, and finally 0.49 g of isomer II was obtained by evaporating fractions 60 to 210 to dryness. The crystalline oxalate salt of isomer II was obtained (melting point 204-206 ° C. with decomposition).
Der Unterschied zwischen den zwei Isomeren wurde am besten im kernmagnetischen Resonanzspektrum gesehen. Für das Isomere I adsorbierte das Formylproton bei 9,56 ppm und die Protonen der N-(CH3)2-Gruppierung bei 2,10 ppm; für das Isomer II adsorbierte das Formylproton bei 9,61 ppm und die Protonen der N-(CH3)2-Gruppierung bei 2,20 ppm. The difference between the two isomers was best seen in the nuclear magnetic resonance spectrum. For isomer I, the formyl proton adsorbed at 9.56 ppm and the protons of the N- (CH3) 2 group at 2.10 ppm; for the isomer II the formyl proton adsorbed at 9.61 ppm and the protons of the N- (CH3) 2 group at 2.20 ppm.
Indem man die hier angegebene Verfahrensweise des Beispiels 2 im wesentlichen wiederholt, jedoch anstelle der 2-Formylverbindung eine äquimolare Menge eines anderen Pyrrolo(2,l-b)-[3]benzazepins, welche in Beispiel 1 sowie in der Tabelle beschrieben sind, anwendet, werden die entsprechenden geometrischen Isomeren erhalten. By essentially repeating the procedure of Example 2 given here, but using instead of the 2-formyl compound an equimolar amount of another pyrrolo (2, lb) - [3] benzazepine, which are described in Example 1 and in the table get the corresponding geometric isomers.
Beispiel 5 Example 5
Chromatographische Trennung der geometrischen Isomeren von 9-Chlor-ll-(3-dimethylaminopropyliden)-6,ll'dihydro--5H-pyrrolo(2,l-b)-[3]benzazepin Chromatographic separation of the geometric isomers of 9-chloro-ll- (3-dimethylaminopropylidene) -6, ll'dihydro - 5H-pyrrolo (2, l-b) - [3] benzazepine
7,6 g (25,3 mMol) einer Mischung der geometrischen Isomeren von 9-ChIor-ll-(3-dimethylaminopropyliden)-6,ll-di-hydro-5H-pyrrolo(2,l-b)-[3]benzazepin wurden an 1,4 kg Silicagel (75-250 Mikron) unter Verwendung von 3% (v/v) Methanol in Chloroform als Eluiermittel chromatographiert und map sammelte Fraktionen von jeweils 80 ml.: 7.6 g (25.3 mmol) of a mixture of the geometric isomers of 9-chloro-ll- (3-dimethylaminopropylidene) -6, ll-di-hydro-5H-pyrrolo (2, lb) - [3] benzazepine Chromatographed on 1.4 kg silica gel (75-250 microns) using 3% (v / v) methanol in chloroform as the eluent and map collected 80 ml fractions:
(a) Fraktionen 1-6: 3,4 g (E)-Isomer (a) Fractions 1-6: 3.4 g of (E) isomer
(b) Fraktionen 7-20: 3,0 g Isomerenmischung (b) Fractions 7-20: 3.0 g mixture of isomers
(c) Fraktionen 21-24: 1,3 g (Z)-Isomer. (c) Fractions 21-24: 1.3 g (Z) isomer.
Die Fraktion (b) wurde abermals an 600 g Silicagel, wie weiter oben beschrieben, chromatographiert und man erhielt: Fraction (b) was again chromatographed on 600 g of silica gel, as described above, and the following were obtained:
(d) Fraktion 1: 0,92 g (E)-Isomer (d) Fraction 1: 0.92 g of (E) isomer
(e) Fraktionen 2-3: 0,82 g Isomerenmischung (e) Fractions 2-3: 0.82 g isomer mixture
(f) Fraktionen 4-6: 0,65 g Isomerenmischung (f) Fractions 4-6: 0.65 g isomer mixture
(g) Fraktionen 7-12: 0,73 g (Z)-Isomer. (g) Fractions 7-12: 0.73 g (Z) isomer.
Die kombinierten Fraktionen wurden nochmals an 900 g Silicagel durch Eluieren mit 2% (v/v) Methanol in Chloroform (3 ml/min) chromatographiert, wobei man 3,4 g (E)-Isomer (>99,9% rein) als hellgelbes Öl erhielt. Das Hydro-gen-Maleatsalz hat einen Schmelzpunkt von 134-135°C. The combined fractions were again chromatographed on 900 g of silica gel by elution with 2% (v / v) methanol in chloroform (3 ml / min), giving 3.4 g of (E) isomer (> 99.9% pure) as received light yellow oil. The hydrogene maleate salt has a melting point of 134-135 ° C.
Die vereinigten Fraktionen (c) und (g) wurden an 800 g Silicagel durch Eluieren mit 3 % (v/v) Methanol in Chloroform (3 ml/min) nochmals chromatographiert und man erhielt 0,4 g (Z)-Isomer (>99,9% rein). Das Hydrogen-Maleat-salz hatte einen Schmelzpunkt von 138-139°C. The combined fractions (c) and (g) were again chromatographed on 800 g of silica gel by elution with 3% (v / v) methanol in chloroform (3 ml / min) and 0.4 g of (Z) -isomer (> 99.9% pure). The hydrogen maleate salt had a melting point of 138-139 ° C.
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
626618 626618
10 10th
Beispiel 6 Example 6
Trennung der geometrischen Isomeren von 9-Chlor-ll-(3--dimethylaminopropyliden)-lH-pyrrolo(2,l-b)-[3]benzazepin Separation of the geometric isomers of 9-chloro-ll- (3-dimethylaminopropylidene) -IH-pyrrolo (2, l-b) - [3] benzazepine
26 g (87 Mol) der geometrischen Isomeren von 9-Chlor--ll-(3-dimethyIaminopropyliden)-llH-pyrrolo(2,l-b)-[3]benz-azepin wurden an 1500 g Siiicagel (75-250 Mikron) durch Eluieren mit 2% (v/v) Methanol in Chloroform chromatographiert und man erhielt: 26 g (87 mol) of the geometric isomers of 9-chloro-ll- (3-dimethylaminopropylidene) -llH-pyrrolo (2, lb) - [3] benz-azepine were passed through 1500 g of Siiicagel (75-250 microns) Elute chromatographed with 2% (v / v) methanol in chloroform to obtain:
(a) Fraktion 1: 2,4 g (E)-Isomer (>99,9% rein) (a) Fraction 1: 2.4 g of (E) isomer (> 99.9% pure)
(b) Fraktion 2: 9,0 g Isomerenmischung (50/50) (b) Fraction 2: 9.0 g isomer mixture (50/50)
(c) Fraktion 3: 2,26 g Isomerenmischung [16% (E)/84% (Z)] (c) Fraction 3: 2.26 g isomer mixture [16% (E) / 84% (Z)]
(d) Fraktion 4: 4,4 g (Z)-Isomer (98-99% rein) (d) Fraction 4: 4.4 g (Z) isomer (98-99% pure)
(e) Fraktion 5: 5,6 g (Z)-Isomer (>99,9% rein). (e) Fraction 5: 5.6 g (Z) isomer (> 99.9% pure).
Die Fraktion (b) wurde nochmals an 900 g Silicagel chromatographiert und man erhielt: Fraction (b) was chromatographed again on 900 g of silica gel and the following were obtained:
(f) Fraktion 1: 2,55 g (E)-Isomer (>99,9% rein) (f) Fraction 1: 2.55 g of (E) isomer (> 99.9% pure)
(g) Fraktion 2: 2,7 g Isomerenmischung (g) Fraction 2: 2.7 g isomer mixture
(h) Fraktion 3: 2,0 g (Z)-Isomer (>99,9% rein). (h) Fraction 3: 2.0 g (Z) isomer (> 99.9% pure).
Die Fraktion (f) kristallisierte beim Stehen und man kri- The fraction (f) crystallized on standing and one
5 stallisierte 300 mg aus 2 ml Hexan um. Dabei erhielt man 110 mg freie Base von (E)-[9-Chlor-ll-(3-dimethylamino-propyliden)-llH-pyrrolo(2,l-b)-[3]benzazepin], Schmelzpunkt 75°C. Das Hydrogen-Maleatsalz hatte einen Schmelzpunkt von 117-118°C. 5 rearranged 300 mg from 2 ml hexane. This gave 110 mg of free base of (E) - [9-chloro-ll- (3-dimethylamino-propylidene) -llH-pyrrolo (2, l-b) - [3] benzazepine], melting point 75 ° C. The hydrogen maleate salt had a melting point of 117-118 ° C.
io Das Hydrogen-Maleatsalz von (Z)-[9-Chlor-ll-(3-dime-thylaminopropyliden)-llH-pyrrolo(2,l-b)-[3]benzazepin] io The hydrogen maleate salt of (Z) - [9-chloro-ll- (3-dimethylaminopropylidene) -llH-pyrrolo (2, l-b) - [3] benzazepine]
hatte einen Schmelzpunkt von 130-132°C. had a melting point of 130-132 ° C.
Nach dem Verfahren, wie es im wesentlichen in den Beispielen 4, 5 und 6 beschrieben ist, aber unter Ersatz der dort Following the procedure essentially as described in Examples 4, 5 and 6, but replacing those there
15 verwendeten Verbindungen durch eine äquimolekulare Menge beliebiger Pyrrolo(2,l-b)-[3]benzazepine, wie sie im Beispiel 1 sowie in der Tabelle angeführt sind, erhält man die entsprechenden geometrischen Isomeren. 15 compounds used by an equimolecular amount of any pyrrolo (2, l-b) - [3] benzazepines, as shown in Example 1 and in the table, the corresponding geometric isomers are obtained.
v v
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