CH623581A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH623581A5 CH623581A5 CH919179A CH919179A CH623581A5 CH 623581 A5 CH623581 A5 CH 623581A5 CH 919179 A CH919179 A CH 919179A CH 919179 A CH919179 A CH 919179A CH 623581 A5 CH623581 A5 CH 623581A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- phenylene
- radical
- mono
- amino
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2,3-Dihydro-l-benzothiepin-4~carbon-säureamiden der allgemeinen Formel I
2
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
623 581
(I).
worin Ph einen unsubstituierten oder durch eine oder mehrere io Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nideralkylthio-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder ein oder mehrere Halogenatome substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, X für Hydroxy steht, Am Mono-niederalkylamino, Cycloalkylamino, H-Ph-Amino oder Hc-Amino bedeutet, worin H-Ph einen is dem 1,2-Phenylenrest Ph entsprechenden Phenylrest bedeutet, Hc für einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters ausgewählt von Furyl, Thienyl, Pyrryl, 1,2- oder 1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, oder für deren Niederalkylderivate 20 steht, der Rest alk einen Niederalkylenrest bedeutet, der das benachbarte Schwefelatom vom quaternären Kohlenstoffatom durch zwei Kohlenstoffatome trennt, und n für 0,1 oder 2 steht, und ihren Salzen mit Basen, insbesondere therapeutisch verwendbaren Salzen mit Basen. 25
Der 1,2-Phenylenrest Ph ist unsubstituiert oder durch einen oder mehr als einen, vorzugsweise einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert. Substituenten sind Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl; Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n- oder i-Propoxy 30 oder -Butoxy; Methylthio oder Äthylthio; oder Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom; Trifluormethyl, Cyan oder Nitro.
Der Ausdruck «nieder« definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen,
solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4 Kohlenstoffatomen. 35
Bevorzugte 1,2-Phenylenreste Ph sind 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Niederalkylthio)-1,2-phenylen, Mono- oder Di-(halogen)-l,2-phenylen oder (TrifIuormethyl)-l,2-phenylen.
Die Verbindungen der Erfindung sind durch die Formel I 40 als tautomere Enoie (welche von den entsprechenden 5-Keto-nen abgeleitet sind) gezeichnet, welche sauren Charakter haben und daher mit Basen Salze bilden. Es sind insbesondere die therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen hervorzuheben. 45
Die Aminogruppe Am ist z.B. Mono-niederalkylamino, wie Mono-(methyl, äthyl, n- oder i-propyl oder -butyl)-amino. Cycloalkylamino hat vorzugsweise 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome, z.B. Cyclopropylamino, Cyclopentylamino oder Cyclo-hexylamino und (H-Ph oder Hc)-Aminogruppen sind z.B. so (Phenyl, Tolyl, Anisyl, Methylthiophenyl, Mono- oder Difluor-phenyl, Mono- oder Di-chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluorme-thylphenyl, Cyanphenyl oder Nitrophenyl; 2- oder 3-Furyl, -Thienyl oder -Pyrryl, 5-Methyl-3-l,2-oxazolyl oder -thiazolyl,
2-1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 2-, 55
3- oder 4-Pyridyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidyl oder 2-Pyrazi-nyl)-amino, und ihre im Ring methylierten Derivate.
Die Niederalkylengruppe alk ist vorzugsweise 1,2-Äthylen,
aber auch 1,2-Propylen, 1,2- oder 2,3-Butylen, 1,2- oder 2,3-Pentylen. 60
Therapeutisch verwendbare Basen für die Herstellung der oben genannten Enolsalze (X=OH) sind vorzugsweise Alkali-metallhydroxyde, Ammoniak oder Amine der allgemeinen Formel H-Am oder Niederalkyl-Am, z. B. Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Mono-, Di- oder Trimethylammonium-, Mono-, 6S Di- oder Triäthyl-ammonium-, Pyrrolidinium-, Morpholinium-, Anilinium- oder 2-Pyridylammoniumsalze.
Die Verfahrensprodukte zeigen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften, in erster Linie anti-inflammatorische Wirkungen. Diese können in in-vitro- oder in-vivo-Versuchen, in den letzteren vorzugsweise unter Verwendung von Säugetieren, z.B. Ratten oder Hunden, als Testobjekte, nachgewiesen werden. Die Verfahrensprodukte können an die Tiere enterai, vorzugsweise oral, parenteral, z.B. subkutan oder intravenös, oder topisch, z.B. in Form von wässerigen oder öligen Lösungen oder Stärke-Suspensionen, verabreicht werden. Die verwendete Dosis liegt in einem Bereich von ungefähr zwischen 0,1 und 200 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 1 und 100 mg/ kg/Tag, insbesondere ungefähr 5 und 50 mg/kg/Tag. Als Testmethoden werden die klassischen, für die genannten Wirkungen geeigneten Prüfungsverfahren verwendet, z.B. der Carregeenin-Pfotenödem- oder Adjuvans-Arthritis-Test in Ratten, oder neuere Testmethoden nach Perper et al., welche in Arthritis Rheum. 17,47 (1974) beschrieben sind. Darin wird ein Abbau von mit 35S-markierten Kaninchenohr-Knor-peln durch nicht-phagocytische Freisetzung von neutralen Proteasen, welche aus lebenden Humanleukocyten stammen, herbeigeführt. Anti-rheumatische Mittel verhindern diese Enzym-Freisetzung bei Konzentrationen, die den normalerweise im Menschen erreichten Blutspiegeln entsprechen. Die Verfahrensprodukte hemmen überdies die neutralen Proteasen.
So sind z.B. die N-(4-Fluorphenyl, 2,4- oder 3,4-Dichlor-phenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamide, als repräsentative Verbindungen der allgemeinen Formel I, hochaktiv in Ratten in peroralen Dosen bis hinab zu 1 mg/kg/Tag im Pfotenödem- oder Adju-vans-Arthritis-Test, und verhindern in in sehr niedrigen Konzentrationen die 35S-Enzym-Freisetzung von lebenden Humanleukocyten in vitro. Die Verbindungen der Erfindung können dementsprechend als anti-inflammatorische Mittel, z.B. in der Behandlung oder Handhabung von arthritischen und dermato-pathologischen Zuständen verwendet werden.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel I, worin Ph einen unsubstituierten oder durch eine oder zwei, gleiche oder verschiedene Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder ein oder zwei, gleiche oder verschiedene Halogenatome substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, X für Hydroxy steht, Am Mono-niederalkylamino, Cycloalkylamino mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, H-Ph-Amino oder Hc-Amino bedeutet, worin H-Ph einen dem 1,2-Phenylenrest Ph entsprechenden Phenylrest bedeutet, Hc für einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters ausgewählt von Furyl, Thienyl, Pyrryl, 1,2- oder 1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl oder für deren Niederalkylderivate steht, der Rest alk einen Niederalkylenrest bedeutet, der das benachbarte Schwefelatom von quaternären Kohlenstoffatom durch zwei Kohlenstoffatome trennt, und n für 0,1 oder 2 steht, und ihre Salze mit therapeutisch verwendbaren Basen.
Bevorzugt sind weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-l,2-phenylen, (Niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Niederalkylthio)-l,2-phenylen, Mono- oder Di-(halogen)-l,2-phenylen oder (Trifluormethyl)-1,2-phenylen bedeutet, X für Hydroxy, steht, Am Mono-niederalkylamino, Cycloalkylamino mit 5 bis 7 Ringgliedern, H-Ph-Amino oder Hc-Amino bedeutet, worin H-Ph einen dem 1,2-Phenylenrest Ph entsprechenden Phenylrest bedeutet, Hc für 2- oder 3-Furyl, -Thienyl oder -Pyrryl, 5-Methyl-3-l,2-oxazolyl oder -thiazolyl, 2-1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidyl oder 2-Pyrazinyl, oder für deren im Ring mono-methylierten Derivate steht, der Rest alk 1,2-Äthylen oder 1,2-Propylen bedeutet, und n für 0, 1 oder 2 steht, und ihre Salze mit therapeutisch verwendbaren Basen.
623581
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel II
(II)
(HI),
worin Xi Di-niederalkylamino oder Niederalkylenamino bedeutet, die Gruppe Xi durch saure Hydrolyse in die Hydro-xygruppe umwandelt, und, wenn erwüscht, eine erhaltene Verbindung in ein therapeutisch verwendbares Salz mit einer Base überführt.
Die Di-niederalkylamino- oder Niederalkylenaminogruppe Xi ist z.B. Di-(methyl, äthyl, n- oder i-propyl oder -butyl)-amino bzw. Pyrrolidino, Piperidino, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 2,5-, 2,6-oder 1,7-Hexylenamino oder Heptylenamino.
Die Hydrolyse wird vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure, durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So können z.B. die erhaltenen Enole mit den genannten therapeutisch verwendbaren Basen oder mit Alkalimetallhydriden, vorzugsweise in Gegenwart von alkoholischen Lösungsmitteln, wie Niederalkanolen, z.B. Äthanol, oder einem Äther, z.B. Tetrahydrofuran, oder einem Amid, z.B. Dimethylformamid, bei massig erhöhten Temperaturen, z.B. unter 100°C, in ihre Salze übergeführt werden. Bedeutet n in den genannten Eno-len Null, so können sie mit milden oder starken Oxydationsmitteln zu ihren 1-Oxyden oder 1,1-Dioxyden oxydiert werden. Man verwendet im ersten Fall z.B. Perjodate, wie Natri-umperjodat in den genannten polaren Lösungsmitteln und arbeitet bei niedrigen Temperaturen, z.B. zwischen ungefähr 0°C und Zimmertemperatur. Im zweiten Fall sind Wasserstoffsuperoxyd oder organische Persäuren, z.B. niedere Peralkan-säuren oder Perbenzoesäuren, wie Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, die geeigneten Oxydationsmittel. Die Oxydation wird hier bei Zimmertemperatur und darunter,
oder mit verdünntem Wasserstoffperoxyd bis 100°C, in Gegenwart von Niederalkansäuren, z.B. Essigsäure, durchgeführt. Man muss insbesondere mit den genannten Persäuren, vorsichtig arbeiten, um einer Überoxydation aufgrund zu langer Reaktionsdauer vorzubeugen. Die Überoxydation ergibt Verbindungen der Formel IV
10
worin R Methyl, tert.-Butyl, Methoxy, Methylthio, Fluor,
Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet, X für Hydroxy is steht, Am' (Phenyl, Tolyl, Anisyl, Methylthiophenyl, Mono-oder Di-fluorphenyl, Mono- oder Di-chlorphenyl, Bromphe-nyl, Trifluormethylphenyl, 5-Methyl-3-1,2-oxazolyI oder -thiazolyl, 2-1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl)-amino bedeutet, und n für 0, 20 1 oder 2 steht, und ihre Natrium-, Kalium-, Ammonium-,
Mono-, Di- oder Trimethylammonium-, Mono-, Di- oder Triäthylammonium-, Pyrrolidinium-, Morpholinium- oder H-Am-Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der 2s neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden 2,3-Dihydro-l-benzothiepin-4-carbon-säureamid der allgemeinen Formel III
C-COAm
(IV).
welche ähnliche pharmakologische Wirkungen wie diejenigen der Formel I aufweisen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, sie können nach für bekannte ähnliche Verbindungen verwendeten Methoden oder wie in den Beispielen beschrieben, hergestellt werden. So sind Verbindungen der Formel V
X
C=CH
(V),
worin X eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, in J. Chem. Soc. (c), 1971, S. 2252 beschrieben. Die letzteren Enamine können 3s mit einem Isocyanat der Formel Ri —N=CO umgesetzt werden, worin Ri Niederalkyl, Cycloalkyl, HPh oder Hc bedeutet. Die Isocyanate können z.B. aus den entsprechenden Säureazi-den hergestellt werden.
Die oben genannten Reaktionen können nach an sich 40 bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur 45 oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen, so insbesondere solchen der Formel II führen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verfahrensprodukte können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Mange der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit Trägerstoffen ent-55 halten, die sich zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen.
Die Temperaturen werden in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben. Wenn nicht anders definiert, wird das Eindampfen von Lösungsmitteln unter vermindertem 60 Druck durchgeführt.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 6 g N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-pyrroli-dino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäure-65 amid und 60 ml Äthanol wird bei Zimmertemperatur mit 6 ml 6-normaler Chlorwasserstoffsäure unter Rühren auf einmal versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Rück-fluss gekocht und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen
5
623 581
gelassen. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und der Niederschlag abgetrennt. Man erhält das N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 167—169° schmilzt.
Ein Gemisch von 3,5 g N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäu-reamid und 20 ml Äthanol wird mit 3 ml Pyrrolidin auf einmal versetzt. Die Reaktion ist durch den Farbwechsel (farblos-» gelb) und durch die Bildung einer homogenen Lösung nachgewiesen. Das Reaktionsgemisch wird 2 Minuten unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 10 ml Diäthyläther behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält das entsprechende Pyrrolidiniumsalz, welches bei 175-177° schmilzt. Das analog hergestellte Mor-pholiniumsalz schmilzt bei 193-196°.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 31g 7-Chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin (Brit. Patent 1,112,681), 126 ml Essigsäure und 77,7 ml einer 30%igen wässrigen Wasserstoffsuperoxydlösung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen, aufgewirbelt, und auf dem Dampfbad eine Stunde erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, aufgewirbelt und in 600 ml Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird filtriert, das feste Material mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält das 7-Chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd, welches bei 166-168° schmilzt.
Ein Gemisch von 9,4 g 7-Chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd, 4 g Pyrrolidin, 0,01 g p-Toluolsul-fonsäure und 100 ml Benzol wird 4 Tage, unter Verwendung eines Wasserabscheiders, bis zur Abtrennung der theoretischen Wassermenge, unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft. Man erhält das ungefähr 90% reine 7-Chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd. (Die analog hergestellte 7-unsubstituierte Verbindung kocht bei 190°/0,15 mmHg, während die 7-Chlor-5-piperidino-Verbindung bei 108-112° schmilzt.)
Eine Lösung von 6 g 7-Chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre, tropfenweise, unter Rühren, mit einer Lösung von 2,8 g p-Fluorphenylisocyanat in 6 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktonsgemisch wird eine Stunde bei 40-45°, eine Stunde bei Zimmertemperatur gehalten und dann in einem Eisbad auf 0° gekühlt. Das Gemisch wird filtriert, das feste Material mit kaltem Tetrahydrofuran gewaschen, mit kaltem Diäthyläther trituriert und aus Acetonitril oder Essigester umkristallisiert. Man erhält das N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzo-thiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid der Formel
V
" CONH—^ F
1 / \ '
. i».
^ \ / \
ci"i 5 ;
V ^ s /
welches bei 163-165° schmilzt.
Beispiel 2
Gemäss Beispiel 1 erhält man durch Hydrolyse von N-(p-Fluor-phenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothie-pin-l-oxyd-4-carbonsäureamid das N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l-oxyd-4-car-bonsäureamid, welches unter Zersetzung bei 218-219° schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 6,4 g 7-Chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin in 65 ml trockenem Methanol und 65 ml trockenem Dioxan wird innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 7 g Natrium-metaperjodat in 65 ml Wasser tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird dann bei 0° zwei Stunden gerührt und man lässt es über Nacht auf Zimmertemperatur erwärmen. Es wird filtriert und der Niederschlag mit 30 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat und das Wasch-Methanol werden vereinigt, auf ein kleineres Volumen konzentriert und mit 40 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 7-Chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l-oxyd, welches bei 154-157°/0,25 mmHg siedet.
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 1 in das 7-Chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l-oxyd übergeführt, welches dann nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode dasN-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l-oxyd-4-carbonsäureamid ergibt. F. 189-190°.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 10 g N-(3,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbon-säureamid, 100 ml 95%igem Äthanol und 10 ml 6-normaler wässeriger Chlorwasserstoffsäure wird 45 Minuten unter Rückfluss gekocht, wobei sich ein festes Material abscheidet. Es wird filtriert und mit wenig Äthanol gewaschen. Man erhält das N-(3,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 235-236° schmilzt.
Eine Lösung von 7,7 g N-(3,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1 -benzothiepin-1,1 -dioxyd-4-carbon-säureamid in 70 ml wasserfreiem Äthanol und 7,5 ml Pyrrolidin wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und bis zum Abschluss der Niederschlagsbildung mit Diäthyläther verdünnt. Nach einer Stunde wird der Niederschlag abfiltriert. Man erhält das entsprechende Pyrrolidiniumsalz, welches bei 195-197° schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 182 g 7-Chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd in 180 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 20° mit einer Lösung von 115 g 3,4-Dichlorphenylisocyanat in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise, innerhalb 45 Minuten versetzt. Das Gemisch erwärmt sich auf ungefähr 48° während der Zugabe des Rea-genses. Man lässt es während der Nacht auf Zimmertemperatur abkühlen, wobei sich ein festes Material abscheidet. Es wird abfiltriert, mit einer geringen Menge Tetrahydrofuran gewaschen und aus diesem Lösungsmittel umkristallisiert. Man erhält das N-(3,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-1 -benzothiepin-1,1 -dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 123-124° schmilzt.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 10 g N-(2,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbon-säureamid, 100 ml 95%igem Äthanol und 10 ml 6-normaler wässeriger Chlorwasserstoffsäure wird 45 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann auf 20° gekühlt, wobei ein fester Niederschlag entsteht. Dieser wird abfiltriert, das Filtrat auf die Hälfte seines Volumens konzentriert und wieder filtriert. Die vereinigten Rückstände werden mit Äthanol gewaschen. Man erhält das N-(2,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 140-142° schmilzt.
Eine Lösung von 7,1 g N-(2,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäu-reamid in 75 ml wasserfreiem Äthanol und 7,5 ml Pyrrolidin
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
623 581
6
wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, wobei ein gelber Niederschlag entsteht. Das Reaktionsgemisch wird auf 20° gekühlt, mit 50 ml Diäthyläther versetzt, filtriert und der Niederschlag mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält das entsprechende Pyrrolidiniumsalz, welches bei 187-188° schmilzt.s Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 15 g 7-Chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 20° mit einer Lösung von 9,4 g 2,4-Dichlorphenylisocyanat in 15 ml desselben Lösungsmittels xo innerhalb 5 Minuten versetzt. Das Gemisch erwärmt sich dabei auf 35°, und es wird nach 45 Minuten eine halbe Stunde auf 40-50° erhitzt, auf 20° gekühlt und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Acetonitril trituriert. Man erhält das N-(2,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-ben- is zothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 148-151° schmilzt.
Beispiel 5
Gemäss den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Methoden werden die folgenden Verbindungen, ausge- 20
hend von entsprechenden Ausgangsstoffen, hergestellt: N-(p-Fluorphenyl)-8-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, F. 193-195°. Das entsprechende Pyrrolidiniumsalz schmilzt bei 187-188°;
N-(p-Chlorphenyl)-8-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, F. 215-217°. Das entsprechende Pyrrolidiniumsalz schmilzt bei 197-198°.
Die Ausgangsstoffe sind das
N-(p-Fhiorphenyl)-8-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 148-149° schmilzt; und das N-(p-ChIorphenyl)-8-chIor-5-pyrroIidino-2,3-dihydro-1-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 175-177° schmilzt.
Beispiel 6
Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel II werden gemäss den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Methoden, ausgehend von entsprechenden Ausgangsstoffen hergestellt: Am'=NH—Z, R ist in 7-Stellung:
No.
z
X
R
n
F. c
Umkristall. aus
1
2-Thiazolyl
OH
H
0
205-208
Benzol
2
2-Thiazolyl
OH
H
2
252-254
3
2-Thiazolyl
OH
Cl
0
211-213
Accio:)
4
2-Thiazolyl
OH
Cl
2
230-231
-
5
5-CH3—3-Isoxazolyl
OH
Cl
2
210-212
-
6
2,4—F2-C6H3
OH
Cl
2
201-203
-
7
Phenyl
OH
H
0
165-167
-
8
4-CH3S-C6H4
OH
Cl
2
205-207
-
9
2-F-C6H4
OH
Cl
2
141-143
-
10
4-F-C6H4
OH
H
0
202-204
-
11
4-F-C6H4
OH
Cl
0
160-163
-
12
4-F-C6H4
OH
H
2
193-195
Äthanol
13
4—Cl-CftHU
OH
H
0
196-198
-
14
4—Br—CöH4
OH
H
0
200-201
-
15
2-CF3-CfiH4
OH
H
0
78-81
Isopropanol
16
2,5-F>-Cr.H3
OH
Cl
2
175-177
17
3-CI-4—F-CöHs
OH
Cl
2
213-215
18
4-CH3(D-CftH4
OH
Cl
2
188-190
Vie ih anni
No.
z
X
R
n
F. *C
Pyrrolidiniumsalz F. 3C
1
4-F-C6H4
OH
cm
2
219-220
144-145
2
4-Cl-CfiH4
OH
CHv
2
222-224
173-175
3
4—F-CfiH4
OH
t.CiH'j
2
179-182
194-196
4
4-F-C6H4
OH
F
2
192-194
163-164
5
2-F-C6H4
OH
Cl
1
-
186
6
2—F—CfiHt
OH
Cl
2
141-143
194-195
7
3F-C6H4
OH
Cl
1
—
168—169A
8
3F-C6H4
OH
Cl
2
187-189
197-198
9
4—Cl—CfiH4
OH
Cl
1
218-219
175-176
10
4—Cl-CftH4
OH
Cl
2
256-257
190-191
11
2,6-Ch-C6H3
OH
Cl
2
126—127B
175-177
12
2,4-F2-CfiH3
OH
Cl
2
201-203
173-175
13
2,5-F2-Cf,H3
OH
Cl
2
175-177
194-195
14
3-C1-4—F—CfiH3
OH
Cl
2
213-215
159-161
15
4-CH3-C&H4
OH
Cl
2
205-207
185-187
16
C6H5
OH
Cl
2
173-175
204-205
17
Cyclohexyl
OH
Cl
2
163-166
169-170
18
3-Pyridyl
OH
Cl
2
213-214
190-191
19
3—CH3—2-Pyridyl
OH
Cl
2
176-178
185-186
20
2-Pyrimidinyl
OH
Cl
2
250 (Zers.)
188-190
21
2-Pyrazinyl
OH
Cl
2
200-202C
193-194
A = Acetonitril; B = Methanol; C = Essigester für die Umkristallisation.
7
623581
In analoger Weise erhält man auch das N-(2-Pyridyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid. Sein 2-Pyridylammoniumsalz schmilzt bei 171-174°.
s
Beispiel 7
Ein Gemisch von 8 g N-(3,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäu-reamid in 100 ml 95 %igem wässerigem Äthanol wird unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 0,7 g io Natriumhydroxyd in 15 ml Methanol auf einmal versetzt. Das Gemisch wird auf 50° erwärmt und man lässt es in einer Stunde auf Zimmertemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Äthanol-Diäthyläther (1:9) trituriert. is Man erhält das entsprechende Natriumsalz-monohydrat, welches bei 225° unter Zersetzung schmilzt.
In analoger Weise wird auch das Natriumsalz-monohydrat desN-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamids hergestellt. Es 20 schmilzt bei 260° unter Zersetzung.
Beispiel 8
Eine Lösung von 8 g N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy- 25 2,3-dihydro-l-benzothiepin-4-carbonsäureamid in 430 ml Chloroform wird unter Rühren bei —5°, innerhalb 10 Minuten mit einer Lösung von 9,9 g einer 87 %igen m-Chlorperbenzoe-säure in 120 ml Chloroform versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt es über Nacht. Das Gemisch wird mit gesättigter wässeriger Natrium-hydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol erhitzt und nach Abkühlen das unlösliche Material abfiltriert. Man erhält das N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 203-205° schmilzt. Das Produkt ist, abgesehen von seiner Kristallform, mit demjenigen des Beispiels 1 identisch.
Die entsprechende 7-unsubsituierte Verbindung schmilzt bei 182-184°. Sie ist mit dem etwas reineren Produkt No. 12 des Beispiels 6 identisch.
Nach Eindampfen des oben genannten Filtrats und Umkristallisation aus Äthanol erhält man das N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-4-hydroxy-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 175-177° schmilzt. Die amorphe 7-unsubstituierte 5-Oxo-Verbindung und das N-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzot-hiepin-1,1 -dioxyd-4-carbonsäureamid, F. 184-185°, werden in analoger Weise hergestellt.
Eine Lösung von 1 g N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid in 63 ml Chloroform ergibt, nach Behandlung mit einer Lösung von 0,5 g einer 87 %igen m-Chlorperbenzoesäure in 5 ml Chloroform und Aufarbeiten wie oben gezeigt, das N-(p-Fluorphenyl) -7-chlor-4-hydroxy-5 -oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid, F. 166-168° (nach Triturieren mit Äthanol anstelle der Umkristallisation).
B
Claims (7)
- 623581PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2,3-Dihydro-l-benzothiepin-4-carbonsäureamiden der allgemeinen Formel IXOn worin Ph einen unsubstituierten oder durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Trifluormethyl-, Cyan oder Nitrogruppen oder ein oder mehrere Halogenatome substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, X für Hydroxy steht, Am Mono-niederalkylamino, Cycloalkylamino, H-Ph-Amino oder He-Amino bedeutet, worin H-Ph einen dem 1,2-Phenylenrest Ph entsprechenden Phenylrest bedeutet, Hc für einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters ausgewählt von Furyl, Thienyl, Pyrryl, 1,2- oder 1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, oder für deren Niederalkylderivate steht, der Rest alk einen Niederalkylenrest bedeutet, der das benachbarte Schwefelatom vom quaternären Kohlenstoffatom durch zwei Kohlenstoffatome trennt, und n für 0,1 oder 2 steht, und ihren Salzen mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden 2,3-Dihydro-l-benzothie-pin-4-carbonsäureamid der allgemeinen Formel IIIXiOn worin Xi Di-niederalkylamino oder Niederalkylenamino bedeutet, die Gruppe Xi durch saure Hydrolyse in die Hydro-xygruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz mit einer Base überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Enol durch Umsetzung mit einer Base oder mit einem Alkalimetallhydrid in sein therapeutisch verwendbares Salz umwandelt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin n für Null oder 1 steht, zu dem entsprechenden 1-Oxyd oder 1,1-Dioxyd oxydiert.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin Ph einen unsubstituierten oder durch eine oder zwei, gleiche oder verschiedene Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder ein oder zwei, gleiche oder verschiedene Halogenatome substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, X für Hydroxy steht, Am Mono-niederalkylamino, Cycloalkylamino mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, H-Ph-Amino oder Hc-Amino bedeutet, worin H-Ph einen dem 1,2-Phenylenrest Ph entsprechenden Phenylrest bedeutet, Hc für einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters ausgewählt von Furyl, Thienyl, Pyrryl, 1,2- oder 1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, oder für deren Niederalkylderivate steht, der Rest alk einen Niederalkylenrest bedeutet, der das benachbarte Schwefelatom vom quaternären Kohlenstoffatom durch zwei Kohlenstoffatome trennt, und n für 0,1 oder 2 steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen herstellt.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalkoxy)-l,2-phenylen, (Niederalkylthio)-1,2-phenylen, Mono- oder Di-(halogen)-l,2-phenylen oder (Trifluormethyl)-l,2-phenylen bedeutet, X für Hydroxy steht, Am Mono-niederalkylamino, Cycloalkylamino mit 5 bis 7 Ringgliedern, H-Ph-Amino oder Hc-Amino bedeutet, worin H-Ph einen dem 1,2-Phenylenrest Ph entsprechenden Phenylrest bedeutet, Hc für 2- oder 3-Furyl, -Thienyl oder -Pyrryl, 5-Methyl-3-l,2-oxazolyl oder -thiazolyl, 2-1,3-Oxazolyl oder -Thiazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pryimidyl oder 2-Pyrazinyl, oder für deren im Ring mono-methylierten Derivate steht, der Rest alk 1,2-Äthylen oder 1,2-Propylen bedeutet, und n für 0,1 oder 2 steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen herstellt.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel IIX COAm'. l_!/ V \ R—r a ! ei».v\./o aworin R Methyl, tert.-Butyl, Methoxy, Methylthio, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet, X für Hydroxy steht, Am' (Phenyl, Tolyl, Anisyl, Methylthiophenyl, Mono-oder Di-fluorphenyl, Mono- oder Di-chlorphenyl, Bromphe-nyl, Trifhiormethylphenyl, 5-Methyl-3-l,2-oxazoIyI oder -thiazolyl, 2-1,3-Oxazolyl oder-Thiazolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl)-amino bedeutet, und n für 0, 1 oder 2 steht, und ihre Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Mono-, Di- oder Trimethylammonium-, Mono-, Di- oder Triäthylammonium-, Pyrrolidinium-, Morpholinium- oder H-Am-Salze, worin Am die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, herstellt.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(2,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäu-reamid und seine therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen herstellt.Im USA-Patent 3,505,355 sind Dihydrobenzothiepin-5-(2H)-one, welche in 4-Stellung einen Pyridylmethylen-Substi-tuenten aufweisen, als Antiinflammatorika beschrieben. Es wurde nun gefunden, dass die Verfahrensprodukte der vorliegenden Erfindung eine wesentlich stärkere antiinflammatorische Wirkung haben.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US50952474A | 1974-09-26 | 1974-09-26 | |
US58514775A | 1975-06-09 | 1975-06-09 | |
US74320876A | 1976-11-18 | 1976-11-18 | |
US05/854,176 US4185109A (en) | 1974-09-26 | 1977-11-23 | 1-Benzothiepin-4-carboxamides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH623581A5 true CH623581A5 (de) | 1981-06-15 |
Family
ID=27504481
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH1240875A CH617433A5 (de) | 1974-09-26 | 1975-09-24 | |
CH919079A CH623580A5 (de) | 1974-09-26 | 1979-10-11 | |
CH919179A CH623581A5 (de) | 1974-09-26 | 1979-10-11 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH1240875A CH617433A5 (de) | 1974-09-26 | 1975-09-24 | |
CH919079A CH623580A5 (de) | 1974-09-26 | 1979-10-11 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4185109A (de) |
AT (1) | AT346338B (de) |
AU (1) | AU496764B2 (de) |
BE (1) | BE833787A (de) |
CA (1) | CA1066279A (de) |
CH (3) | CH617433A5 (de) |
DE (1) | DE2542329C2 (de) |
FR (1) | FR2285872A1 (de) |
NL (1) | NL7511316A (de) |
SE (1) | SE420725B (de) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4242266A (en) * | 1974-09-26 | 1980-12-30 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Benzothiepin-4-carboxylic acid derivatives |
US4277484A (en) * | 1978-09-20 | 1981-07-07 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Benzothiepin-4-carboxamides |
US4582850A (en) * | 1985-02-28 | 1986-04-15 | Ciba-Geigy Corporation | Topical and systemic treatment of psoriasis using 7-chloro-N-(3,4-dichlorophenyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-1-benzothiepin-4-carboxamide 1,1-dioxide and pharmaceutically acceptable salts thereof |
US4803197A (en) * | 1987-01-12 | 1989-02-07 | Ciba-Geigy Corporation | 2,1-benzothiazepine-2,2-dioxide-5-carboxylic acid derivatives |
US6262277B1 (en) * | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
US6268392B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
AU776664B2 (en) * | 1998-12-23 | 2004-09-16 | G.D. Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
DE69907960T2 (de) | 1998-12-23 | 2004-02-26 | G.D. Searle Llc, Chicago | Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und fibronsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen |
DE69911058T2 (de) * | 1998-12-23 | 2004-06-03 | G.D. Searle Llc, Chicago | Kombinationen einem ibat inhibitor und einem mtp inhibitor für kardiovaskuläre indikationen |
WO2000038723A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications |
KR20010108046A (ko) | 1998-12-23 | 2001-12-07 | 윌리암스 로저 에이 | 심장혈관의 징후에 대한 회장 담즙산 수송 저해제 및콜레스테릴 에스테르 운반 단백질 저해제의 조합물 |
ES2201822T3 (es) * | 1998-12-23 | 2004-03-16 | G.D. Searle Llc | Combinaciones de inhibididores de la proteina de transferencia de ester de colesterilo y de derivados de acido nicotinico para indicaciones cardiovasculares. |
AU2157400A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications |
DE69904079T2 (de) | 1998-12-23 | 2003-07-17 | G.D. Searle Llc, Chicago | Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und gallensäure sequestriermitteln für kardiovaskuläre indikationen |
WO2001068096A2 (en) * | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Pharmacia Corporation | Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders |
JP2003528830A (ja) | 2000-03-10 | 2003-09-30 | ファルマシア・コーポレーション | テトラヒドロベンゾチエピン類の製造方法 |
US20040077625A1 (en) * | 2001-07-25 | 2004-04-22 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake |
CA2464685A1 (en) * | 2001-11-02 | 2003-05-15 | G.D. Searle Llc | Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake |
AU2003207431A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-09-02 | Pharmacia Corporation | Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines. |
MX369466B (es) | 2011-10-28 | 2019-11-08 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas. |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3287368A (en) * | 1965-06-08 | 1966-11-22 | Mcneilab Inc | Dihydrobenzothiepin-5(2h)-one oximes |
US3389144A (en) * | 1965-06-08 | 1968-06-18 | Mcneilab Inc | 5-pyridyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzothiepin-5-ols |
US3287370A (en) * | 1965-06-08 | 1966-11-22 | Mcneilab Inc | Tetrahydrobenzothiepins |
US3444176A (en) * | 1967-04-28 | 1969-05-13 | Mcneilab Inc | Certain 4-diloweralkylamino-lower alkyl - 5 - pyridyl (or phenyl)-2,3-dihydro - 1 - benzothiepins and derivatives thereof |
US3505355A (en) * | 1968-08-12 | 1970-04-07 | Mcneilab Inc | Certain dihydrobenzo-thiepin-5(2h)-ones |
DE2264938A1 (de) * | 1971-07-15 | 1975-06-12 | Warner Lambert Co | 3-arylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiacyclohex(3)en-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
US3826791A (en) * | 1972-04-28 | 1974-07-30 | Warner Lambert Co | Heterocyclic amides of 4-hydroxy-2h-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid 1,1-dioxide and process for their production |
US3828055A (en) * | 1972-04-28 | 1974-08-06 | Warner Lambert Co | Heterocyclic amides of 4-hydroxy-2h-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid 1,1-dioxide |
US3769292A (en) * | 1972-04-28 | 1973-10-30 | Warner Lambert Co | N-(pyridyl)2h 1-benzothiopyran-3-carboxamide-4-hydroxy 1,1-dioxides |
US3962261A (en) * | 1974-02-04 | 1976-06-08 | Warner-Lambert Company | 2,3,4,5-tetra hydro-5-oxo-1-benzothiepi n-4-carboxamide 1,1-dioxides |
-
1975
- 1975-09-12 SE SE7510196A patent/SE420725B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-23 DE DE2542329A patent/DE2542329C2/de not_active Expired
- 1975-09-24 CH CH1240875A patent/CH617433A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-24 CA CA236,220A patent/CA1066279A/en not_active Expired
- 1975-09-24 FR FR7529231A patent/FR2285872A1/fr active Granted
- 1975-09-24 AU AU85148/75A patent/AU496764B2/en not_active Expired
- 1975-09-25 BE BE160345A patent/BE833787A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-25 NL NL7511316A patent/NL7511316A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-09-25 AT AT734175A patent/AT346338B/de not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-11-23 US US05/854,176 patent/US4185109A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-10-11 CH CH919079A patent/CH623580A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-11 CH CH919179A patent/CH623581A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT346338B (de) | 1978-11-10 |
NL7511316A (nl) | 1976-03-30 |
AU496764B2 (en) | 1978-10-26 |
AU8514875A (en) | 1977-03-31 |
FR2285872B1 (de) | 1978-11-10 |
US4185109A (en) | 1980-01-22 |
DE2542329A1 (de) | 1976-04-15 |
CA1066279A (en) | 1979-11-13 |
CH623580A5 (de) | 1981-06-15 |
FR2285872A1 (fr) | 1976-04-23 |
DE2542329C2 (de) | 1984-05-24 |
ATA734175A (de) | 1978-03-15 |
SE7510196L (sv) | 1976-03-29 |
BE833787A (fr) | 1976-03-25 |
SE420725B (sv) | 1981-10-26 |
CH617433A5 (de) | 1980-05-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH623581A5 (de) | ||
CH630369A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen pyrazincarboxamiden. | |
EP0263352A1 (de) | Neue Imidazo-benzoxazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
CH645354A5 (de) | Chinolyl-guanidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mischungen. | |
DD265403A5 (de) | Verfahren zum herstellen herzstimulierender chinolene | |
DE3442860A1 (de) | 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3- on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2344799A1 (de) | Schwefelhaltige tricyclische verbindungen und diese enthaltende arzneimittel | |
EP0576906A1 (de) | Neue Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antiinflammatorium und Analgeticum | |
DE3626554A1 (de) | Diselenobis-benzoesaeureamide primaerer heterocyclischer amine, verfahren zur ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
DE2514334A1 (de) | Neue pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen | |
CH617188A5 (de) | ||
AT346347B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2,3- dihydro-1-benzo-thiepin-4-carbonsaeureamiden und ihren salzen mit basen | |
DE3017977A1 (de) | Neue substituierte 2(3h)-benzothiazolone | |
EP0110298B1 (de) | Acridanon-Derivate | |
EP0160173B1 (de) | Benzothiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel | |
DE3311753A1 (de) | Substituierte 6-aryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazine - ihre herstellung und verwendung - | |
EP0044266A2 (de) | Neue substituierte 3,5-Diamino-1,2,4-oxadiazole und 3,5-Diamino-1,2,4-thiadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
CH636355A5 (de) | Substituierte 2-cyclopropyl-chromone. | |
CH639656A5 (de) | Stickstoffhaltige heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung. | |
CH639976A5 (de) | 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d')-bisthiazole und 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d')-bisthiazole und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
DE1545682A1 (de) | Neue Thiosemicarbazone | |
DE2108185A1 (en) | N-(3-aminoalkyl-2-oxo-2h-1-benzopyran-7-yl) ureas - as coronary vasodilators | |
CH634069A5 (en) | Process for preparing novel 7-substituted 7H-pyrrolo[3,2-f]quinazoline-1,3-diamines | |
EP0018542B1 (de) | Phenothiazinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1670335A1 (de) | Neue Nitrothiazolverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |