CH626617A5 - Process for the preparation of pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines - Google Patents

Process for the preparation of pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines Download PDF

Info

Publication number
CH626617A5
CH626617A5 CH386180A CH386180A CH626617A5 CH 626617 A5 CH626617 A5 CH 626617A5 CH 386180 A CH386180 A CH 386180A CH 386180 A CH386180 A CH 386180A CH 626617 A5 CH626617 A5 CH 626617A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
pyrrolo
preparation
benzazepin
mixture
Prior art date
Application number
CH386180A
Other languages
German (de)
Inventor
Joshua Rokach
Joseph George Atkinson
Clarence Stanley Rooney
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of CH626617A5 publication Critical patent/CH626617A5/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines of the formula <IMAGE> and their salts, e.g. cis/trans geometrical isomers, are prepared in pure form or as mixture. The substituents are defined in Claim 1. These compounds are obtained by reacting an appropriate aminopropylidene-trisubstituted phosphorane with the appropriate ketone of the formula II. The isomers, preferably the E isomer, can be obtained from the mixture of isomers by chromatographic separation. The resulting compounds can be used as skeletal muscle relaxants or sedatives. <IMAGE>

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolo-(2,l-b)-[3]-benzazepinen. Diese Verbindungen können als pharmazeutische Mittel zur Skelettmuskelentspannung und als Beruhigungsmittel verwendet werden. The invention relates to a process for the preparation of new pyrrolo- (2, l-b) - [3] -benzazepines. These compounds can be used as pharmaceutical agents for skeletal muscle relaxation and as a sedative.

Während der letzten Jahre erhielten sogenannte tricyclische Verbindungen, wie z.B. Amitriptylin, Cyclobenzaprin, Nortriptylin und Protriptylin Bedeutung als zentralwirksame pharmakologische Mittel. Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Verbindungen zur Verfügung, welche eine Aktivität zur Entspannung von Skelettmuskeln und als Beruhigungsmittel zeigen. So-called tricyclic compounds, e.g. Amitriptyline, cyclobenzaprine, nortriptyline and protriptylin are important pharmacological agents. The present invention provides a process for the preparation of new tricyclic compounds which exhibit an activity to relax skeletal muscles and as a sedative.

Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Accordingly, it is an object of the present invention to provide a process for the preparation of new compounds of the general formula

(X) (X)

(Y) (Y)

CHCH^CH^N CHCH ^ CH ^ N

bzw. von Salzen dieser Verbindungen, z.B. von cis-transgeometri- or salts of these compounds, e.g. from cis-transgeometri-

schen Isomeren in reiner Form oder in Mischung bereitzustellen, wo- provide isomers in pure form or in a mixture, where

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3rd

626 617 626 617

bei in dieser Formel die punktierte Linie zwischen den Stellungen 5 und 6 eine gesättigte oder eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeutet, , in this formula the dotted line between positions 5 and 6 denotes a saturated or an unsaturated carbon-carbon bond,

n 3, 2 oder 1 ist, n is 3, 2 or 1,

m 4,3,2 oder 1 bedeutet, und wobei X und Y unabhängig voneinander die folgende Bedeutung haben: m represents 4, 3, 2 or 1, and where X and Y independently of one another have the following meaning:

(1) Wasserstoff, (1) hydrogen,

(2) ein Halogenatom, nämlich Chlor, Brom, Fluor oder Jod, (2) a halogen atom, namely chlorine, bromine, fluorine or iodine,

(3) eine Formylgruppe, (3) a formyl group,

(4) eine Niederalkanoylgruppe und insbesonders ein Alkanoyl-gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Acetylgruppe, eine Pentanoylgruppe oder eine 2-Methylpropanoylgruppe, (4) a lower alkanoyl group and especially an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms, e.g. Acetyl group, a pentanoyl group or a 2-methylpropanoyl group,

(5) eine Niederalkylgruppe und besonders eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die entweder gerad oder verzweigt ist, wie z.B. eine Methylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Pentyl-gruppe, (5) a lower alkyl group and especially a lower alkyl group of 1 to 5 carbon atoms, which is either straight or branched, e.g. a methyl group, a propyl group or a pentyl group,

(6) eine Alkoxycarbonylgruppe und insbesonders Cj-Cs-Alkoxy-carbonyl, (6) an alkoxycarbonyl group and in particular Cj-Cs-alkoxycarbonyl,

(7) eine Hydroxyniederalkylgruppe und insbesonders Hydroxy-Cj-C3-alkyl, (7) a hydroxy-lower alkyl group and especially hydroxy-Cj-C3-alkyl,

(8) eine perhalogenierte Niederalkylgruppe und insbesonders eine perhalogenierte Niederalkylgruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wie z.B. die Trifluormethylgruppe, (8) a perhalogenated lower alkyl group and especially a perhalogenated lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, e.g. the trifluoromethyl group,

(9) eine Niederalkoxygruppe und insbesonders eine Niederal-koxygruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wie z.B. die Methoxygruppe oder die Propoxygruppe, (9) a lower alkoxy group and especially a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, e.g. the methoxy group or the propoxy group,

(10) eine Cyanogruppe, (10) a cyano group,

(11) eine perhalogenierte Niederalkylthiogruppe und insbesonders eine perhalogenierte Niederalkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Trifluormethylthiogruppe, (11) a perhalogenated lower alkylthio group and especially a perhalogenated lower alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms, e.g. the trifluoromethylthio group,

(12) eine Niederalkylthiogruppe und insbesonders eine Alkyl-thiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methylthio-gruppe oder die Propylthiogruppe, (12) a lower alkylthio group and especially an alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms, e.g. the methylthio group or the propylthio group,

(13) eine Niederalkylsulfonylgruppe und insbesonders eine Al-kylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Me-thylsulfonylgruppe oder die Isopropylsulfonylgruppe, (13) a lower alkylsulfonyl group and especially an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, e.g. the methyl sulfonyl group or the isopropyl sulfonyl group,

(14) eine perhalogenierte Niederalkylsulfonylgruppe und insbesonders eine perhalogenierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis (14) a perhalogenated lower alkylsulfonyl group and in particular a perhalogenated alkylsulfonyl group with 1 to

2 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Trifluormethylsulfonylgruppe, 2 carbon atoms, e.g. the trifluoromethylsulfonyl group,

(15) eine Niederalkylsulfinylgruppe und insbesonders eine Al-kinylsulfinylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Me-thylsulfinylgruppe, (15) a lower alkylsulfinyl group and especially an alkynylsulfinyl group having 1 to 3 carbon atoms, e.g. the methylsulfinyl group,

(16) eine perhalogenierte Niederalkylsulfinylgruppe und insbesonders eine perhalogenierte Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Trifluormethylsulfinylgruppe, (16) a perhalogenated lower alkylsulfinyl group and especially a perhalogenated alkylsulfinyl group having 1 to 3 carbon atoms, e.g. the trifluoromethylsulfinyl group,

(17) eine Aminogruppe, (17) an amino group,

(18) eine Niederalkanoylaminogruppe und insbesonders eine Al-kanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Acetylamino- oder Pentanoylaminogruppe, (18) a lower alkanoylamino group and especially an al-kanoylamino group having 2 to 6 carbon atoms, e.g. the acetylamino or pentanoylamino group,

(19) eine Niederalkylaminogruppe und insbesonders eine Alkyl-aminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, (19) a lower alkylamino group and in particular an alkylamino group with 1 to 3 carbon atoms,

(20) eine Di(niederalkyl)aminogruppe und insbesonders eine Di-(alkyl)aminogruppe, die in den Alkylanteilen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, (20) a di (lower alkyl) amino group and in particular a di (alkyl) amino group which contains 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moieties,

(21) eine Hydroxygruppe, (21) a hydroxy group,

(22) eine N-Niederalkylcarbamoylgruppe und insbesonders eine N-Alkylcarbamoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, (22) an N-lower alkylcarbamoyl group and in particular an N-alkylcarbamoyl group with 1 to 3 carbon atoms,

(23) eine N,N-Di(niederalkyl)carbamoylgruppe und insbesonders eine N,N-Di(alkyl)carbamoylgruppe, die in den Alkylanteilen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, (23) an N, N-di (lower alkyl) carbamoyl group and in particular an N, N-di (alkyl) carbamoyl group which contains 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moieties,

(24) eine Nitrogruppe, (24) a nitro group,

(25) eine Di(niederalkyl)sulfamoylgruppe, und insbesonders eine Di(alkyl)sulfamoylgruppe, die in beiden Alkylanteilen 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, (25) a di (lower alkyl) sulfamoyl group, and in particular a di (alkyl) sulfamoyl group which has 1 to 3 carbon atoms in both alkyl moieties,

(26) eine Niederalkoxycarbonylaminogruppe und insbesonders eine Alkoxycarbonylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sowie (26) a lower alkoxycarbonylamino group and in particular an alkoxycarbonylamino group with 1 to 3 carbon atoms and

(27) eine N-Niederalkylcarbamoyloxygruppe und insbesonders eine Alkylcarbamoyloxygruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist und (27) an N-lower alkyl carbamoyloxy group and especially an alkyl carbamoyloxy group having 1 to 3 carbon atoms and

R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe, insbesonders eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenylgruppe und insbesonders eine Alkenyl-gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Niedercycloalkyl-gruppe und insbesonders eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R1 und R2 bilden miteinander zusammen mit dem Stickstoff, an welches sie gebunden sind, eine 1-Piperidylgruppe, eine 1-Pyrrolidylgruppe oder eine 4-Morpholinylgruppe. R1 and R2 independently of one another denote hydrogen, a lower alkyl group, in particular an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, a lower alkenyl group and in particular an alkenyl group with 2 to 5 carbon atoms or a lower cycloalkyl group and in particular a cycloalkyl group with 3 to 6 carbon atoms, or R1 and R2 together with the nitrogen to which they are attached form a 1-piperidyl group, a 1-pyrrolidyl group or a 4-morpholinyl group.

In bevorzugten Verbindungen ist n 1 oder 2 und X befindet sich in 2- und/oder 3-Stellung. In preferred compounds, n is 1 or 2 and X is in the 2- and / or 3-position.

Erhaltene Verbindungen, in welchen X und/oder Y die Cyanogruppe bedeuten, können in entsprechende Formylverbindungen überführt werden. Compounds obtained in which X and / or Y represent the cyano group can be converted into corresponding formyl compounds.

Weitere bevorzugte Verbindungen weisen die folgende Formel auf Further preferred compounds have the following formula

CHCH„CH_N CHCH "CH_N

worin X und Y wie oben definiert sind und wherein X and Y are as defined above and

R1 und R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 R1 and R2 are hydrogen or an alkyl group having 1 to 3

Kohlenstoffatomen bedeuten. Mean carbon atoms.

Ebenfalls sind Verbindungen bevorzugt, in welchen einer der beiden Substituenten X und Y Wasserstoff ist und der andere Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe oder eine Alkanoyl-gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Also preferred are compounds in which one of the two substituents X and Y is hydrogen and the other is hydrogen, a cyano group, a formyl group or an alkanoyl group with 2 to 6 carbon atoms.

Aus den erfindungsgemass erhaltenen Verbindungen können pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze hergestellt werden. Derartige pharmazeutisch annehmbare Salze werden gewöhnlich nach üblichen Verfahrensweisen hergestellt und sind beispielsweise folgende Säureadditionssalze: Hydrochlorid, Maleat, Sulfat, Phosphat, Zitrat, Tartrat, Succinat und ähnliche. Diese pharmazeutisch annehmbaren Salze sind im allgemeinen in ihrer Wirksamkeit der freien Aminoform äquivalent, wenn man berücksichtigt, dass gleiche stöchiometrische Mengen angewandt werden. Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be prepared from the compounds obtained according to the invention. Such pharmaceutically acceptable salts are usually prepared by conventional procedures and are, for example, the following acid addition salts: hydrochloride, maleate, sulfate, phosphate, citrate, tartrate, succinate and the like. These pharmaceutically acceptable salts are generally equivalent in effectiveness to the free amine form, provided that the same stoichiometric amounts are used.

Die nach dem erfmdungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen existieren als cis-trans-geometrische Isomere und sie sind nach üblichen Trenntechniken auftrennbar. Derartige Isomere, und zwar in reiner Form oder als Mischung können nach dem erfmdungsgemässen Verfahren hergestellt werden. The compounds which can be prepared by the process according to the invention exist as cis-trans-geometric isomers and can be separated by customary separation techniques. Such isomers, namely in pure form or as a mixture, can be prepared by the process according to the invention.

Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass die oben beschriebenen neuen Pyrrolobenzazepine, die nach dem erfmdungsgemässen Verfahren hergestellt werden, als Mittel zur Entspannung der Skelettmuskeln angewandt werden können, um Muskelspasmen oder ähnliche Muskelanomalien, die aufgrund von Verletzungen entstehen oder mit diesen zusammenhängen sowie aufgrund von Krankheiten oder welche spontan, ohne bekannten Grund auftreten, angewandt werden können. Muskelspasmen, Spastizität und verwandte klinische Unregelmässigkeiten, welche eine Muskelhyperaktivität oder einen gesteigerten Muskeltonus mit sich bringen, betreffen einen grossen Bevölkerungsanteil. Derartige klinische Unregelmässigkeiten, welche zur Muskelhyperaktivität führen, schliessen auch die cerebral bedingte Spastizität ein, welche aufgrund von Hirnverletzungen oder Tumoren auftreten können. Eine andere verwandte Störung ist cerebrale Lähmung. Andere klinische Störungen, welche eine tonische Skelettmuskelhyperaktivität mit sich bringen, sind die Par-kinson'sche Krankheit, Muskelstarre, Muskelspasmen mit traumatischem Ursprung einschliesslich Kreuzbein- und Lendenwirbel (low-back) und Halswirbeldornsyndrome, viele orthopädische Defor- Surprisingly, it has been found that the new pyrrolobenzazepines described above, which are produced by the process according to the invention, can be used as a means of relaxing the skeletal muscles, muscle spasms or similar muscle anomalies which arise as a result of injuries or are related to them, or because of diseases or which can occur spontaneously, for no known reason. Muscle spasms, spasticity and related clinical irregularities, which result in muscle hyperactivity or increased muscle tone, affect a large proportion of the population. Such clinical irregularities, which lead to muscle hyperactivity, also include cerebral spasticity, which can occur due to brain injuries or tumors. Another related disorder is cerebral palsy. Other clinical disorders that cause tonic skeletal muscle hyperactivity are Par-Kinson's disease, muscle stiffness, muscle spasms of traumatic origin including sacrum and lumbar (low-back) and cervical spine syndromes, many orthopedic deformities

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

626617 626617

4 4th

mierungen, arthritische Zustände, Muskelentzündung (Myositis), Verletzungen aufgrund des Peitschenschlagphänomens, Frakturen, Verrenkungen, Krämpfe, Ischias und Bandscheibenverletzungen. Gegenwärtig werden eine Vielzahl von Medikamenten verwendet, um klinische Störungen zu lindern oder zu korrigieren, die zu Muskelhyperaktivität einschliesslich Muskelspasmen, Spastizität und Muskelstarre sowie den damit verbundenen Schmerzen führen. Aber die Verabreichung dieser verschiedenen Materialien wird unglücklicherweise von Nebenwirkungen begleitet sowie von Toxizität und/ oder dem Fehlen einer Spezifität, welche deren Anwendbarkeit einschränken. Gegenwärtig besteht ein unbefriedigtes Bedürfnis nach einer Medikation, welche hoch spezifische auf Muskelhyperaktivität wirksam ist, welche mit verschiedenen klinischen Störungen zusammenhängt, die oral oder parenteral verabreicht werden kann und wobei diese Medikamente minimale Nebenwirkungen oder Kontraindikationen aufweisen. Mating, arthritic conditions, muscle inflammation (myositis), injuries due to the whip phenomenon, fractures, dislocations, cramps, sciatica and intervertebral disc injuries. A variety of drugs are currently used to alleviate or correct clinical disorders that result in muscle hyperactivity including muscle spasms, spasticity and muscle stiffness and the pain associated therewith. However, the administration of these various materials is unfortunately accompanied by side effects and by toxicity and / or the lack of specificity which limit their applicability. There is currently an unsatisfied need for a medication that is highly specific for muscle hyperactivity, is associated with various clinical disorders that can be administered orally or parenterally, and which drugs have minimal side effects or contraindications.

Bei der Behandlungsweise und bei der pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen enthalten, sei festgestellt, dass die genaue Einheitsdosierungs-form und der Dosierungsspiegel von der Krankheitsgeschichte des Individuums, welches behandelt werden muss, abhängen und dementsprechend bleibt dies dem behandelnden Therapeuten überlassen. Im allgemeinen stellen die neuen Verbindungen den gewünschten Effekt der Skelettmuskelentspannung (Relaxation) her, wenn sie in einer Dosierung von etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Jede übliche pharmazeutische Form kann angewandt werden, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Elixiere und wäss-rige Suspensionen, die etwa 0,1 bis etwa 30,0 mg der dieser Verbindungen pro kg Körpergergewicht täglich zur Verfügung stellen. Dementsprechend enthalten Tabletten, die zwei- bis viermal pro Tag verabreicht werden, geeigneterweise von etwa 0,5 bis etwa 75,0 mg der Verbindungen; jedoch besteht ein bevorzugter Bereich der Einheitsdosierung in Form von Tabletten der von etwa 2,0 bis etwa 40,0 mg der beschriebenen Verbindungen pro Tablette reicht. Sterile Lösungen für die Injektion, die etwa 1 bis etwa 30,0 mg der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen pro Dosis enthalten und welche 2 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden, stellen geeignete Verabreichungsformen dar. Regarding the method of treatment and the pharmaceutical composition which contain the compounds which can be prepared according to the invention, it should be noted that the exact unit dosage form and the dosage level depend on the medical history of the individual who has to be treated, and accordingly this is left to the treating therapist. In general, the new compounds produce the desired skeletal muscle relaxation effect when administered in a dosage of from about 0.1 to about 30 mg / kg body weight per day. Any common pharmaceutical form can be used, e.g. Tablets, capsules, elixirs and aqueous suspensions, which provide about 0.1 to about 30.0 mg of these compounds per kg of body weight per day. Accordingly, tablets administered two to four times a day suitably contain from about 0.5 to about 75.0 mg of the compounds; however, a preferred unit dosage range is in the form of tablets ranging from about 2.0 to about 40.0 mg of the described compounds per tablet. Sterile solutions for injection, which contain about 1 to about 30.0 mg of the compounds which can be prepared according to the invention per dose and which are administered 2 to 4 times per day, are suitable forms of administration.

Die neuen Verbindungen sind auch Beruhigungsmittel. Für diese Anwendungsform können die Verbindungen in der gleichen Weise und in der gleichen Dosierung angewandt werden, wie dies oben für die Anwendung als Muskelrelaxans angegeben ist. The new compounds are also sedatives. For this form of application, the compounds can be used in the same manner and in the same dosage as indicated above for use as a muscle relaxant.

Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der beschriebenen Pyrrolobenzazepine zur Verfügung zu stellen, die als skelettmuskelentspannende Mittel und als Beruhigungsmittel nützlich sind. Accordingly, it is an object of the present invention to provide a process for the preparation of the described pyrrolobenzazepines which are useful as skeletal muscle relaxants and as sedatives.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel wobei in dieser Formel die punktierte Linie, X, Y, m und n wie oben definiert sind, mit einem Aminopropylen trisubstituierten Phos-phoran der allgemeinen Formel The process according to the invention for the preparation of the new compounds of the formula I is characterized in that a compound of the general formula in which the dotted line, X, Y, m and n are defined as above, with an aminopropylene-trisubstituted phosphorus general formula

R1 R1

(R3)3p = chch2ch2: (R3) 3p = chch2ch2:

(Iii) (Iii)

R2 R2

wobei R1 und R2 wie oben definiert sind und R3 eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und die so erhaltenen Produkte in Form der freien Verbindungen oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert. wherein R1 and R2 are as defined above and R3 represents a phenyl group, a benzyl group or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and the products thus obtained are isolated in the form of the free compounds or in the form of their acid addition salts.

Erfindungsgemäss erhältliche Nitropyrrolobenzazepine sind als s Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Amino-, Al-kylamino-, Dialkylamino- und Alkanoylaminopyrrolobenzazepine verwendbar. Nitropyrrolobenzazepines obtainable according to the invention can be used as intermediates for the preparation of the corresponding amino, alkylamino, dialkylamino and alkanoylaminopyrrolobenzazepines.

Die Aminoverbindungen werden z.B. hergestellt, indem man die Nitroverbindungen über einem Edelmetallkatalysator und zwar vor-10 zugsweise Palladium auf Kohle in einem niederen Alkohol reduziert. The amino compounds are e.g. prepared by reducing the nitro compounds over a noble metal catalyst, preferably palladium on carbon in a lower alcohol.

Die Alkylaminoverbindungen können hergestellt werden, indem man die entsprechende Aminoverbindung in einen Trialkylortho-ameisensäureester bis zur Rückflusstemperatur während 2 bis 8 Stunden erhitzt und anschliessend das so erhaltene Produkt mit ei-15 nem Alkalimetallborhydridreagenz reduziert. The alkylamino compounds can be prepared by heating the corresponding amino compound in a trialkylortho-formic acid ester to the reflux temperature for 2 to 8 hours and then reducing the product thus obtained with an alkali metal borohydride reagent.

Die Dialkylaminoverbindungen werden vorzugsweise hergestellt, indem man reduktive Alkylierung der entsprechenden Amine mit Formaldehyd in der Gegenwart eines Reduktionsmittels wie z.B. Na-triumcyanoborhydrid, Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-20 katalysators oder Erhitzen auf Rückfluss mit Ameisensäure wie bei der Eschweiler-Clarke-Reaktion anwendet. The dialkylamino compounds are preferably made by reductive alkylation of the corresponding amines with formaldehyde in the presence of a reducing agent such as e.g. Sodium cyanoborohydride, hydrogen in the presence of a noble metal catalyst or heating to reflux with formic acid as used in the Eschweiler-Clarke reaction.

Die Alkanoylaminoverbindungen werden gewöhnlich hergestellt, indem man das entsprechende Amin mit einem Alkanoylanhydrid bei 20 bis 50 °C, vorzugsweise in der Gegenwart einer organischen 25 Base wie z.B. Pyridin behandelt. The alkanoylamino compounds are usually prepared by reacting the corresponding amine with an alkanoyl hydride at 20 to 50 ° C, preferably in the presence of an organic base such as e.g. Treated with pyridine.

Formylpyrrolobenzazepine können hergestellt werden, indem man eine entsprechende Cyanoverbindung oder das Carbinolzwi-schenprodukt mit einer Nickelaluminiumlegierung in Ameisensäure oder wässriger Ameisensäure in einem Temperaturbereich von 50°C 30 bis zur Temperatur des Rückflusses während 30 Minuten bis 5 Stunden reduziert. Formylpyrrolobenzazepines can be prepared by reducing an appropriate cyano compound or the carbinol intermediate with a nickel aluminum alloy in formic acid or aqueous formic acid in a temperature range from 50 ° C to 30 ° C to reflux temperature for 30 minutes to 5 hours.

Alkyl-, und Di(alkyl)carbamoylverbindungen können aus den entsprechenden Carboxylverbindungen hergestellt werden, indem man das Säurechlorid herstellt und sodann mit einem Alkylamin 35 oder einem Dialkylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid oder ähnlichem bei — 20° C bis Rückflusstemperatur behandelt bis die Reaktion vollständig ist. Alkyl, and di (alkyl) carbamoyl compounds can be prepared from the corresponding carboxyl compounds by preparing the acid chloride and then with an alkylamine 35 or a dialkylamine in an inert organic solvent, e.g. Treated methylene chloride or the like at - 20 ° C to reflux temperature until the reaction is complete.

Alkoxycarbonylverbindungen können hergestellt werden, indem man entsprechende Carboxyverbindungen in einem niederen Al-40 kohol in Gegenwart einer starken Mineralsäure wie z.B. Chlorwasserstoffsäure auf 50" C bis zur Temperatur des Rückflusses während 1 bis 8 Stunden erhitzt. Alkoxycarbonyl compounds can be prepared by appropriate carboxy compounds in a lower Al-40 alcohol in the presence of a strong mineral acid such as e.g. Hydrochloric acid heated to 50 "C to the temperature of the reflux for 1 to 8 hours.

Neue Verbindungen, welche einen Trifluormethylthio- oder einen Alkylthiosubstituenten im Benzolring aufweisen, können hergestellt 45 werden, indem man die entsprechenden Jod- oder Bromverbindungen mit Trifhiormethylthiokupfer (hergestellt durch Reaktion von Kupferpulver mit Bis(trifluormethylthio)-Quecksilber) oder einem Kupfer (I)-AIkylsulfid in einem polaren, organischen Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid, Chinolin oder Hexamethylphosphor-50 amid bei 50 bis 200° C während 0,5 bis 24 Stunden umsetzt. New compounds which have a trifluoromethylthio or an alkylthio substituent in the benzene ring can be prepared 45 by treating the corresponding iodine or bromine compounds with trifhiormethylthio copper (made by reacting copper powder with bis (trifluoromethylthio) mercury) or a copper (I) - Alkyl sulfide in a polar, organic solvent such as Dimethylformamide, quinoline or hexamethylphosphorus-50 amide at 50 to 200 ° C for 0.5 to 24 hours.

Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel II Gruppe A Preparation of the starting materials of formula II group A

6,ll-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[ 3 ]-benzazepme Präparat I 6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepme preparation I

Herstellung 6,ll-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b]-[3 J-benzazepin- Preparation 6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-b] - [3 J-benzazepine

Il-on Il-on

Schritt A: Herstellung von 1- ( 2-Phenäihyl) -pyrrol- Step A: Preparation of 1- (2-phenyl) pyrrole

2-carboxylsäure und I-( 2-Phenäthyl)-4-cyanopyrrol- 2-carboxylic acid and I- (2-phenethyl) -4-cyanopyrrol-

2-carboxylsäure 2-carboxylic acid

Methode A : Herstellung von l-(2-Phenäthyl)pyrrol- Method A: Preparation of 1- (2-phenethyl) pyrrole

2-carboxylsäure 2-carboxylic acid

65 10,0 g Methylpyrrol-2-carboxylat in 100 ml Dimethylformamid (DMF) wurden portionenweise mit Natriumhydrid (2,21 g) bei 25e C behandelt. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte, wurden 11,52 g Styroloxyd zugesetzt und die Mischung wurde auf 65 10.0 g of methylpyrrole-2-carboxylate in 100 ml of dimethylformamide (DMF) were treated in portions with sodium hydride (2.21 g) at 25 ° C. After the evolution of hydrogen ceased, 11.52 g of styrene oxide was added and the mixture was opened

5 5

626 617 626 617

115°C während einer Stunde erhitzt. Die so erhaltene Mischung wurde in 600 ml Eis wasser eingegossen und mit zweimal je 100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde auf pH 1 mit 6-normaler Salzsäure angesäuert, um das Produkt auszufällen, welches durch Filtration gesammelt wurde, anschliessend wurde das Produkt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es zeigte einen Schmelzpunkt von 183 bis 185°C. Heated to 115 ° C for one hour. The mixture thus obtained was poured into 600 ml of ice water and extracted with twice 100 ml of ether. The aqueous phase was acidified to pH 1 with 6 normal hydrochloric acid to precipitate the product, which was collected by filtration, then the product was washed with water and dried. It showed a melting point of 183 to 185 ° C.

Ungesättigte Säure, nämlich trans-1 -Styrylpyrrol-2-carboxyl-säure, 24,4 g, wurde in 200 ml Äthanol suspendiert bei 1 g 10% Palladium auf Kohle anwesend war und man hydrierte unter 3 Atmosphären Wasserstoffdruck bis die Aufnahme von Wasserstoff beendet war. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde das Produkt, nämlich l-(2-Phenäthyl)-pyrrol-2-carboxylsäure durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten und es zeigte einen Schmelzpunkt von 124 bis 125°C. Unsaturated acid, namely trans-1-styrylpyrrole-2-carboxylic acid, 24.4 g, was suspended in 200 ml of ethanol and 1 g of 10% palladium on carbon was present and the mixture was hydrogenated under 3 atmospheres of hydrogen pressure until the uptake of hydrogen had ended was. After removal of the catalyst by filtration, the product, namely 1- (2-phenethyl) pyrrole-2-carboxylic acid, was obtained by evaporating off the solvent and it had a melting point of 124 to 125 ° C.

Methode B: Herstellung von l-(2-Phenäthyl)-4-cyanopyrrol- Method B: Preparation of 1- (2-phenethyl) -4-cyanopyrrole

2-carboxylsäure 2-carboxylic acid

Zu 75 g Kaliumcarbonat in 300 ml Dimethylformamid wurden Schrittweise 84 g 2-Phenäthylbromid und 63,5 g 2-Carbomethoxy-4-cyanopyrrol zugefügt. Die Mischung wurde auf einem Ölbad auf 85°C während 4 Stunden erwärmt und anschliessend wurde in 1000 ml Wasser eingegossen und extrahierte mit 3mal je 1000 ml Äther. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, anschliessend filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 500 ml frisch destilliertem Äther behandelt und der zurückbleibende Feststoff wurde abfiltriert, wodurch man 82,8 g (77%) l-(2-Phen-äthyl)-2-carbomethoxy-4-cyanopyrrol erhielt, welches einen Schmelzpunkt von 109 bis 110°C zeigte. 84 g of 2-phenethylbromide and 63.5 g of 2-carbomethoxy-4-cyanopyrrole were gradually added to 75 g of potassium carbonate in 300 ml of dimethylformamide. The mixture was heated on an oil bath at 85 ° C for 4 hours and then poured into 1000 ml of water and extracted with 3 times 1000 ml of ether. The combined organic extracts were washed twice with 100 ml of water, dried over magnesium sulfate, then filtered and evaporated. The residue was treated with 500 ml of freshly distilled ether and the remaining solid was filtered off, whereby 82.8 g (77%) of l- (2-phen-ethyl) -2-carbomethoxy-4-cyanopyrrole, which had a melting point of 109 to 110 ° C showed.

Eine Mischung aus 80,3 g l-(2-Phenäthyl)-2-carbomethoxy-4-cyanopyrrol, 23,3 g Kaliumhydroxyd und 900 ml Äthanol wurde auf 75° C während 2 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde sodann zur Trocknen eingedampft und der Rückstand wurde in 1000 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit 6-normaler HCl auf pH 1 angesäuert, wodurch l-(2-Phenäthyl)-4-cyanopyrrol-2-carboxylsäure ausfiel. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man eine Ausbeute von 72 g (95%) erhielt, die einen Schmelzpunkt von 195 bis 195,5°C zeigte. A mixture of 80.3 g of l- (2-phenethyl) -2-carbomethoxy-4-cyanopyrrole, 23.3 g of potassium hydroxide and 900 ml of ethanol was heated to 75 ° C. for 2 hours. The solution was then evaporated to dryness and the residue was dissolved in 1000 ml of water and the solution was acidified to pH 1 with 6N HCl to precipitate l- (2-phenethyl) -4-cyanopyrrole-2-carboxylic acid. The product was collected by filtration, washed with water and dried to give a yield of 72 g (95%) which showed a melting point of 195 to 195.5 ° C.

Unter Anwendung der im Präparat 1, Schritt A beschriebenen Verfahrensweise, können die am Kern substituierten l-(2-Phen-äthyl)-pyrrol-2-carboxylsäuren der Tabelle I erhalten werden, wenn die angegebenen molaren Äquivalente anstelle von Styroloxid (B) oder 2-Phenäthylhalogenid (D) oder Methylpyrrol-2-carboxylat (C) aus Präparat 1 angewandt werden: Using the procedure described in preparation 1, step A, the core-substituted l- (2-phen-ethyl) -pyrrole-2-carboxylic acids of table I can be obtained if the molar equivalents given instead of styrene oxide (B) or 2-phenethyl halide (D) or methylpyrrole-2-carboxylate (C) from preparation 1 can be used:

C02CH3 C02CH3

CH2CH2-Z CH2CH2-Z

wobei Z Jodid, Bromid, Tosylat oder Mesylat bedeutet where Z is iodide, bromide, tosylate or mesylate

Tabelle I Table I

Verbindung Phenylreagenz Pyrrolreagenz, C Produkt, A Schmelzpunkt Compound phenyl reagent pyrrole reagent, C product, A melting point

00m BoderD (X)n (Y)m(X)n ln*C 00m BoderD (X) n (Y) m (X) n ln * C

1. 1.

2. 2nd

3. 3rd

4. 4th

5. 5.

6. 6.

7. 7.

8. 8th.

9. 9.

10. 10th

11. 11.

12. 12.

13. 13.

14. 14.

15. 15.

16. 16.

17. 17th

18. 18th

19. 19th

20. 20th

21. 21st

22. 22.

H H H H H H H H H H H H H H H H H H

O O

4'-0 - C - NHCH3 4'-0 - C - NHCH3

4'-NH - COOCH3 4'-NH - COOCH3

4'-CH3 4'-CH3

H H

H H

H H

H H

H H

H H

H H

H H

4'-NH - COCH3 H 4'-NH - COCH3 H

(B) (B) (B) (B) (D) (B) (D) (B) (B) (B) (B) (B) (B) (D) (B) (D) (B) (B)

(B) (B) (B) (D) (D) (D) (D) (D) (B) (B) (D) (D) (D) (B) (B) (B) (D) (D) (D) (D) (D) (B) (B) (D) (D) (D)

4-S02N(CH3)2 4-S02N (CH3) 2

4-S02CH3 4-S02CH3

4-S02CH(CH3)2 4-S02CH (CH3) 2

4-S02CF3 4-S02CF3

4-CN 4-CN

4-COOC2H5 4-N02 4-COCH3 4-CF, 4-COOC2H5 4-N02 4-COCH3 4-CF,

H H H H H H

4,5-Br2 4-Br 4,5-Br2 4-Br

4-C1 4-C1

5-CN 3,4,5-Br3 4-SCF3 4-CON(CH3)2 4-CH33,5-Br2 3,4,5-Br3 4-CHO 5-CN 3,4,5-Br3 4-SCF3 4-CON (CH3) 2 4-CH33,5-Br2 3,4,5-Br3 4-CHO

4-S02N(CH3)2 4-S02CH3 4-S02CH(CH3)2 4-S02CF3 4-S02N (CH3) 2 4-S02CH3 4-S02CH (CH3) 2 4-S02CF3

4-CN 195-195,5 4-CN 195-195.5

4-COOC2H5 4-COOC2H5

4-N02 4-N02

4-COCH3 4-COCH3

4-CF3 4-CF3

4'-OCONHCH3 4'-NHCOOCH3 4'-CH3 4'-OCONHCH3 4'-NHCOOCH3 4'-CH3

4,5-Br2 178-179 4,5-Br2 178-179

4-Br 4-Br

4-C1 117-120 4-C1 117-120

5-CN 5-CN

3,4,5-Br3 182-184 3,4,5-Br3 182-184

4-SCF3 123-125 4-SCF3 123-125

4-CON(CH3)2 4-CON (CH3) 2

4-CH3-3,5-Br2 4-CH3-3,5-Br2

4'-NHCOCH3-3,4,5-Br3 4'-NHCOCH3-3,4,5-Br3

4-CHO 4-CHO

626 617 626 617

6 6

Tabelle 1 (Fortsetzung) Table 1 (continued)

Verbindung connection

Phenylreagenz Phenyl reagent

Pyrrolreagenz, C Pyrrole Reagent, C

Produkt, A Product, A

Schmelzpunkt in °C Melting point in ° C

00m 00m

B oder D B or D

(X)n (X) n

00m (X)n 00m (X) n

23. 23.

4'-CH(CH3)2 4'-CH (CH3) 2

(D) (D)

H H

4'-CH(CH3)2 4'-CH (CH3) 2

24. 24th

4'-SCH3 4'-SCH3

(D) (D)

H H

4'-SCH3 4'-SCH3

25. 25th

3',4'-(CH3)2 3 ', 4' - (CH3) 2

(D) (D)

4-CN 4-CN

3',4'-(CH3)2-4-CN 3 ', 4' - (CH3) 2-4-CN

26. 26.

4'-OH 4'-OH

(D) (D)

4-CN 4-CN

4'0H-4-CN 4'0H-4-CN

27. 27th

4'-OCH3 4'-OCH3

(D) (D)

4-CN 4-CN

4'-OCH3-4-CN 4'-OCH3-4-CN

Schritt B: Herstellung von l-(2-Phenäthyl)-2,3-dibrompyrrol- Step B: Preparation of 1- (2-phenethyl) -2,3-dibromopyrrole

5-earboxylsäurechlorid 5-earboxyl chloride

Zu einer Lösung von l-(2-Phenäthyl)pyrrol-2-carboxylsäure (105 g, 0,49 Mol) in Essigsäure 750 ml) wurden 156 g Brom während 30 Minuten bei 215°C zugefügt. Sodann wurde 100 ml Ameisensäure zugefügt und die Reaktionsmischung wurde in Eis gekühlt, wodurch mäeine Ausbeute von 66 g (o,18 Mol) l-(2-Phenäthyl)-2,3-dibrom-pyrrol-5-carboxylsäure erhielt, nachdem man das Lösungsmittel entfernt hatte. Erhitzen der so erhaltenen Säure in einem Überschuss an Thionylchlorid während einer Stunde ergab das Säurechlorid in nahezu quantitativer Ausbeute, nachdem man das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt hatte, und mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet hatte. 156 g of bromine were added over 30 minutes at 215 ° C. to a solution of 1- (2-phenethyl) pyrrole-2-carboxylic acid (105 g, 0.49 mol) in acetic acid (750 ml). Then 100 ml of formic acid was added and the reaction mixture was cooled in ice, whereby my yield of 66 g (0.18 mol) of l- (2-phenethyl) -2,3-dibromo-pyrrole-5-carboxylic acid was obtained after the Had removed solvent. Heating the acid so obtained in excess of thionyl chloride for one hour gave the acid chloride in almost quantitative yield after removing the solvent by evaporation and washing with petroleum ether and drying in vacuo.

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 1, Schritt B^ber unter Anwendung von Chlor anstelle von Brom wurde l-(2-Phenäthyl)-2,3-dichlor-5-pyrrolcarboxylsäure erhalten. Using the procedure of preparation 1, step B, using chlorine instead of bromine, 1- (2-phenethyl) -2,3-dichloro-5-pyrrolecarboxylic acid was obtained.

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 1 Schritt B wurden die mono- und dibromierten Säurechloride, die in der Tabelle II angegeben sind, erhalten, wenn eine äquivalente Menge der geeigneten freien Säure aus Tabelle I die in Präparat 1 Schritt B angewandte l-(2-Phenäthyl)-pyrrol-2-carboxylsäure ersetzt und wenn entweder 1 oder 2 Äquivalente Brom mit dieser Verbindung umgesetzt werden. Using the procedure of Preparation 1 Step B, the mono- and dibrominated acid chlorides shown in Table II were obtained when an equivalent amount of the appropriate free acid from Table I was used in Preparation 1 Step B to use 1- (2- Phenethyl) pyrrole-2-carboxylic acid replaced and if either 1 or 2 equivalents of bromine are reacted with this compound.

40 40

COOH COOH

1) Br2 1) Br2

2) SOCl2 2) SOCl2

te Menge der freien Säuren ersetzt wird, die in Tabelle I aufgeführt sind. te amount of the free acids listed in Table I is replaced.

Schritt C: Herstellung von 2,3-Dibrom-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo- Step C: Preparation of 2,3-dibromo-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo-

[ 2,1-b ]-[3]-benzazepin-l 1-on [2,1-b] - [3] -benzazepin-l 1-one

Zu einer Lösung von l-(2-Phenäthyl)-4,5-dibrompyrrol-2-carboxylsäurechlorid (40 g, 0,102 Mol) in 800 ml sym-Tetra-chloräthan mit einer Temperatur von 140°C wurden 40 g (0,30 Mol) Aluminiumchlorid zugefügt. Nach 3 Minuten wurde die Reaktionslösung in Eis gekühlt, über 2000 g Eis gegossen und während 10 Minuten gerührt, anschliessend filtriert und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert und die organischen Phasen vereinigt. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man ein dunkles Öl (29 g) erhielt, welches auf Silicagel Chromatographien wurde, indem man mit Benzol eluierte und in 50 ml-Fraktionen aufteilte. Die Fraktionen 5 bis 13 wurden vereinigt, man dampfte ein und erhielt 20,3 g (0,057 Mol) 2,3-Dibrom-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 132'C. To a solution of 1- (2-phenethyl) -4,5-dibromopyrrole-2-carboxylic acid chloride (40 g, 0.102 mol) in 800 ml of sym-tetra-chloroethane at a temperature of 140 ° C. was added 40 g (0.30 Mol) added aluminum chloride. After 3 minutes the reaction solution was cooled in ice, poured over 2000 g of ice and stirred for 10 minutes, then filtered and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted twice with 200 ml of chloroform and the organic phases were combined. The combined organic phases were washed three times with 500 ml of water each, dried and evaporated in vacuo to give a dark oil (29 g) which was chromatographed on silica gel by eluting with benzene and dividing into 50 ml fractions. Fractions 5 to 13 were combined and evaporated to give 20.3 g (0.057 mol) of 2,3-dibromo-6, l-1-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepine l 1-one with a melting point of 130 to 132'C.

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 1, Schritt C, aber unter Ersatz von l-(2-Phenäthyl)-4,5-dibrompyrrol-2-carb-oxylsäurechlorid durch eine äquimolare Menge der Säurechloride, die gemäss Präparat 1, Schritt B, hergestellt worden waren, wurden die 6,1 l-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-one, die in der Tabelle III aufgeführt sind, nach folgendem Verfahren hergestellt: , Using the procedure of preparation 1, step C, but replacing l- (2-phenethyl) -4,5-dibromopyrrole-2-carb-oxychloride with an equimolar amount of the acid chlorides prepared according to preparation 1, step B. the 6.1 l-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-ones, which are listed in Table III, were prepared by the following process:

(X), (X),

(Br) (Br)

COC1 COC1

Tabellen Tables

Ausgangsmaterial Source material

00m 00m

Äquivalente Equivalents

(Br)n au: (Br) n au:

Brom bromine

Präparat 1A Preparation 1A

H H

1 1

4-Br 4-Br

Tabelle 1(12) Table 1 (12)

4'-CH3 4'-CH3

2 2nd

4,5-Br2 4,5-Br2

Tabelle 1(10) Table 1 (10)

4'-OCONHCH3 4'-OCONHCH3

2 2nd

4,5-Br2 4,5-Br2

Tabelle 1(11) Table 1 (11)

4'-NHCOOCH3 4'-NHCOOCH3

2 2nd

4,5-Br2 4,5-Br2

Tabelle 1(23) Table 1 (23)

4'-CH(CH3)2 4'-CH (CH3) 2

2 2nd

4,5-Br2 4,5-Br2

Tabelle III Table III

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 1, Schritt 65 B, aber unter Auslassung des Halogenierungsschrittes, werden die entsprechenden Säurechloride erhalten, wenn die l-(2-Phenäthyl)-pyrrol-2-carboxylsäure in Präparat 1 Schritt B durch eine äquivalen- Using the procedure of preparation 1, step 65 B, but omitting the halogenation step, the corresponding acid chlorides are obtained if the l- (2-phenethyl) -pyrrole-2-carboxylic acid in preparation 1 step B by an equivalent

Verbindung connection

00m 00m

(X)n (X) n

Schmelzpunkt in°C Melting point in ° C

1. 1.

H H

2-S02N(CH3)2 2-S02N (CH3) 2

2. 2nd

H H

2-S02CH3 2-S02CH3

3. 3rd

H H

2-S02CH(CH3)2 2-S02CH (CH3) 2

4. 4th

H H

2-S02CF3 2-S02CF3

Tabelle ///(Fortsetzung) Table /// (continued)

Verbindung connection

00m 00m

(X)n (X) n

Schmelzpunkt in °C Melting point in ° C

5. 5.

H H

2-CN 2-CN

146-147 146-147

6. 6.

H H

2-C02C2H5 2-C02C2H5

7. 7.

H H

2-N02 2-N02

8. 8th.

H H

2-COCH3 2-COCH3

9. 9.

H H

2-CF3 2-CF3

10. (113) 10. (113)

9-OCONHCH3 9-OCONHCH3

2,3-Br2 2,3-Br2

11. (114) 11. (114)

9-NHCOOCH3 9-NHCOOCH3

2,3-Br2 2,3-Br2

12. (112) 12. (112)

9-CH3 9-CH3

2,3-Br2 2,3-Br2

13. 13.

H H

2,3-Br2 2,3-Br2

130-132 130-132

14. (II 1) 14. (II 1)

H H

2-Br 2-br

101-103 101-103

15. 15.

H H

2-C1 2-C1

100-105 100-105

16. 16.

H H

3-CN 3-CN

130-131 130-131

17. 17th

H H

1,2,3-Br3 1,2,3-Br3

150-155 150-155

18. 18th

H H

2-SCF3 2-SCF3

19. 19th

H H

2-CON(CH3)2 2-CON (CH3) 2

20. 20th

H H

l,3-Br2-2-CH3 1,3-Br2-2-CH3

21. 21st

9-NHCOCH3 9-NHCOCH3

1,2,3-Br3 1,2,3-Br3

22. 22.

H H

2-CHO 2-CHO

23. (116) 23. (116)

9-CH(CH3)2 9-CH (CH3) 2

2,3-Br2 2,3-Br2

24. (115) 24. (115)

9-SCH3 9-SCH3

2,3-Br2 2,3-Br2

25. 25th

8,9-(CH3)2 8.9- (CH3) 2

2-CN 2-CN

26. 26.

9-OH 9-OH

2-CN 2-CN

27. 27th

9-OÇH3 9-OÇH3

2-CN 2-CN

28. 28

H H

2,3-Cl2 2,3-Cl2

Fussnote: Die Nummern der Verbindungen, die in Tabelle III beschrieben sind, entsprechen den Nummern der Ausgangsmaterialien, die in Tabelle I beschrieben sind, aus welchen sie hergestellt wurden, wenn dies nicht anders angegeben ist. Beispielsweise wurde die Verbindung Nr. 5 der Tabelle III aus der Verbindung Nr. 5 der Tabelle I hergestellt. Die Verbindung 12 wurde aus der Verbindung 2 der Tabelle II hergestellt. Footnote: The numbers of the compounds described in Table III correspond to the numbers of the starting materials described in Table I from which they were made, unless otherwise stated. For example, Compound No. 5 in Table III was prepared from Compound No. 5 in Table I. Compound 12 was prepared from Compound 2 in Table II.

Schritt D: Herstellung von 6,ll-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b]- Step D: Preparation of 6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-b] -

[3 J-benzazepin-ll-on [3 J-benzazepin-ll-one

Eine Suspension aus 25 g (0,070 Mol) 2,3-Dibrom-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on in 200 ml Äthanol, die 25 ml Triäthylamin und 1 g 10% Palladium auf Aktivkohle enthielt, wurde unter einem Druck von drei Atmosphären Wasserstoff hydriert, wodurch man 6,ll-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhielt, das einen Schmelzpunkt von 54 bis 55 °C nach Entfernung des Katalysators, Umkristallisieren aus Pe-troläther und Trocknen im Vakum zeigte. Die gleiche Verbindung wird ebenfalls erhalten, indem man das 2,3-Dichlorketon und das 1,2,3-Tribromketon der Hydrogenolyse unterwirft. A suspension of 25 g (0.070 mol) of 2,3-dibromo-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one in 200 ml of ethanol, the 25 ml of triethylamine and 1 g of 10% palladium on activated carbon was hydrogenated under a pressure of three atmospheres to give 6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one, which showed a melting point of 54 to 55 ° C after removal of the catalyst, recrystallization from petroleum ether and drying in vacuo. The same compound is also obtained by subjecting the 2,3-dichloro ketone and the 1,2,3-tribromo ketone to hydrogenolysis.

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 1 Schritt D, aber unter Ersatz der 2,3-Dibrom-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-one, die dort angewandt wurden durch eine äqui-molare Menge der halogenierten Ketone, die in Tabelle III aufgeführt sind, wurden Ketone erhalten, die in der Tabelle IV aufgeführt sind. Using the procedure of preparation 1 step D, but replacing the 2,3-dibromo-6, l l-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one, which is there by using an equimolar amount of the halogenated ketones listed in Table III, ketones listed in Table IV were obtained.

Tabelle IV Table IV

(Y) (Y)

O O

626617 626617

Ausgangsmaterial Source material

Tabelle table

Verbindungs-Nr. Connection no.

00m 00m

(X)„ (X) "

III III

10 10th

9-OCONHCH3 9-OCONHCH3

H H

III III

11 11

9-NH - COOCH3 9-NH - COOCH3

H H

III III

12 12

9-CH3 9-CH3

H H

III III

14 14

H H

H H

III III

23 23

9-CH(CH3)2 9-CH (CH3) 2

H H

III III

20 20th

H H

2-CH3 2-CH3

III III

21 21st

9-NH - COCH3 9-NH - COCH3

H H

III III

24 24th

9-SCH3 9-SCH3

H H

Präparat 2 Preparation 2

Herstellung von 2-Cyano-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-bJ- Preparation of 2-cyano-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2, l-bJ-

[3J-benzazepin-] 1-on [3J-benzazepin-] 1-one

Zu einer Lösung von 73,6 g l-(2-Phenäthyl)-4-cyanopyrrol-2-carboxylsäurechlorid in 850 ml Tetrachloräthan, die bei 140 °C gehalten wurde, wurden während einer Zeitspanne von 2 Minuten 114 g Aluminiumchlorid zugefügt. Die so erhaltene Lösung wurde bei 140 °C während 4 Minuten gerührt und sodann über 2000 g Eis gegossen und die Mischung wurde während 10 Minuten weiter gerührt. Sodann wird abfiltriert, um unlösliches teerartiges Material zu entfernen, und die organische Schicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, welches mit der ursprünglichen organischen Schicht vereinigt wird und schliesslich wäscht man mit 500 ml Wasser und mit Portionen zu 200 ml 1-normaler Natriumbicarbonatlösung, bis die wässrigen Waschphasen basisch bleiben. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man einen Rückstand erhält. Dieser Rückstand kristallisiert nach Behandlung mit 300 ml Äther leicht. Die Kristalle werden abfiltriert und an Luft getrocknet, wodurch man eine Ausbeute von 57,2 g (90%) an 2-Cyano-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhält, das einen Schmelzpunkt von 146 bis 147 °C aufweist. To a solution of 73.6 g of l- (2-phenethyl) -4-cyanopyrrole-2-carboxylic acid chloride in 850 ml of tetrachloroethane, which was kept at 140 ° C., 114 g of aluminum chloride were added over a period of 2 minutes. The solution thus obtained was stirred at 140 ° C for 4 minutes and then poured over 2000 g of ice and the mixture was further stirred for 10 minutes. It is then filtered to remove insoluble tar-like material and the organic layer is separated. The aqueous layer is extracted twice with 500 ml of chloroform, which is combined with the original organic layer, and finally it is washed with 500 ml of water and with 200 ml portions of 1-normal sodium bicarbonate solution until the aqueous washing phases remain basic. The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo to give a residue. This residue crystallizes easily after treatment with 300 ml of ether. The crystals are filtered off and dried in air, giving a yield of 57.2 g (90%) of 2-cyano-6, l l-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepine l 1-one obtained, which has a melting point of 146 to 147 ° C.

Präparat 3 Preparation 3

Herstellung von 2-Formyl-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b]- Preparation of 2-formyl-6.1 l-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-b] -

[3 j-benzazepin-11-on [3 y-benzazepin-11-one

222 mg 2-Cyano-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-11-on und 222 mg Nickel-Aluminiumlegierung in 2 ml 75%iger Ameisensäure werden während 1 lA Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Feststoffe werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird mit 50 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen, sodann über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend zur Trockene eingedampft. Zugabe von Äther führt zur Kristallisation und die Kristalle werden abfiltriert und luftgetrocknet, wodurch man eine Ausbeute von 125 mg (56%) 2-formyl-6,l 1-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-ll-on erhält, welches einen Schmelzpunkt von 135 bis 136°C zeigt. 222 mg of 2-cyano-6.1 l-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-11-one and 222 mg of nickel-aluminum alloy in 2 ml of 75% formic acid are used for 1 lA hours heated under reflux. The solids are filtered off and washed with ethanol. The filtrate is diluted with 50 ml of water and extracted twice with 50 ml of methylene chloride. The organic layer is washed with water, 5% sodium bicarbonate solution and finally again with water, then dried over magnesium sulfate and then evaporated to dryness. Addition of ether leads to crystallization and the crystals are filtered off and air dried, resulting in a yield of 125 mg (56%) 2-formyl-6, l 1-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] - benzazepin-ll-one obtained, which has a melting point of 135 to 136 ° C.

Präparat 4 Preparation 4

Herstellung von 2-Carbamoyl-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-bJ- Preparation of 2-carbamoyl-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2, l-bJ-

[3 ]-benzazepin-l 1-on [3] -benzazepine-l 1-one

30 g (0,135 Mol) 2-Cyano-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on in 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Essigsäure wurden während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wurde 500 ml Wasser aufgegossen und kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung aus welcher während der Extraktion sich Kristalle abschieden, wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und durch Filtrieren erhielt man 2-Carbamoyl-6,11-dihydro-l l-oxo-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin in einer Ausbeute von 27 g (83%) mit einem Schmelzpunkt von 228 °C. 30 g (0.135 mol) of 2-cyano-6, l 1-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one in 100 ml of concentrated hydrochloric acid and 100 ml of acetic acid were added during 2 hours heated under reflux. Then 500 ml of water was poured on and extracted continuously with methylene chloride. The solution from which crystals separated during the extraction was allowed to cool to room temperature and filtration gave 2-carbamoyl-6,11-dihydro-l l-oxo-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] - benzazepine in a yield of 27 g (83%) with a melting point of 228 ° C.

7 7

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

626 617 626 617

8 8th

Präparat 5 Preparation 5

Herstellung von 6,11-Dihydro-l 1-oxo-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-2-carboxylsäure Preparation of 6,11-dihydro-l 1-oxo-5H-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepine-2-carboxylic acid

Zu 27 g (0,112 Mol) 2-Carbamoyl-6,l l-dihydropyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on in 300 ml 50%iger Schwefelsäure, die bei 50° C gehalten wurde, wurden langsam 25 g Natriumnitrit in 75 ml Wasser zugefügt. Am Ende der Zugabe wurde der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wodurch man eine Ausbeute von 24 g (89%) an 6,11-Dihydro-l l-oxopyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-2-carboxylsäure erhielt, die einen Schmelzpunkt von 187 bis 290° C zeigte. To 27 g (0.112 mol) of 2-carbamoyl-6, l-dihydropyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one in 300 ml of 50% sulfuric acid, which was kept at 50 ° C. 25 g of sodium nitrite in 75 ml of water were slowly added. At the end of the addition, the resulting solid was filtered off, washed with water and air dried, yielding 24 g (89%) of 6,11-dihydro-l l-oxopyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepine Received -2-carboxylic acid, which showed a melting point of 187 to 290 ° C.

Präparat 6 Preparation 6

Herstellung von 2-Dimethylcarbamoyl-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b J-[3 J-benzazepin-11-on Preparation of 2-dimethylcarbamoyl-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-b J- [3 J-benzazepin-11-one

Schritt A: Herstellung von 2-Chlorcarbonyl-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-l2,1-b]-[3 ]-benzazepin-ll-on Step A: Preparation of 2-chlorocarbonyl-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo-l2,1-b] - [3] -benzazepin-ll-one

24 g (99 mMol) 6,11-Dihydro-l l-oxo-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benza-zepin-2-carboxylsäure in 100 ml Thionylchlorid wurden während 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Äther behandelt. Filtration und Lufttrocknung ergab 23 g (89%) 2-Chlorcarbonyl-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 148,5° C. 24 g (99 mmol) of 6,11-dihydro-1 l-oxo-pyrrolo- [2, 1-b] - [3] -benza-zepin-2-carboxylic acid in 100 ml of thionyl chloride were heated under reflux for 15 minutes. The volatiles were removed in vacuo and the residue was treated with ether. Filtration and air drying gave 23 g (89%) of 2-chlorocarbonyl-6.1 l-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one with a melting point of 147 to 148.5 ° C.

Schritt B: Herstellung von 2-Dimethylcarbamoyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b]-[3 ]-benzazepin-l 1-on Step B: Preparation of 2-dimethylcarbamoyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-b] - [3] -benzazepin-l 1-one

Es wurde wasserfreies Dimethylamin durch eine Suspension von 2-Chlorcarbonyl-6,11 -dihydro-5H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-11-on (23 g, 88,5 mMol) in 100 ml Methylenchlorid durchperlen gelassen. (Bemerkung: Die Einführung von Dimethylamin bewirkte, dass die Mischung unter Rückfluss kochte und dieses Kochen unter Rückfluss war beendigt, sobald alles Säurechlorid umgesetzt war. Dies dauerte etwa eine Stunde und anschliessend wurde eine vollständige Lösung erhalten.) Anhydrous dimethylamine was obtained by suspension of 2-chlorocarbonyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1 -b] - [3] -benzazepin-11-one (23 g, 88.5 mmol) in 100 bubbled ml of methylene chloride. (Note: The introduction of dimethylamine caused the mixture to reflux and this reflux was complete once all of the acid chloride was reacted. This took about an hour and then a complete solution was obtained.)

Die Reaktionsmischung wurde sodann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man dampfte zur Trockne ein und behandelte mit Äther und nach Filtrieren und Lufttrocknen erhielt man eine Ausbeute von 20 g (84%) an 2-Dimethylcarbamoyl-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on, das einen Schmelzpunkt von 148 bis 149,5° C zeigte. The reaction mixture was then washed with water and dried over sodium sulfate. The mixture was evaporated to dryness and treated with ether, and after filtering and air drying, a yield of 20 g (84%) of 2-dimethylcarbamoyl-6.1 l-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one, which showed a melting point of 148 to 149.5 ° C.

Präparat 7 Preparation 7

Herstellung von 6,ll-Dihydro-2-methoxycarbonyl-5H-pyrrolo-[ 2,1-b ]-[ 3 ]-benzazepin-l 1-on Preparation of 6, ll-dihydro-2-methoxycarbonyl-5H-pyrrolo- [2,1-b] - [3] -benzazepin-l 1-one

25,5 g (0,11 Mol) 6,11-Dihydro-l l-oxo-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-2-carboxylsäure in 300 ml Methanol, das mit Chlorwassergas gesättigt war, wurden unter Rückfluss erhitzt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde (dies benötigte etwa 4 Stunden). 25.5 g (0.11 mol) of 6,11-dihydro-l l-oxo-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepine-2-carboxylic acid in 300 ml of methanol, which was saturated with chlorinated water gas , were heated under reflux until a homogeneous solution was obtained (this took about 4 hours).

Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in 300 ml Methylenchlorid gelöst und sodann mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen. Man trocknete über Natriumsulfat und engte ein. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt, filtriert und luftgetrocknet, wodurch man eine Ausbeute von 23,5 g (85%) 6,11-Dihydro-2-methoxycarbonyl-5H-pyrrolo-[2, l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhielt, das einen Schmelzpunkt von 125 bis 127° C zeigte. The volatiles were removed in vacuo and the residue dissolved in 300 ml of methylene chloride and then washed with dilute sodium hydroxide solution and then with water. It was dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was treated with ether, filtered and air dried to give a yield of 23.5 g (85%) of 6,11-dihydro-2-methoxycarbonyl-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepine 1 1-one obtained, which showed a melting point of 125 to 127 ° C.

Präparat 8 Preparation 8

Herstellung von 2-Trifluormethylthio- und3-Trifluormethylthio-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-ll-on Preparation of 2-trifluoromethylthio- and 3-trifluoromethylthio-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepin-ll-one

9,6 g (48,7 mMol) 6,1 l-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on wurden in Pyridin (20 ml) und Chloroform (50 ml) gelöst und mit Trifluormethylsulfenylchlorid (12 g, 86,6 mMol) in Chloroform (50 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur während 3 Stunden belassen. Die Mischung wurde sodann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man 16,2 g eines schwarzen Öles erhielt. 9.6 g (48.7 mmol) of 6.1 l-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one were dissolved in pyridine (20 ml) and chloroform (50 ml) dissolved and treated with trifluoromethylsulfenyl chloride (12 g, 86.6 mmol) in chloroform (50 ml). The reaction mixture was left at room temperature for 3 hours. The mixture was then washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated to give 16.2 g of a black oil.

Das Öl wurde an 800 g Silicagel adsorbiert und man eluierte anschliessend mit Petroläther-Äther im Verhältnis von 3:1 (v/v), wodurch man eine Ausbeute von 8,4 g (57,7%) an 3-TrifIuormethylthio-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on, das einen Schmelzpunkt von 95 bis 95,5° C zeigte. The oil was adsorbed on 800 g of silica gel and then eluted with petroleum ether in a ratio of 3: 1 (v / v), whereby a yield of 8.4 g (57.7%) of 3-trifluoromethylthio-6, 1 l-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one, which showed a melting point of 95 to 95.5 ° C.

Die Elution mit Äther ergab eine Ausbeute von 4,2 g (28,8%) an 2-Trifluormethylthio-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on mit einem Schmelzpunkt von 77 bis 78° C. Elution with ether gave a yield of 4.2 g (28.8%) of 2-trifluoromethylthio-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one with a melting point of 77 to 78 ° C.

Präparat 9 Preparation 9

Herstellung von 6,11-Dihydro-l-trifluormethyl- (und -3-trifluor- Preparation of 6,11-dihydro-l-trifluoromethyl- (and -3-trifluoro-

methyl)-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-ll-on methyl) -5H-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepin-ll-one

Eine Mischung aus 8,9 g von 6,1 l-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on, 30 g Trifluormethyljodid, 20 ml Pyridin und 30 Acetonitril wurde mit einer Lampe von 450 Watt während 18 Stunden bestrahlt. Die Mischung wurde sodann zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde mit Äther extrahiert und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und man erhielt ein Öl. Das Öl wurde nochmals mit 25 g Trifluormethyljodid in Pyridin/Acetonitril behandelt und während 12 Stunden bestrahlt. Eindampfen zur Trockene, Extrahieren mit Äther, Filtration und Eindampfen zur Trockene ergab einen kristallinen Rückstand. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Benzol eluierte. Die Fraktion 1 aus der Kolonne ergab 3,5 g Produkt, das mit Spuren an 2-Trifluormethylisomeren verunreinigt war. Die Fraktion 2 ergab 900 mg reines 6,1 l-Dihydro-3-trifluormethyl-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 93° C. A mixture of 8.9 g of 6.1 l-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one, 30 g of trifluoromethyl iodide, 20 ml of pyridine and 30 acetonitrile was used with a lamp irradiated by 450 watts for 18 hours. The mixture was then evaporated to dryness and the residue was extracted with ether and filtered. The filtrate was evaporated and an oil was obtained. The oil was treated again with 25 g of trifluoromethyl iodide in pyridine / acetonitrile and irradiated for 12 hours. Evaporation to dryness, extraction with ether, filtration and evaporation to dryness gave a crystalline residue. The residue was chromatographed on silica gel by eluting with benzene. Fraction 1 from the column gave 3.5 g of product which was contaminated with traces of 2-trifluoromethyl isomers. Fraction 2 gave 900 mg of pure 6.1 l-dihydro-3-trifluoromethyl-5H-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepin-l 1-one with a melting point of 90 to 93 ° C.

Nochmalige Chromatographie der Fraktion 3 bis 5 ergab reines 6,11 -Dihydro-1 -trifluormethyl-5H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-11-on mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 103°C. Chromatography of fractions 3 to 5 again gave pure 6,11 -dihydro-1-trifluoromethyl-5H-pyrrolo- [2,1 -b] - [3] -benzazepin-11-one with a melting point of 102 to 103 ° C.

Präparat 10 Preparation 10

Herstellung von 6,ll-Dihydro-2-pentanoyl-5H-pyrrolo-[2,l-b]- Preparation of 6, ll-dihydro-2-pentanoyl-5H-pyrrolo- [2, l-b] -

[3J-benzazepin-11-on [3J-benzazepin-11-one

1,0 g 6,1 l-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on wurden in 20 ml Methylenchlorid erhitzt und es wurden 2,66 g Aluminiumchlorid unter Kühlen zugegeben. Bei Zimmertemperatur wurde in kleinen Portionen 720 mg Pentanoylchlorid zugefügt. 15 Minuten nach beendigter Zugabe wurde die Mischung auf Eis gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, filtriert, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt, gesammelt und getrocknet, wodurch man eine Ausbeute von 1,18 g (85%) 6,ll-Dihydro-2-pentanoyl-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-11-on erhielt, das einen Schmelzpunkt von 135 bis 136 C zeigte. Die Chromatographie an Silicagel und Elution mit Benzol und 5% (Volumen pro Volumen) Essigsäureäthylester in Benzol erhöhte den Schmelzpunkt auf 137 bis 138°C. 1.0 g of 6.1 l-dihydro-5H-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepin-l 1-one was heated in 20 ml of methylene chloride and 2.66 g of aluminum chloride were added with cooling. At room temperature, 720 mg of pentanoyl chloride was added in small portions. 15 minutes after the addition was complete, the mixture was poured onto ice. The organic phase was separated, filtered, dried and evaporated to dryness. The residue was treated with ether, collected and dried, yielding 1.18 g (85%) of 6, 11-dihydro-2-pentanoyl-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepine 11-one obtained, which showed a melting point of 135 to 136 C. Chromatography on silica gel and elution with benzene and 5% (volume by volume) ethyl acetate in benzene raised the melting point to 137 to 138 ° C.

Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise, wie sie in Präparat 10 beschrieben ist, jedoch unter Ersatzt von Pentanoylchlorid durch die Säurechloride, die in der Tabelle V angegeben sind., wurden die Acylpyrrolobenzazepinone die ebenfalls in der Tabelle V angegeben sind, nach der folgenden Verfahrensweise hergestellt: Using essentially the same procedure as described in Preparation 10, but replacing pentanoyl chloride with the acid chlorides shown in Table V, the acylpyrrolobenzazepinones also shown in Table V were made according to the following procedure produced:

XCl o XCl or

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

5U 5U

55 55

60 60

65 65

9 9

626 617 626 617

Tabelle V Table V

X X

Produktschmelzpunkt (°C) Product melting point (° C)

0 0

u u

1 1

u u

1 1

160-161 160-161

0 0

- C - CH(CH3)2 - C - CH (CH3) 2

124-126 124-126

- S02N(CH3)2a - S02N (CH3) 2a

134-137 134-137

a Die Reaktion wurde in Nitromethan bei Rückflusstemperatur während 20 Minuten ausgeführt. a The reaction was carried out in nitromethane at reflux temperature for 20 minutes.

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 10, jedoch bei einer Reaktionstemperatur von 100 bis 130°C mit einem Über-schuss an Alkanoylchlorid als Lösungsmittel und ohne Aluminiumchlorid, wurden Mischungen aus 2- und 3-Alkanoylketonen erhalten, welche nach chromatographischer Trennung an Silicagel die Alkanoylketonprodukte ergaben, die in Tabelle V angeführt sind, sowie in Präparat 10 als auch die entsprechenden 3-Pentanoyl-, 3-Acetyl-, und 3-Isobutyroylverbindungen. Using the procedure of preparation 10, but at a reaction temperature of 100 to 130 ° C with an excess of alkanoyl chloride as solvent and without aluminum chloride, mixtures of 2- and 3-alkanoyl ketones were obtained which, after chromatographic separation on silica gel, gave the alkanoyl ketone products results, which are listed in Table V, and in preparation 10 and the corresponding 3-pentanoyl, 3-acetyl, and 3-isobutyroyl compounds.

Präparat 11 Preparation 11

Herstellung von 9-Jod-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3J- Preparation of 9-iodo-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2, l-b] - [3J-

benzazepin-11-on benzazepin-11-one

Schritt A: Herstellung von 7-Nitro-3,4-dihydroisocarbostyril Step A: Preparation of 7-nitro-3,4-dihydroisocarbostyril

Rauchende Salpetersäure (17 ml) wurden zu 670 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 0°C zugefügt. 50 g 3,4-Dihydroisocarbostyril wurden portionsweise zugefügt, während man die Temperatur unterhalb 0° C hielt. Nach 30 Minuten bei 0° C wurde die Lösung auf 8 Liter Eiswasser gegossen. Der kristalline Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet und man erhielt eine Ausbeute von 62,0 g (95%) 7-Nitro-3,4-dihydroisocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 230° C. Nach Umkristallisieren aus Aceton betrug der Schmelzpunkt 230 bis 232° C. Smoking nitric acid (17 ml) was added to 670 ml of concentrated sulfuric acid at 0 ° C. 50 g of 3,4-dihydroisocarbostyril were added in portions while maintaining the temperature below 0 ° C. After 30 minutes at 0 ° C the solution was poured onto 8 liters of ice water. The crystalline precipitate was collected, washed with water and air-dried, and a yield of 62.0 g (95%) of 7-nitro-3,4-dihydroisocarbostyril with a melting point of 225 to 230 ° C. was obtained. After recrystallization from acetone, it was Melting point 230 to 232 ° C.

Schritt B: Herstellung von 7-Amino-3,4-dihydroisocarbostyril Step B: Preparation of 7-amino-3,4-dihydroisocarbostyril

Das Produkt aus Schritt A (20 g) wurde über 2,0 g 10%igem Palladium auf Kohle in 350 ml Methanol hydriert. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther suspendiert und auf einem Filter gesammelt, wodurch man eine Ausbeute von 15,7 g (93%) 7-Amino-3,4-dihydroisocarbostyril erhielt, das einen Schmelzpunkt von 123 bis 125°C zeigte. The product from Step A (20 g) was hydrogenated over 2.0 g of 10% palladium on carbon in 350 ml of methanol. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was suspended in ether and collected on a filter to give a yield of 15.7 g (93%) of 7-amino-3,4-dihydroisocarbostyril, which showed a melting point of 123 to 125 ° C.

Schritt C: Herstellung von 7-Jod-3,4-dihydroisocarbostyril Step C: Preparation of 7-iodo-3,4-dihydroisocarbostyril

Eine Lösung aus 690 mg Natriumnitrit in 5 ml Wasser wurde tropfenweise zu einer eiskalten Lösung von 1,62 g 7-Amino-3,4-dihydroisocarbostyril in 4 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 12 ml Wasser tropfenweise zugefügt. Nach etwa 15 Minuten bei 0 bis 5°C wurde eine Lösung von 1,7 g Kaliumjodid in 1 ml Wasser zugefügt und die Mischung wurde auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Sodann wurden 20 ml Aceton zugefügt und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 1 Stunde und anschliessend bei 50 bis 60° C während einer weiteren Stunde belassen. Die Mischung wurde sodann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit Chloroform extrahiert, das Extrakt wurde getrocknet und zur Trockene eingeengt und man erhielt 2,0 g (73%) 7-Jod-3,4-dihydroisocarbostyril. A solution of 690 mg sodium nitrite in 5 ml water was added dropwise to an ice cold solution of 1.62 g 7-amino-3,4-dihydroisocarbostyril in 4 ml concentrated hydrochloric acid and 12 ml water. After about 15 minutes at 0-5 ° C, a solution of 1.7 g of potassium iodide in 1 ml of water was added and the mixture was allowed to warm to room temperature. Then 20 ml of acetone were added and the solution was left at room temperature for 1 hour and then at 50 to 60 ° C. for a further hour. The mixture was then evaporated to dryness. The residue was taken up in water, extracted with chloroform, the extract was dried and evaporated to dryness, and 2.0 g (73%) of 7-iodo-3,4-dihydroisocarbostyril were obtained.

Schritt D: Herstellung von 2-Aminoäthyl-5-jodbenzoesäure- Step D: Preparation of 2-aminoethyl-5-iodobenzoic acid

hydrochlorid hydrochloride

Eine Mischung aus 1,0 g der 7-Jodverbindung aus Schritt C und 40 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden in einem Druckkessel während 30 Stunden auf 145° C erhitzt. Die Lösung wurde sodann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther suspendiert und man sammelte 950 mg (80%) 2-Aminoäthyl-5-jod-benzoesäurehydrochlorid, das einen Schmelzpunkt von 200 bis 220° C zeigte. A mixture of 1.0 g of the 7-iodine compound from step C and 40 ml of concentrated hydrochloric acid was heated in a pressure vessel at 145 ° C. for 30 hours. The solution was then evaporated to dryness. The residue was suspended in ether and 950 mg (80%) of 2-aminoethyl-5-iodobenzoic acid hydrochloride, which had a melting point of 200 to 220 ° C., were collected.

Schritt E: Herstellung von 2-(2-Pyrrol-l-yl)äthyl-5-jod- Step E: Preparation of 2- (2-pyrrol-l-yl) ethyl-5-iodine

benzoesäure benzoic acid

Eine Mischung aus 12,1 g des Produktes aus Schritt D 6,48 g von 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran, 180 ml Wasser und 30 ml Essigsäure wurde bei 55° C während 2 Stunden gerührt und sodann bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit einer 0,5%igen (Gewicht pro Volumen) Natriumhydroxylösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde mit 6-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit Cyclohexan behandelt und die Feststoffe wurden gesammelt, wodurch man 8,1 g (58%) 2-(2-Pyrrol-l-yl)äthyl-5-jodbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 95° C erhielt. A mixture of 12.1 g of the product from step D 6.48 g of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, 180 ml of water and 30 ml of acetic acid was stirred at 55 ° C. for 2 hours and then left to stand at room temperature overnight. The mixture was diluted with water, extracted with chloroform and the extract was extracted with a 0.5% (weight by volume) sodium hydroxyl solution. The alkaline extract was acidified with 6 normal hydrochloric acid and extracted with chloroform. The extract was dried, filtered and evaporated to dryness. The oily residue was treated with cyclohexane and the solids were collected to give 8.1 g (58%) of 2- (2-pyrrol-l-yl) ethyl-5-iodobenzoic acid with a melting point of 92-95 ° C.

