CH625242A5 - - Google Patents

Description

La presente invenzione riguarda la preparazione della apovincamina avente formula I a partire dalla vincamina (formula Ila) e dal suo isomero, epivincamina (formula IIb)

Et

IIa R = -OH; R' = -COOCHci (vincamina)

IIb R = -COOCH-,; R' = -OH (epivincamina)

L'apovicamina è un alcaloide indolieo presente in natura nella Tabernaemontana rigida e nella Vinca erecta e descritta per la prima volta da J. Trojanek er al. in «Tetrahedron Letters», 1961, 702.

L'apovincamina ed i suoi derivati di semisintesi costituiscono una classe di sostanze molto interessanti sotto il profilo del loro impiego in terapia come vasodilatatori cerebrali.

Nella domanda di brevetto francese 2 023 918 l'apovincamina viene ottenuta per trattamento della vincamina con H2SO, concentrato in CH2C12.

In questo caso l'azione del solvente clorurato, unitamente al mezzo fortemente acido producono soluzioni colorate ed accentuano la formazione di sottoprodotti.

Gli stessi inconvenienti si verificano qualora venga adottato il procedimento descritto nel brevetto francese 2 191 894 che prevede il trattamento della vincamina con acido formico concentrato all'ebollizione per periodi di tempo prolungati.

Ancora, analogamente alle due tecniche sopra citate, J. Mokry in «Chem. Zvesti», 16, 140, (1962) descrive un metodo di trasformazione della vincamina in apovincamina per azione di acidi minerali forti e, successivamente in «Tetrah. Lett.», 27, 1917 (1963) riporta un procedimento che prevede il trattamento di una soluzione metanolica di vincamina con HCl gassoso.

Nella domanda di brevetto francese 2 178 027 viene descritto un procedimento di sintesi totale della vincamina e nella serie di brevetti belgi 761 628 - 763 730 e tedesco 2 201 795 vengono riportati procedimenti di semisintesi della vincamina a partire da tabersonina.

In questi ultimi casi l'apovincamina è considerata un sottoprodotto indesiderato e viene comunque isolata con rese molto basse.

Nel brevetto francese 2 211 004 viene riportato un procedimento di preparazione della vincamina e dei suoi stereo-isomeri.

Nello stadio 2 di tale processo l'apovincamina viene ottenuta dall'apovincaldeide attraverso ossidazione con Mn02 della cianidrina corrispondente con resa dell'80%, mentre nello stadio 5 l'apovincamina viene preparata dall'epivincamina per trattamento all'ebollizione con acido formico concentrato e con resa dell'80%.

Secondo J. Trojanek, in «Tetrahedron Letters», 20, 702, (1961), l'apovincamina può essere ottenuta per riscaldamento della vincamina a 220°C e per trattamento sempre della vincamina con anidride acetica all'ebollizione.

Infine nel brevetto ungherese 151 295 vengono riportati fra gli altri due esempi di preparazione dell'apovincami-na per disidratazione della vincamina, il primo con P0C13 (resa 42%) ed il secondo con anidride acetica in presenza di acido p-toluensolfonico (resa 30%).

Il procedimento oggetto della presente invenzione, costituisce un netto progresso tecnico rispetto alle tecniche note, in quanto permette di trasformare la vincamina e l'epivinca-mina in condizioni operative estremamente vantaggiose e selettive a livello di reagenti, solventi e temperature e di ottenere quindi l'apovincamina con rese molto elevate e con alto grado di purezza.

Si è infatti trovato che, trattando delle soluzioni di vincamina o di epivincamina in solventi organici anidri quali il metanolo ed il benzene con acidi di Lewis preferibilmente scelti fra SnCl„ PBr^, BF3, a temperature comprese tra i 20°C e 80°C, per un tempo variabile tra i 30 minuti e 4 ore nel rapporto molare tra vincamina ed epivincamina ed acido di Lewis compreso tra 1 : 1 ed 1 : 1,5, si ottiene l'apovincamina con ottime rese ed ad elevato grado di purezza.

Vengono qui di seguito riportati alcuni esempi illustrativi del procedimento oggetto della presente invenzione.

Esempio 1

5 g di vincamina vengono sospesi in 500 mi di benzene anidro e si scalda sotto agitazione a 60 - 70°C fino ad ottenere una soluzione limpida.

Si aggiungono 5 mi di soluzione di trifluoruro di boro eterato al 45% e si continua il riscaldamento sotto agitazione fino o completamento della reazione (1 ora circa).

Il termine della reazione è indicato dalla scomparsa, controllata mediante cromatografia su strato sottile (TLC) della macchia relativa alla vincamina e dalla comparsa di una macchia ad Rf. superiore. (Absorbente: Silicagel G F254 - eluente: CHClia/MeOH = 95/5)

Si raffredda, si aggiungono alla miscela di reazione 100 mi di NH4OH al 10%, si agita 10 minuti ed infine si diluisce

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con H20. Si separano le fasi e si esaurisce la fase organica mediante estrazioni ripetute con benzene; le soluzioni ben-zeniche riunite vengono lavate a neutralità con H20 e seccate su Na2S04 anidro.

Si filtra e si concentra a residuo sotto pressione ridotta. Si ricristallizza l'apovincamina grezza da MeOH, con una resa 4,4 g (92% circa).

Esempio 2

Si ripete l'esempio 1, sostituendo però alla vincamina la epivincamina.

In questo caso si ottiene l'apovincamina con una resa del 78%.

Esempio 3

Si scioglie 1 g di vincamina in 300 mi di metanolo a caldo sotto agitazione.

Si aggiungono 0,4 mi di PBr3 e si segue la trasformazione su TLC. Terminata la reazione, si procede secondo le modalità indicate nell'esempio 1.

Si ottengono 7,12 g di apovincamina pura (resa 75%).

Esempio 4

Si ripete l'esempio 3, ma sostituendo alla vincamina la epivincamina.

La resa di conversione in apovincamina è del 65%.

Esempio 5

Si scioglie 1 g di vincamina in 300 mi di benzene anidro a caldo.

Si aggiungono 0,4 mi di PBr3 sotto agitazione e si mantie-

5 ne a leggero riflusso fino a completamento della reazione. Dopo trattamento della miscela di reazione secondo le modalità riportate nell'esempio 1, si ottengono 0,85 g di apovincamina pura (resa 90%).

io Esempio 6

La stessa reazione dell'esempio 5 viene condotta all'epivincamina e fornisce una resa di conversione in apovincamina pari all'85% circa.

15 Esempio 7

Si scioglie 1 g di vincamina in 300 mi di benzene anidro a caldo e sotto agitazione.

Si aggiungono 0,5 g di SnCI4 e si lascia in ebollizione fino a scomparsa su TLC della macchia corrispondente alla

20 vincamina.

Dopo trattamento della miscela di reazione secondo l'esempio 1 e ricristallizzazione del prodotto grezzo, si ottengono 0,76 g di apovincamina pura.

25 Esempio 8

La stessa reazione dell'esempio 7 viene condotta sulla epivincamina e fornisce apovincamina con resa dell'80% circa.

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Claims (4)

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1. Procedimento di preparazione della apovincamina a partire da vincamina o dall'isomero epivincamina, caratterizzato dal fatto che l'alcaloide di partenza viene fatto reagire in soluzione con solventi organici anidri alle temperature di ebollizione dei solventi stessi, in presenza di acidi di Lewis, nel rapporto molare tra alcaloide di partenza ed acido di Lewis compreso tra 1 : 1 e 1 : 1,5.

2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che come solvente vengono impiegati il metanolo ed il benzene anidridi.

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RIVENDICAZIONI

3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che l'intervallo di temperatura di reazione è compreso tra 65°C e 80°C.

4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che gli acidi di Lewis impiegati sono stagno-tetracloruro, tribromuro di fosforo e trifluoruro di boro ete-rato.