Schritt F: Herstellung von 9-Jod-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b ]-[ 3J-benzazepin-11-on Step F: Preparation of 9-iodo-6, l 1-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-b] - [3J-benzazepin-11-one

Eine Mischung aus 1 g des Produktes aus Schritt E und 20 ml Po-lyphosphatester wurden während 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde sodann in Eis gekühlt und mit 75 ml Wasser vermischt. Die Mischung wurde sodann mit Benzol extrahiert und das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt, wodurch man 500 mg 9-Jod-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhielt, das nach Umkristallisieren aus Cyclohexan einen Schmelzpunkt von 120 bis 122° C zeigte. A mixture of 1 g of the product from step E and 20 ml of polyphosphate ester was stirred for 1.5 hours at room temperature. The mixture was then cooled in ice and mixed with 75 ml of water. The mixture was then extracted with benzene and the extract was washed with water, dried and evaporated to dryness to give 500 mg of 9-iodine-6.1 l-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] - benzazepin-l 1-one obtained, which showed a melting point of 120 to 122 ° C after recrystallization from cyclohexane.

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 11 in den Schritten C, D, E und F, aber unter Ersatz von Kaliumjodid in Schritt C durch eine äquimolare Menge von Kupfer(I)chlorid, wurde 9-Chlor-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on hergestellt. Using the procedure of Preparation 11 in steps C, D, E and F, but replacing potassium iodide in step C with an equimolar amount of copper (I) chloride, 9-chloro-6, l 1-dihydro-5H -pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one.

Präparat 12 Preparation 12

Herstellung von 9-Trifluormethylthio-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo- Preparation of 9-trifluoromethylthio-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo-

[2,1-b ]-[3J-benzazepin-11-on [2,1-b] - [3J-benzazepin-11-one

Eine Mischung aus 2,4 g des Jodketones (aus Präparat 11) 5,14 g Kupfer (Elektrolytkupfer in Pulverform), 9,0 g Bis(trifluor-methylthio)quecksilber und Dimethylformamid wurde gerührt und auf einem Wasserbad während 5 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde im Eisbad gekühlt, mit 75 ml Benzol behandelt und tropfenweise mit 50 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung versetzt. Nach einer Stunde Verweilzeit bei Zimmertemperatur wurde die Mischung filtriert, indem man Diatomeenerde als Filterhilfsmittel verwendete und es wurde mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wurde mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolfraktionen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt, wodurch man 2,0 g (90%) 9-Trifluormethylthio-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhielt, das einen Schmelzpunkt von 81 bis 83° C zeigte. A mixture of 2.4 g of the iodine ketone (from preparation 11), 5.14 g of copper (electrolytic copper in powder form), 9.0 g of bis (trifluoromethylthio) mercury and dimethylformamide was stirred and heated on a water bath for 5 hours. The mixture was cooled in an ice bath, treated with 75 ml of benzene and 50 ml of 10% sodium hydroxide solution was added dropwise. After a one hour hold at room temperature, the mixture was filtered using diatomaceous earth as a filter aid and washed with benzene. The filtrate was extracted with benzene. The combined benzene fractions were washed with water, dried, filtered and evaporated to dryness, giving 2.0 g (90%) of 9-trifluoromethylthio-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] - benzazepin-l 1-one obtained, which showed a melting point of 81 to 83 ° C.

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 12, jedoch unter Ersatz des Kupferstaubes und des Bis(trifluormethylthio)-quecksilbers, das verwendet wurde, wurde eine äquimolare Menge von Kupfer(I)methylsulfid bzw. Kupfer(I)isopropylsulfid angewandt und man erhielt 9-Methylthio-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2-l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on. Using the procedure of Preparation 12, but replacing the copper dust and bis (trifluoromethylthio) mercury that was used, an equimolar amount of copper (I) methyl sulfide and copper (I) isopropyl sulfide, respectively, was used and 9-methylthio was obtained -6, l l-dihydro-5H-pyrrolo- [2-lb] - [3] -benzazepin-l 1-one.

Präparat 13 Preparation 13

Herstellung von 9-Nitro-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3J- Preparation of 9-nitro-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2, l-b] - [3J-

benzazepin-11-on benzazepin-11-one

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 11, Schritte D, E und F, jedoch unter Ersatz von 7-Jod-3,4-dihydroisocarbostyril, das in Schritt D angewandt wurde, wurde eine äquimolare Menge 7-Nitro-3,4-dihydroisocarbostyril verwendet. Dementsprechend waren die Produkte folgende: Using the procedure of Preparation 11, Steps D, E and F, but substituting 7-iodo-3,4-dihydroisocarbostyril used in Step D, an equimolar amount of 7-nitro-3,4-dihydroisocarbostyril was used . Accordingly, the products were as follows:

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

626617 626617

10 10th

Schritt D: 2-Aminoäthyl-5-nitrobenzoesäure; Schmelzpunkt 230 bis 232° C Step D: 2-aminoethyl-5-nitrobenzoic acid; Melting point 230 to 232 ° C

Schritt E: 2-(2-Pyrrol-l-yl)äthyl-5-nitrobenzoesäure; Schmelzpunkt 147 bis 1490 C Step E: 2- (2-pyrrol-l-yl) ethyl-5-nitrobenzoic acid; Melting point 147 to 1490 C.

Schritt F: 9-Nitro-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b ]-[3J-benzazepin-ll-on; Schmelzpunkt 190 bis 192° C Step F: 9-nitro-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-b] - [3J-benzazepin-ll-one; Melting point 190 to 192 ° C

Präparat 14 Preparation 14

Herstellung von 9-Methylamino-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-bJ-[3J-benzazepin-11-on Preparation of 9-methylamino-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2, l-bJ- [3J-benzazepin-11-one

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 11, Using the procedure of preparation 11,

Schritt B, jedoch unter Ersatz von 7-Nitro-3,4-dihydroisocarbostyril durch eine äquimolare Menge 9-Nitro-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on, wird 9-Amino-6,l 1-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-l 1-on mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 167° C erhalten. Step B, but replacing 7-nitro-3,4-dihydroisocarbostyril with an equimolar amount of 9-nitro-6, l l-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepine-l 1- on, 9-amino-6, l 1-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1 -b] - [3] -benzazepin-l 1-one is obtained with a melting point of 166 to 167 ° C.

Präparat 15 Preparation 15

Herstellung von 9-Methylamino-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-bJ-[3 J-benzazepin-11-on Preparation of 9-methylamino-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2, l-bJ- [3 J-benzazepin-11-one

Eine Lösung von 9-Amino-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on in Triäthylorthoameisensäureester (2,14 g; 10 mMol in 80 ml) wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und im Eisbad gerührt, während Natriumborhydrid (0,88 g; 0,024 Mol) während einer Zeitspanne von 10 Minuten zugefügt wird. Die Mischung wird während einer Zeit von 2 Stunden weiter gerührt. Nach Einengen des Äthanols wird der Rückstand in Essigsäureäthylester gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockenen eingeengt, wodurch man 9-Methylamino-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhielt. A solution of 9-amino-6, l 1-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one in triethyl orthoformic acid ester (2.14 g; 10 mmol in 80 ml) is added during Heated under reflux for 5 hours. The volatiles are removed in vacuo and the residue is dissolved in 100 ml of absolute ethanol and stirred in an ice bath while sodium borohydride (0.88 g; 0.024 mol) is added over a period of 10 minutes. The mixture is further stirred for a period of 2 hours. After concentrating the ethanol, the residue is dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, giving 9-methylamino-6, l l-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] - benzazepin-l 1-one received.

Präparat 16 Preparation 16

Herstellung von 9-Dimethylamino-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-bJ-f3 J-benzazepin-11-on Preparation of 9-dimethylamino-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-bJ-f3 J-benzazepin-11-one

Zu einer Lösung von 9-Amino-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on (2,1 g; 10 mMol) und 4 ml (50 mMol) 37%iger wässiger Formaldehydlösung in 15 ml Acetonitril werden 1 g (16 mMol) Natriumcyanborhydrid zugefügt. Es tritt eine heftige exotherme Reaktion auf und es scheidet sich ein schwarzer Rückstand ab. Die Mischung wird während 15 Minuten gerührt und dann wird Eisessig tropfenweise zugesetzt, bis die Lösung gegenüber feuchtem pH-Papier neutral reagiert. Während weiterer 2 Stunden wird weiter gerührt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Base und mit Wasser gewaschen, schliesslich über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhält, der durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wird. Die Elution mit Chloroform ergibt 9-Dimethylamino-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on als dunkelbraunes Öl. To a solution of 9-amino-6, l 1-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one (2.1 g; 10 mmol) and 4 ml (50 mmol ) 37% aqueous formaldehyde solution in 15 ml acetonitrile, 1 g (16 mmol) sodium cyanoborohydride are added. A violent exothermic reaction occurs and a black residue separates out. The mixture is stirred for 15 minutes and then glacial acetic acid is added dropwise until the solution is neutral towards moist pH paper. Stirring is continued for a further 2 hours. The volatile components are removed in vacuo and the residue is dissolved in chloroform. The solution is washed with base and with water, finally dried over sodium sulfate and concentrated to give a residue which is purified by chromatography on silica gel. Elution with chloroform gives 9-dimethylamino-6, l l-dihydro-5H-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepin-l 1-one as a dark brown oil.

Präparat 17 Preparation 17

Herstellung von 9-Cyano-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3J-benzazepin-11-on Preparation of 9-cyano-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2, l-b] - [3J-benzazepin-11-one

Eine Mischung von 1 g9-Jod-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on, 1 g Kupfer(I)cyanid und 5 ml Dimethylfor-amid wird unter Rühren auf Rückfluss während 5 Stunden erhitzt. Die Mischung wird sodann in eine Lösung aus 4 g Eisen(III) chloridhydrat in 25 ml 2-normaler Chlorwasserstoffsäure eingegossen. Nach Rühren bei 60° C während 30 Minuten wird die so erhaltene Mischung dreimal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und man erhält 9-Cyano-6,11-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-ll-on. A mixture of 1 g9-iodo-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one, 1 g copper (I) cyanide and 5 ml dimethylfor amide is added Stir heated to reflux for 5 hours. The mixture is then poured into a solution of 4 g of ferric chloride hydrate in 25 ml of 2 normal hydrochloric acid. After stirring at 60 ° C. for 30 minutes, the mixture thus obtained is extracted three times with 50 ml of ethyl acetate each time. The organic extracts are washed three times with 100 ml of water each time and dried over sodium sulfate. The solution is evaporated to dryness and 9-cyano-6,11-dihydro-5H-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepin-ll-one is obtained.

Präparat 18 Preparation 18

Herstellung von 9-Trifluormethylsulfînyl-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b ]-[3J-benzazepin-11-on Preparation of 9-trifluoromethylsulfînyl-6.1 l-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-b] - [3J-benzazepin-11-one

Eine Lösung von 3 g 9-Trifluormethylthio-6,l 1-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on in 25 ml Essigsäure, welche 3 ml 50%iges WasserstofTperoxyd enthält, wird bei 25° C während 6 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in 100 ml Äthylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird dann zweimal mit je 25 ml 5%iger Sodalösung gewaschen, getrocknet und schliesslich eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes an Silicagel ergibt 9-Trifluormethylsulfinyl-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on. A solution of 3 g of 9-trifluoromethylthio-6, l 1-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one in 25 ml acetic acid, which contains 3 ml 50% hydrogen peroxide is stirred at 25 ° C for 6 hours. The solvent is evaporated and the residue is taken up in 100 ml of ethylene chloride. The solution is then washed twice with 25 ml of 5% sodium carbonate solution, dried and finally evaporated. Chromatography of the residue on silica gel gives 9-trifluoromethylsulfinyl-6.1 l-dihydro-5H-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepin-l 1-one.

Unter Anwendung der in Präparat 18 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz von 9-Trifluormethylthio-6,l 1-dihydro-5H-benzazepin-l 1-on durch eine äquimolare Menge der entsprechenden 9-Methylthio- oder 9-Isopropylthioverbindungen, wurden 9-MethylsulfInyl-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-11-on und 9-Isopropylsulfinyl-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on hergestellt. Using the procedure described in preparation 18, but replacing 9-trifluoromethylthio-6, l 1-dihydro-5H-benzazepin-l 1-one with an equimolar amount of the corresponding 9-methylthio or 9-isopropylthio compounds, 9- Methylsulfinyl-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-11-one and 9-isopropylsulfinyl-6, l l-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [ 3] -benzazepin-l 1-one produced.

Präparat 19 Preparation 19

Herstellung von 9-Trifluormethylsulfonyl-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b ]-[3 J-benzazepin-11-on Preparation of 9-trifluoromethylsulfonyl-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-b] - [3 J-benzazepin-11-one

Eine Lösung aus 2 g 9-Trifluormethylsulfinyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-11 -on in 20 ml Essigsäure, welche 5 ml 90%iges WasserstofTperoxyd enthielt, wurde während 4 Tagen bei 25° C gerührt. Das Lösungsmittel wurde sodann abgedampft und der Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Waschen der organischen Phase mit zwei Portionen zu je 25 ml A solution of 2 g of 9-trifluoromethylsulfinyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-b] - [3] -benzazepin-11-one in 20 ml of acetic acid, which contained 5 ml of 90% hydrogen peroxide was stirred at 25 ° C for 4 days. The solvent was then evaporated and the residue was dissolved in 100 ml of methylene chloride. After washing the organic phase with two 25 ml portions

I-normaler Sodalösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, wodurch man 9-Trifluormethylsulfonyl-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhält. I-normal soda solution is dried and evaporated and the residue is chromatographed on silica gel, giving 9-trifluoromethylsulfonyl-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepin-l 1-one.

Unter Anwendung der in Präparat 18 angegebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz von 9-Trifluormethylthio-6,11 -dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l I-on durch eine äquimolare Menge der entsprechenden 9-Methylthio- oder 9-Isopropylthio-verbindungen, wurden 9-Methylsulfonyl-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on und 9-Isopropylsulfonyl-6,l 1-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on hergestellt. Using the procedure given in preparation 18, but replacing 9-trifluoromethylthio-6,11-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l I-one with an equimolar amount of the corresponding 9 -Methylthio- or 9-isopropylthio compounds, 9-methylsulfonyl-6, l l-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one and 9-isopropylsulfonyl-6, l 1-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one prepared.

Präparat 20 Preparation 20

Herstellung von 9-Formyl-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-bJ-[ 3 J-benzazepin-11-on Preparation of 9-formyl-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2, l-bJ- [3 J-benzazepin-11-one

Unter Anwendung der Verfahrensweise aus Präparat 3, jedoch unter Ersatz der 2-Cyanoverbindung, die dort verwendet wurde, durch eine äquimolare Menge 9-Cyano-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin, wird 9-Formyl-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2, l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhalten. Using the procedure from preparation 3, but replacing the 2-cyano compound used there with an equimolar amount of 9-cyano-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepine , 9-Formyl-6, l l-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one is obtained.

Präparat 21 Preparation 21

Herstellung von 9-Trifluormethyl-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-bJ-J3J-benzazepin-11-on Preparation of 9-trifluoromethyl-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-bJ-J3J-benzazepin-11-one

Eine Mischung aus 5 g des 9-Jodketones, 25 g Trifluormethyljodid, 9 g Elektrolytkupfer und 150 ml Dimethylformamid wird in einem rostfreien Stahlbehälter unter Schütteln während 12 Stunden bei 140° C erhitzt. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung und Chromatographie ergab die erwünschte Verbindung, nämlich 9-Trifluormethyl-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin- A mixture of 5 g of the 9-iodo ketone, 25 g of trifluoromethyl iodide, 9 g of electrolytic copper and 150 ml of dimethylformamide is heated in a stainless steel container with shaking at 140 ° C. for 12 hours. Working up the reaction mixture and chromatography gave the desired compound, namely 9-trifluoromethyl-6, ll-dihydro-5H-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepine

II-on. II-on.

Herstellung der Ausgangsmaterialien der Gruppe B I lH-pyrrolo-[2,1-b ]-[3 J-benzazepine Preparation of Group B I IH-pyrrolo- [2,1-b] - [3 J-benzazepine Starting Materials

Präparat 22 Preparation 22

Herstellung von 2-Cyano-llH-pyrrolo-[2,1-bJ-J3J-benzazepin-11-on Preparation of 2-cyano-IIH-pyrrolo- [2,1-bJ-J3J-benzazepin-11-one

5 5

!0 ! 0

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

11 11

626617 626617

Schritt A: Herstellung von trans-2-Carboxy-4-cyano-N-styryl-pyrrol Step A: Preparation of trans-2-carboxy-4-cyano-N-styryl-pyrrole

Eine Mischung aus 5 g Natriumhydrid und 15 g Methyl-4-cyanopyrrol-2-carboxylat in 75 ml Dimethylformamid wurde gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Sodann wurden 16 g Styroloxyd zugefügt und man erhitzte während 6 Stunden auf 110°C. Die Mischung wurde sodann in 300 ml Wasser eingegossen und zweimal mit je 150 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Stickstoff durchgespült und mit 2-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und mit Äther gewaschen, wodurch man 6,4 g reines trans-2-4-Cyano-N-styrylpyrrol mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 196 °C (unter Decarboxylierung) erhielt. A mixture of 5 g of sodium hydride and 15 g of methyl 4-cyanopyrrole-2-carboxylate in 75 ml of dimethylformamide was stirred until the evolution of hydrogen ceased. Then 16 g of styrene oxide were added and the mixture was heated at 110 ° C. for 6 hours. The mixture was then poured into 300 ml of water and extracted twice with 150 ml of ether each time. The aqueous phase was flushed with nitrogen and acidified with 2 normal hydrochloric acid. The precipitated solid was collected, washed with water, air dried and washed with ether, giving 6.4 g of pure trans-2-4-cyano-N-styrylpyrrole with a melting point of 195 to 196 ° C. (with decarboxylation).

Das Natriumhydrid, das im obigen Schritt angewandt wurde, kann durch eine äquimolare Menge Kalium-t-butoxyd ersetzt werden. The sodium hydride used in the above step can be replaced with an equimolar amount of potassium t-butoxide.

Schritt B: Herstellung von cis-2-Carboxy-4-cyano-N-styrylpyrrol Eine Lösung von 50 mg trans-2-Carboxy-4-cyano-N-styrylpyrrol in 1 ml Acetonitril wurde während 45 Minuten mit einer Lampe von 450 Watt bestrahlt. Die Lösung wurde sodann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt und das Produkt wurde gesammelt und luftgetrocknet, wodurch man 37 mg cis-2-Carbox-4-cyano-N-styrylpyrrol erhielt, das einen Schmelzpunkt von 166 bis 168 °C zeigte. Step B: Preparation of cis-2-carboxy-4-cyano-N-styrylpyrrole A solution of 50 mg of trans-2-carboxy-4-cyano-N-styrylpyrrole in 1 ml of acetonitrile was used for 45 minutes with a 450 watt lamp irradiated. The solution was then evaporated to dryness. The residue was treated with ether and the product was collected and air dried to give 37 mg of cis-2-carbox-4-cyano-N-styrylpyrrole, which showed a melting point of 166-168 ° C.

Unter Anwendung der Verfahrensweise, die im wesentlichen in Präparat 22, Schritte A und B beschrieben ist, jedoch unter Ersatz von Methyl-4-cyanopyrrol-2-carboxylat und Styroloxyd, die im obigen Schritt A angewandt, wurden durch äquimolare Mengen der Me-thylpyrrolcarboxylate Und Styroloxyde, die in der Tabelle I aufgeführt sind, werden die trans- und cis-N-Styrylpyrrol-2-carboxylsäuren, die ebenfalls in Tabelle I angeführt sind, nach der folgenden Verfahrensweise hergestellt. Using the procedure essentially described in Preparation 22, Steps A and B, but substituting methyl 4-cyanopyrrole-2-carboxylate and styrene oxide used in Step A above, were replaced by equimolar amounts of the methylpyrrole carboxylates And styrene oxides, which are listed in Table I, the trans- and cis-N-styrylpyrrole-2-carboxylic acids, which are also listed in Table I, are prepared according to the following procedure.

(Y) (Y)

(X) (X)

(X) (X)

f f

V V

oo oo

Tabelle I Table I

Verbindung connection

OOm OOm

(X)n (X) n

1. 1.

H H

H H

2. 2nd

H H

4-SCFj 4-SCFj

3. 3rd

4'-Cl 4'-Cl

H H

5. 5.

4'-SCF3 4'-SCF3

H H

6. 6.

4'-CN 4'-CN

H H

7. 7.

H H

4-COCH(CH3)2 4-COCH (CH3) 2

8. 8th.

H H

4-S02N(CH3)2 4-S02N (CH3) 2

9. 9.

H H

4-C1 4-C1

10. 10th

4'-Br 4'-Br

H H

11. 11.

H H

4-N02 4-N02

12. 12.

4'-OCH3 4'-OCH3

H H

13. 13.

4'-CF3 4'-CF3

H H

Schritt C: Herstellung von 2-Cyano-llH-pyrrolo-[2,l-bJ- Step C: Preparation of 2-Cyano-IIH-pyrrolo- [2, l-bJ-

[3 J-benzazepin-11-on [3 J-benzazepin-11-one

Eine Lösung aus 35 mg cis-2-Carboxy-4-cyano-N-styrylpyrrol in 0,5 ml trockenem Methylenchorid wurde mit 45 ;j,1 Trifluoressig-säureanhydrid behandelt und während 5 Minuten gerührt. Sodann wurden 45 u. Zinn-(IV)-chlorid zugefügt und die Mischung wurde während 15 Minuten gerührt. Die Mischung wurde sodann in Wasser eingegossen, mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert und zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Behandlung des Rückstandes mit 0,5 ml Essigsäureäthylester und Filtrieren ergab 2-Cyano-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on, welches einen Schmelzpunkt von 197°C zeigte. A solution of 35 mg of cis-2-carboxy-4-cyano-N-styrylpyrrole in 0.5 ml of dry methylene chloride was treated with 45 μl of 1 trifluoroacetic acid anhydride and stirred for 5 minutes. Then 45 u. Tin (IV) chloride was added and the mixture was stirred for 15 minutes. The mixture was then poured into water, neutralized with ammonium hydroxide and extracted twice with chloroform. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Treatment of the residue with 0.5 ml of ethyl acetate and filtration gave 2-cyano-1 lH-pyrrolo- [2, 1-b] - [3] -benzazepin-1 1-one, which had a melting point of 197 ° C.

Unter Anwendung der in Präparat 22, Schritt C, angegebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz von cis-2-Carboxy-4-cyano-N-styrylpyrrol durch äquimolare Mengen, der cis-Styrylpyrrole aus Tabelle I, wurden die 1 lH-Pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-one hergestellt, die in der Tabelle II zusammengestellt sind, indem man folgende Reaktion ausführte: Using the procedure given in preparation 22, step C, but replacing cis-2-carboxy-4-cyano-N-styrylpyrrole with equimolar amounts, the cis-styrylpyrroles from Table I, the 1 lH-pyrrolo- [ 2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one, which are compiled in Table II, by carrying out the following reaction:

Y) Y)

(X). (X).

Y) Y)

0 0

(Tabelle nächste Seite oben.) (Table on the next page above.)

Präparat 23 Preparation 23

Herstellung von 2-Cyano-l 1 H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin- Preparation of 2-cyano-l 1 H-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepine

11-on 11-one

Schritt A: Herstellung von trans-4- Cyano-N-styrylpyrrol- Step A: Preparation of trans-4-cyano-N-styrylpyrrole

2-carbonylchlorid 2-carbonyl chloride

Eine Mischung aus 2,4 g trans-2-Carboxy-4-cyano-N-styrylpyr-rol (aus Präparat 22) und 10 ml Thyonylchlorid, wird während 15 Minuten auf Rückfluss erhitzt, zur Trockene eingeengt, mit 1 ml To-luol behandelt und zur abermals Trockene eingeengt, wodurch man 2,45 g (95%) trans-4-Cyano-N-styrylpyrrol-2-carbonylchlorid erhält, das einen Schmelzpunkt von 119 bis 121 °C zeigt. A mixture of 2.4 g of trans-2-carboxy-4-cyano-N-styrylpyr-rol (from preparation 22) and 10 ml of thyonyl chloride is heated under reflux for 15 minutes, concentrated to dryness, with 1 ml of toluene treated and concentrated to dryness again, giving 2.45 g (95%) of trans-4-cyano-N-styrylpyrrole-2-carbonyl chloride, which has a melting point of 119 to 121 ° C.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

626617 626617

12 12

Tabelle!! Table!!

Verbin Connect

Ausgangsmaterial Source material

Produkt product

dung dung

(Y)m (Y) m

(X)n (X) n

00m 00m

(X)„ (X) "

1. 1.

H H

H H

H H

H* H*

2. 2nd

H H

4-SCF3 4-SCF3

H H

2-SCF3 2-SCF3

3. 3rd

4'-Cl 4'-Cl

H H

9-C1 9-C1

H H

4. 4th

4'-SCF3 4'-SCF3

H H

9-SCF3 9-SCF3

H H

5. 5.

4'-CN 4'-CN

H H

9-CN 9-CN

H H

6. 6.

H H

4-COCH(CH3)2 4-COCH (CH3) 2

H H

2-COCH(CH3)2 2-COCH (CH3) 2

7. 7.

H H

4-S02N(CH3)2 4-S02N (CH3) 2

H H

2-S02N(CH3)2 2-S02N (CH3) 2

8. 8th.

H H

4-S02CH(CH3)2 4-S02CH (CH3) 2

H H

2-S02CH(CH3)2 2-S02CH (CH3) 2

9. 9.

H H

4-C1 4-C1

H H

2-C1 2-C1

10. 10th

4'-Br 4'-Br

H H

9-Br 9-Br

H H

(Schmelzpunkt 210-214°C, Zers.) (Melting point 210-214 ° C, dec.)

11. 11.

H H

4-N02 4-N02

H H

2-N02 2-N02

12. 12.

4'-OCH3 4'-OCH3

H H

9-OCH3 9-OCH3

H H

13. 13.

4'-CF3 4'-CF3

H H

9-CF3 9-CF3

H H

a Schmelzpunkt 113-114°C. a Melting point 113-114 ° C.

Schritt B: Herstellung von 4-Cyano-N-( 1,2-dichlor'-2-phenyl-äthyl)pyrrol-2-carbonyl-chlorid Step B: Preparation of 4-cyano-N- (1,2-dichloro-2-phenyl-ethyl) pyrrole-2-carbonyl chloride

Eine Lösung aus 265,5 mg trans-4-Cyano-N-styrylpyrrol-2-carbonylchlorid in 5 ml Chloroform wurde mit 1 mMol Chlor das in 1 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst war, behandelt. Nach 15 Minuten wurde zur Trockene eingeengt, mit 5 ml Tetrachlorkohlenstoff behandelt und abermals zur Trockene eingeengt, wodurch man 3,7 mg (94%) öliges 4-Cyano-N-(l,2-dichlor-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carbonylchlorid erhielt. A solution of 265.5 mg of trans-4-cyano-N-styrylpyrrole-2-carbonyl chloride in 5 ml of chloroform was treated with 1 mmol of chlorine dissolved in 1 ml of carbon tetrachloride. After 15 minutes, the mixture was concentrated to dryness, treated with 5 ml of carbon tetrachloride and again concentrated to dryness, giving 3.7 mg (94%) of oily 4-cyano-N- (1,2-dichloro-2-phenylethyl) pyrrole-2 -carbonyl chloride received.

Schritt C: Herstellung von 2-Cyano-5,6-dichlor-6,ll-dihydro- Step C: Preparation of 2-cyano-5,6-dichloro-6, ll-dihydro-

5H-pyrrolo-[2,1-b]-[ 3J-benzazepin-11-on 5H-pyrrolo- [2,1-b] - [3J-benzazepin-11-one

231 mg Aluminiumchlorid wurden in einem Schuss zu einer Mischung von 160 mg 4-Cyano-N-(l,2-dichlor-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carbonylchlorid und 0,5 ml Tetrachloräthan zugefügt, welche bei 140 °C gehalten wurde. Nach 4 bis 5 Minuten wurde die Mischung gekühlt, 15 ml Wasser wurden zugefügt und die Mischung wurde mit 5 4 Portionen zu je 10 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und an 10 g Silicagel chromato-graphiert indem man mit Benzol/Essigsäureäthylester (3:1 V/V) eluierte. Die erste Fraktion ergab 47 mg (33%) 2-Cyano-5,6-dichlor-6,11 -dihydro-5H-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-11-on mit einem Schmelz-io punkt von 213 bis 223 °C. 231 mg of aluminum chloride were added in one shot to a mixture of 160 mg of 4-cyano-N- (1,2-dichloro-2-phenylethyl) pyrrole-2-carbonyl chloride and 0.5 ml of tetrachloroethane, which was kept at 140 ° C . After 4 to 5 minutes the mixture was cooled, 15 ml water was added and the mixture was extracted with 5 4 portions of 10 ml chloroform each. The extract was washed with water, dried and chromatographed on 10 g of silica gel by eluting with benzene / ethyl acetate (3: 1 V / V). The first fraction gave 47 mg (33%) of 2-cyano-5,6-dichloro-6,11-dihydro-5H- [2,1-b] - [3] -benzazepin-11-one with a melting io point from 213 to 223 ° C.

Schritt D: Herstellung von 2-Cyano-11 H-pyrrolo-[2,1-b]-[3J-benzazepin-11-on Step D: Preparation of 2-cyano-11 H-pyrrolo- [2,1-b] - [3J-benzazepin-11-one

Chromdichlorid, das unter Stickstoff aus 30 mg Chrom einer Korngrösse entsprechend 0,149 mm lichter Maschenweite (100 mesh US Standardsieb) und 1,1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 0,4 ml Wasser hergestellt wurde, wurde zu 20 mg 2-Cyano-5,6-dichlor-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-l 1 -on in 0,1 ml Aceton bei 70 °C zugegeben. Die Mischung wurde in 5 ml Wasser eingegossen und mit 3 x je 3 ml Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trok-kenen eingeengt und man erhielt 13 mg (86%) 2-Cyano-1 lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on mit einem Schmelzpunkt von 197°C. Chromium dichloride, which was produced under nitrogen from 30 mg chromium with a grain size corresponding to a mesh size of 0.149 mm (100 mesh US standard sieve) and 1.1 ml concentrated hydrochloric acid in 0.4 ml water, was converted into 20 mg 2-cyano-5,6- dichloro-6.1 l-dihydro-5H-pyrrolo- [2.1 -b] - [3] -benzazepine-l 1 -one in 0.1 ml acetone at 70 ° C. The mixture was poured into 5 ml of water and extracted with 3 × 3 ml of chloroform. The chloroform was washed with water, dried and concentrated to dryness, and 13 mg (86%) of 2-cyano-1 lH-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one were obtained Melting point of 197 ° C.

20 20th

Indem man der Verfahrensweise folgte, wie sie im wesentlichen im Präparat 23, Schritte A, B, C und D beschrieben ist, jedoch unter Ersatz von trans-2-Carboxy-4-cyano-N-styrylpyrrol wie es in Schritt A angewandt wurde, durch ein trans-2-Carboxy-N-styryl-pyrrol, die in der Tabelle 1 aufgeführt sind, wurden die Carbonyl-chloride, N-(l ,2-Dichlor-2-phenyläthyl)pyrrolcarbonylchloride, 5,6-Dichlorketone, und llH-Pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-ll-on, die in der Tabelle III zusammengestellt sind, nach der folgenden Verfahrensweise hergestellt: By following the procedure essentially as described in preparation 23, steps A, B, C and D, but replacing trans-2-carboxy-4-cyano-N-styrylpyrrole as used in step A, by a trans-2-carboxy-N-styryl-pyrrole, which are listed in Table 1, the carbonyl chloride, N- (1,2-dichloro-2-phenylethyl) pyrrole carbonyl chloride, 5,6-dichloro ketone, and llH-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-ll-one, which are compiled in Table III, prepared according to the following procedure:

COC1 COC1

Cl. Cl.

n n

ClOC ClOC

CrCl? CrCl?

13 13

626 617 626 617

Tabelle III Table III

00m 00m

(X)„ (X) "

h H

2-c1 2-c1

h H

2-s02n(ch3)2 2-s02n (ch3) 2

h H

2-s02ch(ch3)2 2-s02ch (ch3) 2

h H

2-n02 2-n02

h H

2-coch(ch3)2 2-coch (ch3) 2

h s-so2ch3 h s-so2ch3

Präparat 24 Preparation 24

Herstellung von 2-Cyano-lIH-pyrrolo-[2,l-bJ-[3J-benzazepin- 15 Preparation of 2-cyano-lIH-pyrrolo- [2, l-bJ- [3J-benzazepine-15

11-on 11-one

Methode 1 Method 1

Schritt A: Herstellung von Methyl-4-cyano-N-phenacylpyrrol- Step A: Preparation of Methyl-4-cyano-N-phenacylpyrrole

2-carboxylat 20 2-carboxylate 20

Eine Mischung aus 2 g Methyl 4-cyanopyrrol-2-carboxylat, 2,7 g Caliumcarbonat, 2,7 g Phenylacylbromid und 15 ml Dimethylformamid wurde während 30 Minuten auf 100° erhitzt. Die Mischung wurde sodann auf 200 ml Wasser gegossen und 2 x mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und 25 zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther behandelt und man erhielt 3 g (84%) Methyl 4-cyano-N-phenyl-acylpyrrol-2-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 172°C. A mixture of 2 g of methyl 4-cyanopyrrole-2-carboxylate, 2.7 g of potassium carbonate, 2.7 g of phenylacyl bromide and 15 ml of dimethylformamide was heated to 100 ° for 30 minutes. The mixture was then poured onto 200 ml of water and extracted twice with ether. The extract was washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue was treated with petroleum ether and 3 g (84%) of methyl 4-cyano-N-phenyl-acylpyrrole-2-carboxylate were obtained with a melting point of 169 to 172 ° C.

Schritt B: Herstellung von 4-Cyano-N- (2-chlor-2-phenyläthyl- 30 Step B: Preparation of 4-cyano-N- (2-chloro-2-phenylethyl-30

pyrrol-2-carbonylchlorid pyrrole-2-carbonyl chloride

Eine Mischung aus 270 mg Methyl 4-cyano-N-phenacylpyrrol-2-carboxylat, 0,2 ml 6 N Hydroxydlösung und 5 ml Äthanol wurde während einer Stunde auf Rückfluss erhitzt und die Mischung wurde sodann zur Trockene eingeengt und der Rückstand betrug 298 mg. 3s A mixture of 270 mg of methyl 4-cyano-N-phenacylpyrrole-2-carboxylate, 0.2 ml of 6 N hydroxide solution and 5 ml of ethanol was heated to reflux for one hour and the mixture was then evaporated to dryness and the residue was 298 mg . 3s

Der Rückstand wurde in 5 ml wässrigem Äthanol aufgenommen (1:1 V/V) und mit 40 mg Natriumborhydrid bei Zimmertemperatur während 30 Minuten behandelt. Die Mischung wurde zur Trockene eingeengt. 40 The residue was taken up in 5 ml of aqueous ethanol (1: 1 v / v) and treated with 40 mg of sodium borohydride at room temperature for 30 minutes. The mixture was evaporated to dryness. 40

Der Rückstand (351 mg) wurde mit 2 ml Phosphoroxychlorid und 400 mg Phosphorpentachlorid behandelt und auf 110 °C während 18 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde sodann zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde in 25 ml Chloroform gelöst, 2 x 45 mit je 20 ml Wasser gewaschen und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde an 5 g Silicagel chromatographiert, indem man mit Benzol/Essigsäureäthylester (1:1 V/V) eluierte. In einem des geeigneten Eluates erhielt man, 277 mg öliges 4-Cyano-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carbonylchlorid, dessen kernmagnetisches 50 Resonanzspektrum und Infrarotspektrum die Skruktur bestätigten. The residue (351 mg) was treated with 2 ml of phosphorus oxychloride and 400 mg of phosphorus pentachloride and heated to 110 ° C for 18 hours. The mixture was then evaporated to dryness and the residue was dissolved in 25 ml of chloroform, washed 2 × 45 with 20 ml of water each time and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on 5 g of silica gel by eluting with benzene / ethyl acetate (1: 1 v / v). In one of the suitable eluates, 277 mg of oily 4-cyano-N- (2-chloro-2-phenylethyl) pyrrole-2-carbonyl chloride were obtained, the nuclear magnetic resonance spectrum and infrared spectrum of which confirmed the structure.

CDC1 CDC1

Tabelle IV Table IV

(y)m (y) m

(x) (x)

h H

4-c1 4-c1

h H

4-s02n(ch3)2 4-s02n (ch3) 2

h H

4-s02ch(ch3)2 4-s02ch (ch3) 2

h H

2-n02 2-n02

h H

4-coch(ch3)2 4-coch (ch3) 2

Methode 2 Method 2

Schritt A: Herstellung von 4-Cyano-N-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)pyrrol-2-carboxylsäurelacton Step A: Preparation of 4-cyano-N- (2-hydroxy-2-phenyl-ethyl) pyrrole-2-carboxylic acid lactone

Unter Anwendung der Verfahrensweise aus Präparat 23, Schritt A, jedoch unter Ersatz von Natriumhydrid, das dort angewandt wurde, durch eine katalytische Menge Kalium-t-butoxyd, wurde 4-Cyano-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carboxylsäurelacton hergestellt. Using the procedure from Preparation 23, Step A, but replacing the sodium hydride used there with a catalytic amount of potassium t-butoxide, 4-cyano-N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) pyrrole- 2-carboxylic acid lactone produced.

Schritt B: Herstellung von 4-Cyano-N- (2-chlor-2-phenyläthyl)-pyrrol-2-carbonylchlorid Step B: Preparation of 4-cyano-N- (2-chloro-2-phenylethyl) pyrrole-2-carbonyl chloride

Eine Mischung aus 0,54 g des Lactones aus Präparat 24, Methode 2, Schritt A, 1 g Phosphorpentachlorid und 5 ml Phosphoroxychlorid wurde während 36 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde dreimal durch Vakuumdestillation mit Toluol behandelt und man erhielt einen Rückstand von 0,54 g (93%) 4-Cyano-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carbonylchlorid. A mixture of 0.54 g of the lactone from preparation 24, method 2, step A, 1 g of phosphorus pentachloride and 5 ml of phosphorus oxychloride was heated under reflux for 36 hours. The volatiles were removed in vacuo and the residue was treated with toluene three times by vacuum distillation to give a residue of 0.54 g (93%) 4-cyano-N- (2-chloro-2-phenylethyl) pyrrole-2- carbonyl chloride.

Unter Anwendung der im Präparat 24, Methode 1, Schritte A und B angegebenen Verfahrensweise jedoch unter Ersatz des Aus-gangsmateriales, das dort angewandt wurde, durch äquimolare Mengen von Methylpyrrol-2-carboxylaten, die in der Tabelle IV aufgeführt sind, in Schritt A dieser Synthese, wurden die N-(2-Chlor-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carbonylchloride, die ebenfalls in der Tabelle IV angegeben sind, nach folgender Verfahrensweise hergestellt: Using the procedure given in preparation 24, method 1, steps A and B, but replacing the starting material used there with equimolar amounts of methylpyrrole-2-carboxylates, which are listed in Table IV, in step A In this synthesis, the N- (2-chloro-2-phenylethyl) pyrrole-2-carbonyl chlorides, which are also given in Table IV, were prepared according to the following procedure:

Br Br

Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise, wie sie im Präparat 24, Methode B, Schritte A und B beschrieben ist, ss jedoch unter Ersatz von Methyl 4-cyanopyrrol-2-carboxylat, das in Schritt A angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge der Me-thyl-pyrrol-2-carboxylate, die in Tabelle IV angegeben sind, wurden die N-(2-Chlor-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carbonylchloride, die ebenfalls in Tabelle IV aufgeführt sind, unter Anwendung des folgenden so Verfahrens hergestellt: Using essentially the same procedure as described in Preparation 24, Method B, Steps A and B, but replacing methyl 4-cyanopyrrole-2-carboxylate used in Step A with an equimolar amount of Methyl pyrrole-2-carboxylates listed in Table IV were the N- (2-chloro-2-phenylethyl) pyrrole-2-carbonyl chlorides, also listed in Table IV, using the following procedure produced:

(Y), (Y),

m m

(Y) (Y)

m m

(X) (X)

COCCH. COCCH.

+ +

n n

KOC(CKJ, \\ > KOC (CKJ, \\>

jj COOCH- yy COOCH-

626 617 626 617

ClOC ClOC

Schritt C: Herstellung von 2-Cyano-l lH-pyrrolo-[2,1-bJ- Step C: Preparation of 2-Cyano-1 lH-pyrrolo- [2,1-bJ-

[ 3 J-benzazepin-11-on [3 J-benzazepin-11-one

Unter Anwendung der Verfahrensweise die im wesentlichen die gleiche ist wie im Präparat 23, Schritt C beschrieben, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmateriales, das dort verwendet wird, durch eine äquimolare Menge von 4-Cyano-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carbonylchlorid, wird 6-Chlor-2-cyano-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1 -b]-benzazepin-11 -on hergestellt. Dieses Material wurde in 5 ml Äthanol gelöst, welches zwei Kügelchen Kaliumhydroxyd enthielt, und während 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Das Chloroform wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt und man erhielt 109 mg Rohprodukt. Dieses Rohprodukt wurde an 10 g Silicagel Chromatographien, indem man mit Benzol/Essigsäureäthylester (3:1 V/V) eluierte und dadurch erhielt man 2-Cyano-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on mit einem Schmelzpunkt von 197 °C. Using the procedure which is essentially the same as described in preparation 23, step C, but substituting the starting material used there with an equimolar amount of 4-cyano-N- (2-chloro-2-phenylethyl) pyrrole-2-carbonyl chloride, 6-chloro-2-cyano-6, l l-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1 -b] -benzazepin-11 -one is produced. This material was dissolved in 5 ml of ethanol containing two beads of potassium hydroxide and refluxed for 15 minutes. The ethanol was evaporated. The residue was partitioned between water and chloroform. The chloroform was washed with water, dried and evaporated to dryness, and 109 mg of crude product were obtained. This crude product was chromatographed on 10 g of silica gel by eluting with benzene / ethyl acetate (3: 1 v / v), and 2-cyano-1 lH-pyrrolo- [2, 1b] - [3] -benzazepine-1 was obtained 1-one with a melting point of 197 ° C.

Unter Anwendung der Verfahrensweise vom Präparat 24, Schritt C, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmateriales, das dort angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge von Carbonylchloriden der Tabelle IV, wurden die Ketone der Tabelle V nach folgender Verfahrensweise hergestellt: Using the procedure of preparation 24, step C, but replacing the starting material used there with an equimolar amount of carbonyl chlorides from Table IV, the ketones from Table V were prepared according to the following procedure:

Cl Cl

0 0

Tabelle V Table V

(Y)m (Y) m

(X) (X)

H H

2-C1 2-C1

H H

2-S02N(CH3)2 2-S02N (CH3) 2

H H

2-S02CH(CH3)2 2-S02CH (CH3) 2

H H

2-N02 2-N02

H H

2-COCH(CH3)2 2-COCH (CH3) 2

Präparat 25 Preparation 25

Herstellung von 3-Trifluormethylthio-llH-pyrrolo-[2,l-bJ-[3 J-benzazepin-11-on 5 Eine Mischung aus 100 mg 11 H-Pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-11-on, 100 mg Pyridin und 1,5 ml Chloroform und 1 mg Trifluor-methylsulfenylchlorid wurde mach 200 Minuten Reaktionszeit bei 45 °C in Wasser eingegossen. Die organische Phase wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser gewaschen und 10 schliesslich getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand ergab nach Umkristallisieren aus Äther 124 mg 3-Trifluormethyl-thio-llH-pyrroIo-[2,l-b]-benzazepin-ll-onmit einem Schmelzpunkt von 137 bis 137,5°C. Preparation of 3-trifluoromethylthio-IIH-pyrrolo- [2, l-bJ- [3 J-benzazepin-11-one 5 A mixture of 100 mg of 11 H-pyrrolo- [2,1 -b] - [3] -benzazepine -11-one, 100 mg of pyridine and 1.5 ml of chloroform and 1 mg of trifluoromethylsulfenyl chloride were poured into water at 45 ° C. for 200 minutes. The organic phase was washed with dilute hydrochloric acid and with water and finally dried and evaporated to dryness. After recrystallization from ether, the residue gave 124 mg of 3-trifluoromethyl-thio-IIH-pyrrolo-[2, l-b] -benzazepin-ll-one with a melting point of 137 to 137.5 ° C.

^ Präparat 26 ^ Preparation 26

Herstellung von 2-Pentanoyl-llH-pyrrolo-[2,1-bJ-[3J-benzazepin-11-on Preparation of 2-pentanoyl-IIH-pyrrolo- [2,1-bJ- [3J-benzazepin-11-one

1,0 g HH-Pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und 2,66 g Aluminiumchlorid wurden unter 20 Kühlen zugefügt. Bei Zimmertemperatur wurde sodann in kleinen Mengen 720 mgPentanoylchlorid zugefügt. 15 Minuten, nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Mischung auf Eis gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, filtriert, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt, ge-25 sammelt und getrocknet wodurch man 2-Penthanoyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhielt. 1.0 g of HH-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepin-l 1-one was dissolved in 20 ml of methylene chloride and 2.66 g of aluminum chloride were added while cooling. 720 mg of pentanoyl chloride was then added in small amounts at room temperature. 15 minutes after the addition was complete, the mixture was poured onto ice. The organic phase was separated, filtered, dried and evaporated to dryness. The residue was treated with ether, collected and dried to give 2-penthanoyl-1H-pyrrolo- [2, 1-b] - [3] -benzazepin-1-one.

Unter Anwendung der Verfahrensweise, die im wesentlichen die gleiche war wie in Präparat 26, jedoch unter Ersatz von Pentanöyl-chlorid, das dort angewandt wurde, durch äquimolare Mengen Iso-30 butyrylchlorid oder Dimethylsulfamoylchlorid, wurde 2-Isobutyroyl- Using the procedure, which was essentially the same as in preparation 26, but with the substitution of pentanoyl chloride used there with equimolar amounts of iso-30 butyryl chloride or dimethylsulfamoyl chloride, 2-isobutyroyl-

I lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on hergestellt. Im letzteren Fall wurde die Reaktion in Nitromethan bei Rückflusstemperatur ausgeführt. I lH-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepin-l 1-one prepared. In the latter case, the reaction was carried out in nitromethane at the reflux temperature.

Unter Anwendung der Verfahrensweise aus Präparat 26, jedoch 35 bei einer Reaktionenstemperatur von 100 bis 130 °C mit einem Über-schuss an Alkanoylchlorid als Lösungsmittel und ohne Aluminiumchlorid, wurden Mischungen aus den 2- und 3-Alkanoylketonen hergestellt, welche nach chromatographischer Trennung an Silicagel die Alkanoylketonprodukte ergaben, die im Präparat 26 angegeben 40 sind, so wie auch die entsprechenden 3-Pentanoyl- und 3-Iso-butyroylverbindungen. Using the procedure from preparation 26, but 35 at a reaction temperature of 100 to 130 ° C with an excess of alkanoyl chloride as solvent and without aluminum chloride, mixtures of the 2- and 3-alkanoyl ketones were prepared, which after chromatographic separation on silica gel the alkanoyl ketone products, which are given in preparation 26, gave 40, as did the corresponding 3-pentanoyl and 3-iso-butyroyl compounds.

Präparat 27 Preparation 27

Herstellung von 2-Carbamoyl-IlH-pyrrolo-[2,l-bJ-45 [3J-benzazepin-11-on Preparation of 2-carbamoyl-IlH-pyrrolo- [2, l-bJ-45 [3J-benzazepin-11-one

30 g (0,135 Mol) 2-Cyano-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-11-on in 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Essigsäure wurden während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann 5Q wurde auf 500 ml Wasser gegossen und kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und man filtrierte, wodurch man 2-Carbomoyl- 30 g (0.135 mol) of 2-cyano-1 lH-pyrrolo- [2, 1-b] - [3] -benzazepin-11-one in 100 ml of concentrated hydrochloric acid and 100 ml of acetic acid were heated under reflux for 2 hours. Then 5Q was poured onto 500 ml of water and extracted continuously with methylene chloride. The solution was allowed to cool to room temperature and was filtered to give 2-carbomoyl-

II H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-l 1 -on erhielt. II H-pyrrolo- [2,1 -b] - [3] -benzazepin-l 1 -one was obtained.

Präparat 28 Preparation 28

Herstellung von 2-Carboxy-l IH-pyrrolo-f 2,1-bJ-[3J-benzazepin-11-on Preparation of 2-carboxy-1 IH-pyrrolo-f 2,1-bJ- [3J-benzazepin-11-one

Zu 27 g (0,112 Mol) 2-Carbamoyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on in 300 ml 50%iger Schwefelsäure bei einer Reso aktionstemperatur von 500° C wurden langsam 25 g Natriumnitrit in 75 ml Wasser zugefügt. Am Ende der Zugabe wurde der Feststoff, der sich gebildet hatte abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wodurch man 2-Carboxy-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhielt. 25 g were slowly added to 27 g (0.112 mol) of 2-carbamoyl-1H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-1-one in 300 ml of 50% sulfuric acid at a reaction temperature of 500 ° C g of sodium nitrite added in 75 ml of water. At the end of the addition, the solid that had formed was filtered off, washed with water and air dried to give 2-carboxy-1 lH-pyrrolo- [2, 1-b] - [3] -benzazepin-1 1-one.

65 65

Präparat 29 Preparation 29

Herstellung von 2-Dimethylcarbamoyl-llH-pyrrolo-J2,1-b]-[3J-benzazepin-ll-on Preparation of 2-dimethylcarbamoyl-IIH-pyrrolo-J2,1-b] - [3J-benzazepin-ll-one

15 15

626617 626617

Schritt A : Herstellung von 2-Chlorcarbonyl-UH-pyrrolo-f 2,1-b]- Step A: Preparation of 2-chlorocarbonyl-UH-pyrrolo-f 2,1-b] -

[3 J-benzazepin-11-on [3 J-benzazepin-11-one

24 g (99 mMol) 11H-1 l-Oxopyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-2-carboxyl in 100 ml Thyonylchlorid wurden während 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Äther behandelt. Filtration und Lufttrocknung ergaben 2-Chlorcarbonyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1 -on. 24 g (99 mmol) of 11H-1 l-oxopyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepine-2-carboxyl in 100 ml of thyonyl chloride were heated under reflux for 15 minutes. The volatiles were removed in vacuo and the residue was treated with ether. Filtration and air drying gave 2-chlorocarbonyl-1 lH-pyrrolo- [2, 1-b] - [3] -benzazepine-1 1 -one.

Schritt B: Herstellung von2-Dimethylcarbamoyl-llH-pyrrolo- Step B: Preparation of 2-Dimethylcarbamoyl-IIH-pyrrolo-

[ 2,1-b ]-[3 J-benzazepin-11-on [2,1-b] - [3 J-benzazepin-11-one

Pulverfreies Dimethylamin wird durch eine Suspension von 23 g (88,5 mMol) 2-Chlorcarbonyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-11-on in 100 ml Methylenchlorid durchperlen gelassen (Bemerkung: Die Einführung von Dimethylamin bewirkt, dass die Mischung unter Rückfluss kocht und dieses Kochen unter Rückfluss hört auf, wenn das gesamte Säurechlorid umgesetzt ist.) Powder-free dimethylamine is bubbled through a suspension of 23 g (88.5 mmol) of 2-chlorocarbonyl-1H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-11-one in 100 ml of methylene chloride (note: the introduction of dimethylamine causes the mixture to reflux and this reflux ceases when all of the acid chloride is reacted.)

Die Reaktionsmischung wird sodann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man dampft zur Trockene ein, behandelt mit Äther, filtriert und trocknet an der Luft, wodurch man 2-Dimethylcarbamoyl-l lH-pyrrolo-[2, l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhält. The reaction mixture is then washed with water and dried over sodium sulfate. It is evaporated to dryness, treated with ether, filtered and dried in air, giving 2-dimethylcarbamoyl-1 lH-pyrrolo- [2, 1-b] - [3] -benzazepin-1 1-one.

Unter Anwendung der Verfahrensweise vom Präparat 29, Schritt B, jedoch unter Ersatz von Dimethylamin, das dort angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge Methylamin, wurde 2-Methylcarbamoyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on hergestellt. Using the procedure of preparation 29, step B, but replacing dimethylamine used there with an equimolar amount of methylamine, 2-methylcarbamoyl-1 lH-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepine l 1-one made.

Präparat 30 Preparation 30

Herstellung von 2-Methoxycarbonyl-1 IH-pyrrolo-[2,1-b]- Preparation of 2-methoxycarbonyl-1 IH-pyrrolo- [2,1-b] -

[3 J-benzazepin-11-on [3 J-benzazepin-11-one

25,5g(0,ll Mol) ll-Oxo-llH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-2-carboxylsäure in 300 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, wurde unter Rückfluss erhitzt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde. Dies war nach vier Studen der Fall. 25.5 g (0.1 mol) of ll-oxo-IIH-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepine-2-carboxylic acid in 300 ml of methanol saturated with hydrogen chloride was heated under reflux until a homogeneous solution was obtained. This was the case after four hours.

Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 300 ml Methylenchlorid gelöst, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt, filtriert und luftgetrocknet, wodurch man 2-Methoxycarbonyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhielt. The volatiles were removed in vacuo and the residue was dissolved in 300 ml of methylene chloride, washed with dilute sodium hydroxide solution and then with water. It was dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was treated with ether, filtered and air dried to give 2-methoxycarbonyl-1 lH-pyrrolo- [2, 1-b] - [3] -benzazepin-1 1-one.

Präparat 31 Preparation 31

Herstellung von 9-Trifluormethylthio-llH-pyrrolo-[2,l-bJ-[3J- Preparation of 9-trifluoromethylthio-IIH-pyrrolo- [2, l-bJ- [3J-

benzazepin-ll-on benzazepin-ll-on

Eine Mischung aus 42,56 g Trifluormethylthioquecksilber, 17,27g 9-Brom-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on, 28 g elek-trolytischem Kupferstaub, 98 ml Chinolin und 84 ml Pyridin wird gerührt und während 18 Stunden auf 195° C erhitzt. Die Mischung wird mit 400 ml 6N Chlorwasserstoffsäure und 400 ml Benzol geschüttelt. Die organische Phase wird fünfmal mit je 300 ml 3n Chlorwasserstoffsäure gewaschen und schliesslich fünfmal mit je 300 ml Wasser. Anschliessend trocknet man über Magnesiumsulfat, filtriert und engt zur Trockene ein. Dadurch erhält man 9-T rifluormethylthio-11 H-py rrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-11 -on. A mixture of 42.56 g trifluoromethylthio mercury, 17.27 g 9-bromo-1 lH-pyrrolo- [2, 1b] - [3] -benzazepin-1 1-one, 28 g electronic copper dust, 98 ml quinoline and 84 ml of pyridine is stirred and heated to 195 ° C. for 18 hours. The mixture is shaken with 400 ml of 6N hydrochloric acid and 400 ml of benzene. The organic phase is washed five times with 300 ml of 3N hydrochloric acid and finally five times with 300 ml of water. Then it is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness. This gives 9-trifluoromethylthio-11H-pyrrolo- [2,1 -b] - [3] -benzazepine-11-one.

Präparat 32 Preparation 32

Herstellung von 2-Formyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3 J-benzazepin- Preparation of 2-Formyl-l lH-pyrrolo- [2, l-b] - [3 J-benzazepine

11-on 11-one

222 mg 2-Cyano-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on und 222 mg Nickel-Aluminiumlegierung in 2 ml 75%iger Ameisensäure werden während 1 Zi Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. 222 mg of 2-cyano-1H-pyrrolo- [2, 1-b] - [3] -benzazepin-1-one and 222 mg of nickel-aluminum alloy in 2 ml of 75% formic acid are heated under reflux for 1 hour. The solid is filtered off and washed with ethanol.

Das Filtrat wird mit 50 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser, dann mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen. Sodann trocknet man über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein. Die Zugabe von Äther bewirkt die Kristallisation und die Kristalle werden abfiltriert und luftgetrocknet, wodurch man 2-Formyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhält. The filtrate is diluted with 50 ml of water and extracted twice with 50 ml of methylene chloride. The organic phase is washed with water, then with 5% sodium bicarbonate solution and finally again with water. Then it is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The addition of ether causes the crystallization and the crystals are filtered off and air-dried, whereby 2-formyl-1 lH-pyrrolo- [2, 1-b] - [3] -benzazepin-1 1-one is obtained.

Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise, wie sie im Präparat 32 beschrieben ist, jedoch unter Anwendung des Ausgangsmateriales 9-Cyano-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-11-on anstelle der 2-Cyano-Verbindung, wird 9-Formyl-llH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhalten. Using essentially the same procedure as described in preparation 32, but using the starting material 9-cyano-1 lH-pyrrolo- [2, 1b] - [3] -benzazepin-11-one instead of the 2-cyano Compound, 9-formyl-IIH-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one is obtained.

Präparat 33 Preparation 33

Herstellung von 9-Cyano-llH-pyrrolo-[2,l-bJ-[3J-benzazepin- Preparation of 9-cyano-IIH-pyrrolo- [2, l-bJ- [3J-benzazepine

11-on 11-one

Eine Mischung aus 1 g Bromo-llH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on, 1 g Kupfer(I)cyanid und 5 ml Dimethylformamid wird während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann in eine Lösung aus 4 g Eisen(III)chloridhydrat in 25 ml 2n Chlorwasserstoffsäure gegossen. Nach Rühren der so erhaltenen Mischung bei 60° C während 30 Minuten wird dreimal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert, die organischen Phasen werden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen der getrockneten Lösung ergibt 9-Cyano- A mixture of 1 g of bromo-IIH-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepin-l 1-one, 1 g of copper (I) cyanide and 5 ml of dimethylformamide is heated under reflux for 5 hours. The mixture is then poured into a solution of 4 g of ferric chloride hydrate in 25 ml of 2N hydrochloric acid. After stirring the mixture thus obtained at 60 ° C. for 30 minutes, the mixture is extracted three times with 50 ml of ethyl acetate each time, the organic phases are washed three times with 100 ml of water each time and dried over sodium sulfate. Evaporation of the dried solution gives 9-cyano

I lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on. I lH-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepin-l 1-one.

Präparat 34 _ Preparation 34 _

Herstellung von 2-Hydroxymethyl-llHpyrrolo-[2,l-bJ- Preparation of 2-hydroxymethyl-IIHpyrrolo- [2, l-bJ-

[ 3 J-benzazepin-11-on [3 J-benzazepin-11-one

Eine Lösung von 2,23 g 2-Formyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-1 lH-on und 95 mg Natriumborhydrid in 20 ml Äthanol wird bei 25° C während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, wonach man das Rohprodukt aus dem anorganischen Material extrahiert. Nach Chromatographie an Silicagel wird 2-Hydroxymethyl- A solution of 2.23 g of 2-formyl-1 lH-pyrrolo- [2, 1-b] - [3] -benzazepin-1 lH-one and 95 mg of sodium borohydride in 20 ml of ethanol is stirred at 25 ° C. for 2 hours. The solvent is evaporated and the residue is dissolved in methylene chloride, after which the crude product is extracted from the inorganic material. After chromatography on silica gel, 2-hydroxymethyl

II H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-11 -on erhalten. II H-pyrrolo- [2,1 -b] - [3] -benzazepin-11 -one obtained.

Präparat 35 Preparation 35

Herstellung von 2-Trifluoromethyl-llH-pyrrolo-[2,l-bJ-[3J- Preparation of 2-trifluoromethyl-IIH-pyrrolo- [2, l-bJ- [3J-

benzazepin-11-on benzazepin-11-one

In einem versiegelten Druckkessel, der mit Hasteloy-C ausgekleidet ist, wird eine Mischung aus 10 g 2-Carboxy-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on und 15 g Schwefeltetrafluorid während 4 Stunden auf 100° C erhitzt und dann noch während 4 Stunden auf 130° C. Der Druckkessel wird anschliessend auf Zimmertemperatur abgekühlt und vorsichtig geöffnet (es entstehen giftige Dämpfe). Die Inhaltsstoffe des Kessels werden mit 200 ml Äther extrahiert und die Ätherlösung wird heftig mit 200 ml IN Natriumchloridlösung während 6 Stunden gerührt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird an Silicagel Chromatographien wodurch man eine Ausbeute an 2-Trifluormethyl-1 lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhält. In a sealed pressure vessel lined with Hasteloy-C, a mixture of 10 g of 2-carboxy-1 lH-pyrrolo- [2, 1b] - [3] -benzazepin-1 1-one and 15 g of sulfur tetrafluoride is added for 4 Heated to 100 ° C for hours and then to 130 ° C for 4 hours. The pressure vessel is then cooled to room temperature and opened carefully (toxic fumes are formed). The contents of the kettle are extracted with 200 ml ether and the ether solution is stirred vigorously with 200 ml IN sodium chloride solution for 6 hours. The ether layer is separated off, dried and evaporated and the residue is chromatographed on silica gel, giving a yield of 2-trifluoromethyl-1 lH-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepin-l 1-one.

Präparat 36 Preparation 36

Herstellung von 9-Methylthio-11 H-pyrrolo-[2,1-bJ-J3J- Preparation of 9-methylthio-11 H-pyrrolo- [2,1-bJ-J3J-

benzazepin-ll-on benzazepin-ll-on

Eine Mischung aus 27 g 9-Bromo-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-ll-on, 15 g Kupfer(I)Methylsulfid, 170 ml Chinolin und 15 ml Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 6 Stunden gerührt, wobei die Temperatur 195"C beträgt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und sodann in 500 ml 6n Chlorwasserstoffsäure, die 300 g gegossenes Eis enthält, gegossen. Die so erhaltene Mischung wird mit 3 x je 200 ml Benzol extrahiert, welches dann filtriert wird, um unlösliches schwarzes Material zu entfernen. Die Benzolextrakte werden mit 3n Chlorwasserstoffsäure gewaschen, bis die wässrige Schicht sauber bleibt und dann wäscht man mit 100 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein, wodurch man 9-Methylthio-1 lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhält. A mixture of 27 g 9-bromo-1 lH-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-11-one, 15 g copper (I) methyl sulfide, 170 ml quinoline and 15 ml pyridine is kept under a nitrogen atmosphere during Stirred for 6 hours, the temperature being 195 ° C. The reaction mixture is cooled and then poured into 500 ml of 6N hydrochloric acid containing 300 g of poured ice. The mixture thus obtained is extracted with 3 × 200 ml of benzene, which is then filtered The benzene extracts are washed with 3N hydrochloric acid until the aqueous layer remains clean and then washed with 100 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated to give 9-methylthio-1 lH-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one is obtained.

s io s io

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

626617 626617

16 16

Folgt man der oben angegebenen Verfahrensweise vom Präparat 36 ersetzt jedoch das Kupfer(I)Methylsulfid durch Kupfer® Isopropylsulfid, wird 9-Isopropylthio-ll-H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhalten. If one follows the procedure given above for preparation 36 but replaces the copper (I) methyl sulfide with copper isopropyl sulfide, 9-isopropylthio-ll-H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one is obtained .

Präparat 37 Preparation 37

Herstellung von 2-Trifluormethylsulfinyl-llH-pyrrolo- Preparation of 2-trifluoromethylsulfinyl-IIH-pyrrolo

[2,1-b]-[ 3 J-benzazepin-11-on [2,1-b] - [3 J-benzazepin-11-one

Eine Lösung von 3 g 2-Trifhiormethylthio-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on in 25 ml Essigsäure, welche 3 ml 50%iges WasserstofTperoxyd enthält, wird bei 25° C während 6 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird 2 x mit je 25 ml 5%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Silicagel ergibt 2-Trifluormethylsulfinyl-11 H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-11-on. A solution of 3 g of 2-trifhiormethylthio-1 lH-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-1 1-one in 25 ml of acetic acid, which contains 3 ml of 50% hydrogen peroxide, is kept at 25 ° C for Stirred for 6 hours. The solvent is evaporated and the residue is dissolved in 100 ml of methylene chloride. The solution is washed twice with 25 ml of 5% sodium carbonate solution, dried and evaporated. Chromatography of the residue on silica gel gives 2-trifluoromethylsulfinyl-11 H-pyrrolo- [2,1 -b] - [3] -benzazepin-11-one.

Unter Verwendung der im Präparat 37 angegebenen Verfahrensweise, jedoch mit der Ausnahme, dass als Ausgangsmaterial 9-Methylthio-1 lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on angewandt wird, erhält man 9-Methylsulfinyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on. Using the procedure given in preparation 37, but with the exception that 9-methylthio-1 lH-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one is used as the starting material, 9-methylsulfinyl is obtained -l lH-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one.

In ähnlicher Weise führt bei Anwendung der im Präparat 37 angegebenen Arbeitsweise das Ausgangsmaterial 9-Isopropylthio-1 lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on zu 9-Isopropylsulfinyl-1 lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on. Similarly, when using the procedure given in preparation 37, the starting material 9-isopropylthio-1 lH-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one leads to 9-isopropylsulfinyl-1 lH-pyrrolo- [ 2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one.

Präparat 38 Preparation 38

Herstellung von 2-TrifluormethyIsulfonyl-llH-pyrrolo-[2,l-b]- Preparation of 2-trifluoromethyl-sulfonyl-IIH-pyrrolo- [2, l-b] -

[3 J-benzazepin-11-on [3 J-benzazepin-11-one

Eine Lösung aus 2 g 2-Trifluormethylsulfinyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on in 20 ml Essigsäure, welche 5 ml 90%iges Wasserstoffperoxyd enthält, wird bei 25° C während 4 Tagen gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen. Nach Waschen der organischen Lösung mit 2 x je 25 ml In Natriumcarbonatlösung wird getrocknet und abgedampft und der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Man erhält dadurch 2-Trifluormethyl-sulfonyl-1 lH-pyrrolobenzazepin-11-on. A solution of 2 g of 2-trifluoromethylsulfinyl-1 lH-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-1 1-one in 20 ml of acetic acid, which contains 5 ml of 90% hydrogen peroxide, is kept at 25 ° C for Stirred for 4 days. The solvent is evaporated and the residue is taken up in 100 ml of methylene chloride. After washing the organic solution with 2 x 25 ml in sodium carbonate solution, the mixture is dried and evaporated and the residue is chromatographed on silica gel. This gives 2-trifluoromethyl-sulfonyl-1 lH-pyrrolobenzazepin-11-one.

Unter Anwendung der im Präparat 38 angegebenen Verfahrensweise, jedoch unter Anwendung von 9-Methylsulfinyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on als Ausgangsmaterial, wird 9-Methylsulfonyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhalten. Using the procedure given in preparation 38, but using 9-methylsulfinyl-l lH-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one as starting material, 9-methylsulfonyl-l lH-pyrrolo - [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one obtained.

In gleicher Weise wird bei Anwendung der im Präparat 38 angegebenen Verfahrensweise unter Verwendung von 9-Isopropylsulfinyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on als Ausgangsmaterial 9-Isopropylsulfonyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhalten. In the same way, using the procedure given in preparation 38 using 9-isopropylsulfinyl-1 lH-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-1 1-one as starting material 9-isopropylsulfonyl-1 lH-pyrrolo - [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one obtained.

Präparat 39 Preparation 39

Herstellung von 9 Hydroxy-llH-pyrrolo-[2,l-b]-[3J-benzazepin- Preparation of 9 Hydroxy-IIH-pyrrolo- [2, l-b] - [3J-benzazepine

11-on 11-one

Äthanthiol (1,62 g, 10 mMol) wird in Dimethylformamid (10 ml) gelöst und man gibt diese Lösung zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,5 g einer 50%igen öligen Dispersion) in trockenem Dimethylformamid (5 ml). Die Mischung wird gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, und dann wird 9-Methoxy-1 lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on (2,26 g, 10 mMol) zugesetzt. Die Lösung wird während einer Zeitspanne von 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlt Reaktionsmischung wird mit 0,2n Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt wodurch man 9-Hydroxy-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhält. Ethanethiol (1.62 g, 10 mmol) is dissolved in dimethylformamide (10 ml) and this solution is added to a suspension of sodium hydride (0.5 g of a 50% oily dispersion) in dry dimethylformamide (5 ml). The mixture is stirred until the evolution of hydrogen has ceased, and then 9-methoxy-1 lH-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepin-l 1-one (2.26 g, 10 mmol) is added. The solution is heated under reflux for a period of 3 hours. The cooled reaction mixture is acidified with 0.2N hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic layer is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated to give 9-hydroxy-1 lH-pyrrolo- [2, 1-b] - [3] -benzazepin-1 1-one.

Präparat 40 Preparation 40

Herstellung von 9-Carbamoyl-llH-pyrrolo-[2,I-b]-[3J-benzazepin-ll-on Preparation of 9-carbamoyl-IIH-pyrrolo- [2, I-b] - [3J-benzazepin-ll-one

30 g (0,135 Mol) 9-Cyano-llH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-11-on in 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Essigsäure werden während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann giesst man auf 500 ml Wasser und extrahiert kontinuierlich mit Methylenchlorid. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und filtriert, wodurch man 9-Carbamoyl-11 H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhält. 30 g (0.135 mol) of 9-cyano-IIH-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepin-11-one in 100 ml of concentrated hydrochloric acid and 100 ml of acetic acid are heated under reflux for 2 hours. Then poured onto 500 ml of water and extracted continuously with methylene chloride. The solution is allowed to cool to room temperature and filtered to give 9-carbamoyl-11 H-pyrrolo- [2,1 -b] - [3] -benzazepin-l 1-one.

Präparat 41 Preparation 41

Herstellung von 9-Carboxy-llH-pyrrolo-[2,l-bJ-[3J-benzazepin-ll-on Preparation of 9-carboxy-llH-pyrrolo- [2, l-bJ- [3J-benzazepin-ll-one

Zu 27 g (0,112 Mol) 9-Carbamoyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-on in 300 ml 50%iger Schwefelsäure, die bei 50° C gehalten wird, werden langsam 25 g Natriumnitrit in 75 ml Wasser zu-gefüft. Am Ende der Zugabe wird der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet wodurch man 9-Carboxy-1 lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhält. 25 g of sodium nitrite are slowly added to 27 g (0.112 mol) of 9-carbamoyl-1H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-one in 300 ml of 50% sulfuric acid, which is kept at 50 ° C. added in 75 ml of water. At the end of the addition, the solid is filtered off, washed with water and air-dried to obtain 9-carboxy-1 lH-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepin-l 1-one.

Präparat 42 Preparation 42

Herstellung von 9-Äthoxycarbonyl amino-1 lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3J-benzazepin-11-on Preparation of 9-ethoxycarbonylamino-1 lH-pyrrolo- [2, l-b] - [3J-benzazepin-11-one

Zu 96 g (0,4 Mol) 9-Carboxy-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-11-on in 500 ml Äthanol werden nach und nach 52 g (0,52 Mol) Triä-thylamin und 112 g (0,40 mMol) Diphenylphosphorazid zugegeben. Es wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird die Mischung auf Wasser gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert, mit In Natriumhydroxydlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man nach Abdampfen 1,70 g eines Rückstandes erhält, der an Silicagel chromatographiert wird. Elution mit Methylenchlorid ergibt 9-Äthoxycarbonylamino-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on. To 96 g (0.4 mol) of 9-carboxy-1 lH-pyrrolo- [2, 1b] - [3] -benzazepin-11-one in 500 ml of ethanol are gradually 52 g (0.52 mol) of tri -thylamine and 112 g (0.40 mmol) diphenyl phosphorazide added. It is heated under reflux for 3 hours. The mixture is poured onto water and extracted with ethyl acetate, washed with sodium hydroxide solution and dried over magnesium sulfate, after which 1.70 g of a residue is obtained after evaporation, which is chromatographed on silica gel. Elution with methylene chloride gives 9-ethoxycarbonylamino-1 lH-pyrrolo- [2, 1-b] - [3] -benzazepin-1 1-one.

Präparat 43 Preparation 43

Herstellung von 9-amino-11 H-pyrrolo-[2,1-b]-[3 J-benzazepin-11-on Preparation of 9-amino-11 H-pyrrolo- [2,1-b] - [3 J-benzazepin-11-one

Zu 2,80 g (10 mMol) 9-Äthoxycarbonylamino-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on in 100 ml Äthanol werden 10 ml 2 N Kaliumhydroxidlösung zugefügt. Man kocht unter Rückfluss während 42 Stunden. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen bleibt ein dunkler Rückstand zurück, der durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wird. Elution mit 10%igem Methanol in Chloroform ergibt 9-Amino-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on, welches sich beim Stehenlassen langsam zersetzt. 10 ml of 2N potassium hydroxide solution are added to 2.80 g (10 mmol) of 9-ethoxycarbonylamino-1H-pyrrolo- [2, 1-b] - [3] -benzazepin-1-one in 100 ml of ethanol. Cook under reflux for 42 hours. The volatiles are removed in vacuo and the residue is extracted with chloroform, washed with water and dried over magnesium sulfate. After evaporation, a dark residue remains, which is purified by chromatography on silica gel. Elution with 10% methanol in chloroform gives 9-amino-1 lH-pyrrolo- [2, 1-b] - [3] -benzazepin-1 1-one, which slowly decomposes on standing.

Präparat 44 Preparation 44

Herstellung von 9-Methylamino-l lH-pyrrolo-J2,1-bJ-[3 J-benzazepin-11-on Preparation of 9-methylamino-1H-pyrrolo-J2,1-bJ- [3 J-benzazepin-11-one

Eine Lösung von 9-Amino-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-11-on in Triäthylorthoameisensäureester (2,17 g, 10 mMol in 80 ml) wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und auf einem Eisbad gerührt, während Natriumborhydrid (0,88 g, 0,024 Mol) während einer Zeitspanne von 10 Minuten zugesetzt werden. Die Mischung wird 2 Stunden langgerührt. Nach Einengen des Äthanols wird der Rückstand in Essigsäuräthylester gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockenen eingeengt, wodurch man 9-Methyl-amino-1 lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on in Form eines braunen, amorphen Feststoffes erhält. A solution of 9-amino-1H-pyrrolo- [2, 1-b] - [3] -benzazepin-11-one in triethyl orthoformate (2.17 g, 10 mmol in 80 ml) is heated under reflux for 5 hours. The volatiles are removed in vacuo and the residue is dissolved in 100 ml of absolute ethanol and stirred on an ice bath while sodium borohydride (0.88 g, 0.024 mol) is added over a 10 minute period. The mixture is stirred for 2 hours. After the ethanol has been concentrated, the residue is dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, giving 9-methyl-amino-1 lH-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepine-l 1 -one in the form of a brown, amorphous solid.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

17 17th

626 617 626 617

Präparat 45 Preparation 45

Herstellung von 9-DimethyIamino-llH-pyrrolo-[2,l-bJ- Preparation of 9-DimethyIamino-IIH-pyrrolo- [2, l-bJ-

[ 3 ]-benzazepin-J 1-on: [3] -benzazepine-J 1-one:

Zu einer Lösung von 2,1 g (10 mMol) 9-Amino-l 1 H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on und 4 ml (50 mMol) 37%iger wässriger Formaldehydlösung in 15 ml Acetonitril wird 1 g (16 mMol) Na-triumcyanborhydrid zugefügt. Eine heftige und exotherme Reaktion tritt auf und es scheidet sich ein dunkler Rückstand aus. Die Mischung wird während 15 Minuten gerührt und anschliessend wird Eisessig tropfenweise zugefügt, bis die Lösung gegenüber nassem pH-Papier neutral reagiert. Man rührt während weiterer 2 Stunden. Es werden so dann die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Base und schliesslich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhält, der durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wird. Elution mit Chloroform ergibt 9-Dimethylamino-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-ll-on in Form eines dunkelbraunen Öles. To a solution of 2.1 g (10 mmol) of 9-amino-1 1 H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-1 1-one and 4 ml (50 mmol) of 37% aqueous formaldehyde solution 1 g (16 mmol) of sodium cyanoborohydride is added in 15 ml of acetonitrile. A violent and exothermic reaction occurs and a dark residue separates. The mixture is stirred for 15 minutes and then glacial acetic acid is added dropwise until the solution is neutral towards wet pH paper. The mixture is stirred for a further 2 hours. The volatile constituents are then removed in vacuo and the residue is dissolved in chloroform. The solution is washed with base and finally with water, dried over sodium sulfate and concentrated to give a residue which is purified by chromatography on silica gel. Elution with chloroform gives 9-dimethylamino-l lH-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepin-ll-one in the form of a dark brown oil.

Präparat 46 Preparation 46

Herstellung von 9-Acetamido-l lH-pyrrolo-[2,l-b]- Preparation of 9-acetamido-l lH-pyrrolo- [2, l-b] -

[ 3 J-benzazepin-11-on: [3 J-benzazepin-11-one:

2,1 g (11,4 mMol) 9-Amino-11 H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-11-on werden in 15 ml Pyridin gelöst und mit 2 ml Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur während 19 Stunden behandelt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Chloroform gelöst und an Silicagel chromatographiert. Elution mit Chloroform ergibt 9-Acetamido-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-11-on. 2.1 g (11.4 mmol) of 9-amino-11 H-pyrrolo- [2,1-b] - [3] -benzazepin-11-one are dissolved in 15 ml of pyridine and with 2 ml of acetic anhydride at room temperature during Treated for 19 hours. The volatile components are removed in vacuo and the residue is dissolved in chloroform and chromatographed on silica gel. Elution with chloroform gives 9-acetamido-1 lH-pyrrolo- [2, 1-b] - [3] -benzazepin-11-one.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die erfindungsgemässe Herstellung von 1 l-(R1R2-Aminopropyliden)pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin nach dem erfindungsgemässen Verfahren. The following examples illustrate the preparation according to the invention of 1 l- (R1R2-aminopropylidene) pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepine by the process according to the invention.

Das erfindungsgemässe Verfahren, einschliesslich der Bereitstellung von Ausgangsverbindungen der Formel III, wird nachfolgend schematisch dargestellt: The process according to the invention, including the provision of starting compounds of the formula III, is shown schematically below:

(C6H5) (C6H5)

© P-CH © P-CH

3Halß 3Half

2ch2ch2n 2ch2ch2n

0. 0.

Hai Shark

(lila) (purple)

Sass Sass

(CgH5)P=CHCH2CK2N (CgH5) P = CHCH2CK2N

(Iii) (Iii)

V V

(Y) lr-<XA^IX1 n t. n (Y) lr- <XA ^ IX1 n t. n

(Ii) (Ii)

R, R,

JL JL

CH-CH2CH2N. CH-CH2CH2N.

(I) (I)

Zuerst führt man ein Aminopropylphosphoniumhalogenid-Halo-genwasserstoffsäuresalz in ein mit Aminopropyliden trisubstituiertes Phosphoran über, indem man mit einer starken Base behandelt. Diese Reaktion kann in einem Medium ausgeführt werden, wie z.B. trok-kenem Äther, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid, wobei man eine geeignete starke Base, z.B. Alkoxide, Alkyllithiumreagenzien, Natriumhydrid und ähnliche, anwendet. First convert an aminopropylphosphonium halide halohydrogen acid salt into a phosphorane trisubstituted with aminopropylidene by treating with a strong base. This reaction can be carried out in a medium such as e.g. dry ether, tetrahydrofuran or dimethyl sulfoxide, using a suitable strong base, e.g. Alkoxides, alkyl lithium reagents, sodium hydride and the like are used.

Das Aminopropylidentrisubstituierte Phosphoran, das bevorzugt auf solche Weise hergestellt wurde, wird dann erfindungsgemäss mit dem entsprechenden Keton, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, in welchem das Keton hergestellt worden war, in einen Temperaturbereich von etwa —10° bis etwa + 100°C während etwa 1 Stunde bis etwa 12 Stunden umgesetzt, wobei die Reaktionsbedingungen von der Reaktivität des Ketones abhängen. Es sei festgestellt, dass üblicherweise zwei Äquivalente der starken Base pro Äquivalent Ami-nopropylphosphoniumhalogenid-Halogenwasserstoffsäuresalz eingesetzt werden können. Wenn jedoch das Keton, das verwendet werden soll, ein oder mehrere aktive Wasserstoffatome aufweist, wie sie z.B. in einer N-H oder einer O-H Gruppe auftreten, wird vorzugsweise pro aktivem Wasserstoffatom ein weiteres Äquivalent der starken Base eingesetzt. The aminopropylidene trisubstituted phosphorane, which is preferably prepared in this manner, is then according to the invention with the corresponding ketone, preferably in a solvent in which the ketone was produced, in a temperature range from about -10 ° to about + 100 ° C for about 1 Hour to about 12 hours, the reaction conditions depending on the reactivity of the ketone. It should be noted that typically two equivalents of the strong base can be used per equivalent of aminopropylphosphonium halide hydrohalic acid salt. However, if the ketone to be used has one or more active hydrogen atoms, e.g. occur in an N-H or an O-H group, a further equivalent of the strong base is preferably used per active hydrogen atom.

Beispiel 1 example 1

Herstellung von 6,ll-Dihydro-ll-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo-[2,l-b ]-[3 ]-benzazepin 15,30 g wasserfreies 3-Dimethylaminopropyltriphenylphos-phoniumbromidhydrobromid werden in 45 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und 0,06 Mol Butyllithium in Heptan werden während einer Stunde zugefügt. Nach weiteren 30 Minuten werden 4,83 g 6,1 l-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on zugefügt, bis eine tiefrote Färbung der Reaktionsmischung aufrechterhalten bleibt und anschliessend wird während 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann werden 500 ml Wasser bei Zimmertemperatur zugefügt und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der rohe Rückstand wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure behandelt, bis eine saure Reaktion (pH 2) eintritt und dann werden 30 ml Benzol zugefügt. Nach Rühren trennt sich die Mischung in drei Phasen auf, nämlich eine unlösliche Phase aus Hydrochloridsalzprodukt, eine wässrige Phase und eine organische Phase. Die Benzolphase wird durch Dekantieren entfernt und die verbleibende Mischung wird mit 10%iger Natriumhydroxidlösung basisch eingestellt und 3 x mit je 50 30 ml Portionen Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen Rückstand an 6,11-Dihydro-1 l-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin erhält. Preparation of 6, ll-dihydro-ll- (3-dimethylaminopropylidene) -5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepine 15.30 g of anhydrous 3-dimethylaminopropyltriphenylphosphonium bromide hydrobromide are suspended in 45 ml of dry tetrahydrofuran and 0 , 06 moles of butyllithium in heptane are added over an hour. After a further 30 minutes, 4.83 g of 6.1 l-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepin-l 1-one are added until a deep red coloration of the reaction mixture is maintained and then during Heated under reflux for 10 hours. Then 500 ml of water are added at room temperature and the solvent is removed in vacuo. The crude residue is treated with 10% hydrochloric acid until an acidic reaction (pH 2) occurs and then 30 ml of benzene are added. After stirring, the mixture separates into three phases, namely an insoluble phase from the hydrochloride salt product, an aqueous phase and an organic phase. The benzene phase is removed by decanting and the remaining mixture is made basic with 10% sodium hydroxide solution and extracted 3 times with 50 30 ml portions of benzene. The benzene extracts are washed and then dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a residue of 6,11-dihydro-1 l- (3-dimethylaminopropylidene) -5H-pyrrolo- [2,1 -b] - [3] -benzazepine received.

Unter Anwendung der Verfahrensweise, die im wesentlichen die gleiche ist, wie sie im Beispiel 1 beschrieben ist, jedoch unter Ersatz des dort angewandten Ketones durch die in der Tabelle A angeführten Ketone, werden, die 3-(R\ R2-Aminopropyliden)-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepine erhalten, die ebenfalls in der Tabelle A angeführt sind. Using the procedure which is essentially the same as that described in Example 1, but replacing the ketone used there with the ketones listed in Table A, the 3- (R \ R2-aminopropylidene) pyrrolo - [2, lb] - [3] -benzazepines obtained, which are also listed in Table A.

Tabelle A Table A

R1 R1

R2 R2

(Ya)m (Ya) m

(Xa)n (Xa) n

5-6 Stellung ch3 5-6 position ch3

ch3 ch3

H H

2-S02N(CH3)2 2-S02N (CH3) 2

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

H H

2-CN 2-CN

gesättigt saturated

626617 626617

18 18th

Tabelle A (Fortsetzung) Table A (continued)

r1 r1

r2 r2

(ya)m (ya) m

(Xa)„ (Xa) "

5-6 Stellung ch3 5-6 position ch3

ch3 ch3

h H

2-C02CH3 2-C02CH3

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

h H

2-C1 2-C1

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

h H

2-SCF3 2-SCF3

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

h H

3-SCF3 3-SCF3

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

h H

2-CON(CH3)2 2-CON (CH3) 2

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

h H

3-CF3 3-CF3

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

h H

2-ÎCH(CH3)2 2-ÎCH (CH3) 2

gesättigt saturated

0 ii 0 ii

ch3 ch3

ch3 ch3

H H

2-C(CH2)3CH3 2-C (CH2) 3CH3

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

H H

2-S02CH3 2-S02CH3

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

H H

2-S02CH(CH3)2 2-S02CH (CH3) 2

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

H H

2-S02CF3 2-S02CF3

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

H H

2-C02C2Hs gesättigt ch3 2-C02C2Hs saturated ch3

ch3 ch3

H H

2-N02 2-N02

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

H H

2-COCH3 2-COCH3

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

H H

2-CF3 2-CF3

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

9-OCONHCH3 9-OCONHCH3

2,3-Br2 2,3-Br2

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

9-NHCOOCH3 9-NHCOOCH3

2,3-Br2 2,3-Br2

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

9-CH3 9-CH3

2,3-Br2 2,3-Br2

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

H H

2,3-Br2 2,3-Br2

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

H H

2-Br gesättigt ch3 2-Br saturated ch3

ch3 ch3

H H

2-C1 2-C1

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

H H

3-CN 3-CN

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

h H

1,2,3-Br3 1,2,3-Br3

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

h l,3-Br2-2-CH3 h l, 3-Br2-2-CH3

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

9-NHCOCH3 9-NHCOCH3

1,2,3-Br3 1,2,3-Br3

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

9-CH(CH3)2 9-CH (CH3) 2

2,3-Br2 2,3-Br2

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

9-SCH3 9-SCH3

2,3-Br2 2,3-Br2

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

8,9-(CH3)2 8.9- (CH3) 2

2-CN 2-CN

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

9-OH 9-OH

2-CN 2-CN

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

9-OCH3 9-OCH3

2-CN 2-CN

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

H H

2,3-Cl2 2,3-Cl2

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

9-OCONHCH3 9-OCONHCH3

H H

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

9-NHCOOCH3 9-NHCOOCH3

H H

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

9-CH3 9-CH3

H H

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

9-CH(CH3)2 9-CH (CH3) 2

H H

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

H H

2-CH3 2-CH3

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

9-NHCOCH3 9-NHCOCH3

H H

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

9-SCH3 9-SCH3

H H

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

9-SCH(CH3)2 9-SCH (CH3) 2

H H

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

H H

I-CF3 I-CF3

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

H H

3-CO(CH2)4 3-CO (CH2) 4

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

H H

3-COCH3 3-COCH3

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

H H

3-COCH(CH3)2 3-COCH (CH3) 2

gesättigt saturated

19 19th

Tabelle A (Fortsetzung) Table A (continued)

626617 626617

r1 r1

r2 r2

(Ya)m (Ya) m

(xa)„ (xa) "

5-6 Stellung ch3 5-6 position ch3

ch3 ch3

9-1 9-1

h gesättigt ch3 h saturated ch3

ch3 ch3

9-SCF, 9-SCF,

h gesättigt ch3 h saturated ch3

ch3 ch3

9-N02 9-N02

h gesättigt ch3 h saturated ch3

ch3 ch3

9-NH2 9-NH2

h gesättigt ch3 h saturated ch3

ch3 ch3

9-NHCH3 9-NHCH3

h gesättigt ch3 h saturated ch3

ch3 ch3

9-N(CH3)2 9-N (CH3) 2

h gesättigt ch3 h saturated ch3

ch3 ch3

9-CN 9-CN

h gesättigt ch3 h saturated ch3

ch3 ch3

9-SOCF3 9-SOCF3

h gesättigt ch3 h saturated ch3

ch3 ch3

9-SOCH3 9-SOCH3

h gesättigt ch3 h saturated ch3

ch3 ch3

9-SOCH(CH3)2 9-SOCH (CH3) 2

h gesättigt ch3 h saturated ch3

ch3 ch3

9-S02CF3 9-S02CF3

h gesättigt ch3 h saturated ch3

ch3 ch3

9-S02CH3 9-S02CH3

h gesättigt ch3 h saturated ch3

ch3 ch3

9-S02CH(CH3)2 9-S02CH (CH3) 2

h gesättigt ch3 h saturated ch3

ch3 ch3

9-C1 9-C1

h gesättigt h saturated

C2Hs ch3 C2Hs ch3

h H

2-CN 2-CN

gesättigt saturated

-(CT - (CT

ü4- ü4-

h h h h

gesättigt saturated

-(ch2)5- - (ch2) 5-

h H

2-CO(CH2)3CH3 2-CO (CH2) 3CH3

gesättigt saturated

-(CH2)20(CH2)2- - (CH2) 20 (CH2) 2-

9-CN 9-CN

h gesättigt h saturated

<1 <1

h h h h

2-CN 2-CN

gesättigt h saturated h

-CH = CH2 -CH = CH2

h H

2-CN 2-CN

gesättigt ch3 saturated ch3

ch3 ch3

h h h h

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

h H

2-SCF3 2-SCF3

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

9-C1 9-C1

h ungesättigt ch3 h unsaturated ch3

ch3 ch3

9-SCF3 9-SCF3

h ungesättigt ch3 h unsaturated ch3

ch3 ch3

9-CN 9-CN

h ungesättigt ch3 h unsaturated ch3

ch3 ch3

h H

2-COCH(CH3)2 2-COCH (CH3) 2

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

h H

2-S02N(CH3)2 2-S02N (CH3) 2

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

h H

2-S02CH(CH3)2 2-S02CH (CH3) 2

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

h H

2-C1 2-C1

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

9-Br h 9-Br h

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

h H

2-N02 2-N02

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

9-OCH3 9-OCH3

h ungesättigt ch3 h unsaturated ch3

ch3 ch3

h H

2-C1 2-C1

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

h H

2-CO(CH2)3CH3 2-CO (CH2) 3CH3

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

h H

3-CO(CH2)3CH3 3-CO (CH2) 3CH3

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

h H

3-COCH(CH3)2 3-COCH (CH3) 2

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

h H

2-CON(CH3)2 2-CON (CH3) 2

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

h H

2-COOCH3 2-COOCH3

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

h H

2-CH2OH 2-CH2OH

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

h H

2-CF3 2-CF3

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

9-SCH3 9-SCH3

h ungesättigt ch3 h unsaturated ch3

ch3 ch3

9-SCH(CH3)2 9-SCH (CH3) 2

h ungesättigt ch3 h unsaturated ch3

ch3 ch3

h H

2-SOCF3 2-SOCF3

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

9-SOCH3 9-SOCH3

h ungesättigt ch3 h unsaturated ch3

ch3 ch3

9-SOCH(CH3)2 9-SOCH (CH3) 2

h ungesättigt h unsaturated

626 617 626 617

20 20th

Tabelle A (Fortsetzung) Table A (continued)

R1 R1

R2 R2

(Ya)m (Ya) m

(Xa)„ (Xa) "

5-6 Stellung ch3 5-6 position ch3

ch3 ch3

h H

2-S02CF3 2-S02CF3

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

9-s02ch3 9-s02ch3

h ungesättigt ch3 - h unsaturated ch3 -

ch3 ch3

9-s02ch(ch3)2 9-s02ch (ch3) 2

h ungesättigt ch3 h unsaturated ch3

ch3 ch3

9-oh h 9-oh h

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

9-cooc2h5 9-cooc2h5

h ungesättigt ch3 h unsaturated ch3

ch3 ch3

9-nh2 9-nh2

h ungesättigt ch3 h unsaturated ch3

ch3 ch3

9-nhch3 9-nhch3

H H

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

9-n(ch3)2 9-n (ch3) 2

H H

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

9-nhcoch3 9-nhcoch3

H H

ungesättigt ch3 unsaturated ch3

ch3 ch3

H H

2-S02CH3 2-S02CH3

ungesättigt unsaturated

Beispiel 2 Example 2

Auftrennung der Isomeren von ll-(3-Dimethylaminopropyliden)- Separation of the isomers of ll- (3-dimethylaminopropylidene) -

6.1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[ 2,1-b ]-[3 ]-benzazepin 6.1 l-dihydro-5H-pyrrolo- [2,1-b] - [3] -benzazepine

Zu einer Lösung von 24 g (0,0775 Mol) 11-hydroxy-l l-(3-dimethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin in 35 ml Äthanol wurde eine Lösung von 7,8 g (0,086 Mol) Oxalsäure in 90 ml Äthanol bei 25° C während 20 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde sodann während 16 Stunden bei 25° C gerührt und das unlösliche Oxalat durch Filtration entfernt, was eine Ausbeute von 22,7 g (0,064 Mol) rohes Oxalat des Isomeren I ergab. Umkristallisieren aus 150 ml heissem Wasser ergab 15,4 g Oxalat des Isomeren I mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 189° C, der bei weiterem Umkristallisieren sich m'cht mehr veränderte. To a solution of 24 g (0.0775 mol) of 11-hydroxy-1 l- (3-dimethylaminopropyl) -6, 11-dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepine in 35 ml of ethanol a solution of 7.8 g (0.086 mol) of oxalic acid in 90 ml of ethanol was added at 25 ° C. over 20 minutes. The mixture was then stirred at 25 ° C for 16 hours and the insoluble oxalate was removed by filtration, yielding 22.7 g (0.064 mol) of crude oxalate of isomer I. Recrystallization from 150 ml of hot water gave 15.4 g of oxalate of isomer I with a melting point of 188 to 189 ° C., which would change more with further recrystallization.

Das Filtrat aus dem Rohisomeren I wurde durch Basischstellen aufgearbeitet und man erhielt 4,18 g (0,016 Mol) rohes Isomer II als freie Base. Zu einer Lösung dieser rohen freien Base in 80 ml Methanol wurden 1,41 g (0,016 Mol) Oxalsäure zugefügt und die so erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle bei Rückflussbedingungen während 5 Minuten behandelt. Die Lösung wurde sodann filtriert, eingedampft und das zurückbleibende Öl wurde in 100 ml Acetonitril aufgenommen und mit Aktivkohle bei Rückflusstemperatur während 5 Minuten behandelt. Diese Aktivkohlebehandlung wurde zweimal wiederholt und die Lösung wurde sodann abgedampft und es blieb ein halbfester Rückstand zurück, welcher in 100 ml Methanol gelöst wurde. Die Methanollösung wurde eingedampft und das so erhaltene Öl wurde in 20 ml Acetonitril gelöst, mit Impfkristallen angeimpft und auf 53C belassen. Die so erhaltenen Kristalle wurden pulverisiert, filtriert mit Acetonitril gewaschen und schiesslich mit Äther wodurch man 2,68 g (0,0075 Mol) des isomeren Oxalates II erhielt, welches einen Schmelzpunkt von 110 bis 120° C zeigte. The filtrate from the crude isomer I was worked up by basification and 4.18 g (0.016 mol) of crude isomer II were obtained as the free base. To a solution of this crude free base in 80 ml of methanol was added 1.41 g (0.016 mol) of oxalic acid and the solution thus obtained was treated with activated carbon under reflux conditions for 5 minutes. The solution was then filtered, evaporated and the remaining oil was taken up in 100 ml of acetonitrile and treated with activated carbon at reflux temperature for 5 minutes. This activated carbon treatment was repeated twice and the solution was then evaporated, leaving a semi-solid residue which was dissolved in 100 ml of methanol. The methanol solution was evaporated and the oil thus obtained was dissolved in 20 ml of acetonitrile, seeded with seed crystals and left at 53C. The crystals thus obtained were pulverized, filtered, washed with acetonitrile and finally with ether, giving 2.68 g (0.0075 mol) of the isomeric oxalate II, which had a melting point of 110 to 120 ° C.

Jedes Isomer war zumindest 90% rein, wie dies durch kernmagnetische Resonanzanalyse gezeigt werden konnte. Each isomer was at least 90% pure, as demonstrated by nuclear magnetic resonance analysis.

Beispiel 3 Example 3

Chromatographische Trennung der geometrischen Isomeren von Chromatographic separation of the geometric isomers of

2-Formyl-6,11-dihydro-l l-( 3-dimethylaminopropyliden) -5H- 2-formyl-6,11-dihydro-l l- (3-dimethylaminopropylidene) -5H-

pyrrolo-[ 2,1-b ]-[3]-benzazepin pyrrolo- [2,1-b] - [3] -benzazepine

3.2 g von 2-Formyl-6,ll-dihydro-l l-(3-dimethylamino-propyliden)-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin wurden an 300 g Silicagel adsorbiert und es wurde eluiert, indem man 2% Methanol Chloroform verwendete und in Fraktionen von 10 ml auftrennte. Das erste Isomer erschien zwischen den Fraktionen 70 und 109. Abdampfen des Lösungsmittels von diesen Fraktionen ergab 0,8 g eines Öles, welches sich beim Stehen verfestigte. Dies war das Isomer I mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105° C. 3.2 g of 2-formyl-6, ll-dihydro-l l- (3-dimethylamino-propylidene) -5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepine were adsorbed on 300 g of silica gel and it was eluted, using 2% methanol chloroform and separating into 10 ml fractions. The first isomer appeared between fractions 70 and 109. Evaporation of the solvent from these fractions gave 0.8 g of an oil which solidified on standing. This was the isomer I with a melting point of 104 to 105 ° C.

Diese Verbindung ist das Isomer I mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105° C. Sie ergibt das kristalline Oxalatsalz, welches unter This compound is the isomer I with a melting point of 104 to 105 ° C. It gives the crystalline oxalate salt, which is below

20 Zersetzung einen Schmelzpunkt von 198 bis 200e C aufweist. Zwischen den Fraktionen 110 und 159 erschien eine Mischung von zwei Isomeren in einer Menge von 1,62 g, und schliesslich wurden 0,49 g des Isomeren II erhalten, indem man die Fraktionen 60 bis 210 zur Trockenen eindampfte. Das kristalline Oxalatsalz des Isomeren II 25 wurde erhalten (Schmelzpunkt 204 bis 206° C unter Zersetzung). Der Unterschied zwischen den zwei Isomeren wurde am besten im kernmagnetischen Resonanzspektrum gesehen. Für das Isomere I adsorbierte das Formylproton bei 9,56 ppm und die Protonen der N — (CH3)2-Gruppierung bei 2,10 ppm; für das Isomer II adsor-30 bierte das Formylproton bei 9,61 ppm und die Protonen der N — (CH3)2-Gruppierung bei 2,20 ppm. 20 decomposition has a melting point of 198 to 200e C. A mixture of two isomers appeared between fractions 110 and 159 in an amount of 1.62 g, and finally 0.49 g of isomer II was obtained by evaporating fractions 60 to 210 to dryness. The crystalline oxalate salt of isomer II 25 was obtained (melting point 204 to 206 ° C. with decomposition). The difference between the two isomers was best seen in the nuclear magnetic resonance spectrum. For isomer I, the formyl proton adsorbed at 9.56 ppm and the protons of the N - (CH3) 2 group at 2.10 ppm; for the isomer II adsor-30 the formyl proton was at 9.61 ppm and the protons of the N - (CH3) 2 group at 2.20 ppm.

Indem man die hier angegebene Verfahrensweise von Beispiel 3 im wesentlichen wiederholt, jedoch anstelle der 2-FormylVerbindung eine äquimolare Menge eines Pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepins, welche 35 in den Beispielen 1 und 2 sowie in der Tabelle A beschrieben sind, verwendet, werden die entsprechenden geometrischen Isomeren erhalten. By essentially repeating the procedure of Example 3 given here, but instead of the 2-formyl compound, an equimolar amount of a pyrrolo- [2, lb] - [3] -benzazepine, which is 35 in Examples 1 and 2 and in Table A are used, the corresponding geometric isomers are obtained.

Beispiel 4 Example 4

40 Chromatographische Trennung der geometrischen Isomeren von 9-Chlor-l l-(3-dimethylaminopropyliden)-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b ]-[3 ]-benzazepin 40 Chromatographic separation of the geometric isomers of 9-chloro-l l- (3-dimethylaminopropylidene) -6, l l-dihydro-5H-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepine

7,6 g (25,3 mMol) einer Mischung der geometrischen Isomeren 45 von 9-Chlor-l 1 -(3-dimethylaminopropyliden)-6,11 -dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin wurden an 1,4 kg Silicagel (75-250 Mikron) unter Verwendung von 3% (v/v) Methanol in Chloroform als Eluiermittel chromatographiert und man sammelte Fraktionen von jeweils 80 ml: 7.6 g (25.3 mmol) of a mixture of the geometric isomers 45 of 9-chloro-l 1 - (3-dimethylaminopropylidene) -6.11 -dihydro-5H-pyrrolo- [2, lb] - [3] - Benzazepine was chromatographed on 1.4 kg of silica gel (75-250 microns) using 3% (v / v) methanol in chloroform as the eluent and fractions of 80 ml each were collected:

50 (a) Fraktionen 1-6: 3,4 g (E)-Isomer 50 (a) Fractions 1-6: 3.4 g (E) isomer

(b) Fraktionen 7-20:3,0 g Isomerenmischung (b) Fractions 7-20: 3.0 g mixture of isomers

(c) Fraktionen 21-24:1,3 g(Z)-Isomer (c) Fractions 21-24: 1.3 g (Z) isomer

Die Fraktion (b) wurde abermals an 600 g Silicagel, wie weiter oben beschrieben, chromatographiert und man erhielt: 55 (d) Fraktion 1:0,92 g (E)-Isomer Fraction (b) was chromatographed again on 600 g of silica gel as described above to give: 55 (d) fraction 1: 0.92 g of (E) isomer

(e) Fraktionen 2-3:0,82 g Isomerenmischung (e) Fractions 2-3: 0.82 g isomer mixture

(f) Fraktionen 4-6:0,65 g Isomerenmischung (f) Fractions 4-6: 0.65 g isomer mixture

(g) Fraktionen 7-12:0,73 g (Z)-Isomer (g) Fractions 7-12: 0.73 g (Z) isomer

Die kombinierten Fraktion wurden nochmals an 900 g Silicagel 60 durch Eluieren mit 2% (v/v) Methanol in Chloroform (3 ml/min.) chromatographiert, wobei man 3,4 g (E)-Isomer ( > 99,9% rein) als hellgelbes Öl erhielt. Das Hydrogenmaleatsalz hat einen Schmelzpunkt von 134 bis 135° C. The combined fraction was again chromatographed on 900 g of silica gel 60 by elution with 2% (v / v) methanol in chloroform (3 ml / min.), 3.4 g of (E) isomer (> 99.9% pure) ) as a light yellow oil. The hydrogen maleate salt has a melting point of 134 to 135 ° C.

Die vereinigten Fraktionen (c) und (g) wurden an 800 g Silicagel «5 durch Eluieren mit 3% (v/v) Methanol in Chloroform (3 ml/min.) nochmals chromatographiert und man erhielt 0,4 g (Z)-Isomer (> 99,9% rein). Das Hydrogenmaleatsalz hatte einen Schmelzpunkt von 138 bis 139°C. The combined fractions (c) and (g) were again chromatographed on 800 g of silica gel 5 by elution with 3% (v / v) methanol in chloroform (3 ml / min.) And 0.4 g (Z) - Isomer (> 99.9% pure). The hydrogen maleate salt had a melting point of 138 to 139 ° C.

21 21st

626617 626617

Beispiel5 (g) Fraktion 2: 2,7 g Isomerenmischung Example 5 (g) Fraction 2: 2.7 g isomer mixture

_ , . , r n , , (h) Fraktion 3:2,0 g (Z)-Isomer (>99,9% rein) _,. , r n,, (h) fraction 3: 2.0 g (Z) isomer (> 99.9% pure)

Trennung der geometrischen Isomeren von 9-Chlor-ll-(3-dimethyl- Separation of the geometric isomers of 9-chloro-ll- (3-dimethyl-

aminopropyliden)-HH-pyrrolo-f2,1-b]-[3]-benzazepin Die Fraktion (f) kristallisierte beim Stehen und man kristallisierte aminopropylidene) -HH-pyrrolo-f2,1-b] - [3] -benzazepine Fraction (f) crystallized on standing and crystallized

26 g (87 Mol) der geometrischen Isomeren von 9-Chlor- 5 300 mS aus 2 ml Hexan um. Dabei erhielt man 110 mg freie Base von Um 26 g (87 mol) of the geometric isomers of 9-chloro-5 300 mS from 2 ml of hexane. This gave 110 mg of free base of

11 -(3-dimethylaminopropyliden)-11 H-py rrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin (E)-[9-Chlor-11 -(3-dimethylaminopropyliden)-1 lH-pyrrolo-[2,1 -b]- 11 - (3-dimethylaminopropylidene) -11 H-pyrrolo- [2,1 -b] - [3] -benzazepine (E) - [9-chloro-11 - (3-dimethylaminopropylidene) -1 lH-pyrrolo- [ 2.1 -b] -

wurden an 1500 g Siücagel (75 bis 250 Mikron) durch Eluieren mit [3]-benzazepin], Schmelzpunkt 75° C. Das Hydrogenmaleatsalz hatte were on 1500 g Siücagel (75 to 250 microns) by elution with [3] -benzazepine], melting point 75 ° C. The hydrogen maleate salt had

2% (v/v) Methanol in Chloroform chromatographiert und man er- einen Schmelzpunkt von 117 bis 118 C. Chromatograph 2% (v / v) methanol in chloroform and a melting point of 117 to 118 C.

hielt: Das Hydrogenmaleatsalz von (Z)-[9-Chlor-l l-(3-dimethyl- held: The hydrogen maleate salt of (Z) - [9-chloro-l l- (3-dimethyl-

(a) Fraktion 1:2,4g(E)-Isomer(>99,9% rein) 10 aminopropyliden)-llH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin] hatte einen (a) Fraction 1: 2.4 g of (E) isomer (> 99.9% pure) 10 aminopropylidene) -llH-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepine] had one

(b) Fraktion 2:9,0 g Isomerenmischung (50/50) Schmelzpunkt von 130 bis 132° C. (b) Fraction 2: 9.0 g isomer mixture (50/50) melting point from 130 to 132 ° C.

(c) Fraktion 3:2,26 g Isomerenmischung (16% (E)/84% (Z)) Nach dem Verfahren, wie es im wesentlichen in den vorangehen- (c) Fraction 3: 2.26 g isomer mixture (16% (E) / 84% (Z)) According to the procedure essentially as described in the preceding

(d) Fraktion 4:4,4 g (Z)-Isomer (98-99% rein) (jen Beispielen beschrieben ist, aber unter Ersatz der dort verwen- (d) Fraction 4: 4.4 g (Z) -isomer (98-99% pure) (described in the examples, but replacing the

(e) Fraktion 5: 5,6 g (Z)-Isomer (>99,9% rein) deten Verbindungen durch eine äquimolekulare Menge beliebiger Die Fraktion (b) wurde nochmals an 900 g Silicagel chromato- is Pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepine, wie sie in den Beispielen 1 und 2 so- (e) Fraction 5: 5.6 g (Z) -isomer (> 99.9% pure) detects compounds by an equimolecular amount of any. The fraction (b) was again chromatographed on 900 g of silica gel pyrrolo- [2, lb ] - [3] -benzazepines as used in Examples 1 and 2 so-

graphiert und man erhielt: wie in der Tabelle A angegeben sind, erhält man die entsprechenden graphed and obtained: as indicated in Table A, the corresponding are obtained

(f) Fraktion l:2,55g(E)-Isomer(>99,9%rein) geometrischen Isomeren. (f) Fraction I: 2.55 g of (E) isomer (> 99.9% pure) geometric isomers.

R R

Claims (36)

626 617 626 617 2 2nd PATENTANSPRÜCHE PATENT CLAIMS 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1. Process for the preparation of new compounds of the general formula (X) (X) bzw. deren Salzen, wobei die punktierte Linie in der Formel eine gesättigte oder eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeutet n 3,2 oder 1 ist, or their salts, where the dotted line in the formula denotes a saturated or an unsaturated carbon-carbon bond n is 3,2 or 1, m 4, 3,2 oder 1 ist, und wobei X und Y unabhängig voneinander m is 4, 3, 2 or 1, and where X and Y are independent of one another 1. ein Wasserstoffatom 1. a hydrogen atom 2. ein Halogenatom 2. a halogen atom 3. eine Formylgruppe 3. a formyl group 4. eine Niederalkanoylgruppe 4. a lower alkanoyl group 5. eine Niederalkylgruppe 5. a lower alkyl group 6. eine Alkoxycarbonylgruppe 6. an alkoxycarbonyl group 7. eine Hydroxyniederalkylgruppe 7. a hydroxy lower alkyl group 8. eine perhalogenierte Niederalkylgruppe 8. a perhalogenated lower alkyl group 9. eine Niederalkoxygruppe 9. a lower alkoxy group 10. eine Cyanogruppe 10. a cyano group 11. eine perhalogenierte Niederalkylthiogruppe 11. a perhalogenated lower alkylthio group 12. eine Niederalkylthiogruppe 12. a lower alkylthio group 13. eine Niederalkylsulfonylgruppe 13. a lower alkyl sulfonyl group 14. eine perhalogenierte Niederalkylsulfonylgruppe 14. a perhalogenated lower alkyl sulfonyl group 15. eine Niederalkylsulfinylgruppe 15. a lower alkyl sulfinyl group 16. eine perhalogenierte Niederalkylsulfinylgruppe 16. a perhalogenated lower alkyl sulfinyl group 17. eine Aminogruppe 17. an amino group 18. eine Niederalkanoylaminogruppe 18. a lower alkanoylamino group 19. eine Niederalkylaminogruppe 19. a lower alkylamino group 20. eine Aminogruppe, die mit zwei Niederalkylgruppen substituiert ist 20. an amino group which is substituted by two lower alkyl groups 21. eine Hydroxygruppe 21. a hydroxy group 22. eine Carbamoylgruppe, die am Stickstoffatom mit einer Niederalkylgruppe substituiert ist 22. a carbamoyl group which is substituted on the nitrogen atom with a lower alkyl group 23. eine N,N-Dialkylcarbamoylgruppe, wobei die Alkylsub-stituenten Niederalkylgruppen sind 23. an N, N-dialkylcarbamoyl group, the alkyl substituents being lower alkyl groups 24. eine Nitrogruppe 24. a nitro group 25. eine Dialkylsulfamoylgruppe, wobei die Alkylgruppen Niederalkylgruppen sind 25. a dialkylsulfamoyl group, the alkyl groups being lower alkyl groups 26. eine Niederalkoxycarbonylaminogruppe sowie 26. a lower alkoxycarbonylamino group and 27. eine N-Alkylcarbamoyloxygruppe, wobei der Alkylanteil ein Niederalkylanteil ist und 27. an N-alkylcarbamoyloxy group, the alkyl portion being a lower alkyl portion and R1 und R2 unabhängig voneinander R1 and R2 independently 1. ein Wasserstoffatom 1. a hydrogen atom 2. eine Niederalkylgruppe 2. a lower alkyl group 3. eine Niederalkenylgruppe 3. a lower alkenyl group 4. eine Niedercycloalkylgruppe bedeuten oder 4. represent a lower cycloalkyl group or R1 und R2 miteinander und zusammen mit dem Stickstoffatom an welches sie gebunden sind, eine 1-Piperidylgruppe, eine 1-Pyrrolidylgruppe oder eine 4-Morpholinylgruppe bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen R1 and R2 together and together with the nitrogen atom to which they are attached form a 1-piperidyl group, a 1-pyrrolidyl group or a 4-morpholinyl group, characterized in that a compound of the general Formel formula (X) (X) m o m o wobei in dieser Formel die punktierte Linie X, Y, m und n wie oben definiert sind, mit einem Aminopropylen trisubstituierten Phos-phoran der allgemeinen Formel wherein in this formula the dotted line X, Y, m and n are as defined above, with an aminopropylene-substituted phosphorus of the general formula R1 R1 (R3)3P = CHCH2CH2 (III) (R3) 3P = CHCH2CH2 (III) R2 R2 wobei R1 und R2 wie oben definiert sind und R3 eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und die so erhaltenen Produkte in Form der freien Verbindungen oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert. wherein R1 and R2 are as defined above and R3 represents a phenyl group, a benzyl group or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and the products thus obtained are isolated in the form of the free compounds or in the form of their acid addition salts. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 5,6-Stellung gesättigte Verbindung der Formel I herstellt, worin R1 und R2 Methyl bedeuten, Y 9-Chlor ist und X Wasserstoff bedeutet. 2. The method according to claim 1, characterized in that one produces a compound of formula I saturated in the 5,6-position, wherein R1 and R2 are methyl, Y is 9-chlorine and X is hydrogen. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, die als Isomerengemisch vorliegen, durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren auftrennt. 3. The method according to claim 1, characterized in that obtained compounds of formula I, which are present as a mixture of isomers, separated by chromatography into the individual isomers. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das (E)-Isomer herstellt. 4. The method according to claim 3, characterized in that the (E) isomer is prepared. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, in welcher X und/oder Y Cyano bedeuten, in Verbindungen der Formel I überführt, in welcher X und/oder Y Formyl bedeuten, indem man die Cyanoverbindungen mit einer Nickelaluminiumlegierung in Ameisensäure behandelt. 5. The method according to claim 1, characterized in that obtained compounds of formula I, in which X and / or Y are cyano, are converted into compounds of formula I, in which X and / or Y are formyl, by using the cyano compounds treated with a nickel aluminum alloy in formic acid. 6. Verfahren nach Ansprüchen 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, die als Isomerengemisch vorliegen und in welchen mindestens einer der Reste X und/ oder Y Formyl ist, durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren auftrennt. 6. Process according to Claims 3 and 5, characterized in that compounds of the formula I obtained which are present as a mixture of isomers and in which at least one of the radicals X and / or Y is formyl are separated into the individual isomers by chromatography. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isomerengemisch von 2-Formyl-6,11-dihydro- 7. The method according to claim 6, characterized in that an isomer mixture of 2-formyl-6,11-dihydro- 1 l-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepinen durch Chromatographie auftrennt. 1 l- (3-dimethylaminopropylidene) -5H-pyrrolo- [2, l-b] - [3] -benzazepines separated by chromatography.
CH386180A 1975-07-02 1980-05-16 Process for the preparation of pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines CH626617A5 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59243675A 1975-07-02 1975-07-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH626617A5 true CH626617A5 (en) 1981-11-30

Family

ID=24370639

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH844376A CH626366A5 (en) 1975-07-02 1976-07-01 Process for the preparation of pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines
CH386080A CH626616A5 (en) 1975-07-02 1980-05-16 Process for the preparation of pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines
CH385980A CH626893A5 (en) 1975-07-02 1980-05-16 Process for the preparation of pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines
CH386280A CH626618A5 (en) 1975-07-02 1980-05-16 Process for the preparation of pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines
CH386180A CH626617A5 (en) 1975-07-02 1980-05-16 Process for the preparation of pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH844376A CH626366A5 (en) 1975-07-02 1976-07-01 Process for the preparation of pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines
CH386080A CH626616A5 (en) 1975-07-02 1980-05-16 Process for the preparation of pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines
CH385980A CH626893A5 (en) 1975-07-02 1980-05-16 Process for the preparation of pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines
CH386280A CH626618A5 (en) 1975-07-02 1980-05-16 Process for the preparation of pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS527996A (en)
AU (1) AU499122B2 (en)
BE (1) BE843678A (en)
CA (1) CA1092105A (en)
CH (5) CH626366A5 (en)
CY (1) CY1091A (en)
DE (2) DE2629877A1 (en)
ES (1) ES449432A1 (en)
FR (1) FR2315935A1 (en)
GB (1) GB1499047A (en)
GR (1) GR60851B (en)
HK (1) HK60580A (en)
HU (1) HU177866B (en)
MY (1) MY8100227A (en)
NL (1) NL188287C (en)
PT (1) PT65295B (en)
SE (1) SE424076B (en)
ZA (1) ZA763990B (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4148903A (en) * 1977-07-28 1979-04-10 Merck & Co., Inc. Antipsychotic, antiserotonin and antihistaminic pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines
JPH0487401U (en) * 1990-12-06 1992-07-29
US6271392B1 (en) 1994-10-07 2001-08-07 Rhone-Poulenc Inc. Intermediates useful for the synthesis of 1-arylpyrrole pesticides

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3428677A (en) * 1962-09-24 1969-02-18 Merck & Co Inc Chemical compounds and methods of preparing same
US3499037A (en) * 1966-05-31 1970-03-03 Merck & Co Inc Preparation of trifluoromethyl substituted dibenzocycloheptenes

Also Published As

Publication number Publication date
NL188287B (en) 1991-12-16
NL7607347A (en) 1977-01-04
GR60851B (en) 1978-08-31
CH626366A5 (en) 1981-11-13
HK60580A (en) 1980-11-07
PT65295A (en) 1976-07-01
DE2629877A1 (en) 1977-01-20
MY8100227A (en) 1981-12-31
CY1091A (en) 1980-12-27
DE2629877C2 (en) 1989-01-05
CH626618A5 (en) 1981-11-30
SE424076B (en) 1982-06-28
SE7607534L (en) 1977-01-03
PT65295B (en) 1978-05-10
NL188287C (en) 1992-05-18
AU1548876A (en) 1978-01-05
HU177866B (en) 1982-01-28
ES449432A1 (en) 1977-12-16
JPS527996A (en) 1977-01-21
CH626616A5 (en) 1981-11-30
FR2315935A1 (en) 1977-01-28
FR2315935B1 (en) 1978-11-17
CA1092105A (en) 1980-12-23
ZA763990B (en) 1978-02-22
JPH0132225B2 (en) 1989-06-29
GB1499047A (en) 1978-01-25
CH626893A5 (en) 1981-12-15
DE2661014A1 (en) 1985-07-04
BE843678A (en) 1977-01-03
DE2661014C2 (en) 1989-01-05
AU499122B2 (en) 1979-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69322033T2 (en) Condensed pyridine derivatives as inhibitors of free radical effects
DE2411382B2 (en) 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, process for the preparation and their use
DE60304599T2 (en) PYRIDOPYRIMIDINONE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEREOF
DD273633A5 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-AMINOPYRIDINE DERIVATIVES
DE2165260A1 (en) Process for the preparation of N-substituted dibenzo square bracket on b, square bracket to thiepin-10-methylamines and related new intermediates
DE2635516C3 (en) New derivatives of thiazolo [3,4-b] isoquinoline, their preparation and the compositions containing them
DE2310773A1 (en) NEW QUINOLINESSIC ACID DERIVATIVES AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
DE2234651A1 (en) SQUARE CLAMP ON 1- (P-CHLOROBENZOYL) 5-METHOXY-2-METHYL-3-INDOL SQUARE CLAMP ON ACETOXYACETIC ACID, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND USES IN MEDICINAL PRODUCTS
DE602004010410T2 (en) POLYMORPHIC FORM OF 3-PHENYLSULFONYL-8-PIPERAZINE-1-YL-CHINOLINE
DE2162011A1 (en) New derivatives of isoindoline, their preparation and medicinal compositions containing them
DE1695929C3 (en) 1 ^ -Dihydro-1-hydroxy ^ -imino ^ -amino-6-methylpyrimidines and a process for their preparation
DE2424811A1 (en) NEW PYRIDOBENZODIAZEPINONE, THE METHOD OF MANUFACTURING THEIR PRODUCTS AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE
DE2839279A1 (en) DERIVATIVES OF 1,2,3,3A, 8,8A-HEXAHYDROPYRROLO SQUARE CLAMP ON 2,3-ANGLE BRACKET TO INDOLS, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINED
US4112112A (en) Pyrrolo[2,1-b] [3]benzazepines useful for producing a skeletal muscle relaxing or tranquilizing effect
DE69322673T2 (en) Imidazopyridazines as antiasthmatics
CH626617A5 (en) Process for the preparation of pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines
DE2337048A1 (en) GASOLENYL ACIDS
DE2928219A1 (en) OPTICALLY ACTIVE OR RACEMIC 10-BROM-14-OXO-E-HOMOEBURN OTHER DERIVATIVES, 1-ALKYL-9-BROMHEXAHYDROINDOLOCHINOLIZINIUM DERIVATIVES, 1-ALKYL-1- (2&#39;-ALKOXYCARBONYLAETHROM-1,2,3,6,4) , 7,12,12B-OCTAHYDROINDOLO ANGLE CLAMP ON 2,3-A ANGLE CLAMP TO CHINOLIZIN- OR. 1-ALKYL-1 - (2&#39;-CARBOXYAETHYL) -9-BROM-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12B-OCTAHYDROINDOLO ANGLE CLAMP ON 2.3-A CORNER CLAMP TO CHINOLIZINE DERIVATIVES AND 5-BROMTRYPTAMINE -2-CARBONIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND OPTICALLY ACTIVE OR RACEMIC 10-BROMVINCAMINE ACID ESTER DERIVATIVES AND OPTICALLY ACTIVE OR RACEMIC 10-BROMVINCAMINIC ACID ESTER DERIVATIVES OR THE FIRST ENERGY EQUIPMENT OR THE LATER ALTERNATIVE OR THE LAST ENERGY EQUIPMENT
DE3875031T2 (en) SUBSTITUTED DIBENZOCYCLOHEPTENIMINE.
DE2259471C2 (en) 2-halo-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido [2,3-f] [1,4] diazepine derivatives
EP0001585B1 (en) Piperazino-pyrrolobenzodiazepines, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2550163C2 (en) New derivatives of [1,4] oxathiino [2,3-c] pyrrole, their preparation and compositions containing them
CH625789A5 (en)
DE2423642C2 (en) Substituted 6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrazolo [3,4-b] [1,5] -diazocine compounds, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them
DE69802624T2 (en) Tetrahydro [2,1-a] isoquinoline

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased