CH620900A5 - Process for the preparation of substituted phenylketones - Google Patents

Process for the preparation of substituted phenylketones Download PDF

Info

Publication number
CH620900A5
CH620900A5 CH1053375A CH1053375A CH620900A5 CH 620900 A5 CH620900 A5 CH 620900A5 CH 1053375 A CH1053375 A CH 1053375A CH 1053375 A CH1053375 A CH 1053375A CH 620900 A5 CH620900 A5 CH 620900A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
prepared
methyl
benzoyl
glycinamide
compound
Prior art date
Application number
CH1053375A
Other languages
German (de)
Inventor
Cedric Herbert Hassall
William Henry Johnson
Kroehn N D Antonin
Carey Ernest Smithen
William Anthony Thomas
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CH620900A5 publication Critical patent/CH620900A5/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung substituierter Phenylketone der allgemeinen Formel The present invention relates to the production of substituted phenyl ketones of the general formula

R1 R1

A-B-CH-NH-R2 A-B-CH-NH-R2

worin entweder A ein Stickstoffatom bedeutet, welches durch eine Methyi-, Cyclopropylmethyl-, Di-(C1-C4)-alkylamino-äthyl-, Methoxymethyl- oder Hydroxyäthylgruppe substituiert sein kann und B eine Carbonylgruppe bedeutet oder A und B zusammen die Gruppe der Formel wherein either A represents a nitrogen atom which can be substituted by a methyl, cyclopropylmethyl, di (C1-C4) alkylaminoethyl, methoxymethyl or hydroxyethyl group and B represents a carbonyl group or A and B together the group of the formula

Ra — C Ra - C

N N

N-cr N-cr

10 10th

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

bedeuten, in welcher Ra Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxymethyl und X ein Stickstoffatom oder die Gruppe C-Rb bedeuten, worin Rb Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet, R Halogen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet, R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R2 den Acylrest einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, wobei alle ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltenden derartigen Acylreste die L- oder D,L-Konfiguration aufweisen, und R3 Phenyl, Halophenyl oder 2-Pyridyl bedeutet, mean in which Ra is hydrogen, lower alkyl or hydroxymethyl and X is a nitrogen atom or the group C-Rb, in which Rb is hydrogen, lower alkyl or hydroxymethyl, R is halogen, nitro or trifluoromethyl, R1 is hydrogen or lower alkyl, R2 is Means acyl residue of a naturally occurring amino acid, where all such acyl residues containing an asymmetric carbon atom have the L or D, L configuration, and R 3 denotes phenyl, halophenyl or 2-pyridyl,

und ihrer Säureadditionssalze. Es soll bemerkt werden, dass die Formel I Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln umfasst: and their acid addition salts. It should be noted that Formula I comprises compounds of the following general formulas:

R4 R4

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

xx xx

N —C< N-C <

0=0 Ri !. 0 = 0 Ri!.

CH-NH-R2 CH-NH-R2

I I.

Ia Yes

R*— C R * - C

,^N , ^ N

N N

R R

XX ^ XX ^

-^S=0 * - ^ S = 0 *

H-NH-R2 H-NH-R2

lb lb

40 und 40 and

Ra_c^N>Rb xc, Ra_c ^ N> Rb xc,

R3 R3

CH-NH - R2 CH-NH - R2

ic worin R, R\ R2, R3, Ra und Rb die oben erwähnte Bedeutung haben und R4 Wasserstoff, Methyl, Cyclopropylmethyl, Di-(C1-C+)-alkylaminoäthyl, Methoxymethyl oder Hydroxyäthyl bedeutet. ic wherein R, R \ R2, R3, Ra and Rb have the meaning mentioned above and R4 is hydrogen, methyl, cyclopropylmethyl, di- (C1-C +) - alkylaminoethyl, methoxymethyl or hydroxyethyl.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck «nieder Alkyl» bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl und dergleichen. Die bevorzugte niedere Alkylgruppe ist Methyl. Der Ausdruck «Halogen» bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Die als R2 gekennzeichnete Acylgruppe ist vorzugsweise abgeleitet von einer natürlich vorkommenden a-Aminosäure wie Glycin oder L- oder D,L-Alanin, -Leucin, -Phenylalanin, -Isoleucin, -Serin, -Lysin, -Methionin, -Prolin und dergleichen. Besonders The term "lower alkyl" used in this description means a straight or branched alkyl group with preferably 1 to 6 carbon atoms, such as. As methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, hexyl and the like. The preferred lower alkyl group is methyl. The term "halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine. The acyl group identified as R2 is preferably derived from a naturally occurring a-amino acid such as glycine or L- or D-, L-alanine, -leucine, -phenylalanine, -isoleucine, -serine, -lysine, -methionine, -proline and the like. Especially

5 5

620 900 620 900

bevorzugte Acylgruppen sind diejenigen, welche von L-Amino-säuren hergeleitet sind, insbesondere von L-Phenylalanin oder L-Lysin. Sofern R3 Phenyl oder Halophenyl bedeutet, ist das bevorzugte Halogen für R Chlor und sofern R3 eine 2-Pyridyl-gruppe bedeutet, ist das bevorzugte Halogen für R Brom. Die 5 als R3 gekennzeichnete Halophenylgruppe umfässt Monohalo-phenylgruppen, insbesondere o-Halophenylgruppen wie o-Chlorphenyl oder o-Fluorphenyl, und Dihalophenylgruppen, vorzugsweise o,o'-Dihalophenylgruppen wie o,o'-Dichlorphe-nyl. 10 preferred acyl groups are those derived from L-amino acids, especially L-phenylalanine or L-lysine. If R3 is phenyl or halophenyl, the preferred halogen for R is chlorine and if R3 is a 2-pyridyl group, the preferred halogen for R is bromine. The 5 halophenyl group identified as R3 comprises monohalo-phenyl groups, in particular o-halophenyl groups such as o-chlorophenyl or o-fluorophenyl, and dihalophenyl groups, preferably o, o'-dihalophenyl groups such as o, o'-dichlorophenyl. 10th

Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia sind diejenigen, in welchen R Chlor, Brom oder Nitro bedeutet, R1 Wasserstoff bedeutet, R3 Phenyl, o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder 2-Py-ridyl bedeutet, und R4 Wasserstoff, Methyl, Diäthylaminoäthyl oder Methoxymethyl bedeutet. 15 Preferred compounds of the formula Ia are those in which R is chlorine, bromine or nitro, R1 is hydrogen, R3 is phenyl, o-fluorophenyl, o-chlorophenyl or 2-pyridyl, and R4 is hydrogen, methyl, diethylaminoethyl or methoxymethyl . 15

Beispiele von Verbindungen der Formel Ia sind: L-PhenylaIanyl-N-(4-brom-2-picolinoyIphenyl)-glycinamide, Examples of compounds of the formula Ia are: L-phenylaIanyl-N- (4-bromo-2-picolinoyIphenyl) glycinamides,

Glycyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamide, L-Leucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamide, 20 Glycyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide, L-leucyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide, 20

L-Lysyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamide, L-Isoleucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycin-amid, L-lysyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide, L-isoleucyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycine amide,

L-y-Glutamyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycin- L-y-glutamyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycine

amid, 25 amide, 25

L-Alanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid, L-Arginy]-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid, L-a-Glutamyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycin-amid, L-alanyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide, L-arginy] -N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide, la-glutamyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycine amide,

Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)glycinamid, 30 Glycyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) glycinamide, 30

Glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid, Glycyl-N- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) glycinamide,

L-Prolyl-N-(2 -benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid, Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycin-amid, L-prolyl-N- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) glycinamide, glycyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycine amide,

L-Alanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycin- 35 L-Alanyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycine-35

amid, amide,

L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-glycinamid, L-phenylalanyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methyl-glycinamide,

L-Lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylgIycin- L-lysyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycine-

amid und *o amide and * o

L-Leucyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycin-amid, L-leucyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycine amide,

L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid, L-Arginyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)glycinamid, L-Alanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid, 45 L-phenylalanyl-N- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) glycinamide, L-arginyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) glycinamide, L-alanyl-N- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) glycinamide , 45

L-Alanyl-N-[2-(2'-fluorbenzoyl)-4-nitrophenyl]- L-Alanyl-N- [2- (2'-fluorobenzoyl) -4-nitrophenyl] -

N-methylglycinamid und L-PhenylaIanyI-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-L-alaninamid. N-methylglycinamide and L-phenylylanyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methyl-L-alaninamide.

Bevorzugte Verbindungen der Formel Ib sind diejenigen, 50 in welchen R Chlor, R1 Wasserstoff, R3 Phenyl, o-Chlorphenyl und Ra Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet. Preferred compounds of the formula Ib are those in which R is chlorine, R1 is hydrogen, R3 is phenyl, o-chlorophenyl and Ra is methyl or hydroxymethyl.

Beispiele von Verbindungen der Formel Ib sind: Examples of compounds of the formula Ib are:

5 -Chlor-2-[3 -(L-phenylalanylaminomethyl)-5 -methyl- 5 -Chlor-2- [3 - (L-phenylalanylaminomethyl) -5 -methyl-

4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon, 55 4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone, 55

5-Chlor-2-[3-(L-lysylaminomethyl)-5-methyl-4H-l,2,4- 5-chloro-2- [3- (L-lysylaminomethyl) -5-methyl-4H-l, 2,4-

triazol-4-yl]benzophenon, 2',5-Dichlor-2-[3-(L-phenylalanylaminomethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-ylibenzophenon, 2',5-Dichlor-2-[3-(L-lysylaminomethyl)-5-methyl- 60 triazol-4-yl] benzophenone, 2 ', 5-dichloro-2- [3- (L-phenylalanylaminomethyl) -5-methyl-4H-l, 2,4-triazol-4-ylibenzophenone, 2', 5-dichloro -2- [3- (L-lysylaminomethyl) -5-methyl-60

4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon und 2',5-Dichlor-2-(3-glycylaminomethyl-5-methyI-4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzophenon. 4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone and 2 ', 5-dichloro-2- (3-glycylaminomethyl-5-methyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl) benzophenone.

Bevorzugte Verbindungen der Formel Ic sind diejenigen, in welchen R Chlor, R1 Wasserstoff, R3 Phenyl oder o-Fluor- 65 phenyl, Ra Methyl oder Hydroxymethyl und Rb Wasserstoff bedeutet. Preferred compounds of the formula Ic are those in which R is chlorine, R1 is hydrogen, R3 is phenyl or o-fluoro-65-phenyl, Ra is methyl or hydroxymethyl and Rb is hydrogen.

Beispiele von Verbindungen der Formel Ic sind: Examples of compounds of the formula Ic are:

5-Chlor-2'-fluor-2-[5-(L-leucylaminomethyl)- 5-chloro-2'-fluoro-2- [5- (L-leucylaminomethyl) -

2 -methyl-1 -imidazolyl Jbenzophenon und 5-Chlor-2'-fluor-2-[5-(L-alanylaminomethyl)-2-methyl-l-imidazolyl]benzophenon. 2-methyl-1-imidazolyl jbenzophenone and 5-chloro-2'-fluoro-2- [5- (L-alanylaminomethyl) -2-methyl-l-imidazolyl] benzophenone.

Substituierte Phenylketone, welche eine gewisse strukturelle Ähnlichkeit zu den Verbindungen der Formel I aufweisen, sind aus den belgischen Patentschriften 605 327 und 757 598 und aus den deutschen Offenlegungsschriften 2 233 682, 2 240 043 und 2 322 045 bekannt. Diese bekannten Verbindungen enthalten jedoch den für die Verbindungen der Formel I charakteristischen Acylrest einer natürlich vorkommenden Aminosäure nicht. Substituted phenyl ketones, which have a certain structural similarity to the compounds of the formula I, are known from Belgian patents 605 327 and 757 598 and from German laid-open publications 2 233 682, 2 240 043 and 2 322 045. However, these known compounds do not contain the acyl residue of a naturally occurring amino acid which is characteristic of the compounds of the formula I.

Die substituierten Phenylketone der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel The substituted phenyl ketones of the general formula I and their acid addition salts can be prepared according to the invention by using a compound of the general formula

R1 R1

A-B-CH-NH-R A-B-CH-NH-R

C=0 C = 0

20 20th

11 11

worin A, B, R, R1 und R3 obige Bedeutung besitzen und R20 den Acylrest einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, in welchem alle vorhandenen Aminogruppen in geschützter Form vorliegen und allfällige weitere funktionelle Gruppen, sofern nötig, ebenfalls in geschützter Form vorliegen, wobei alle ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltenden derartigen Acylreste die L- oder D,L-Konfiguration aufweisen, wherein A, B, R, R1 and R3 have the above meaning and R20 is the acyl residue of a naturally occurring amino acid, in which all amino groups present are in protected form and any other functional groups, if necessary, are also in protected form, all of which are such asymmetric carbon atom-containing acyl radicals which have the L or D, L configuration,

die vorhandene(n) Schutzgruppe(n) entfernt und erwünschten-falls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt. the protective group (s) present are removed and, if desired, a free base obtained is converted into an acid addition salt or an obtained acid addition salt into the free base or into another acid addition salt.

Verbindungen der Formel I, worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen, A ein Stickstoffatom bedeutet, welches durch eine Methyl-, Cyclopropylmethyl-, Di-(C1-C4)-aIkyl-aminoäthyl-, Methoxymethyl- oder Hydroxyäthylgruppe substituiert sein kann, B eine Carbonylgruppe bedeutet, R Nitro bedeutet und R2 den Acylrest einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, welche durch Nitrierungsmittel nicht beeinträchtigt wird, wobei alle ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltenden derartigen Acylreste die L- oder D,L-Konfiguration aufweisen, und deren Säureadditionssalze können auch dadurch hergestellt werden, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Compounds of the formula I, in which R1 and R3 have the above meaning, A denotes a nitrogen atom which can be substituted by a methyl, cyclopropylmethyl, di (C1-C4) -alkyl, aminoethyl, methoxymethyl or hydroxyethyl group, B a Carbonyl group means R means nitro and R2 means the acyl residue of a naturally occurring amino acid which is not adversely affected by nitrating agents, all such acyl residues containing an asymmetric carbon atom having the L or D, L configuration, and their acid addition salts can also be prepared thereby that you can from a compound of the general formula

CH-NH-R CH-NH-R

21 21st

111 111

620 900 620 900

6 6

worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen, R4 Wasserstoff, Methyl, Cyclopropylmethyl, Di-(C1-C4)-alkylaminoäthyl, Methoxymethyl oder Hydroxyäthyl bedeutet und R21 den Acylrest einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, welche durch Nitrierungsmittel nicht beeinträchtigt wird, in welchem alle vorhandenen Aminogruppen in geschützter Form vorliegen und allfällige weitere funktionelle Gruppen, sofern nötig, ebenfalls in geschützter Form vorliegen, wobei alle ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltendén derartigen Acylreste die L- oder D, L-Konfiguration aufweisen, die vorhandene(n) Schutzgruppe(n) entfernt, die erhaltene Verbindung nitriert und erwünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt. wherein R1 and R3 are as defined above, R4 is hydrogen, methyl, cyclopropylmethyl, di- (C1-C4) alkylaminoethyl, methoxymethyl or hydroxyethyl and R21 is the acyl residue of a naturally occurring amino acid which is not impaired by nitrating agents, in which all those present Amino groups are in protected form and any further functional groups, if necessary, are also in protected form, all of which have an asymmetric carbon atom and acyl radicals of this type which have the L or D, L configuration and remove the protective group (s) present, the compound obtained is nitrided and, if desired, a free base obtained is converted into an acid addition salt or an obtained acid addition salt into the free base or into another acid addition salt.

Erwünschtenfalls kann man ein erhaltenes racemisches Produkt in seine optischen Isomeren auftrennen und das L-Isomere isolieren. If desired, a racemic product obtained can be separated into its optical isomers and the L isomer isolated.

Die in der Acylgruppe R20 in Formel II und in der Acyl-gruppe R21 in Formel III vorhandenen Aminogruppen können durch jede in der Peptidchemie bekannte Schutzgruppe geschützt sein. Besonders bevorzugte Aminoschutzgruppen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind Aralkoxycarbo-nylgruppen, insbesondere Benzyloxycarbonylgruppen, und tert.-Butoxycarbonylgruppen. Die Aminoschutzgruppen können aber auch Formyl-, Trityl- oder Trifluoracetylgruppen sein. Jede Carboxy- oder Hydroxygruppe, welche in der Acylgruppe R20 bzw. R21 vorhanden sein kann, kann durch eine herkömmliche Carboxy- oder Hydroxyschutzgruppe geschützt sein. Eine Carboxygruppe kann z. B. durch Uberführen in einen Alkylester, wie z. B. einen tert.-Butylester, oder einen Aralkylester, z. B. einen Benzylester, geschützt werden. Des weitern kann eine Hydroxygruppe z. B. durch eine Aralkoxy-carbonylgruppe, z. B. Benzyloxycarbonyl, eine Alkanoylgrup-pe, z. B. Acetyl, Propionyl und dergleichen, eine Aroylgruppe, z. B. Benzoyl, eine Alkylgruppe, z. B. tert.-Butyl, oder eine Aralkylgruppe, z. B. tert.-Butyl, oder eine Aralkylgruppe, z. B. Benzyl, geschützt werden. Der Schutz anderer funktioneller Gruppen, welche in der Acylgruppe R20 bzw. R21 vorhanden sein können, kann in an sich bekannter Weise erfolgen. The amino groups present in the acyl group R20 in formula II and in the acyl group R21 in formula III can be protected by any protective group known in peptide chemistry. Particularly preferred amino protecting groups for the purposes of the present invention are aralkoxycarbonyl groups, in particular benzyloxycarbonyl groups, and tert-butoxycarbonyl groups. The amino protecting groups can also be formyl, trityl or trifluoroacetyl groups. Any carboxy or hydroxy group that may be present in the acyl group R20 or R21 can be protected by a conventional carboxy or hydroxy protecting group. A carboxy group can e.g. B. by transfer into an alkyl ester, such as. B. a tert-butyl ester, or an aralkyl ester, e.g. B. a benzyl ester are protected. Furthermore, a hydroxy group z. B. by an aralkoxy-carbonyl group, e.g. B. benzyloxycarbonyl, an alkanoyl group, e.g. B. acetyl, propionyl and the like, an aroyl group, e.g. B. benzoyl, an alkyl group, e.g. B. tert-butyl, or an aralkyl group, e.g. B. tert-butyl, or an aralkyl group, e.g. As benzyl, are protected. The protection of other functional groups which may be present in the acyl group R20 or R21 can be carried out in a manner known per se.

Die Entfernung der in der Acylgruppe R20 bzw. R21 vorhandenen Schutzgruppe(n) wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt; dies bedeutet, Methoden, welche im aktuellen Gebrauch sind oder welche in der Literatur zur Entfernung von Schutzgruppen beschrieben werden. Nach einem bevorzugten Aspekt des vorliegenden Verfahrens tragen die Acylgruppen R20 bzw. R21 als Schutzgruppe eine durch Hydrolyse abspaltbare Schutzgruppe. So z. B. kann eine Aralkoxy-carbonylgruppe, z. B. Benzyloxycarbonyl, oder eine tertiäre Butoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem Gemisch von Bromwasserstoff und Essigsäure abgespalten werden. Die tertiäre Butoxycarbonylgruppe kann auch durch Behandeln mit Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Dioxan, oder durch Behandeln mit Trifluoressigsäure abgespalten werden. Eine Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxy-carbonylgruppe kann auch durch Behandeln mit Bortrichlorid oder Bortribromid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan abgespalten werden. The protective group (s) present in the acyl group R20 or R21 is removed by methods known per se; this means methods which are in current use or which are described in the literature for the removal of protective groups. According to a preferred aspect of the present process, the acyl groups R20 and R21 carry a protective group which can be split off by hydrolysis. So z. B. can be an aralkoxy-carbonyl group, e.g. B. benzyloxycarbonyl, or a tertiary butoxycarbonyl group by treatment with a mixture of hydrogen bromide and acetic acid. The tertiary butoxycarbonyl group can also be treated with hydrogen chloride in an organic solvent, e.g. B. dioxane, or by treatment with trifluoroacetic acid. A benzyloxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl group can also be removed by treatment with boron trichloride or boron tribromide in an inert organic solvent such as dichloromethane.

Die Nitrierung einer durch Abspaltung der Schutzgrup-pe(n) aus einer Verbindung der Formel III erhaltenen Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. So z. B. kann die Nitrierung mittels Alkalimetallnitrat, vorteilhafterweise Kaliumnitrat, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, vorzugsweise wasserfreier Schwefelsäure, oder einer starken organischen Säure, vorzugsweise wasserfreie Trifluoressigsäure durchgeführt werden. Die Acylgruppe R21 in den Verbindungen der Formel III ist vorzugsweise abgeleitet von Glycin oder L- oder D,L-Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Lysin, Prolin oder Asparaginsäure. The nitration of a compound obtained by splitting off the protective group (s) from a compound of the formula III can be carried out according to methods known per se. So z. For example, the nitration can be carried out using alkali metal nitrate, advantageously potassium nitrate, in the presence of a strong mineral acid, preferably anhydrous sulfuric acid, or a strong organic acid, preferably anhydrous trifluoroacetic acid. The acyl group R21 in the compounds of the formula III is preferably derived from glycine or L- or D, L-alanine, valine, leucine, isoleucine, lysine, proline or aspartic acid.

Ein Racemat der Formel I kann nach an sich bekannten Methoden in die optischen Isomeren aufgetrennt werden ; so z. B. mit Hilfe einer geeigneten optisch aktiven Säure. Das gewünschte L-Isomer erhält man nach an sich bekannten Methoden wie durch fraktionierte Kristallisation der erhaltenen dia-stereoisomeren Salze. A racemate of the formula I can be separated into the optical isomers by methods known per se; so z. B. with the aid of a suitable optically active acid. The desired L-isomer is obtained by methods known per se, such as by fractional crystallization of the diastereoisomeric salts obtained.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II können nach einer Vielzahl von Methoden hergestellt werden. The starting materials of Formula II can be prepared by a variety of methods.

So z. B. erhält man ein Ausgangsmaterial der Formel II, indem man ein Amin der allgemeinen Formel So z. B. a starting material of formula II is obtained by using an amine of the general formula

R1 R1

A-B-CH-NH A-B-CH-NH

C=0 C = 0

worin A, B, R, R1 und R3 die oben erwähnte Bedeutung hat, mit einer entsprechend geschützten Aminosäure oder einem reaktiven Derivat davon, kondensiert. wherein A, B, R, R1 and R3 has the meaning mentioned above, with a correspondingly protected amino acid or a reactive derivative thereof, condensed.

Die Kondensation erfolgt nach in der Peptidchemie an sich bekannten Methoden; z. B. nach der gemischten Anhydrid, Azid, aktivierten Ester oder Säurechloridmethode. The condensation takes place according to methods known per se in peptide chemistry; e.g. B. after the mixed anhydride, azide, activated ester or acid chloride method.

Nach einer Methode wird ein entsprechendes Amin der Formel IV mit einer entsprechend geschützten Aminosäure, in welcher die endständige Carboxygruppe in Form eines gemischten Anhydrids mit einer organischen oder anorganischen Säure vorliegt, umgesetzt. Zweckmässigerweise wird eine solche Aminosäure, welche eine freie Carboxyfunktion trägt, mit einer tertiären Base wie Tri(nieder-alkyl)amin, z. B. Triäthyl-amin, oder N-Äthylmorpholin in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder 1,2-Dimethoxyäthan behandelt und das erhaltene Salz wird bei niederer Temperatur mit einem Chlorameisensäureester behandelt, wie z. B. dem Äthyl oder Isobutylester. Das so erhaltene gemischte Anhydrid wird dann vorzugsweise in situ mit dem Amin der Formel IV zur Reaktion gebracht. According to one method, a corresponding amine of formula IV is reacted with an appropriately protected amino acid in which the terminal carboxy group is in the form of a mixed anhydride with an organic or inorganic acid. Advantageously, such an amino acid, which carries a free carboxy function, with a tertiary base such as tri (lower alkyl) amine, e.g. B. triethylamine or N-ethylmorpholine treated in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran, dichloromethane or 1,2-dimethoxyethane and the salt obtained is treated at low temperature with a chloroformate, such as. B. the ethyl or isobutyl ester. The mixed anhydride thus obtained is then preferably reacted in situ with the amine of the formula IV.

Nach einer anderen Methode wird ein geeignetes Amin der Formel IV mit einer geeignet geschützten Aminosäure, in welcher die endständige Carboxygruppe in Form eines Säureazi-des vorliegt, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylform-amid oder Essigester bei niederer Temperatur. According to another method, a suitable amine of the formula IV is reacted with a suitably protected amino acid in which the terminal carboxy group is in the form of an acid azide. The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent, such as dimethylform amide or ethyl acetate, at a low temperature.

In einer weiteren Methode wird ein geeignetes Amin der Formel IV mit einer geeignet geschützten Aminosäure, in welcher die endständige Carboxygruppe in Form eines aktiven Esters (z. B. p-Nitrophenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl- oder N-Hydroxysuccinimidester) vorliegt, umgesetzt. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei ungefähr —20° C in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid durchgeführt. In a further method, a suitable amine of formula IV with a suitably protected amino acid in which the terminal carboxy group is in the form of an active ester (e.g. p-nitrophenyl, 2,4,5-trichlorophenyl or N-hydroxysuccinimide ester) is present, implemented. The reaction is conveniently carried out at about -20 ° C in an inert organic solvent such as dimethylformamide.

Nach einer weiteren Methode wird ein geeignetes Amin der Formel IV mit einer geeignet geschützten Aminosäure, in welcher die endständige Carboxygruppe in Form eines Säurechlorides vorliegt, umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base und bei einer niederen Temperatur durchgeführt. According to a further method, a suitable amine of the formula IV is reacted with a suitably protected amino acid in which the terminal carboxy group is in the form of an acid chloride. The reaction is preferably carried out in the presence of a base and at a low temperature.

Anderseits erhält man Ausgangsmaterialien der Formel II, worin A ein Stickstoffatom, welches durch Methyl, Cyclopro- On the other hand, starting materials of the formula II are obtained in which A is a nitrogen atom which is derived from methyl, cyclopro-

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

7 7

620 900 620 900

pylmethyl, Di-(C1-C')-alkylaminoäthyI, Methoxymethyl oder Hydroxyäthyl substituiert sein kann, bedeutet und B eine Carbonylgruppe bedeutet, durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel pylmethyl, di- (C1-C ') - alkylaminoethyl, methoxymethyl or hydroxyethyl can be substituted, and B represents a carbonyl group, by reacting a compound of the general formula

R4 R4

XX"" XX ""

c=o c = o

R3 R3

worin R, R3 und R4 die oben erwähnte Bedeutung haben, mit einem geeignet geschützten Dipeptid oder dem reaktiven Derivat davon, wobei man eine der oben im Zusammenhang mit der Umsetzung eines Amins der Formel IV mit einer geschützten Aminosäure oder einem reaktiven Derivat davon erwähnten Methoden benützt. wherein R, R3 and R4 have the meaning mentioned above, with a suitably protected dipeptide or the reactive derivative thereof, using one of the methods mentioned above in connection with the reaction of an amine of the formula IV with a protected amino acid or a reactive derivative thereof .

Die Amine der Formel IV, worin A ein Stickstoffatom, welches durch Methyl, Cyclopropylmethyl, Di-(C1-C4)-alkyl-aminoäthyl, Methoxymethyl oder Hydroxyäthyl substituiert sein kann, bedeutet und B eine Carbonylgruppe bedeutet, können z. B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel V mit einer geeignet geschützten Aminosäure oder einem reaktiven Derivat davon und anschliessender Abspaltung der Schutzgruppe in der vorbeschriebenen Weise erhalten werden. The amines of the formula IV, in which A is a nitrogen atom which can be substituted by methyl, cyclopropylmethyl, di- (C1-C4) -alkylaminoethyl, methoxymethyl or hydroxyethyl and B is a carbonyl group, can, for. B. by reacting a compound of formula V with a suitably protected amino acid or a reactive derivative thereof and then removing the protective group in the manner described above.

Anderseits können Amine der Formel IV, worin A ein Stickstoffatom, welches durch eine Di-(C1-C4)-alkylamino-äthylgruppe substituiert ist, bedeutet und B eine Carbonylgruppe bedeutet und/oder R3 2-Pyridyl bedeutet oder worin A und B gemeinsam eine Gruppe der Formel i bilden durch Hydrolyse eines 1,4-Benzodiazepins der allgemeinen Formel On the other hand, amines of the formula IV in which A is a nitrogen atom which is substituted by a di- (C1-C4) -alkylaminoethyl group and B is a carbonyl group and / or R3 is 2-pyridyl or in which A and B together are one Group of formula i form by hydrolysis of a 1,4-benzodiazepine of the general formula

10 10th

NH—-CH3 NH - CH3

CH—R1 CH — R1

VII VII

worin R, R1 und R3 die oben erwähnte Bedeutung haben, und liefern eine Verbindung der Formel wherein R, R1 and R3 have the meaning mentioned above and provide a compound of the formula

CH, CH,

N—NO N-NO

25 25th

30 30th

35 35

CH—R1 CH — R1

VI VI

worin A', B', R, R1 und R30 irgendeine der für A, B, R, R1 und R3 genannten Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, dass, sofern A' ein Stickstoffatom bedeutet, welches durch Methyl, Cyclopropylmethyl, Methoxymethyl oder Hydroxyäthyl substituiert sein kann und B eine Carbonylgruppe bedeutet, R30 2-Pyridyl darstellt, wherein A ', B', R, R1 and R30 have any of the meanings given for A, B, R, R1 and R3, with the exception that if A 'represents a nitrogen atom, which is represented by methyl, cyclopropylmethyl, methoxymethyl or hydroxyethyl may be substituted and B represents a carbonyl group, R30 represents 2-pyridyl,

mit Mineralsäure erhalten werden. Ein 1,4-Benzodiazepin der Formel VI kann so mit Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, hydrolysiert werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei einer Temperatur von ungefähr 20—30° C durchgeführt. can be obtained with mineral acid. A 1,4-benzodiazepine of the formula VI can thus be hydrolyzed with sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or preferably a hydrohalic acid, such as hydrochloric acid. The hydrolysis is preferably carried out at a temperature of about 20-30 ° C.

Die 1,4-Benzodiazepine der Formel VI,, worin A' und B' gemeinsam die Gruppe i bilden, worin X C-Rb darstellt, bilden nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung, doch wird deren Herstellung der Vollständigkeit halber erwähnt. Diese Verbindungen können z. B. hergestellt werden durch Nitrosie-ren einer Verbindung der allgemeinen Formel vm worin R, R1 und R3 die oben erwähnte Bedeutung haben. The 1,4-benzodiazepines of the formula VI, in which A 'and B' together form group i, in which X represents C-Rb, do not form the subject of the present invention, but their preparation is mentioned for the sake of completeness. These connections can e.g. B. be prepared by nitrosifying a compound of the general formula vm wherein R, R1 and R3 have the meaning mentioned above.

Die Nitrosierung kann unter Verwendung von in situ gebildeter salpetriger Säure durchgeführt werden. Für diesen Zweck geeignete Reagentien umfassen Alkalimetallnitrite, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Eisessig, und eines wässrigen oder nicht wässrigen Lösungsmittels; Alkylnitrite, z. B. Methylnitrit in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Alkanols, eines halogenierten Kohlenwasserstoffes oder Dimethylform-amid; sowie eine Lösung von Nitrosylchloridgas in einem 40 inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakkzep-tors, z. B. Pyridin. Solch eine Nitrosierung sollte bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur, z. B. einer Temperatur im Bereich von —20 bis 25° C durchgeführt werden. The nitrosation can be carried out using nitrous acid formed in situ. Suitable reagents for this purpose include alkali metal nitrites, e.g. B. sodium nitrite, in the presence of an inorganic or organic acid, e.g. B. glacial acetic acid, and an aqueous or non-aqueous solvent; Alkyl nitrites, e.g. B. methyl nitrite in the presence of an inert solvent such as an alkanol, a halogenated hydrocarbon or dimethylform amide; and a solution of nitrosyl chloride gas in a 40 inert solvent and in the presence of an acid acceptor, e.g. B. pyridine. Such nitrosation should be carried out at a temperature below room temperature, e.g. B. a temperature in the range of -20 to 25 ° C.

Es sei bemerkt, dass die Gruppe —N(CH3)(NO) in der 2-45 Stellung einer Verbindung der Formel VIII eine Abgangsgruppe darstellt und dass andere äquivalente Abgangsgruppen in dieser Stellung vorhanden sein können. Beispiele solcher äquivalenter Abgangsgruppen umfassen Gruppen wie Alkoxidgruppen wie -OCH3, Alkylthiogruppen wie -SCH3 und so Phosphatgruppen wie It should be noted that the group —N (CH3) (NO) in the 2-45 position of a compound of formula VIII represents a leaving group and that other equivalent leaving groups may be present in this position. Examples of such equivalent leaving groups include groups such as alkoxide groups such as -OCH3, alkylthio groups such as -SCH3 and such phosphate groups as

55 55

60 60

65 65

Reaktionen zur Bildung von Alkoxid und Alkylthiogruppen sind bestens bekannt; vgl. z. B. G. A. Archer und L. H. Sternbach, Journal of Organic Chemistry, 29, 231 (1964) und US-Patent Nr. 3 681 341. Reactions to form alkoxide and alkylthio groups are well known; see. e.g. B. G. A. Archer and L. H. Sternbach, Journal of Organic Chemistry, 29, 231 (1964) and U.S. Patent No. 3,681,341.

Eine Verbindung der Formel VIII wird dann mit einem Ni-troalkan der allgemeinen Formel A compound of formula VIII is then mixed with a nitroalkane of the general formula

Rb'- Rb'-

•CH- • CH-

,2—NO2 , 2 — NO2

worin Rb' Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, where Rb 'is hydrogen or lower alkyl,

umgesetzt und liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel implemented and provides a compound of the general formula

IX IX

620 900 620 900

8 8th

C—Rb' C — Rb '

CH—R1 CH — R1

10 10th

worin R, R1, R3 und Rb' die oben erwähnte Bedeutung haben. wherein R, R1, R3 and Rb 'have the meaning mentioned above.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel VIII mit einem Nitroalkan der Formel IX, z. B. Nitromethan, Nitroäthan usw., wird in Gegenwart einer Base durchgeführt, welche genügend stark ist, um das Nitroalkanion zu generieren. Geeignete Basen umfassen Alkalimetall- und Erdalkalimetallalkoxide, z. B. Kalium-tert.-butoxid, Amide, z. B. Lithiumamid, und Hydride, z. B. Natriumhydrid. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dime-thylsulfoxyd oder einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur unterhalb oder oberhalb von Raumtemperatur, z. B. im Bereich von —50 bis 150° C, vorzugsweise bei ungefähr Raumtemperatur durchgeführt. The reaction of a compound of formula VIII with a nitroalkane of formula IX, e.g. B. nitromethane, nitroethane, etc., is carried out in the presence of a base which is strong enough to generate the nitroalkanion. Suitable bases include alkali metal and alkaline earth metal alkoxides, e.g. Potassium tert-butoxide, amides, e.g. B. lithium amide, and hydrides, e.g. B. sodium hydride. The reaction is preferably carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or an ether, e.g. B. tetrahydrofuran, at a temperature below or above room temperature, e.g. B. in the range of -50 to 150 ° C, preferably at about room temperature.

Eine Verbindung der Formel X wird dann katalytisch hydriert (z. B. unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart von Raneynickel) oder mittels eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid reduziert und liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel A compound of formula X is then catalytically hydrogenated (e.g. using hydrogen in the presence of Raney nickel) or reduced using a reducing agent such as lithium aluminum hydride to provide a compound of general formula

NHo NHo

H !" b. ,CH—Rb H! "B., CH — Rb

XI XI

worin R1, R3 und Rb' die oben erwähnte Bedeutung haben und R' Halogen, Amino oder Trifluormethyl bedeutet. wherein R1, R3 and Rb 'have the meaning mentioned above and R' is halogen, amino or trifluoromethyl.

Die oben erwähnte Bedeutung von R' in Formel XI ergibt sich aus der Umwandlung einer Nitrogruppe in eine Amino-gruppe unter den Bedingungen, welche für die Reduktion einer Verbindung der Formel X verwendet werden. The above-mentioned meaning of R 'in formula XI results from the conversion of a nitro group into an amino group under the conditions which are used for the reduction of a compound of formula X.

Geeignete Lösungsmittel für die Hydrierung in Gegenwart von Raneynickel umfassen Alkanole, z. B. Äthanol, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther usw., Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, und Dimethylformamid. Die katalytische Hydrierung wird bei einer Temperatur oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur, z. B. bei—50 bis 150°C, durchgeführt. Suitable solvents for hydrogenation in the presence of Raney nickel include alkanols, e.g. B. ethanol, ether, e.g. B. tetrahydrofuran, diethyl ether, etc., hydrocarbons, e.g. B. toluene, and dimethylformamide. The catalytic hydrogenation is carried out at a temperature above or below room temperature, e.g. B. at -50 to 150 ° C performed.

Diese katalytische Hydrierung kann mit oder ohne Druck, bei Atmosphärendruck oder darüber, durchgeführt werden. This catalytic hydrogenation can be carried out with or without pressure, at atmospheric pressure or above.

Geeignete Lösungsmittel für die Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, umfassen Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Diäthyläther, und Mischungen von Äthern und Kohlenwasserstoffen, wie Tetrahydrofuran und Benzol. Diese Reduktion kann bei einer Temperatur von unterhalb Raumtemperatur bis zur Suitable solvents for reduction using a reducing agent such as lithium aluminum hydride include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether, and mixtures of ethers and hydrocarbons such as tetrahydrofuran and benzene. This reduction can take place at a temperature from below room temperature to

Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis 60° C, durchgeführt werden. Reflux temperature of the reaction mixture, preferably at a temperature in the range of -50 to 60 ° C, are carried out.

Eine Verbindung der Formel XI wird dann mit einem Acy-lierungsmittel, wie einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid (z. B. Essigsäurechlorid oder Essigsäurehydrid) acyliert, wobei die Gruppe Ra'CO—, in welcher Ra' Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, gebildet wird, und liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel A compound of formula XI is then acylated with an acylating agent such as an acid halide or an acid anhydride (e.g. acetic acid chloride or acetic acid hydride) to form the group Ra'CO— in which Ra 'is hydrogen or lower alkyl , and provides a compound of the general formula

NH—COR3' NH — COR3 '

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

1 1

CH—Rb xc CH — Rb xc

—CH^ —CH ^

CH-/ CH- /

Xll Xll

R3 R3

worin R\ R3, Ra' und Rb' die oben erwähnte Bedeutung haben, R' die Bedeutung wie in Formel XI hat und Y ein Wasserstoffatom oder die Gruppe Ra'CO— bedeutet. wherein R \ R3, Ra 'and Rb' have the meaning mentioned above, R 'has the meaning as in formula XI and Y represents a hydrogen atom or the group Ra'CO—.

Die Acylierung einer Verbindung der Formel XI kann eine Mischung liefern, welche hauptsächlich aus dem monoacylier-ten Produkt, d. h. dem Produkt, in welchem die Aminogruppe in die -NH-CORa'-Gruppe umgewandelt wurde, und dem di-acylierten Produkt, in welchen sowohl die Aminogruppe wie das Stickstoffatom in 1-Stellung acyliert sind. Die Ausbeute an diacyliertem Produkt kann erhöht werden, indem man die Verbindung der Formel XI rigoroseren Bedingungen aussetzt, d. h. Verwendung eines Überschusses an Acylierungsmittel und verlängerte Acylierungszeit. Acylation of a compound of Formula XI can provide a mixture consisting primarily of the monoacylated product, i.e. H. the product in which the amino group was converted to the -NH-CORa 'group and the di-acylated product in which both the amino group and the nitrogen atom are acylated in the 1-position. The yield of diacylated product can be increased by subjecting the compound of Formula XI to more rigorous conditions, i. H. Use of excess acylating agent and prolonged acylation time.

Die Acylierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines wässrigen oder nicht wässrigen Lösungsmittels, z. B. Wasser, Methylenchlorid, Benzol, Chloroform, usw., und vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakkzeptors, wie einer organischen Base, z. B. eines Alkalimetallcarbonates, oder einer anorganischen Base, z. B. Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt. The acylation is preferably carried out in the presence of an aqueous or non-aqueous solvent, e.g. B. water, methylene chloride, benzene, chloroform, etc., and preferably in the presence of an acid acceptor such as an organic base, e.g. B. an alkali metal carbonate, or an inorganic base, e.g. As triethylamine or pyridine, performed.

Eine Verbindung der Formel XII wird anschliessend zu einer Verbindung der Formel A compound of the formula XII then becomes a compound of the formula

N N

50 50

55 55

Ra —C CH— Rb Ra —C CH— Rb

^N-ch ^ N-ch

R3 R3

Xill Xill

60 60

worin R\ R3, Ra' und Rb' die oben erwähnte Bedeutung haben und R' die bei Formel XI angegebene Bedeutung hat, cyclisiert. wherein R \ R3, Ra 'and Rb' have the meaning mentioned above and R 'has the meaning given for formula XI, cyclizes.

Die Cyclisation einer Verbindung der Formel XII wird unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie Phos-phorpentoxid, Polyphosphorsäure oder andern geeigneten Säurekatalysatoren, z. B. einer organischen oder anorganischen Säure wie konzentrierter Schwefelsäure, durchgeführt. The cyclization of a compound of formula XII is carried out using a dehydrating agent such as phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid or other suitable acid catalysts, e.g. B. an organic or inorganic acid such as concentrated sulfuric acid.

9 9

620 900 620 900

Ein Lösungsmittel ist an sich nicht erforderlich, doch kann ein Lösungsmittel wie ein aromatischer Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol oder Xylol, verwendet werden. Die Cyclisation wird bei einer Temperatur von ungefähr 100 bis 200° C durchgeführt. A solvent is not required per se, but a solvent such as an aromatic hydrocarbon, e.g. As toluene or xylene can be used. The cyclization is carried out at a temperature of approximately 100 to 200 ° C.

Eine Verbindung der Formel XI kann auch mit einem Acy-lierungsmittel, wie einem Orthoester (z. B. Triäthylorthoace-tat), einem Orthoamid (z. B. N,N-Dimethylformamid-dime-thylacetal) oder Tris(dimethyIamino)methan, falls erwünscht in Gegenwart eines Säurekatalysators wie einer organischen Säure (z. B. Paratoluolsulfonsäure) oder einer anorganischen Säure (z. B. Phosphorsäure) und bei Raumtemperatur oder Temperaturen oberhalb von Raumtemperatur (z. B. 25 bis 150° C) acyliert werden, wobei die Cyclisation zu einer Verbindung der Formel XIII spontan erfolgt. Andere verwendbare Acylierungsmittel umfassen Ester (z. B. Methylacetat), Amide (z. B. Acetamid), Nitrile (z. B. Acetonitril) und Esterimidate. A compound of the formula XI can also be reacted with an acylating agent, such as an orthoester (e.g. triethylorthoacetate), an orthoamide (e.g. N, N-dimethylformamide-dime-thylacetal) or tris (dimethylamino) methane, if desired, acylated in the presence of an acid catalyst such as an organic acid (e.g. paratoluenesulfonic acid) or an inorganic acid (e.g. phosphoric acid) and at room temperature or at temperatures above room temperature (e.g. 25 to 150 ° C), wherein the cyclization to a compound of formula XIII occurs spontaneously. Other acylating agents that can be used include esters (e.g. methyl acetate), amides (e.g. acetamide), nitriles (e.g. acetonitrile) and ester imidates.

Eine Verbindung der Formel XIII wird dann zu einem Imidazobenzodiazepin der allgemeinen Formel A compound of formula XIII then becomes an imidazobenzodiazepine of the general formula

H H

N—C N - C

^C-cooch3 ^ C-cooch3

CH— R1 CH— R1

XV XV

worin R, R1 und R3 die oben erwähnte Bedeutung hat, erhält, welche dann durch Rückflusserhitzen mit methanolischem Kaliumhydroxyd in eine Verbindung der allgemeinen Formel wherein R, R1 and R3 has the meaning mentioned above, which is then refluxed with methanolic potassium hydroxide in a compound of the general formula

H ^CH- COOCH3 N—C ^ H ^ CH-COOCH3 N-C ^

N -, N -,

10 10th

20 20th

25 25th

30 30th

XVi worin R, R1 und R3 die oben erwähnte Bedeutung haben, übergeführt wird. Nach Behandeln mit salpetriger Säure (z. B. durch Zugabe von Natriumnitrit zu einer Lösung einer Verbindung der Formel XVI in Eisessig) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XVi wherein R, R1 and R3 have the meaning mentioned above, is transferred. After treatment with nitrous acid (e.g. by adding sodium nitrite to a solution of a compound of formula XVI in glacial acetic acid), a compound of general formula

NOH NOH

II II

C-COOCH3 C-COOCH3

^ w — ^ w -

N= N =

\ \

c czz c czz

1 1

N/ N /

1 1

R3 R3

XVII XVII

worin R1, R3, Ra' und Rb' die oben erwähnte Bedeutung haben und R' die bei Formel XI angegebene Bedeutung hat, dehydriert. wherein R1, R3, Ra 'and Rb' have the meaning mentioned above and R 'has the meaning given for formula XI, dehydrates.

Die Dehydrierung einer Verbindung der Formel XIII wird vorzugsweise unter Verwendung von Mangandioxid oder Palladiumkohle durchgeführt, obwohl Kaliumpermanganat ebenfalls verwendet werden kann. Als Lösungsmittel können halo-genierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid. usw. verwendet werden. Die Dehydrierung wird bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur oberhalb von Raumtemperatur, z. B. im Bereich von ungefähr 25 bis 200° C, durchgeführt. The dehydrogenation of a compound of formula XIII is preferably carried out using manganese dioxide or palladium-carbon, although potassium permanganate can also be used. Halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, dimethylformamide can be used as solvents. etc. can be used. The dehydrogenation is carried out at room temperature or at a temperature above room temperature, e.g. B. in the range of about 25 to 200 ° C, performed.

Das vorgängig beschriebene Verfahren kann ausgehend von Verbindungen der Formeln X oder XI ohne Isolierung je-derer weiterer Zwischenprodukte durchgeführt werden. The process described above can be carried out starting from compounds of the formulas X or XI without isolating any other intermediate products.

Verbindungen entsprechend Formel XIV, worin jedoch Rb' Hydroxymethyl bedeutet, können wie folgt hergestellt werden: Compounds corresponding to formula XIV, but in which Rb 'denotes hydroxymethyl, can be prepared as follows:

Eine Verbindung der Formel VIII oder ein entsprechendes Phosphat wird unter den für die Reaktion für diese Verbindungen mit einem Nitroalkan der Formel IX vorerwähnten Bedingungen mit Dimethylmalonat umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel A compound of the formula VIII or a corresponding phosphate is reacted with dimethylmalonate under the conditions mentioned above for the reaction for these compounds with a nitroalkane of the formula IX, giving a compound of the general formula

COOCH, COOCH,

35 35

worin R, R1 und R3 die oben erwähnte Bedeutung haben, gebildet, welche dann katalytisch (z. B. in Gegenwart von Raneynickel) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel wherein R, R1 and R3 have the meaning mentioned above, which then catalytically (z. B. in the presence of Raney nickel) to a compound of the general formula

40 40

45 45

50 50

55 55

XVIII XVIII

worin R, R1 und R3 die oben erwähnte Bedeutung haben, hydriert wird, welche dann mit einem Orthoester der allgemeinen Formel wherein R, R1 and R3 have the meaning mentioned above, is hydrogenated, which then with an orthoester of the general formula

Ra,C(OC2H5)3 XIX Ra, C (OC2H5) 3 XIX

worin Ra' die oben erwähnte Bedeutung hat, where Ra 'has the meaning mentioned above,

umgesetzt wird und eine Verbindung der allgemeinen Formel is implemented and a compound of the general formula

60 60

620 900 620 900

10 10th

worin R', R1, R3 und Ra' die oben erwähnte Bedeutung haben, liefert. Die Carbomethoxygruppe in der 3-Stellung einer Verbindung der Formel XX kann durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrid in die Hydroxymethylgruppe übergeführt werden. where R ', R1, R3 and Ra' have the meaning given above. The carbomethoxy group in the 3-position of a compound of formula XX can be converted into the hydroxymethyl group by treatment with lithium aluminum hydride.

l-Hydroxymethyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepine können aus entsprechenden 1-Methylverbindungen hergestellt werden. Durch Behandeln mit einem N-Oxyd liefernden Mittel, wie m-Chlorperbenzoesäure, kann man drei verschiedene N-Oxyde, nämlich das 5-Oxyd, das 2-Oxyd und das 2,5-Di-oxyd erhalten, welche durch Chromatographie getrennt werden können. Die 2-Oxydfunktion kann mit Essigsäureanhydrid selektiv umgelagert werden und liefert eine 1-Acetoxymethyl-2-desoxyVerbindung. Zur Herstellung dieser 1-Acetoxyme-thyl-2-desoxyverbindung ist es nicht notwendig, das 2-Oxyd und das 2,5-Dioxyd zu trennen, da die 5-Oxydfunktion eines Produktes, welches durch selektive Umlagerung eines 2,5-Dioxydes erhalten wurde, durch Phosphortrichlorid reduziert werden kann. Die Acetoxymethylgruppe in der 1-Stellung einer so erhaltenen Verbindung kann leicht in die Hydroxymethylgruppe überführt werden, z. B. durch Behandeln mit Na-triummethoxyd in Methanol. l-Hydroxymethyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepines can be prepared from corresponding 1-methyl compounds. By treating with an N-oxide donor such as m-chloroperbenzoic acid, three different N-oxides, namely 5-oxide, 2-oxide and 2,5-di-oxide, can be obtained, which can be separated by chromatography . The 2-oxide function can be selectively rearranged with acetic anhydride and provides a 1-acetoxymethyl-2-deoxy compound. To produce this 1-acetoxy-methyl-2-deoxy compound, it is not necessary to separate the 2-oxide and the 2,5-dioxide, since the 5-oxide function of a product obtained by selective rearrangement of a 2,5-dioxide was reduced by phosphorus trichloride. The acetoxymethyl group in the 1-position of a compound thus obtained can easily be converted into the hydroxymethyl group, e.g. B. by treatment with sodium trioxide in methanol.

Es sei bemerkt, dass bei der Acylierung einer Verbindung der Formel XI oder XVIII, worin R' eine Aminogruppe bedeutet, diese Aminogruppe zu Acylaminogruppe acyliert werden kann. Durch milde Hydrolyse kann eine Acylaminogruppe in die Aminogruppe zurückgewandelt werden. Es sei ebenfalls bemerkt, dass Verbindungen, worin R' eine Aminogruppe bedeutet, durch die bekannte Sandemeyer-Reaktion in entsprechende Nitroverbindungen übergeführt werden können; vgl. z. B. E. R. Ward, C. D. Johnson und J. G. Hawkins, J. Chem. Soc., 894 (1960). It should be noted that when acylating a compound of formula XI or XVIII wherein R 'is an amino group, that amino group can be acylated to acylamino group. An acylamino group can be converted back to the amino group by mild hydrolysis. It should also be noted that compounds in which R 'represents an amino group can be converted into corresponding nitro compounds by the known Sandemeyer reaction; see. e.g. B. E. R. Ward, C. D. Johnson, and J. G. Hawkins, J. Chem. Soc., 894 (1960).

Die Ausgangsmaterialien der Formel III können in derselben Weise hergestellt werden wie vorher für die Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel II beschrieben, doch werden entsprechende Verbindungen, in welchen R Wasserstoff bedeutet, verwendet. The starting materials of formula III can be prepared in the same manner as previously described for the preparation of the corresponding compounds of formula II, but corresponding compounds in which R is hydrogen are used.

Die Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen Säuren (z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure) und mit organischen Säuren (z. B. Essigsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Gluconsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Paratoluolsulfonsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Hydroxyäthansulfonsäure, i,2-Diäthansulfonsäure usw.) Säureadditionssalze. Die pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze sind bevorzugt. Die Säureadditionssalze können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Behandeln der Base mit einer geeigneten Säure. Ein Additionssalz kann durch Behandeln mit einem geeigneten Anionenaustausçher (z. B. Amberlit IRA-401 in der Chloridform) in ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden. The compounds of the formula I form with inorganic acids (for example hydrohalic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and nitric acid) and with organic acids (for example acetic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, gluconic acid, tartaric acid, citric acid, Maleic acid, malic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, oxalic acid, ascorbic acid, benzoic acid, hydroxyethanesulfonic acid, i, 2-diethansulfonic acid, etc.) acid addition salts. The pharmaceutically acceptable acid addition salts are preferred. The acid addition salts can be prepared by methods known per se, e.g. B. by treating the base with a suitable acid. An addition salt can be converted to another acid addition salt by treatment with a suitable anion exchanger (e.g. Amberlit IRA-401 in the chloride form).

Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze besitzen sedative, muskelrelaxierende und antikonvulsive Wirksamkeit. Von besonderem Interesse sind diejenigen pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze, welche wasserlöslich sind, da sie sehr einfach durch Injektion verabreicht werden können, z. B. in der Zahnheilkunde zur Einleitung der Anästhesie und in der Behandlung akuter konvulsiver Zustände sowie bei Status epilepticus. The compounds of formula I and their acid addition salts have sedative, muscle relaxant and anticonvulsant activity. Of particular interest are those pharmaceutically acceptable acid addition salts which are water soluble since they can be administered very easily by injection, e.g. B. in dentistry to initiate anesthesia and in the treatment of acute convulsive conditions and in the case of status epilepticus.

Die antikonvulsive Aktivität der substituierten Phenylketone der vorliegenden Erfindung kann gezeigt werden, indem man diese Verbindungen Mäusen verabreicht, welche dann dem bekannten Pentatetramethylentetrazoltest unterworfen werden. In diesem Test zeigt L-PhenylaIanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid-hydrobromid, welches eine LDS0 von 70 mg/kg i. v. (Maus) hat, eine EDS0 von 2,0 mg/kg i. v. (Maus). Ebenfalls in diesem Test zeigt 5-Chlor-2'-fluor2-[5-(L-leucylaminomethyl)-2-methyl-l-imidazolyl]benzophe-non, welches eine LD50 von 119 mg/kg i. v. (Maus) hat, eine EDso von 2,0 mg/kg i. v. (Maus). Die muskelrelaxierende Aktivität kann im bekannten Rotarödtest gezeigt werden. In diesem Test zeigt L-PhenylaIanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid-hydrobromid eine ED50 von 4,2 mg/kg i. v. (Maus). Ebenfalls in diesem Test zeigt 5-Chlor-2'-fluor-2-[5-(L-leucylaminomethyl)-2-methyl-l-imidazolyl]benzophe-non eine ED50 von 20 mg/kg i. v. (Maus). The anticonvulsant activity of the substituted phenyl ketones of the present invention can be demonstrated by administering these compounds to mice, which are then subjected to the known pentatetramethylene tetrazole test. In this test, L-phenylaIanyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycinamide hydrobromide, which has an LDS0 of 70 mg / kg i. v. (Mouse) has an EDS0 of 2.0 mg / kg i. v. (Mouse). Also in this test shows 5-chloro-2'-fluor2- [5- (L-leucylaminomethyl) -2-methyl-l-imidazolyl] benzophe-non, which has an LD50 of 119 mg / kg i. v. (Mouse) has an ED 50 of 2.0 mg / kg i. v. (Mouse). The muscle-relaxing activity can be shown in the well-known rotarod test. In this test, L-phenylaIanyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycinamide hydrobromide showed an ED50 of 4.2 mg / kg i. v. (Mouse). Also in this test, 5-chloro-2'-fluoro-2- [5- (L-leucylaminomethyl) -2-methyl-l-imidazolyl] benzophe-non shows an ED50 of 20 mg / kg i. v. (Mouse).

Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze können als Medikamente verwendet werden, z. B. in Form pharmazeutischer Zubereitungen, welche sie gemeinsam mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Dieses Trägermaterial kann ein organisches oder anorganisches Trägermaterial sein, welches für enterale oder parenterale Administration geeignet ist, z. B. Wasser, Lactose, Gelatin, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummis, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form sein, z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln usw., oder in flüssiger Form, z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Pharmazeutische Zubereitungen, welche für Injektionszwecke angepasst sind, sind bevorzugt. Pharmazeutischen Zubereitungen können herkömmlichen pharmazeutischen Operationen unterzogen werden, wie Sterilisation und/oder können herkömmliche pharmazeutische Hilfsmittel, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Puffer usw. enthalten. The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used as medicaments, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations which they contain together with a pharmaceutically acceptable carrier material. This carrier material can be an organic or inorganic carrier material which is suitable for enteral or parenteral administration, e.g. As water, lactose, gelatin, starches, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gums, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, dragees, capsules, etc., or in liquid form, for. B. solutions, suspensions or emulsions. Pharmaceutical preparations which are adapted for injection purposes are preferred. Pharmaceutical preparations can be subjected to conventional pharmaceutical operations, such as sterilization and / or can contain conventional pharmaceutical auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, buffers, etc.

Die Dosierungen, bei welchen die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze verabreicht werden, können nach den Bedürfnissen des Patienten und den Richtlinien des behandelnden Arztes variieren. Eine tägliche Dosis von ungefähr 0,01 bis 1 mg/kg ist indessen bevorzugt. The dosages at which the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are administered may vary according to the needs of the patient and the guidelines of the attending physician. However, a daily dose of about 0.01 to 1 mg / kg is preferred.

Die folgenden Beispiele illustrieren das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung. Die Strukturen aller erhaltenen Produkte wurden durch Standardmethoden einschliesslich Infrarot- und NMR-Spektroskopie bestätigt. The following examples illustrate the process according to the present invention. The structures of all products obtained were confirmed by standard methods including infrared and NMR spectroscopy.

Beispiel 1 example 1

a) 100 g 7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on werden in 750 ml 2n Salzsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird zu einem Öl eingedampft, welches in Wasser gelöst wird, worauf man wieder eindampft. Die letzten Spuren von Wasser werden durch Ausschütteln mit einem 50%igen Gemisch Me-thanol/Toluol gefolgt von Eindampfen entfernt. Diese Behandlung wird dreimal mit einem 50%igen Methanol/To-luol-Gemisch wiederholt und zweimal mit Toluol. Man erhält einen fahlgelben bis orangen Feststoff, welcher bei 50° C im Vakuum getrocknet wird. Das Produkt wurde durch seine Spektraldaten charakterisiert; durch Titration wurde gefunden, dass es auf 2,5 Mol Salzsäure 1 Mol 2-Amino-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)acetamid enthält. Nach verlängertem Trocknen über Natriumhydroxyd wurde eine analytische Probe erhalten, welche stöchiometrisch war. a) 100 g of 7-bromo-l, 3-dihydro-5- (2-pyridyl) -2H-l, 4-benzodiazepin-2-one are dissolved in 750 ml of 2N hydrochloric acid and left overnight at room temperature. The solution is evaporated to an oil, which is dissolved in water, and then evaporated again. The last traces of water are removed by shaking with a 50% methanol / toluene mixture followed by evaporation. This treatment is repeated three times with a 50% methanol / toluene mixture and twice with toluene. A pale yellow to orange solid is obtained, which is dried at 50 ° C. in vacuo. The product was characterized by its spectral data; by titration, it was found to contain 1 mol of 2-amino-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) acetamide per 2.5 mol of hydrochloric acid. After prolonged drying over sodium hydroxide, an analytical sample was obtained which was stoichiometric.

Analyse für Ci4H14BrCl2N302 (407,11): Analysis for Ci4H14BrCl2N302 (407.11):

Ber.: C 41,31 H 3,47 N 10,32 Br 19,63 Cl 17,42 Calc .: C 41.31 H 3.47 N 10.32 Br 19.63 Cl 17.42

Gef.: C 41,02 H 3,61 N 10,11 Br 20,08 Cl 17,82. Found: C 41.02 H 3.61 N 10.11 Br 20.08 Cl 17.82.

b) 7,24 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalananin N-hy-droxysuccinimidester werden in 80 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wird auf —20° C gekühlt, worauf man 8,48 g des gemäss Paragraph a) erhaltenen Dihydrochlorids zugibt. 6,16 ml N-Äthylmorpholin werden dann während einer Zeit von 0,5 Stunden unter starkem Rühren zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird anschliessend während einer weiteren Stunde bei —20° C und anschliessend über Nacht bei b) 7.24 g of N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalananine N-hydroxysuccinimide ester are dissolved in 80 ml of dimethylformamide and the solution is cooled to −20 ° C., after which 8.48 g of the dihydrochloride obtained in accordance with paragraph a) are added. 6.16 ml of N-ethylmorpholine are then added over a period of 0.5 hours with vigorous stirring. The reaction mixture obtained is then at −20 ° C. for a further hour and then at overnight

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

11 11

620 900 620 900

Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in einem Gemisch von Chloroform/Wasser gelöst. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird ein weiteres Mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden fünfmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Durch Kristallisation aus heissem Äthanol erhält man (N-Benzyloxycarbonyl-L-phenyl-ala-nyl)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 157-183° C (leichte Zersetzung). Room temperature stirred. The solvent is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in a chloroform / water mixture. The phases are separated and the aqueous phase is extracted once more with chloroform. The combined organic phases are washed five times with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to an oil. Crystallization from hot ethanol gives (N-benzyloxycarbonyl-L-phenyl-ala-nyl) -N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide with a melting point of 157-183 ° C. (slight decomposition).

Analyse für C31H27BrN405 (615,50): Analysis for C31H27BrN405 (615.50):

Ber.: C 60,49 H 4,42 N 9,10 Gef.: C 60,44 H 4,41 N 8,90. Calc .: C 60.49 H 4.42 N 9.10 Found: C 60.44 H 4.41 N 8.90.

c) 4,0 g (N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylaIanyl)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid werden während 1 Stunde in einer Lösung von 35% Bromwasserstoff in Eisessig gerührt. Hierauf wird trockener Diäthyläther zugegeben, und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird in einer Mindestmenge an trockenem Methanol gelöst und mit Essigester behandelt, wobei das Produkt ausfällt. Man erhält L-Phenylalanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)gly-cinamid-dihydrobromid vom Schmelzpunkt 182° C (Zersetzung); [alo20 = +28,4° (c = 1 in Wasser). c) 4.0 g of (N-benzyloxycarbonyl-L-phenylaIanyl) -N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide are stirred for 1 hour in a solution of 35% hydrogen bromide in glacial acetic acid. Dry diethyl ether is then added, and the precipitated solid is filtered off, washed with diethyl ether and dried in vacuo. The crude product obtained is dissolved in a minimum amount of dry methanol and treated with ethyl acetate, the product precipitating. L-phenylalanyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycino-amide dihydrobromide of melting point 182 ° C. (decomposition) is obtained; [alo20 = + 28.4 ° (c = 1 in water).

Analyse für C23H23Br3N403 (643,20): Analysis for C23H23Br3N403 (643.20):

Ber.: C 42,95 H 3,60 N 8,71 Br 37,27 Gef.: C 42,53 H 3,68 N 8,35 Br 37,04. Calc .: C 42.95 H 3.60 N 8.71 Br 37.27 Found: C 42.53 H 3.68 N 8.35 Br 37.04.

d) 2 g dieses Dihydrobromids werden in 10 ml Wasser gelöst, worauf man unter Rühren langsam verdünnte Ammoniumhydroxydlösung zugibt, bis die Lösung basisch ist. Das ausgefallene gelbe Öl kristallisiert beim Stehenlassen. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man die freie Base L-Phenylalanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 60° C (Zersetzung) und einer optischen Drehung von [alo20 = +26,7° (c = 1 in In Salzsäure). d) 2 g of this dihydrobromide are dissolved in 10 ml of water, after which dilute ammonium hydroxide solution is slowly added with stirring until the solution is basic. The precipitated yellow oil crystallizes on standing. The product obtained is filtered off, washed with water, dried in vacuo and recrystallized from ethanol / water. In this way, the free base L-phenylalanyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide with a melting point of 60 ° C. (decomposition) and an optical rotation of [alo20 = + 26.7 ° (c = 1 in In hydrochloric acid).

Analyse für C23H21BrN403 (481,36): Analysis for C23H21BrN403 (481.36):

Ber.: C 57,39 H 4,40 N 11,64 Br 16,60 Calc .: C 57.39 H 4.40 N 11.64 Br 16.60

Gef.: C 56,96 H 4,42 N 11,48 Br 16,42. Found: C 56.96 H 4.42 N 11.48 Br 16.42.

Beispiel 2 Example 2

In analoger Weise wie in Beispiel 1 erhält man Glycyl-N-(4-brom-2-picolinoyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 97-100° C. Glycyl-N- (4-bromo-2-picolinoyl) glycinamide with a melting point of 97-100 ° C. is obtained in an analogous manner to that in Example 1.

Analyse für Ci6H15BrN403 (391,23): Analysis for Ci6H15BrN403 (391.23):

Ber.: C49,ll H 3,87 N 14,32 Br 20,42 Calc .: C49, II H 3.87 N 14.32 Br 20.42

Gef.: C 48,95 H 3,92 N 14,15 Br 20,55. Found: C 48.95 H 3.92 N 14.15 Br 20.55.

Beispiel 3 Example 3

In analoger Weise wie in Beispiel 1 erhält man L-Lysyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid-trihydrobromid vom Schmelzpunkt 220° C (Zersetzung); [a]D20 = +16,8° (c = 1 in Wasser). In an analogous manner as in Example 1, L-lysyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide trihydrobromide of melting point 220 ° C. (decomposition); [a] D20 = + 16.8 ° (c = 1 in water).

Analyse für C2oH27Br4N503 (705,11): Analysis for C2oH27Br4N503 (705.11):

Ber.: C 34,07 H 3,86 N 9,93 Br 45,34 Calc .: C 34.07 H 3.86 N 9.93 Br 45.34

Br ionisch 34,00 Gef.: C 34,29 H 4,25 N 9,73 Br 44,60 Br ionic 34.00 Found: C 34.29 H 4.25 N 9.73 Br 44.60

Br ionisch 33,32 H20 0,96. Br ionic 33.32 H20 0.96.

Wasserfrei: C 34,62 H 4,18 N 9,82 Br 45,03 Br ionisch 33,64. Anhydrous: C 34.62 H 4.18 N 9.82 Br 45.03 Br ionic 33.64.

Beispiel 4 Example 4

a) 3,18 g N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucin werden in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf -10° C gekühlt. Hierauf werden 1,57 ml Isobutylchloroformat und 1,52 ml N-Äthylmorpholin zugegeben, und die erhaltene Lösung wird während 20 Minuten bei —10° C gerührt. 4,24 g a) 3.18 g of N-benzyloxycarbonyl-L-isoleucine are dissolved in 25 ml of dry tetrahydrofuran and cooled to -10 ° C. Then 1.57 ml of isobutyl chloroformate and 1.52 ml of N-ethylmorpholine are added and the resulting solution is stirred at -10 ° C for 20 minutes. 4.24 g

2-Amino-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)-acetamid-dihydro-chlorid (hergestellt wie in Absatz a) von Beispiel 1 beschrieben) werden zugegeben und die erhaltene Suspension wird auf -20° C gekühlt. Unter starkem Rühren werden 3,13 ml N-Äthylmorpholin in 25 ml Dimethylformamid während einer Zeit von 0,5 Stunden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird während weiteren 40 Minuten bei -20° C gerührt und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. 2-Amino-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) acetamide dihydrochloride (prepared as described in paragraph a) of Example 1) are added and the suspension obtained is cooled to -20 ° C. With vigorous stirring, 3.13 ml of N-ethylmorpholine in 25 ml of dimethylformamide are added over a period of 0.5 hours. The mixture obtained is stirred for a further 40 minutes at -20 ° C. and then left to stand at room temperature overnight.

Das erhaltene Produkt wird in analoger Weise wie in Absatz b) von Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Durch Um-kristallisation aus Äthanol erhält man (N-Benzyloxycarbo-nyl-L-isoleucyl)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 174-176° C. The product obtained is worked up in an analogous manner to that described in paragraph b) of Example 1. By recrystallization from ethanol (N-benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl) -N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide with a melting point of 174-176 ° C.

Analyse für C28H29BrN4Ö5 (581,48): Analysis for C28H29BrN4Ö5 (581.48):

Ber.: C 57,84 H 5,03 N 9,64 Br 13,74 Gef.: C 57,84 H 5,02 N 9,39 Br 13,67. Calc .: C 57.84 H 5.03 N 9.64 Br 13.74 Found: C 57.84 H 5.02 N 9.39 Br 13.67.

b) 2,0 g (N-Benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid werden in einer Lösung von 35% Bromwasserstoff in Eisessig während 1 Stunde gerührt. Der nach Zugabe von Diäthyläther ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Zwei Ausfällungen aus Methanol/Essigester liefern L-Isoleucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid-dihy-drobromid vom Schmelzpunkt 174° C (Zersetzung). b) 2.0 g (N-benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl) -N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide are stirred in a solution of 35% hydrogen bromide in glacial acetic acid for 1 hour. The solid precipitated after the addition of diethyl ether is filtered off, washed with diethyl ether and dried in vacuo. Two precipitations from methanol / ethyl acetate yield L-isoleucyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide dihydro-bromide with a melting point of 174 ° C. (decomposition).

c) 1 g dieses Dihydrobromids wird in 10 ml Wasser gelöst, worauf die Lösung unter Rühren durch Zugabe von verdünnter Ammoniumhydroxydlösung basisch gestellt wird. Das erhaltene Öl kristallisiert beim Stehenlassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet und liefern die freie Base L-Isoleucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid, welches ab 54° C unter leichter Zersetzung zu schmelzen beginnt; [u ]D20 = +29,6° (c = 1 in In Salzsäure). c) 1 g of this dihydrobromide is dissolved in 10 ml of water, whereupon the solution is made basic with stirring by adding dilute ammonium hydroxide solution. The oil obtained crystallizes on standing. The crystals are filtered off, washed with water and dried in vacuo and give the free base L-isoleucyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide, which begins to melt at 54 ° C. with slight decomposition; [u] D20 = + 29.6 ° (c = 1 in hydrochloric acid).

Analyse für C2oH23BrN403 (447,34): Analysis for C2oH23BrN403 (447.34):

Ber.: C 53,70 H 5,18 N 12,52 Br 17,87 Gef.: C 52,97 H 5,23 N 12,26 Br 17,85 H20 1,75. Calc .: C 53.70 H 5.18 N 12.52 Br 17.87 Found: C 52.97 H 5.23 N 12.26 Br 17.85 H20 1.75.

Wasserfrei: C 53,37 H 5,18 N 12,35 Br 17,98. Anhydrous: C 53.37 H 5.18 N 12.35 Br 17.98.

Beispiel 5 Example 5

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von Na-Benzyloxycarbonyl-L-arginin-monohy-drobromid erhält man L-Arginyl-N-(4-brom-2-picolinoylphe-nyl)glycinamid-trihydrobromidhydrat als lyophilisierten Feststoff; [a]d20 = +10,9° (c = 1 in Wasser). Using a procedure analogous to that in Example 4, but using Na-benzyloxycarbonyl-L-arginine-monohydro-drobromide, L-arginyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphe-nyl) glycinamide trihydrobromide hydrate is obtained as a lyophilized solid; [a] d20 = + 10.9 ° (c = 1 in water).

Analyse für C2oH29Br4N704 (751,14): Analysis for C2oH29Br4N704 (751.14):

Ber.: C 32,00 H 3,89 N 13,05 Br ionisch 31,92 Calc .: C 32.00 H 3.89 N 13.05 Br ionic 31.92

Gef.: C 31,85 H 3,88 N 13,00 Br ionisch 32,20. Found: C 31.85 H 3.88 N 13.00 Br ionic 32.20.

Beispiel 6 Example 6

In analoger Weise wie in Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von N-Benzyloxycarbonyl-L-glutamsäure y-tert. butyl-ester erhält man a-Glutamyl-N-(4-brom-2-picolinoylphe-nyl )glycinamid-hydrobromid (1:1,85) vom Schmelzpunkt 153-170° C (leichte Zersetzung); [a]D20 = +20,0° (c = 1 in Wasser). In an analogous manner as in Example 4, but using N-benzyloxycarbonyl-L-glutamic acid y-tert. butyl ester gives a-glutamyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide hydrobromide (1: 1.85) with a melting point of 153-170 ° C. (slight decomposition); [a] D20 = + 20.0 ° (c = 1 in water).

Analyse für C19H19BrN405 • 1,85 HBr (612,98): Analysis for C19H19BrN405 • 1.85 HBr (612.98):

Ber.: C 37,23 H 3,43 N 9,14 Br 37,15 Gef.: C 36,68 H 3,69 N 8,64 Br 36,55 H20 1,28. Calc .: C 37.23 H 3.43 N 9.14 Br 37.15 Found: C 36.68 H 3.69 N 8.64 Br 36.55 H20 1.28.

Wasserfrei: C 37,16 H 3,59 N 8,75 Br 37,02. Anhydrous: C 37.16 H 3.59 N 8.75 Br 37.02.

Beispiel 7 Example 7

a) Bei analogem Vorgehen wie in Absatz a) von Beispiel 4 erhält man (Na,NE-Ditertbutoxycarbonyl-L-lysyl)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 135-137° C. a) Using an analogous procedure as in paragraph a) of Example 4, (Na, NE-di-tert-butoxycarbonyl-L-lysyl) -N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide with a melting point of 135-137 ° C.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

620 900 620 900

12 12

Analyse für C3oH4oBrNs07 (662,59): Analysis for C3oH4oBrNs07 (662.59):

Ber.: C 54,38 H 6,09 N 10,57 Br 12,06 Gef.: C 54,33 H 5,87 N 10,34 Br 12,24. Calc .: C 54.38 H 6.09 N 10.57 Br 12.06 Found: C 54.33 H 5.87 N 10.34 Br 12.24.

b) 1,0 g (NQ,Ne-Ditertbutoxycarbonyl-L-lysyl)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid wird während 1 Stunde in einer 4n Chlorwasserstoffsäurelösung in Dioxan gerührt. Der nach Zugabe von Diäthyläther ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird in Methanol gelöst und mit Essigester ausgefällt. Der Niederschlag wird mit 20 ml Wasser gelöst und die wässrige Lösung wird nach Extrahieren mit Chloroform lyophilisiert und liefert L-Lysyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid-trihydrochlorid 1,5 H2Ö; [alD20 = +20,1° (c = 1 in Wasser). b) 1.0 g (NQ, Ne-ditertbutoxycarbonyl-L-lysyl) -N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide is stirred for 1 hour in a 4N hydrochloric acid solution in dioxane. The solid precipitated after the addition of diethyl ether is filtered off, washed with diethyl ether and dried. The solid is dissolved in methanol and precipitated with ethyl acetate. The precipitate is dissolved in 20 ml of water and, after extraction with chloroform, the aqueous solution is lyophilized and gives L-lysyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide trihydrochloride 1.5 H 2 O; [alD20 = + 20.1 ° (c = 1 in water).

Analyse für C20H27BrCl3N5O3 • 1,5 H20 (598,76): Ber.: C40,12 H 5,05 N 11,70 Cl 17,76 Gef.: C 40,27 H 4,92 N 11,57 Cl 17,62. Analysis for C20H27BrCl3N5O3 • 1.5 H20 (598.76): Calc .: C40.12 H 5.05 N 11.70 Cl 17.76 Found: C 40.27 H 4.92 N 11.57 Cl 17, 62.

Beispiel 8 Example 8

In analoger Weise wie in Beispiel 4 erhält man L-y-Glut-amyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 158-161°C (Zersetzung); [a]D20 = +121,1° (c = 1 in In Salzsäure). In an analogous manner as in Example 4, L-y-glutamyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide is obtained, melting point 158-161 ° C. (decomposition); [a] D20 = + 121.1 ° (c = 1 in hydrochloric acid).

Analyse für C^H^BrNiOs (463,30): Analysis for C ^ H ^ BrNiOs (463.30):

Ber.: C 49,26 H 4,13 N 12,09 Br 17,25 Gef.: C 48,26 H 4,40 N 11,94 Br 17,35 H20 1,24. Calc .: C 49.26 H 4.13 N 12.09 Br 17.25 Found: C 48.26 H 4.40 N 11.94 Br 17.35 H20 1.24.

Wasserfrei: C 48,87 H 4,31 N 12,09 Br 17,57. Anhydrous: C 48.87 H 4.31 N 12.09 Br 17.57.

Beispiel 9 Example 9

In analoger Weise wie in Beispiel 1 erhält man L-Alanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 76-78° C; [«]D20 = +17,4° (c = 1,0225 in Methanol). L-Alanyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide of melting point 76-78 ° C. is obtained in an analogous manner to that in Example 1; [«] D20 = + 17.4 ° (c = 1.0225 in methanol).

Analyse für Ci7H17BrN403 (405,26): Analysis for Ci7H17BrN403 (405.26):

Ber.: C 50,38 H 4,23 N 13,82 Br 19,71 Gef.: C 50,43 H 4,21 N 13,56 Br 19,74. Calc .: C 50.38 H 4.23 N 13.82 Br 19.71 Found: C 50.43 H 4.21 N 13.56 Br 19.74.

Beispiel 10 Example 10

a) 6,56 g tert.-Butoxycarbonyl-L-leucyl-N-hydroxysuccin-imidester werden in 80 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird auf -20° C gekühlt. Hierauf werden 8,48 g 2-Amino-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)acetamid-dihydro-chlorid zugegeben. 6,16 ml N-Äthylmorpholin werden dann während einer Periode von 30 Minuten unter heftigem Rühren der Suspension zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann während einer weiteren Stunde bei —20° C und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. a) 6.56 g of tert-butoxycarbonyl-L-leucyl-N-hydroxysuccin imide ester are dissolved in 80 ml of dimethylformamide, and the solution is cooled to -20 ° C. 8.48 g of 2-amino-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) acetamide dihydrochloride are then added. 6.16 ml of N-ethylmorpholine are then added to the suspension over a period of 30 minutes with vigorous stirring. The reaction mixture is then stirred at −20 ° C. for a further hour and then at room temperature overnight.

Die Aufarbeitung wird in derselben Weise durchgeführt, wie in Absatz b) von Beispiel 1 beschrieben. Das erhaltene Öl wird aus einem Gemisch MethanolAVasser kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert und liefert reines (N-tert.-Butoxycarbonyl-L-leucyl)-N-(4-brom-2-picolinoyl-phenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 129—132° C. Working up is carried out in the same manner as described in paragraph b) of Example 1. The oil obtained is crystallized from a mixture of methanol water and recrystallized from the same solvent and gives pure (N-tert-butoxycarbonyl-L-leucyl) -N- (4-bromo-2-picolinoyl-phenyl) glycinamide with a melting point of 129-132 ° C.

Analyse für C2sH31BrN40s (547,46): Analysis for C2sH31BrN40s (547.46):

Ber.: C 54,85 H 5,71 N 10,23 Br 14,60 Gef.: C 54,73 H 5,83 N 10,02 Br 14,95. Calc .: C 54.85 H 5.71 N 10.23 Br 14.60 Found: C 54.73 H 5.83 N 10.02 Br 14.95.

b) 2,0 g (N-tert.-Butoxycarbonyl-L-leucyl)-N-(4-brom-2-picolinoyIphenyl)glycinamid werden während 1 Stunde in einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gerührt. Der nach Zugabe von Essigester ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Essigester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wird in einer Mindestmenge an Methanol gelöst und durch Zugabe von Essigester ausgefällt, wobei man L-Leu-cyl-N-(4-Brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid-hydrochlorid erhält. b) 2.0 g (N-tert-butoxycarbonyl-L-leucyl) -N- (4-bromo-2-picolinoyIphenyl) glycinamide are stirred for 1 hour in a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane. The solid precipitated after the addition of ethyl acetate is filtered off, washed with ethyl acetate and dried in vacuo. The solid is dissolved in a minimum amount of methanol and precipitated by adding ethyl acetate to give L-leucyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide hydrochloride.

c) Das Hydrochlorid wird in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Rühren durch langsame Zugabe einer verdünnten Ammoniumhydroxydlösung basisch gestellt. Das ausgefallene gelbe Öl kristallisiert beim Stehenlassen. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält L-Leucyl-N-(4-brom-2-picolinoyl)glycin-amid vom Schmelzpunkt 53°C (Zersetzung); [a]D20 = +26,0° (c = 1 in In Salzsäure). c) The hydrochloride is dissolved in 50 ml of water and the solution is made basic while stirring by slowly adding a dilute ammonium hydroxide solution. The precipitated yellow oil crystallizes on standing. The product is filtered off, washed with water and dried in vacuo. L-Leucyl-N- (4-bromo-2-picolinoyl) glycine amide with a melting point of 53 ° C. (decomposition) is obtained; [a] D20 = + 26.0 ° (c = 1 in hydrochloric acid).

Analyse für C20H23BrN4O3 (447,34): Analysis for C20H23BrN4O3 (447.34):

Ber.: C 53,70 H 5,18 N 12,52 Gef.: C 53,35 H 5,14 N 12,21 H20 1,32. Calc .: C 53.70 H 5.18 N 12.52 Found: C 53.35 H 5.14 N 12.21 H20 1.32.

Wasserfrei: C 54,06 H 5,06 N 12,37. Anhydrous: C 54.06 H 5.06 N 12.37.

Beispiel 11 Example 11

a) 15,9 g N-Benzyloxycarbonylglycylglycin werden in 600 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan suspendiert und die Suspension wird auf-5 0 C gekühlt. 6,06 g N-Methylmorpholin und 8,22 g Isobutylchloroformat werden zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei -5 bis -10° C gerührt. Nicht umgesetztes Ausgangsmaterial und N-Methylmorpholin-hydrochlorid werden durch Filtrieren abgetrennt und die Lösung (bei —5 bis 0° C gehalten) wird während einer Zeit von mehreren Stunden portionenweise zu einer auf Rückfluss gekochten Lösung von 14,7 g 5-Chlor-2-methyl-aminobenzophenon in 200 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan gegeben. Die erhaltene Lösung wird dann über Nacht unter Rückfluss gerührt. a) 15.9 g of N-benzyloxycarbonylglycylglycine are suspended in 600 ml of dry 1,2-dimethoxyethane and the suspension is cooled to -5 ° C. 6.06 g of N-methylmorpholine and 8.22 g of isobutyl chloroformate are added and the reaction mixture obtained is stirred at -5 to -10 ° C. for 2 hours. Unreacted starting material and N-methylmorpholine hydrochloride are separated by filtration and the solution (kept at -5 to 0 ° C) is portioned over a period of several hours to a refluxed solution of 14.7 g of 5-chloro-2 -methyl aminobenzophenone in 200 ml of dry 1,2-dimethoxyethane. The solution obtained is then stirred under reflux overnight.

b) Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in 600 ml Essigester aufgenommen. Die Lösung wird dreimal mit 150 ml Wasser und mit 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem gelben Gummi eingedampft. Durch Säulenchromatographie dieses Gummi an Florisil unter Verwendung von Mischungen von Benzol und Methanol als Fliessmittel erhält man reines (N-BenzyloxycarbonyIglycyl)-N-(2-benzoyl-4-chIorphenyl)-N-me-thylglycinamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen Gummi, welcher durch Spektroskopie und Elementaranalyse charakterisiert wurde. b) The reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is taken up in 600 ml of ethyl acetate. The solution is washed three times with 150 ml of water and with 150 ml of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and then evaporated to a yellow gum. Column chromatography of this gum on Florisil using mixtures of benzene and methanol as a flow agent gives pure (N-benzyloxycarbonyIglycyl) -N- (2-benzoyl-4-chirophenyl) -N-methylglycinamide as an almost colorless, light-sensitive gum, which was characterized by spectroscopy and elemental analysis.

Analyse für C26H24C1N3Os (493,95): Analysis for C26H24C1N3Os (493.95):

Ber.: C 63,23 H 4,90 N 8,51 C17,18 Gef.: C 63,61 H 4,87 N 8,37 Cl 7,02. Calc .: C 63.23 H 4.90 N 8.51 C17.18 Found: C 63.61 H 4.87 N 8.37 Cl 7.02.

c) 9,87 g (N-Benzyloxycarbonylglycyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid werden in 50 ml Eisessig gelöst und mit 50 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig behandelt. Die erhaltene Lösung wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und der nach Behandeln mit einem Überschuss an trockenem Diäthyläther ausgefallene Feststoff mehrmals mit trockenem Diäthyläther gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Der so erhaltene hydroskopische Feststoff besteht zur Hauptsache aus Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid-hydrochlo-rid vom Schmelzpunkt 140—150° C (Zersetzung). c) 9.87 g of (N-benzyloxycarbonylglycyl) -N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycinamide are dissolved in 50 ml of glacial acetic acid and treated with 50 ml of a 30% solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid. The solution obtained is stirred for 1 hour at room temperature and the solid which has precipitated out after treatment with an excess of dry diethyl ether is washed several times with dry diethyl ether and then dried in vacuo. The hydroscopic solid thus obtained mainly consists of glycyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycinamide hydrochloride with a melting point of 140-150 ° C. (decomposition).

Analyse für Ci8H18ClN303 • 1,2 HBr (456,9): Analysis for Ci8H18ClN303 • 1.2 HBr (456.9):

Ber.: C 47,32 H 4,24 N 9,20 Br ionisch 20,99 Gef.: C 46,86 H 4,59 N9.ll Br ionisch 20,70. Calc .: C 47.32 H 4.24 N 9.20 Br ionic 20.99 Found: C 46.86 H 4.59 N9.ll Br ionic 20.70.

d) 4,6 g dieses rohen Hydrobromides werden durch Lösen in 100 ml 0,2n Natriumacetatlösung und Extrahieren der Lösung mit Äther gereinigt. Die wässrige Lösung wird dann mit einem Überschuss an Natroncarbonat basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert und liefert nach Eindampfen und Entgasen im Vakuum Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen glasigen Schaum, welcher durch Spektroskopie charakterisiert wird. d) 4.6 g of this crude hydrobromide are purified by dissolving in 100 ml of 0.2N sodium acetate solution and extracting the solution with ether. The aqueous solution is then made basic with an excess of sodium carbonate and extracted with dichloromethane and, after evaporation and degassing in vacuo, provides glycyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycinamide as an almost colorless, light-sensitive glassy foam, which is characterized by spectroscopy.

Beispiel 12 Example 12

In analoger Weise wie in den Absätzen a) und b) von Beispiel 11 erhält man (N-BenzyIoxycarbonylglycyl)-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 139-141 °C (aus Äthanol). In a manner analogous to that in paragraphs a) and b) of Example 11, (N-benzyloxycarbonylglycyl) -N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide of melting point 139-141 ° C. (from ethanol) is obtained.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

13 13

620 900 620 900

In ähnlicher Weise wie in den Absätzen c) und d) von Beispiel 11 wird (N-Benzyloxycarbonylglycyl)-N-(4-brom-2-pico-linoylphenyl)glycinamid in Glycyl-N-(4-brom-2-picolinoyl-phenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 97-100° C übergeführt. In a manner similar to that in paragraphs c) and d) of Example 11, (N-benzyloxycarbonylglycyl) -N- (4-bromo-2-pico-linoylphenyl) glycinamide is converted into glycyl-N- (4-bromo-2-picolinoyl- phenyl) glycinamide from melting point 97-100 ° C transferred.

Beispiel 13 Example 13

a) 20,9 g N-Benzyloxycarbonylglycin werden in 1500 ml trockenem 1,2-dimethoxyäthan suspendiert und die Suspension wird auf -20° C gekühlt. Es werden 10,1 g N-Methylmor-pholin und 13,7 g Isobutylchloroformat zugegeben und die erhaltene Lösung wird während 1 Stunde bei -20° C gerührt und dann filtriert. Das Filtrat (bei -10 bis 0° C gehalten) wird während einer Zeit von mehreren Stunden portionenweise zu einer auf Rückfluss erhitzten Lösung von 24,55 g 5-Chlor-2-methyl-aminobenzophenon in 200 ml 1,2-Dimethoxyäthan gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird über Nacht gekocht und dann im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der gelbe Rückstand wird in Essigester gelöst, mit zwei Teilen Wasser und einem Teil gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Durch Säulenchromatographie dieses Rückstandes an Florisil unter Verwendung von Mischungen von Benzol und Chloroform als Fliessmittel erhält man reines 2-(N-Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-benzoyI-4-chlorphe-nyl)-N-methylacetamid als fahlgelben Gummi. a) 20.9 g of N-benzyloxycarbonylglycine are suspended in 1500 ml of dry 1,2-dimethoxyethane and the suspension is cooled to -20 ° C. 10.1 g of N-methylmorphopholine and 13.7 g of isobutyl chloroformate are added and the solution obtained is stirred at -20 ° C. for 1 hour and then filtered. The filtrate (kept at -10 to 0 ° C.) is added in portions over a period of several hours to a solution of 24.55 g of 5-chloro-2-methylaminobenzophenone in 200 ml of 1,2-dimethoxyethane heated to reflux. The reaction mixture obtained is boiled overnight and then concentrated to dryness in vacuo. The yellow residue is dissolved in ethyl acetate, washed with two parts of water and one part of saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and then evaporated in vacuo. Column chromatography of this residue on Florisil using mixtures of benzene and chloroform as flow agent gives pure 2- (N-benzyloxycarbonylamino) -N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylacetamide as a pale yellow gum.

Analyse für C24H21C1N204 (436,9): Analysis for C24H21C1N204 (436.9):

Ber.: C 65,98 H 4,85 N 6,41 Gef.: C 65,91 H 5,03 N 6,51. Calc .: C 65.98 H 4.85 N 6.41 Found: C 65.91 H 5.03 N 6.51.

b) 43,7 g 2-(N-Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-benzoyI-4-chlorphenyl)-N-methylacetamid werden in 200 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und das erhaltene Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird langsam zu einem grossen Überschuss (2000 ml) von trockenem Diäthyläther gegeben, wobei heftig gerührt wird. Das ausgeschiedene Produkt wird durch Wegdekantieren der Lösungsmittel abgetrennt. Der Rückstand wird mit 150 ml Aceton verrieben, abfiltriert, fortlaufend mit einer Mindestmenge von Aceton und trockenem Diäthyläther gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, wobei man 2-Amino-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylacet-amid-hydrobromid als weisses hydroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 194—195° C (Zersetzung) enthält. b) 43.7 g of 2- (N-benzyloxycarbonylamino) -N- (2-benzoyI-4-chlorophenyl) -N-methylacetamide are dissolved in 200 ml of a 30% solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid and the reaction mixture obtained is overnight stirred at room temperature. The mixture is slowly added to a large excess (2000 ml) of dry diethyl ether, with vigorous stirring. The excreted product is separated by decanting away the solvents. The residue is triturated with 150 ml of acetone, filtered off, washed continuously with a minimum amount of acetone and dry diethyl ether and then dried in vacuo, giving 2-amino-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylacet-amide - contains hydrobromide as a white hydroscopic powder with a melting point of 194-195 ° C (decomposition).

Analyse für Ci6Hi6BrClN2Ò2 (383,7): Analysis for Ci6Hi6BrClN2Ò2 (383.7):

Ber.: C 50,10 H 4,21 N 7,30 Br ionisch 20,83 Calc .: C 50.10 H 4.21 N 7.30 Br ionic 20.83

Gef.: C 49,98 H 3,83 N 7,15 .Br ionisch 21,14. Found: C 49.98 H 3.83 N 7.15. Br ionic 21.14.

c) 84 g N-Benzyloxycarbonylglycin werden in 500 ml alkoholfreiem Chloroform suspendiert und die Suspension wird auf -20° C gekühlt. Die gerührte Suspension wird während einer Zeit von 15 Minuten portionenweise mit 90 g Phosphorpen-tachlorid behandelt, worauf das Rühren fortgesetzt wird, bis eine klare Lösung erhalten wird. Dann wird die kalte Mischung portionenweise während einer Zeit von 30 Minuten zu einer kalten (-5° C) kräftig gerührten Emulsion bestehend aus 82 g 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon, 347 g Kaliumbi-carbonat, 700 ml Chloroform und 1400 ml Wasser gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während einer weiteren Stunde bei —5° C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rühren wird dann unterbrochen, worauf sich die flüssigen Phasen trennen. Die Chloroformphase wird dreimal mit c) 84 g of N-benzyloxycarbonylglycine are suspended in 500 ml of alcohol-free chloroform and the suspension is cooled to -20 ° C. The stirred suspension is treated in portions with 90 g of phosphorpene tachloride over a period of 15 minutes, after which stirring is continued until a clear solution is obtained. The cold mixture is then added in portions over a period of 30 minutes to a cold (-5 ° C.) vigorously stirred emulsion consisting of 82 g of 5-chloro-2-methylaminobenzophenone, 347 g of potassium bicarbonate, 700 ml of chloroform and 1400 ml of water . The resulting mixture is stirred for an additional hour at -5 ° C and then overnight at room temperature. The stirring is then stopped, whereupon the liquid phases separate. The chloroform phase is three times with

500 ml Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Man erhält einen viskosen gelben Gummi, welcher, wie durch physikalische Methoden gezeigt wurde, hauptsächlich aus reinem 2-(N-BenzyIoxycarbonylamino)-N-(2-benzoyl-4-chlorphe-nyl)-N-methylacetamid besteht. Washed 500 ml of water and evaporated in vacuo. A viscous yellow gum is obtained which, as has been shown by physical methods, consists mainly of pure 2- (N-benzyloxycarbonylamino) -N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylacetamide.

d) Das gemäss dem vorgehenden Absatz erhaltene Produkt wird in 650 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und in ähnlicher Weise wie in Absatz a) dieses d) The product obtained according to the preceding paragraph is dissolved in 650 ml of a 30% solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid and in a similar manner to that in paragraph a)

Beispiels behandelt, wobei man 2-Amino-N-(2-benzöyl-4-chlorphenyl)-N-methylacetamid-hydrobromid erhält. Example treated, giving 2-amino-N- (2-benzöyl-4-chlorophenyl) -N-methylacetamide hydrobromide.

e) 3,96 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin N-hydroxy-succinimidester werden in 50 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf -20° C gekühlt, worauf man 3,84 g 2-Amino-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylacetamid-hydrobromid zugibt und anschliessend tropfweise 1,15 g N-Äthylmorpholin zugibt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei -20° C und dann über Nacht bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird in einem Gemisch von Dichlormethan und Wasser gelöst. Die organischen und wässrigen Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit weiteren Teilen von Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen (250 ml) werden dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen, ûbér wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 5,8 g eines gelben Öls, welches, wie durch physikalische Methoden gezeigt wurde, aus einem Gemisch von 7-Chlor-1,3 -dihydro-1 -methyl-5-phenyl-2H-l ,4-benzo-diazepin-2-on und (N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid im ungefähren Verhältnis von 1:3 besteht. e) 3.96 g of N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanine N-hydroxy-succinimide ester are dissolved in 50 ml of dry dimethylformamide. The solution obtained is cooled to -20 ° C., whereupon 3.84 g of 2-amino-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylacetamide hydrobromide are added and then 1.15 g of N-ethylmorpholine is added dropwise . The reaction mixture obtained is stirred vigorously at -20 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight. The solvent is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in a mixture of dichloromethane and water. The organic and aqueous phases are separated and the aqueous phase is extracted with further parts of dichloromethane. The combined organic phases (250 ml) are washed three times with 50 ml of water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. 5.8 g of a yellow oil are obtained, which, as was shown by physical methods, from a mixture of 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine -2-one and (N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl) -N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycinamide in an approximate ratio of 1: 3.

f) Das erwähnte Gemisch kann durch Säulenchromatographie an Florisil gereinigt werden und liefert reines (N-Benzyl-oxycarbonyl-L-phenylalanyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen brüchigen Schaum; [a]D20 = -13,6° (c = 1 in Äthanol). f) The mixture mentioned can be purified by column chromatography on Florisil and gives pure (N-benzyl-oxycarbonyl-L-phenylalanyl) -N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycinamide as an almost colorless, light-sensitive brittle foam; [a] D20 = -13.6 ° (c = 1 in ethanol).

Analyse für C33H30CIN3O5 (584,1): Analysis for C33H30CIN3O5 (584.1):

Ber.: C 67,86 H 5,18 N 7,19 Cl 6,07 Gef.: C 67,76 H 5,08 N 6,84 Cl 6,16. Calc .: C 67.86 H 5.18 N 7.19 Cl 6.07 Found: C 67.76 H 5.08 N 6.84 Cl 6.16.

Anderseits kann das oben erwähnte Gemisch wie folgt direkt der Schutzgruppenabspaltung unterworfen werden: On the other hand, the mixture mentioned above can be subjected directly to the deprotection as follows:

g) 5,8 g des oben erwähnten Gemisches werden in 20 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und die Lösung wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Zugabe von 200 ml trockenem Diäthyläther ausgefallene Feststoff wird gesammelt, in 100 ml Wasser gelöst, mit einem Überschuss an Natriumcarbonat behandelt und mit vier 75 ml Portionen Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden dann mit sechs 50 ml Portionen 0,ln Essigsäure ausgeschüttelt, um die stärker basischen Produkte von den weniger basischen Nebenprodukten (den Ben-zodiazepin-2-onen) abzutrennen. Die vereinigten wässrig-sau-ren Lösungen werden mit 100 ml Diäthyläther gewaschen, mit einem Überschuss an Natriumcarbonat basisch gestellt'und mit vier 75 ml Portionen Dichlormethan extrahiert. Die Dichlor-methanextrakte werden kombiniert, mit gesättigter Natrium-chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Gründliches Entgasen im Vakuum liefert reines L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen brüchigen Schaum; [a]D20 = -11,6° (c = 1 in Äthanol). g) 5.8 g of the above-mentioned mixture are dissolved in 20 ml of a 30% solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid and the solution is stirred for 3 hours at room temperature. The solid precipitated after the addition of 200 ml of dry diethyl ether is collected, dissolved in 100 ml of water, treated with an excess of sodium carbonate and extracted with four 75 ml portions of diethyl ether. The combined ether extracts are then shaken out with six 50 ml portions of 0.1 l acetic acid in order to separate the more basic products from the less basic by-products (the ben-zodiazepin-2-ones). The combined aqueous-acidic solutions are washed with 100 ml of diethyl ether, made basic with an excess of sodium carbonate and extracted with four 75 ml portions of dichloromethane. The dichloromethane extracts are combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. Thorough degassing in a vacuum provides pure L-phenylalanyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycinamide as an almost colorless, light-sensitive brittle foam; [a] D20 = -11.6 ° (c = 1 in ethanol).

Analyse für C25H24C1N303 (449,9): Analysis for C25H24C1N303 (449.9):

Ber.: C 66,74 H 5,38 N 9,34 Cl 7,88 Gef.: C 66,71 H 5,47 N 9,23 Cl 8,14. Calc .: C 66.74 H 5.38 N 9.34 Cl 7.88 Found: C 66.71 H 5.47 N 9.23 Cl 8.14.

h) Behandlung dieser freien Base mit einer äquimolaren Menge von wasserfreier (H-)-Weinsäure in warmem Isopropa-nol liefert farblose Kristalle vom Hydrogen (+)-Tartrat vom Schmelzpunkt 198-200° C. h) Treatment of this free base with an equimolar amount of anhydrous (H -) - tartaric acid in warm isopropa-nol gives colorless crystals of hydrogen (+) - tartrate with a melting point of 198-200 ° C.

Analyse für C29H30CIN3O9 (600,00): Analysis for C29H30CIN3O9 (600.00):

Ber.: C 58,05 H 5,04 N 7,00 Cl 5,91 Gef.: C 58,32 H 4,98 N 6,73 CI 5,90. Calc .: C 58.05 H 5.04 N 7.00 Cl 5.91 Found: C 58.32 H 4.98 N 6.73 CI 5.90.

i) 5,8 g des vorerwähnten Gemisches werden in 75 ml trok-kenem Nitromethan gelöst, worauf während 10-15 Minuten ein schwacher Strom von Bromwasserstoff durch die Lösung geleitet wird. i) 5.8 g of the aforementioned mixture are dissolved in 75 ml of dry nitromethane, whereupon a weak stream of hydrogen bromide is passed through the solution for 10-15 minutes.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

620 900 620 900

14 14

Die Lösung wird dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einem Überschuss an trockenem Diäthyläther behandelt. Der ausgefallene Feststoff wird in gleicher Weise behandelt wie in Absatz b) dieses Beispiels und liefert L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-me-thylglycinamid. The solution is then stirred at room temperature for 2 hours and then treated with an excess of dry diethyl ether. The precipitated solid is treated in the same way as in paragraph b) of this example and gives L-phenylalanyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycinamide.

Die so erhaltene freie Base wird wie folgt in das Hydro-chlorid übergeführt: The free base thus obtained is converted into the hydrochloride as follows:

j) 4,5 g L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid werden bei Raumtemperatur in einer minimalen Menge von Methanol gelöst und durch Titration mit einer genau äquivalenten Menge von In Salzsäure behandelt. Aus der erhaltenen Lösung wird das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum bei Raumtemperatur und schliesslich durch Lyophilisation entfernt, wobei man in quantitativer Ausbeute L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-me-thylglycinamid-hydrochlorid als hygroskopisches, weisses lichtempfindliches amorphes Pulver vom Schmelzpunkt 130-150° C (leichte Zersetzung) erhält; [a]D20 = +41,7° (c = 1 in Wasser). j) 4.5 g of L-phenylalanyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycinamide are dissolved in a minimal amount of methanol at room temperature and treated by titration with an exactly equivalent amount of In hydrochloric acid. The solvent is removed from the solution obtained by evaporation in vacuo at room temperature and finally by lyophilization, L-phenylalanyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycinamide hydrochloride as the hygroscopic, white light-sensitive amorphous powder with a melting point of 130-150 ° C (easy decomposition); [a] D20 = + 41.7 ° (c = 1 in water).

Analyse für C2SH2sa2N302 (486,4): Analysis for C2SH2sa2N302 (486.4):

Ber.: C 61,74 H 5,18 N 8,64 Cl ionisch 7,29 Gef.: C 60,25 H 5,22 N 8,30 Cl ionisch 7,31 H20 2,17. Calc .: C 61.74 H 5.18 N 8.64 Cl ionic 7.29 Found: C 60.25 H 5.22 N 8.30 Cl ionic 7.31 H20 2.17.

Wasserfrei: C 61,58 H 5,08 N 8,48 Cl ionisch 7,47. Anhydrous: C 61.58 H 5.08 N 8.48 Cl ionic 7.47.

Beispiel 14 Example 14

In analoger Weise wie in Beispiel 13 erhält man Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-glycinamid vom Schmelzpunkt 136-138° C (aus Äthanol). Glycyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -glycinamide of melting point 136-138 ° C. (from ethanol) is obtained in an analogous manner to that in Example 13.

Analyse für C17H16C1N303 (345,79): Analysis for C17H16C1N303 (345.79):

Ber.: C 59,05 H 4,66 N 12,15 Cl 10,26 Gef.: C 59,03 H 4,63 N 11,79 Cl 10,26. Calc .: C 59.05 H 4.66 N 12.15 Cl 10.26 Found: C 59.03 H 4.63 N 11.79 Cl 10.26.

Beispiel 15 Example 15

In analoger Weise wie in Beispiel 13 erhält man Glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 121—123° C (aus Äthanol). Glycyl-N- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) glycinamide of melting point 121 ° -123 ° C. (from ethanol) is obtained in a manner analogous to that in Example 13.

Analyse für Ci7Hi6N4Os (356,34): Analysis for Ci7Hi6N4Os (356.34):

Ber.: C 57,31 H 4,53 N 15,72 Gef.: C 57,54 H 4,58 N 15,73. Calc .: C 57.31 H 4.53 N 15.72 Found: C 57.54 H 4.58 N 15.73.

Beispiel 16 Example 16

In analoger Weise wie in Beispiel 13 erhält man L-Prolyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid vom Schmelzpunkt 165-167° C. L-Prolyl-N- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) glycinamide of melting point 165-167 ° C. is obtained in an analogous manner to that in Example 13.

Beispiel 17 Example 17

In analoger Weise wie in Beispiel 13 erhält man L-Ala-nyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylgIycinamid-hy-drochlorid vom Schmelzpunkt 115—130° C (leichte Zersetzung); [a]D20 = +7,09° (c = 1 in Wasser). In an analogous manner as in Example 13, L-alanyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycine amide hydrochloride is obtained with a melting point of 115-130 ° C. (slight decomposition); [a] D20 = + 7.09 ° (c = 1 in water).

Analyse für C19H21C12N303 (410,31): Analysis for C19H21C12N303 (410.31):

Ber.: C 55,62 H 5,16 N 10,24 Cl ionisch 8,64 Gef.: C 55,86 H 5,20 N 9,95 Cl ionisch 8,42. Calc .: C 55.62 H 5.16 N 10.24 Cl ionic 8.64 Found: C 55.86 H 5.20 N 9.95 Cl ionic 8.42.

Beispiel 18 Example 18

a) In analoger Weise wie in den Absätzen von a) - f ) von Beispiel 13 erhält man (N",NE-BisbenzyIoxycarbonyl-L-ly-syl)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen Gummi; [ec]D20 = —9,3° (c = 1 in Äthanol). a) In an analogous manner as in the paragraphs of a) - f) of Example 13, (N ", NE-bisbenzyloxycarbonyl-L-ly-syl) -N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycinamide is obtained as an almost colorless, light-sensitive rubber, [ec] D20 = -9.3 ° (c = 1 in ethanol).

Analyse für C38H39C1N407 (699,2): Analysis for C38H39C1N407 (699.2):

Ber.: C 65,28 N 5,62 N 8,02 Cl 5,07 Gef.: C 64,90 H 5,56 N 7,84 Cl 5,25. Calc .: C 65.28 N 5.62 N 8.02 Cl 5.07 Found: C 64.90 H 5.56 N 7.84 Cl 5.25.

b) (Na,N£-Bisbenzyloxycarbonyl-L-lysyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid wird unter Verwendung einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig in das L-Lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid-di- b) (Na, N £ -bisbenzyloxycarbonyl-L-lysyl) -N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycinamide is converted into the L-lysyl-N- using a 30% solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid. (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycinamide-di-

hydrobromid umgewandelt, welches ein hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 145—146° C (Zersetzung) ist; [a]D20 = + 15,6° (c = 1 in Wasser). converted to hydrobromide, which is a hygroscopic powder with a melting point of 145-146 ° C (decomposition); [a] D20 = + 15.6 ° (c = 1 in water).

Analyse für C22H29Br2ClN403 (592,8): Analysis for C22H29Br2ClN403 (592.8):

Ber.: C 44,58 H 4,93 N 9,45 Br ionisch 26,96 Gef.: C 43,58 H 5,17 N9,21 Br ionisch 27,43 H20 0,99. Calc .: C 44.58 H 4.93 N 9.45 Br ionic 26.96 Found: C 43.58 H 5.17 N9.21 Br ionic 27.43 H20 0.99.

Wasserfrei: C 44,02 H 5,11 N 9,30 Br ionisch 27,70. Anhydrous: C 44.02 H 5.11 N 9.30 Br ionic 27.70.

c) Durch Behandeln dieses Dihydrobromides in wässriger Lösung mit einem Überschuss an Anionenaustauschharz, wie Amberlit IRA-401 in der Chloridform und anschliessende Lyophilisation des Eluates erhält man in quantitativer Ausbeute L-Lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyIglycin-amid-dihydrochlorid als hygroskopisches, weisses, lichtempfindliches Pulver vom Schmelzpunkt 125-145° C (leichte Zersetzung); [a]D20 = +19,3° (c = 1 in Wasser). c) Treatment of this dihydrobromide in aqueous solution with an excess of anion exchange resin, such as amberlite IRA-401 in the chloride form and subsequent lyophilization of the eluate, gives L-lysyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N in quantitative yield -methyIglycin-amid-dihydrochloride as a hygroscopic, white, light-sensitive powder with a melting point of 125-145 ° C (easy decomposition); [a] D20 = + 19.3 ° (c = 1 in water).

Analyse für C22H29C13N403 (503,86): Analysis for C22H29C13N403 (503.86):

Ber.: C 52,45 H 5,80 N 11,12 Cl 21,12 Gef.: C 51,58 H 5,80 N 11,18 Cl 20,80 H20 0,99. Calc .: C 52.45 H 5.80 N 11.12 Cl 21.12 Found: C 51.58 H 5.80 N 11.18 Cl 20.80 H20 0.99.

Wasserfrei: C 52,10 H 5,75 N 11,29 Cl 21,10. Anhydrous: C 52.10 H 5.75 N 11.29 Cl 21.10.

d) 1,4 g (Na,N£-Bisbenzyloxycarbonyl-L-Iysyl)-N-(2-ben-zoyl-4-chlorphenyI)-N-methylglycinamid werden in 30 ml trockenem Dichlormethan gelöst, worauf die Lösung auf ungefähr —70° C gekühlt wird und dann unter Rühren mit 2 ml vorgekühltem Bortrichlorid behandelt wird. Das Gemisch wird unter wasserfreien Bedingungen während 30 Minuten bei ungefähr —70° C gerührt und dann über einen Zeitraum von 2 Stunden langsam auf Raumtemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 30 ml frisch getrocknetem Dichlormethan gelöst und die Lösung erneut im Vakuum zur Trockene eingedampft. Diese Massnahme wird zweimal mit Dichlormethan und dann viermal mit Methanol wiederholt, um die rückständigen Borverbindungen als flüchtige Trimethylborate zu entfernen. Eine konzentrierte methanolische Lösung des Rückstandes wird unter heftigem Rühren langsam zu einer Lösung von 750 ml wasserfreien Diäthyläther gegeben. Der hygroskopische Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet. Dieses Produkt wird in 30 ml Wasser gelöst, dreimal mit je d) 1.4 g (Na, N £ -bisbenzyloxycarbonyl-L-Iysyl) -N- (2-ben-zoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycinamide are dissolved in 30 ml dry dichloromethane, whereupon the solution is reduced to approximately - Is cooled to 70 ° C and then treated with stirring with 2 ml of pre-cooled boron trichloride. The mixture is stirred under anhydrous conditions for 30 minutes at approximately -70 ° C and then slowly brought to room temperature over a period of 2 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 30 ml of freshly dried dichloromethane and the solution is again evaporated to dryness in vacuo. This procedure is repeated twice with dichloromethane and then four times with methanol to remove the residual boron compounds as volatile trimethyl borates. A concentrated methanolic solution of the residue is slowly added to a solution of 750 ml of anhydrous diethyl ether with vigorous stirring. The hygroscopic solid is collected by filtration and dried in vacuo. This product is dissolved in 30 ml of water, three times with each

20 ml Essigester ausgeschüttelt (um Spuren von 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon zu entfernen), worauf die wässrige Lösung lyophilisiert wird. Man erhält L-Lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid-dihydrochlorid, welches mit dem in Absatz c) dieses Beispiels beschriebenen Produkt identisch ist. Shake out 20 ml of ethyl acetate (to remove traces of 5-chloro-2-methylaminobenzophenone) and the aqueous solution is lyophilized. L-Lysyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycinamide dihydrochloride is obtained, which is identical to the product described in paragraph c) of this example.

Beispiel 19 Example 19

In analoger Weise wie in Beispiel 13 erhält man L-Leu-cyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid in Form eines fahlgelben Gummis; [a]D20 = -2,2° (c = 1 in Äthanol). Analyse für C22H26CIN303 (415,9) : In an analogous manner as in Example 13, L-Leu-cyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycinamide is obtained in the form of a pale yellow gum; [a] D20 = -2.2 ° (c = 1 in ethanol). Analysis for C22H26CIN303 (415.9):

Ber.: C 63,54 H 6,30 N 10,10 Cl 8,52 Gef.: C 63,25 H 6,69 N 9,75 Cl 8,33. Calc .: C 63.54 H 6.30 N 10.10 Cl 8.52 Found: C 63.25 H 6.69 N 9.75 Cl 8.33.

Beispiel 20 Example 20

In analoger Weise wie in Beispiel 13 erhält man L-Phenyl-alanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)-glycinamid vom Schmelzpunkt 144—146° C (aus Methanol); [a]D20 = —29,4° (c = 1 in Dioxan). In an analogous manner as in Example 13, L-phenyl-alanyl-N- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) -glycinamide with a melting point of 144-146 ° C. (from methanol); [a] D20 = -29.4 ° (c = 1 in dioxane).

Analyse für C24H22N4Os (446,47): Analysis for C24H22N4Os (446.47):

Ber.: C 64,56 H 4,97 N 12.55 Gef.: C 64,39 H 4,95 N 12,74. Calc .: C 64.56 H 4.97 N 12.55 Found: C 64.39 H 4.95 N 12.74.

Beispiel 21 Example 21

a) In analoger Weise wie in den Absätzen a) - f) von Beispiel 13 erhält man (Na,Ne,N"'-Trisbenzyloxycarbonyl-L-argi-nyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid als na5 a) In an analogous manner as in paragraphs a) - f) of Example 13, (Na, Ne, N "'- trisbenzyloxycarbonyl-L-arginyl) -N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N is obtained -methylglycinamide as na5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

15 15

620 900 620 900

hezu farblosen, lichtempfindlichen brüchigen Schaum; [a]D20 = -2,4° (c = 1 in Äthanol). very colorless, light-sensitive brittle foam; [a] D20 = -2.4 ° (c = 1 in ethanol).

Analyse für C46H45ClNe,09 (861,36): Analysis for C46H45ClNe, 09 (861.36):

Ber.: C 64,14 H 5,27 N 9,76 C14,12 Gef.: C 63,44 H 5,17 N 9,59 Cl 4,65. Lösungsmittelfrei*: C 63,90 H 5,20 N 9,68 Cl 3,91. * Durch NMR-Spektroskopie wurde ein Dichlormethangehalt von 0,10 ±0,02 Mol ermittelt. Calc .: C 64.14 H 5.27 N 9.76 C14.12 Found: C 63.44 H 5.17 N 9.59 Cl 4.65. Solvent free *: C 63.90 H 5.20 N 9.68 Cl 3.91. * A dichloromethane content of 0.10 ± 0.02 mol was determined by NMR spectroscopy.

Ber. für C46H4SC1N609, 0,1 CH2C12 (868,84): Ber. for C46H4SC1N609, 0.1 CH2C12 (868.84):

C 63,66 H 5,24 N 9,66 C14,80. C 63.66 H 5.24 N 9.66 C 14.80.

b) 5,0 g (Na,NE,N"'-TrisbenzyIoxycarbonyl-L-arginyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycinamid werden in 60 ml trockenem Dichlormethan gelöst, und die Lösung wird auf 0° C gekühlt und unter Rühren mit 4 ml Bortribromid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter wasserfreien Bedingungen während 2 Stunden bei 0° C gerührt und dann über Nacht stehengelassen, wobei es sich auf Raumtemperatur erwärmt. Überschüssiges Bortribromid wird durch die tropfweise Zugabe einer Lösung von wasserfreiem Methanol in trockenem Dichlormethan neutralisiert, bis keine weitere Reaktion beobachtet werden kann. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in 30 ml wasserfreiem Methanol gelöst und die Lösung erneut zur Trockene eingedampft. Dieses Vorgehen wird dreimal mit Methanol wiederholt, um rückständige Borverbindungen als flüchtige Trimethylborate zu entfernen. Eine konzentrierte Lösung des Rückstandes in Methanol wird unter heftigem Rühren langsam zu einem Liter wasserfreiem Diäthyläther gegeben. Der hygroskopische Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wird in b) 5.0 g (Na, NE, N "'- TrisbenzyIoxycarbonyl-L-arginyl) -N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycinamide are dissolved in 60 ml of dry dichloromethane, and the solution is dissolved Cooled at 0 ° C. and treated with 4 ml of boron tribromide with stirring The reaction mixture is stirred under anhydrous conditions for 2 hours at 0 ° C. and then left to stand overnight, while warming to room temperature, excess boron tribromide is removed by the dropwise addition of a solution of neutralized anhydrous methanol in dry dichloromethane until no further reaction can be observed. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 30 ml of anhydrous methanol and the solution is again evaporated to dryness. This procedure is repeated three times with methanol, In order to remove residual boron compounds as volatile trimethyl borates, a concentrated solution of the residue in methanol is slowly turned into a lit. he was given anhydrous diethyl ether. The hygroscopic solid is collected by filtration and dried in vacuo. The product is in

100 ml Wasser gewaschen, und die Lösung wird dreimal mit 50 ml Essigester ausgeschüttelt, um Spuren von 5-Chlor-2-me-thyl-aminobenzophenon zu entfernen und dann lyophilisiert. Man erhält L-Arginyl-N-(2-benzoyI-4-chlorphenyl)-N-me-thylglycinamid-dihydrobromid als nahezu farbloses, lichtempfindliches Pulver; [a]D20 = +12,8° (c = 1 in Wasser). Wash 100 ml of water and shake the solution three times with 50 ml of ethyl acetate to remove traces of 5-chloro-2-methyl-aminobenzophenone and then lyophilize. L-Arginyl-N- (2-benzoyI-4-chlorophenyl) -N-methylglycinamide dihydrobromide is obtained as an almost colorless, light-sensitive powder; [a] D20 = + 12.8 ° (c = 1 in water).

Analyse für C22H27Br2ClN603 (620,77): Analysis for C22H27Br2ClN603 (620.77):

Ber.: C 42,56 H 4,71 N 13,53 Br ionisch 25,74 Gef.: C 40,74 H 4,91 N 13,29 Br ionisch 26,08 H20 1,89. Calc .: C 42.56 H 4.71 N 13.53 Br ionic 25.74 Found: C 40.74 H 4.91 N 13.29 Br ionic 26.08 H20 1.89.

Wasserfrei: C 41,52 H 4,79 N 13,55 Br ionisch 26,58. Ber. für C22H25C1N603 • 2,1 HBr (631,29): Anhydrous: C 41.52 H 4.79 N 13.55 Br ionic 26.58. Ber. for C22H25C1N603 • 2.1 HBr (631.29):

C 41,86 H 4,65 N 13,31 Br ionisch 26,96. C 41.86 H 4.65 N 13.31 Br ionic 26.96.

c) Dieses Dihydrobromid wird in analoger Weise wie in Absatz c) von Beispiel 18 behandelt und liefert in quantitativer Ausbeute L-Arginyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-glycinamid-dihydrochlorid als weisses lichtempfindliches amorphes Pulver vom Schmelzpunkt 155-160° C (leichte Zersetzung); [ö]d20 = +14,9° (c = 1 in Wasser). c) This dihydrobromide is treated in an analogous manner as in paragraph c) of Example 18 and provides L-arginyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methyl-glycinamide dihydrochloride as a white light-sensitive amorphous powder in quantitative yield melting point 155-160 ° C (slight decomposition); [ö] d20 = + 14.9 ° (c = 1 in water).

Analyse für C22H27CI3N603 (531,87): Analysis for C22H27CI3N603 (531.87):

Ber.: C 49,68 H 5,49 N 15,80 Cl 19,99 Gef.: C 48,47 H 5,75 N 15,84 Cl 20,16 H20 1,17. Calc .: C 49.68 H 5.49 N 15.80 Cl 19.99 Found: C 48.47 H 5.75 N 15.84 Cl 20.16 H20 1.17.

Wasserfrei: C 49,04 H 5,69 N 16,03 Cl 20,40. Anhydrous: C 49.04 H 5.69 N 16.03 Cl 20.40.

Ber. für C22H25C1N603 ■ 2,1 HCl (535,52): Ber. for C22H25C1N603 ■ 2.1 HCl (535.52):

C 49,34 H 5,48 N 15,69 Cl 20,52. C 49.34 H 5.48 N 15.69 Cl 20.52.

Beispiel 22 Example 22

a) In analoger Weise wie im Absatz c) von Beispiel 13 erhält man 2-(N-Benzyloxycarbonylamino)-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyI)-N-methylpropionamid als fahlgelben Gummi; Md20 = -3,75° (c = 1 in Äthanol). a) In an analogous manner as in paragraph c) of Example 13, 2- (N-benzyloxycarbonylamino) -N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylpropionamide is obtained as a pale yellow rubber; Md20 = -3.75 ° (c = 1 in ethanol).

Analyse für C2SH23C1N204 (450,92): Analysis for C2SH23C1N204 (450.92):

Ber.: C 66,60 H 5,14 N 6,21 Cl 7,86 Gef.: C 66,27 H 5,18 N 5,88. Calc .: C 66.60 H 5.14 N 6.21 Cl 7.86 Found: C 66.27 H 5.18 N 5.88.

b) Dieses Produkt wird in einem Überschuss einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff gelöst und in ähnlicher Weise behandelt wie in den Absätzen a) und b) von Beispiel b) This product is dissolved in an excess of a 30% solution of hydrogen bromide and treated in a similar manner as in paragraphs a) and b) of Example

13 beschrieben und liefert 2-Amino-N-(2-benzoyl-4-chlor-phenyl)-N-methylpropionamid-hydrobromid als nahezu farbloses, hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 140-145° C (leichte Zersetzung) (aus Aceton/Diäthyläther); [a]D20 = +13,2° (c = 1 in Äthanol). 13 and supplies 2-amino-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylpropionamide hydrobromide as an almost colorless, hygroscopic powder with a melting point of 140-145 ° C (slight decomposition) (from acetone / diethyl ether) ; [a] D20 = + 13.2 ° (c = 1 in ethanol).

Analyse für C,7H18C1N202 (397,70): Analysis for C, 7H18C1N202 (397.70):

Ber.: C 51,34 H 4,56 N 7,05 Br ionisch 20,10 Gef.: C 50,98 H 4,73 N 6,78 Br ionisch 20,05 H20 0,75. Calc .: C 51.34 H 4.56 N 7.05 Br ionic 20.10 Found: C 50.98 H 4.73 N 6.78 Br ionic 20.05 H20 0.75.

Wasserfrei: C 51,37 H 4,68 N 6,83 Br ionisch 20,20. Anhydrous: C 51.37 H 4.68 N 6.83 Br ionic 20.20.

c) In analoger Weise wie in Absatz e) von Beispiel 13 beschrieben erhält man ein Gemisch von 7-Chior-l,3-dihydro- c) In a manner analogous to that described in paragraph e) of Example 13, a mixture of 7-chloro-1,3-dihydro-

1.3-dimethyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-one und (N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-N-(2-benzoyl-4-chlor-phenyl)-N-methyl-L-alaninamid im ungefähren Verhältnis von 2:1. 1,3-dimethyl-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-one and (N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl) -N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methyl-L- alaninamide in an approximate ratio of 2: 1.

d) 6 g dieses Gemisches werden in 40 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und die Lösung wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in ähnlicher Weise aufgearbeitet wie im Absatz g) von Beispiel 13 beschrieben und liefert L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-L-alaninamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen, brüchigen Schaum; [a]D20 = —34,9° (c = 1 in Äthanol). d) 6 g of this mixture are dissolved in 40 ml of a 30% solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid and the solution is stirred for 3 hours at room temperature. The mixture is worked up in a manner similar to that described in paragraph g) of Example 13 and gives L-phenylalanyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methyl-L-alaninamide as an almost colorless, light-sensitive, brittle foam; [a] D20 = -34.9 ° (c = 1 in ethanol).

Analyse für C26H26C1N303 (463,97): Analysis for C26H26C1N303 (463.97):

Ber.: C 67,30 H 6,65 N 9,06 Cl 7,64 Gef.: C 66,98 H 5,79 N 8,82 Cl 7,74. Calc .: C 67.30 H 6.65 N 9.06 Cl 7.64 Found: C 66.98 H 5.79 N 8.82 Cl 7.74.

Die so erhaltene freie Base wird wie folgt in das Hydro-chlorid übergeführt: The free base thus obtained is converted into the hydrochloride as follows:

e) 0,5 g L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-L-alaninamid werden bei Raumtemperatur in einer Mindestmenge an Methanol gelöst und durch Titration mit einer genau äquivalenten Menge In Salzsäure behandelt. Aus der erhaltenen Lösung wird das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum bei Raumtemperatur und schliesslich durch Lyophilisieren entfernt, wobei man in quantitativer Ausbeute L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-me-thyl-L-alaninamid-hydrochlorid als weisses, hygroskopisches, lichtempfindliches amorphes Pulver vom Schmelzpunkt 130-140° C (leichte Zersetzung) erhält; [«]D20 = -48,0° (c = e) 0.5 g of L-phenylalanyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methyl-L-alaninamide are dissolved in a minimum amount of methanol at room temperature and treated by titration with an exactly equivalent amount of hydrochloric acid. The solvent is removed from the solution obtained by evaporation in vacuo at room temperature and finally by lyophilization, L-phenylalanyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methyl-L-alaninamide being obtained in quantitative yield. hydrochloride as a white, hygroscopic, light-sensitive amorphous powder with a melting point of 130-140 ° C (easy decomposition); [«] D20 = -48.0 ° (c =

1 in Wasser). 1 in water).

Analyse für C26H27C12N303 (500,43): Analysis for C26H27C12N303 (500.43):

Ber.: C 62,39 H 5,44 N 8,40 Cl ionisch 7,09 Gef.: C 60,84 H 6,65 N 8,03 Cl ionisch 7,36 H20 2,05. Calc .: C 62.39 H 5.44 N 8.40 Cl ionic 7.09 Found: C 60.84 H 6.65 N 8.03 Cl ionic 7.36 H20 2.05.

Wasserfrei: C 62,11 H 5,53 N 8,20 Cl ionisch 7,51. Ber. für C26H26C1N303 • 1,05 HCl (502,28): Anhydrous: C 62.11 H 5.53 N 8.20 Cl ionic 7.51. Ber. for C26H26C1N303 • 1.05 HCl (502.28):

C 62,17 H 5,42 N 8,36 Cl ionisch 7,41. C 62.17 H 5.42 N 8.36 Cl ionic 7.41.

Beispiel 23 Example 23

a) In analoger Weise wie in den Absätzen a) — f) von Beispiel 13 beschrieben erhält man 2-(N-Benzyloxycarbonylami-no)-N-(2-benzoylphenyl)-N-methylacetamid als fahlgelben Gummi. a) In a manner analogous to that described in paragraphs a) - f) of Example 13, 2- (N-benzyloxycarbonylamino-no) -N- (2-benzoylphenyl) -N-methylacetamide is obtained as a pale yellow gum.

Analyse für C24H22N204 (402,45): Analysis for C24H22N204 (402.45):

Ber.: C 71,63 H 5,51 N 6,96 Gef.: C 71,33 H 5,45 N 6,90. Calc .: C 71.63 H 5.51 N 6.96 Found: C 71.33 H 5.45 N 6.90.

b) Durch Behandeln dieser Verbindung in analoger Weise wie in Absatz g) von Beispiel 13 beschrieben erhält man L-Alanyl-N-(2-benzoylphenyl)-N-methylglycinamid als einen nahezu farblosen, lichtempfindlichen Schaum. b) By treating this compound in a manner analogous to that described in paragraph g) of Example 13, L-alanyl-N- (2-benzoylphenyl) -N-methylglycinamide is obtained as an almost colorless, light-sensitive foam.

Analyse für C19H21N303 (339,40): Analysis for C19H21N303 (339.40):

Ber.: C 67,24 H 6,25 N 12,38 Gef.: C 66,93 H 6,01 N 11,98. Calc .: C 67.24 H 6.25 N 12.38 Found: C 66.93 H 6.01 N 11.98.

Im weiteren wurde l,3-Dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H- In addition, 1,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-

1.4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 151—154° C als Hauptnebenprodukt isoliert. 1,4-benzodiazepin-2-one isolated from the melting point 151-154 ° C as the main by-product.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

620 900 620 900

16 16

c) 3 g L-Alanyl-N-(2-benzoylphenyl)-N-methylglycinamid werden in 10 ml wasserfreier Schwefelsäure bei Raumtemperatur gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf —5° C gekühlt und tropfweise mit einer Lösung von 0,94 g Kaliumnitrat in 3 ml wasserfreier Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 10 Stunden bei 0° C gerührt und dann über Nacht stehengelassen, wobei es sich auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf einen Überschuss von Eis/Wasser gegossen. Durch Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxyd wird der pH des Reaktionsgemisches auf ungefähr 9 gestellt, wobei die Temperatur auf ungefähr 0° C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden fortlaufend mit 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in einer Mindestmenge von Chloroform gelöst, und die Lösung wird an einer Florisilkolonne chromatographiert, wobei Gemische von Äthanol in Chloroform als Fliessmittel verwendet werden. Die Fraktionen werden in einer 5%igen Methanollösung in Chloroform gesammelt, worauf die Lösung im Vakuum eingedampft wird. Man erhält reines L-AlanyI-N-(2-benzoyl-4-ni-trophenyl)-N-methylglycinamid als nahezu farblosen, lichtempfindlichen Schaum; [ct]D20 = +2,1° (c = 1 in Äthanol). Analyse für C19H2oN4Os (384,40): c) 3 g of L-alanyl-N- (2-benzoylphenyl) -N-methylglycinamide are dissolved in 10 ml of anhydrous sulfuric acid at room temperature. The resulting solution is cooled to -5 ° C and a solution of 0.94 g of potassium nitrate in 3 ml of anhydrous sulfuric acid is added dropwise. The reaction mixture is stirred at 0 ° C for 10 hours and then left to stand overnight, warming to room temperature. The reaction mixture is then poured onto an excess of ice / water. By adding concentrated ammonium hydroxide, the pH of the reaction mixture is adjusted to approximately 9, the temperature being maintained at approximately 0 ° C. The reaction mixture is extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases are washed continuously with 2N sodium carbonate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in a minimum amount of chloroform and the solution is chromatographed on a Florisil column, using mixtures of ethanol in chloroform as a mobile phase. The fractions are collected in a 5% methanol solution in chloroform and the solution is evaporated in vacuo. Pure L-AlanyI-N- (2-benzoyl-4-ni-trophenyl) -N-methylglycinamide is obtained as an almost colorless, light-sensitive foam; [ct] D20 = + 2.1 ° (c = 1 in ethanol). Analysis for C19H2oN4Os (384.40):

Ber.: C 59,37 H 5,25 N 14,57 Gef.: C 59,94 H 5,43 N 14,17. Calc .: C 59.37 H 5.25 N 14.57 Found: C 59.94 H 5.43 N 14.17.

Die so erhaltene freie Base wird in einer Mindestmenge Methanol bei Raumtemperatur gelöst und durch Titration mit einer genau äquivalenten Menge In Salzsäure behandelt. Aus der erhaltenen Lösung wird das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum bei Raumtemperatur und schliesslich durch Lyophilisieren entfernt, wobei man in quantitativer Ausbeute L-AIanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)-N-methyl-glycinamid-hydrochlorid als weissen amorphen Feststoff vom Schmelzpunkt 165-175° C (leichte Zersetzung) erhält; [a]D20 = +7,5° (c = 1 in Wasser). The free base thus obtained is dissolved in a minimum amount of methanol at room temperature and treated by titration with an exactly equivalent amount in hydrochloric acid. The solvent is removed from the solution obtained by evaporation in vacuo at room temperature and finally by lyophilization, L-Alanyl-N- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) -N-methyl-glycinamide hydrochloride being quantitatively obtained as white amorphous Solid of melting point 165-175 ° C (slight decomposition) is obtained; [a] D20 = + 7.5 ° (c = 1 in water).

Analyse für C19H21C1N4Os (420,85): Analysis for C19H21C1N4Os (420.85):

Ber.: C 54,23 H 5,03 N 13,31 Cl ionisch 8,42 Gef.: C 54,12 H 5,30 N 13,05 Cl ionisch 8,42. Calc .: C 54.23 H 5.03 N 13.31 Cl ionic 8.42 Found: C 54.12 H 5.30 N 13.05 Cl ionic 8.42.

Beispiel 24 Example 24

a) 2,0 g 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin [J. B. Hester Jr., A. D. Rudzic und B. V. Kamdar, J. Med. Chem., 1971,14,1078] werden in 40 ml verdünnter Salzsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird zu einem Öl eingedampft, welches in Wasser gelöst und wieder eingedampft wird. Die letzten Spuren von Wasser werden durch Ausschütteln des Öls mit 50% Methanol/Toluol und anschliessender Eindampfung entfernt. Diese Behandlung wird dreimal mit 50% Methanol/Toluol und zweimal mit Toluol wiederholt. Man erhält 5-ChIor-2-(3-aminomethyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzophenon-hydrochlorid als einen Schaum. a) 2.0 g of 8-chloro-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] - [1,4] benzodiazepine [J. B. Hester Jr., A.D. Rudzic and B.V. Kamdar, J. Med. Chem., 1971, 14, 1078] are dissolved in 40 ml of dilute hydrochloric acid and left overnight at room temperature. The solution is evaporated to an oil, which is dissolved in water and evaporated again. The last traces of water are removed by shaking out the oil with 50% methanol / toluene and then evaporating. This treatment is repeated three times with 50% methanol / toluene and twice with toluene. 5-Chloro-2- (3-aminomethyl-5-methyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl) benzophenone hydrochloride is obtained as a foam.

b) Dieser Schaum wird in 25 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, und zur erhaltenen Lösung werden 2,64 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin N-hydroxysuccinimidester zugegeben. Die so erhaltene Lösung wird auf —20° C gekühlt. Während einer Zeit von 0,5 Stunden gibt man unter starkem Rühren eine Lösung von 2,1 ml N-Äthylmorpholin in 8,4 ml Dimethylformamid zu. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei —20° C gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in einem Gemisch von Dichlormethan und Wasser gelöst. Die Phasen werden getrennt und die wässrigen Phasen werden mit weiterem Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, fünfmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, welches an Silicagel chromatographiert wird. Das Eluieren wird anfänglich mit Chloroform und dann mit einer 2 %igen Methanollösung in Chloroform und dann mit einer 2%igen Methanollösung in Chloroform durchgeführt. Es werden 15 ml Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 1-25 enthalten das Chloroformeluat, während das gewünschte Produkt in den Fraktionen 48-57 enthalten ist. Diese letzterwähnten Fraktionen werden kombiniert, zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Essig-ester/PetroIäther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 5-Chlor-2-{[(N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)amino-methyl]-5-methyl-4H~l,2,4-triazol-4-yl}benzophenon vom Schmelzpunkt 84—88° C. b) This foam is dissolved in 25 ml of dry dimethylformamide and 2.64 g of N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanine N-hydroxysuccinimide ester are added to the solution obtained. The solution thus obtained is cooled to -20 ° C. A solution of 2.1 ml of N-ethylmorpholine in 8.4 ml of dimethylformamide is added over a period of 0.5 hours with vigorous stirring. The resulting reaction mixture is stirred at -20 ° C for 1 hour and then left overnight at room temperature. The solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in a mixture of dichloromethane and water. The phases are separated and the aqueous phases are extracted with further dichloromethane. The organic phases are combined, washed five times with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to an oil which is chromatographed on silica gel. Elution is carried out initially with chloroform and then with a 2% methanol solution in chloroform and then with a 2% methanol solution in chloroform. 15 ml fractions are collected. Fractions 1-25 contain the chloroform eluate, while fractions 48-57 contain the desired product. These last-mentioned fractions are combined, evaporated to dryness and the residue from ethyl acetate / petroleum ether is brought to crystallization. 5-Chloro-2 - {[(N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl) amino-methyl] -5-methyl-4H ~ l, 2,4-triazol-4-yl} benzophenone with a melting point of 84-88 ° C. is obtained .

c) 0,50 g 5-Chlor-2-{[(N-benzyloxyearbonyl-L-phenyl-alanyl)-aminomethyl]-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yI}benzo-phenon werden während 1 Stunde mit einer 35%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig behandelt. Der nach Zugabe von trockenem Diäthyläther ausgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das rohe Produkt wird durch Ausfällung aus Methanol/Essigester gereinigt. Man erhält 5-Chlor-2-[3-(L-phenylalanyl-aminomethyl)-5-methyI-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon-dihydrobromid vom Schmelzpunkt 164—171° C (leichte Zersetzung). c) 0.50 g of 5-chloro-2 - {[(N-benzyloxyearbonyl-L-phenylalanyl) aminomethyl] -5-methyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yI} benzophenone are treated for 1 hour with a 35% solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid. The solid which separates out after the addition of dry diethyl ether is filtered off, washed with ether and dried in vacuo. The crude product is purified by precipitation from methanol / ethyl acetate. 5-Chloro-2- [3- (L-phenylalanylaminomethyl) -5-methyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone dihydrobromide with a melting point of 164-171 ° C. (slight decomposition ).

Analyse für C26H26Br2ClN502 (635,79): Analysis for C26H26Br2ClN502 (635.79):

Ber.: C 49,12 H 4,12 N 11,02 Cl 5,58 Br 25,14 Calculated: C 49.12 H 4.12 N 11.02 Cl 5.58 Br 25.14

Gef.: C 48,15 H 4,14 N 10,66 Cl 5,32 Found: C 48.15 H 4.14 N 10.66 Cl 5.32

Br 24,52 H2Ö 1,83. Br 24.52 H2Ö 1.83.

Wasserfrei: C 49,05 H 4,01 N 10,86 Cl 5,42 Br 24,98. Anhydrous: C 49.05 H 4.01 N 10.86 Cl 5.42 Br 24.98.

Beispiel 25 Example 25

In analoger Weise wie in Beispiel 24 beschrieben, jedoch unter Verwendung von Na,NE-DitertbutoxycarbonyI-L-lysin-N-hydroxysuccinimidester erhält man 5-Chlor-2-[3-(L-lysyl-aminoäthyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon-tri-hydrobromid als lyophilisierten Feststoff; [a]D20 = +11,0° (c = 1 in Wasser). 5-Chloro-2- [3- (L-lysylaminoethyl) -5-methyl-4H is obtained in a manner analogous to that described in Example 24, but using Na, NE-di-tert-butoxycarbonyl-L-lysine-N-hydroxysuccinimide ester -l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone tri hydrobromide as a lyophilized solid; [a] D20 = + 11.0 ° (c = 1 in water).

Analyse für C23H3oBr3C102 (697,71): Analysis for C23H3oBr3C102 (697.71):

Ber.: C 39,60 H 4,33 N 12,05 Br 34,36 Gef.: C 38,23 H 4,38 N 11,55 Br 33,40 H2Ö 2,58. Calc .: C 39.60 H 4.33 N 12.05 Br 34.36 Found: C 38.23 H 4.38 N 11.55 Br 33.40 H2Ö 2.58.

Wasserfrei: C 39,24 H 4,21 N 11,86 Br 34,28. Anhydrous: C 39.24 H 4.21 N 11.86 Br 34.28.

Beispiel 26 Example 26

In analoger Weise wie in Beispiel 24 beschrieben erhält man 2',5-Dichlor-2-[3-(L-phenylalanylaminomethyl)-5-me-thyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon-dihydrobromid vom Schmelzpunkt 188—193° C. In an analogous manner to that described in Example 24, 2 ', 5-dichloro-2- [3- (L-phenylalanylaminomethyl) -5-methyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone is obtained. dihydrobromide melting point 188-193 ° C.

Analyse für C26H2sBr2Cl2Ns02 (670,25): Analysis for C26H2sBr2Cl2Ns02 (670.25):

Ber.:' C 46,59 H 3,76 N 10,45 Br 23,84 Cl 10,58 Calculated: 'C 46.59 H 3.76 N 10.45 Br 23.84 Cl 10.58

Gef.: C 46,02 H 3,83 N 10,03 Br 23,33 Found: C 46.02 H 3.83 N 10.03 Br 23.33

Cl 10,35 H2ö 1,90. Cl 10.35 H2ö 1.90.

Wasserfrei: C 46,91 H 3,69 N 10,22 Br 23,78 Cl 10,55. Anhydrous: C 46.91 H 3.69 N 10.22 Br 23.78 Cl 10.55.

Beispiel 27 Example 27

In analoger Weise wie in Beispiel 24 beschrieben erhält man 2',5-Dichlor-2-[3-(L-lysylaminomethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon-hydrobromid (1:2,9) vom Schmelzpunkt 240-245°C; [a]D20 = +9,8° (c = 1 in Wasser). Analyse für C23H26C12N6Ö2 • 2,9 HBr (724,07): Ber.: C38,15 H 4,02 N 11,61 Br ionisch 32,00 Gef.: C 37,84 H 4,13 N 11,18 Br ionisch 31,30 H20 1,23. In an analogous manner to that described in Example 24, 2 ', 5-dichloro-2- [3- (L-lysylaminomethyl) -5-methyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone hydrobromide ( 1: 2.9) melting point 240-245 ° C; [a] D20 = + 9.8 ° (c = 1 in water). Analysis for C23H26C12N6Ö2 • 2.9 HBr (724.07): Calc .: C38.15 H 4.02 N 11.61 Br ionic 32.00 Found: C 37.84 H 4.13 N 11.18 Br ionic 31.30 H20 1.23.

Wasserfrei: C 38,31 H 4,04 NI 1,32 Br ionisch 31,69. Anhydrous: C 38.31 H 4.04 NI 1.32 Br ionic 31.69.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

17 17th

620 900 620 900

Beispiel 28 Example 28

Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 24 beschrieben erhält man 2',5-Dichlor-2-(3-glycylaminomethyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzophenon-dihydrobromid-methanolat vom Schmelzpunkt 235-240° C. Using an analogous procedure as described in Example 24, 2 ', 5-dichloro-2- (3-glycylaminomethyl-5-methyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl) benzophenone dihydrobromide methanolate with melting point 235 is obtained -240 ° C.

Analyse für C20H23Br2Cl2N5O3 (612,15): Analysis for C20H23Br2Cl2N5O3 (612.15):

Ber.: C 39,24 H 3,79 N 11,44 Br 26,11 Cl 11.58 Calc .: C 39.24 H 3.79 N 11.44 Br 26.11 Cl 11.58

Gef.: C 39,39 H 3,67 N 11,30 Br 26,10 Cl 11,58. Found: C 39.39 H 3.67 N 11.30 Br 26.10 Cl 11.58.

Beispiel 29 Example 29

a) Eine Lösung von 200 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 2 Liter Tetrahydrofuran und 250 ml Benzol wird unter Kühlen in einem Eisbad mit Methylamin gesättigt. Eine Lösung von 190 g Titantetrachlorid in 250 ml Benzol wird hierauf während 15 Minuten durch einen Tropfkanal zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch gerührt und während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Hierauf werden 600 ml Wasser langsam zum gekühlten Gemisch zugegeben. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und gut mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird gesammelt und liefert 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiaze-pin vom Schmelzpunkt 204—206° C. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 204-206° C. a) A solution of 200 g of 7-chloro-l, 3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -2H-l, 4-benzodiazepin-2-one in 2 liters of tetrahydrofuran and 250 ml of benzene is cooled in saturated with methylamine in an ice bath. A solution of 190 g titanium tetrachloride in 250 ml benzene is then added over 15 minutes through a drip channel. When the addition is complete, the mixture is stirred and heated to reflux for 3 hours. Then 600 ml of water are slowly added to the cooled mixture. The inorganic material is removed by filtration and washed well with tetrahydrofuran. The aqueous phase is separated off and the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. The crystalline residue is collected and gives 7-chloro-5- (2-fluorophenyl) -2-methylamino-3H-1,4-benzodiaze-pin with a melting point of 204-206 ° C. An analytical sample is recrystallized from methylene chloride / ethanol and shows the melting point 204-206 ° C.

b) 8,63 g Natriumnitrit werden in drei Portionen während einem Zeitraum von 15 Minuten zu einer Lösung von 30,15 g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodi-azepin in 150 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft (zum Schluss azeotrop mit Toluol) und liefern rohes 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-l,4-benzodiaze-pin als gelbes Öl. b) 8.63 g of sodium nitrite are added in three portions over a period of 15 minutes to a solution of 30.15 g of 7-chloro-5- (2-fluorophenyl) -2-methylamino-3H-l, 4-benzodi-azepine placed in 150 ml of glacial acetic acid. The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour, then diluted with water and extracted with methylene chloride. The extracts are washed with saturated sodium carbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated (finally azeotropically with toluene) and provide crude 7-chloro-5- (2-fluorophenyl) -2- (N-nitrosomethylamino) -3H-l, 4-benzodiaze -pin as a yellow oil.

c) Dieses Öl wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst und zu einer Mischung von 200 ml Dimethylformamid, 50 ml Ni-tromethan und 11,1 g Kalium-tert.-butoxyd, welches während 15 Minuten unter Stickstoff gerührt wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, durch Zugabe von Eisessig angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Diäthyläther erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fIuorphe-nyl)-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 170—172° C. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 174-176° C. c) This oil is dissolved in 100 ml of dimethylformamide and added to a mixture of 200 ml of dimethylformamide, 50 ml of Ni-tromethane and 11.1 g of potassium tert-butoxide, which was stirred under nitrogen for 15 minutes. The reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature, acidified by adding glacial acetic acid, diluted with water and extracted with methylene chloride. The extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. Crystallization of the residue from diethyl ether gives 7-chloro-1,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -2-nitromethylene-2H-1,4-benzodiazepine with a melting point of 170-172 ° C. An analytical sample is recrystallized from methylene chloride / ethanol and shows a melting point of 174-176 ° C.

d) Eine Lösung von 16,5 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin in 500 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Methanol wird während 2,5 Stunden bei Atmosphärendruck mit 5 Teelöffeln Raneynickel hydriert. Abtrennung des Katalysators und Eindampfen liefern rohes 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphe- d) A solution of 16.5 g of 7-chloro-l, 3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -2-nitromethylene-2H-l, 4-benzodiazepine in 500 ml of tetrahydrofuran and 250 ml of methanol is added during 2. Hydrogenated for 5 hours at atmospheric pressure with 5 teaspoons of Raney nickel. Separation of the catalyst and evaporation provide crude 2-aminomethyl-7-chloro-2,3-dihydro-5- (2-fluorophe-

nyl )-lH-l,4-benzodiazepin. nyl) -lH-l, 4-benzodiazepine.

e) 7 ml Essigsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 6.16 g rohen 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-lH-l,4-benzodiazepin in 200 ml Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wird mit 200 ml gesättigter Natriumbicar-bonatlösung überschichtet und das Gemisch wird während 20 Minuten gerührt. Die organischen Phasen werden abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält harziges 2-Acetami-nomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-ben-zodiazepin. Dieses Produkt wird mit 40 g Polyphosphorsäure während 10 Minuten auf 150° C erwärmt. Die gekühlte Mischung wird in Wasser gelöst, mit Ammoniak und Eis alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über 120 g Silicagel chromatographiert, wobei man 20%iges Methanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet. Die klaren Fraktionen werden kombiniert und eingedampft. Man erhält harziges 8-Chlor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-l-me-thyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin. Eine Mischung dieses Materials mit 500 ml Toluol und 30 g Mangandioxyd wird während 1,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren über Celit abgetrennt. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Diäthyläther kristallisiert, wobei man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 152-154° C erhält. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. e) 7 ml of acetic anhydride are added to a solution of 6.16 g of crude 2-aminomethyl-7-chloro-2,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -1H-1,4-benzodiazepine in 200 ml of methylene chloride. The solution is covered with 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution and the mixture is stirred for 20 minutes. The organic phases are separated off, washed with sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated. Resinous 2-acetaminomethyl-7-chloro-2,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -1H-1,4-ben-zodiazepine is obtained. This product is heated to 40 ° C. with 40 g of polyphosphoric acid for 10 minutes. The cooled mixture is dissolved in water, made alkaline with ammonia and ice and extracted with methylene chloride. The extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed over 120 g of silica gel, using 20% methanol in methylene chloride as the mobile phase. The clear fractions are combined and evaporated. Resinous 8-chloro-3a, 4-dihydro-6- (2-fluorophenyl) -l-methyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine is obtained. A mixture of this material with 500 ml of toluene and 30 g of manganese dioxide is heated to reflux for 1.5 hours. The manganese dioxide is separated off by filtering through Celite. The filtrate is evaporated and the residue is crystallized from diethyl ether, 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine melting at 152-154 ° C. An analytical sample is recrystallized from methylene chloride / hexane.

f) 2,0 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin werden in 15 ml verdünnter Salzsäure gelöst, worauf die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Das nach Eindampfen der Lösung erhaltene Öl wird in Wasser gelöst und die wässrige Lösung wird wieder eingedampft. Die letzten Spuren von Wasser werden durch Ausschütteln mit 50% Methanol/Toluol gefolgt durch Eindampfen entfernt. Dieses Verfahren wird dreimal mit 50% Methanol/Toluol und zweimal mit Toluol wiederholt. Man erhält 5-Chlor-2'-fluor-2-(5-aminomethyl-2-methyl-l-imidazo-lyl)-benzophenon-dihydrochlorid als fahlgelben Feststoff. f) 2.0 g of 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -l-methyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine are dissolved in 15 ml of dilute hydrochloric acid, after which the solution is left overnight at room temperature. The oil obtained after evaporating the solution is dissolved in water and the aqueous solution is evaporated again. The last traces of water are removed by shaking with 50% methanol / toluene followed by evaporation. This procedure is repeated three times with 50% methanol / toluene and twice with toluene. 5-Chloro-2'-fluoro-2- (5-aminomethyl-2-methyl-l-imidazolyl) benzophenone dihydrochloride is obtained as a pale yellow solid.

g) Dieser Feststoff wird in 20 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, und der erhaltenen Lösung werden 1,56 g N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl N-hydroxysuccinimidester zugegeben. Die Lösung wird darauf auf —20° C gekühlt. Während einer Zeit von 20 Minuten wird unter heftigem Rühren tropfweise eine Lösung von 2,5 ml N-Äthylmorpholin in 10 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei —20° C gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in einem Gemisch von Chloroform und Wasser gelöst. Die Phasen werden abgetrennt und die wässrige Phase wird zusätzlich mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden kombiniert, fünfmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl wird an 100 g Silicagel chromatographiert, wobei 4% Methanol in Chloroform als Eluiermittel verwendet wird. Es werden 15 ml Fraktionen gesammelt. Das gewünschte Produkt ist in den Fraktionen 25—36 eluiert. Diese Fraktionen werden kombiniert, zur Trockene eingedampft und das erhaltene öl aus Äther kristallisiert. Man erhält 5-Chlor-2'-fluor-2-{5-[(N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl)-aminomethyl] -l-imidazolyl}benzophenon vom Schmelzpunkt 63—75°C (Zersetzung). g) This solid is dissolved in 20 ml of dry dimethylformamide, and 1.56 g of N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl N-hydroxysuccinimide ester are added to the solution obtained. The solution is then cooled to -20 ° C. A solution of 2.5 ml of N-ethylmorpholine in 10 ml of dimethylformamide is added dropwise with vigorous stirring over a period of 20 minutes. The mixture is stirred at -20 ° C for 1 hour and then left at room temperature overnight. The solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in a mixture of chloroform and water. The phases are separated and the aqueous phase is additionally extracted with chloroform. The organic phases are combined, washed five times with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The oil obtained is chromatographed on 100 g of silica gel, using 4% methanol in chloroform as the eluent. 15 ml fractions are collected. The desired product is eluted in fractions 25-36. These fractions are combined, evaporated to dryness and the oil obtained crystallized from ether. 5-Chloro-2'-fluoro-2- {5 - [(N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl) aminomethyl] -l-imidazolyl} benzophenone of melting point 63-75 ° C. (decomposition) is obtained.

Analyse für C32H32CIFN404 (591,09): Analysis for C32H32CIFN404 (591.09):

Ber.: C 65,02 H 5,46 N 9,48 Gef.: C 64,66 H 5,61 N 9,19. Calc .: C 65.02 H 5.46 N 9.48 Found: C 64.66 H 5.61 N 9.19.

h) 0,40 g 5-Chlor-2'-fluor-2-{5-[(N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl)aminomethyl]-l-imidazolyl}benzophenon wird während 45 Minuten mit einer 35%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig behandelt. Nach Versetzen mit trockenem Diäthyläther erhält man einen öligen Feststoff. Das Produkt wird aus Methanol/Essigester ausgefällt, in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Man erhält 5-Chlor-2'-fluor-2-[5-(L-leucylaminome-thyl)-2-methyl-l-imidazolyl]benzophenon-difiydrobromid; |«]D20 = _5,5° (c = 0,2708 in Wasser). h) 0.40 g of 5-chloro-2'-fluoro-2- {5 - [(N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl) aminomethyl] -l-imidazolyl} benzophenone is stirred for 45 minutes with a 35% solution of hydrogen bromide treated in glacial acetic acid. After adding dry diethyl ether, an oily solid is obtained. The product is precipitated from methanol / ethyl acetate, dissolved in water and freeze-dried. 5-Chloro-2'-fluoro-2- [5- (L-leucylaminomethyl) -2-methyl-l-imidazolyl] benzophenone difiydrobromide is obtained; | «] D20 = _5.5 ° (c = 0.2708 in water).

s io s io

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

620 900 620 900

18 18th

Analyse für C24H28Br2ClFN402 (618,77): Analysis for C24H28Br2ClFN402 (618.77):

Ber.:' C 46,59 H 4,56 N 9,05 Br 25,82 Gef.: C 44,93 H 4,74 N 8,56 Br 25,04 H20 3,55. Calc .: 'C 46.59 H 4.56 N 9.05 Br 25.82 Found: C 44.93 H 4.74 N 8.56 Br 25.04 H20 3.55.

Wasserfrei: C 46,58 H 4,50 N 8,87 Br 25,96. Anhydrous: C 46.58 H 4.50 N 8.87 Br 25.96.

Beispiel 30 Example 30

In analoger Weise wie in Beispiel 29 erhält man 5-Chlor-2'-fluor-5-[(L-alanylaminomethyl)-2-methyl-l-imidazolyl]-benzophenon-dihydrobromid vom Schmelzpunkt 90-110° C 5 (leichte Zersetzung). 5-Chloro-2'-fluoro-5 - [(L-alanylaminomethyl) -2-methyl-l-imidazolyl] benzophenone dihydrobromide of melting point 90-110 ° C. 5 (easy decomposition ).

Claims (48)

620 900620 900 1 ^ 1 ^ N — C^ N - C ^ CH-NH-R' CH-NH-R ' C=0 C = 0 R1 R1 Ia worin R, R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und R4 Wasserstoff, Methyl, Cyclopropylmethyl, Di-(C1-C4)-alkylaminoäthyl, Methoxymethyl oder Hydroxy-- 65 äthyl bedeutet, Ia in which R, R1, R2 and R3 have the meaning given in claim 1, and R4 is hydrogen, methyl, cyclopropylmethyl, di- (C1-C4) -alkylaminoethyl, methoxymethyl or hydroxy-- 65 ethyl, oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird. or an acid addition salt thereof is prepared. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel I, worin R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, A ein Stickstoffatom bedeutet, welches durch eine Methyl-, Cyclopropylmethyl-, Di-(C1-C4)-alkylaminoäthyl-, Methoxymethyl- oder Hydroxyäthylgruppe substituiert sein kann, B eine Carbonylgruppe bedeutet, R Nitro bedeutet und R2 den Acylrest einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, welche durch Ni-trierungsmittel nicht beeinträchtigt wird, wobei alle ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltenden derartigen Acylreste die L- oder D,L-Konfiguration aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel 2. A process for the preparation of compounds of the formula I given in claim 1, in which R1 and R3 have the meaning given in claim 1, A denotes a nitrogen atom which is generated by a methyl, cyclopropylmethyl, di (C1-C4) alkylaminoethyl -, Methoxymethyl- or hydroxyethyl group can be substituted, B represents a carbonyl group, R represents nitro and R2 represents the acyl radical of a naturally occurring amino acid which is not impaired by nitrating agents, all such acyl radicals containing an asymmetric carbon atom being the L or D , L configuration, characterized in that a compound of the general formula R4 R4 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylketone der allgemeinen Formel PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of substituted phenyl ketones of the general formula R1 R1 I I. A-8-CH-NH-R2 A-8-CH-NH-R2 3 3rd 620 900 620 900 la, worin R Chlor oder Brom oder Nitro, R1 Wasserstoff, R3 Phenyl, o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl und R4 Wasserstoff, Methyl, Diäthylaminoäthyl oder Methoxymethyl bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird. la, wherein R is chlorine or bromine or nitro, R1 is hydrogen, R3 is phenyl, o-fluorophenyl, o-chlorophenyl or 2-pyridyl and R4 is hydrogen, methyl, diethylaminoethyl or methoxymethyl, or an acid addition salt thereof is prepared. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes racemisches Produkt in seine optischen Isomeren auftrennt und das L-Isomere isoliert. 3. The method according to claim 1, characterized in that a racemic product obtained is separated into its optical isomers and the L-isomer is isolated. 4 4th 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 4. The method according to claim 1 or 3, characterized in that a compound of the formula 50 50 55 55 60 60 5 5 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der in Anspruch 4 angegebenen Formel 5. The method according to claim 4, characterized in that a compound of the formula given in claim 4 6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 6. The method according to claim 1 or 3, characterized in that a compound of the formula -C -C ; H-NH-R ; H-NH-R R R worin R, R\ R2, R3 und Ra die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, wherein R, R \ R2, R3 and Ra have the meaning given in claim 1, oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird. or an acid addition salt thereof is prepared. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der in Anspruch 6 angegebenen Formel Ib, worin R Chlor, R1 Wasserstoff, R3 Phenyl oder o-Chlor-phenyl und Ra Methyl oder Hydroxymethyl bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird. 7. The method according to claim 6, characterized in that a compound of the formula Ib given in claim 6, wherein R is chlorine, R1 is hydrogen, R3 is phenyl or o-chlorophenyl and Ra is methyl or hydroxymethyl, or an acid addition salt thereof. 8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 8. The method according to claim 1 or 3, characterized in that a compound of the general formula CH-NH-R CH-NH-R R R worin R, R1, R2, R3, Ra und Rb die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, wherein R, R1, R2, R3, Ra and Rb have the meaning given in claim 1, oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird. or an acid addition salt thereof is prepared. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der in Anspruch 8 angegebenen Formel Ic, worin Ra und Rb je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird. 9. The method according to claim 8, characterized in that a compound of the formula Ic given in claim 8, wherein Ra and Rb are each hydrogen or lower alkyl, or an acid addition salt thereof is prepared. 10 10th 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der in Anspruch 8 angegebenen Formel Ic, worin R Chlor, R1 Wasserstoff, R3 Phenyl oder o-Fluorphenyl, Ra Methyl oder Hydroxymethyl und Rb,Wasserstoff bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird. 10. The method according to claim 8, characterized in that a compound of the formula Ic given in claim 8, wherein R is chlorine, R1 is hydrogen, R3 is phenyl or o-fluorophenyl, Ra is methyl or hydroxymethyl and Rb is hydrogen, or an acid addition salt thereof becomes. 10 10th worin entweder A ein Stickstoffatom bedeutet, welches durch eine Methyl-, Cyclopropylmethyl-, Di-(C1-C4)-alkylamino-äthyl-, Methoxymethyl- oder Hydroxyäthylgruppe substituiert sein kann und B eine Carbonylgruppe bedeutet oder A und B zusammen die Gruppe der Formel wherein either A represents a nitrogen atom which can be substituted by a methyl, cyclopropylmethyl, di (C1-C4) alkylaminoethyl, methoxymethyl or hydroxyethyl group and B represents a carbonyl group or A and B together the group of the formula Ra—C Ra — C N N /N'< / N '< bedeuten, in welcher Ra Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hy-droxymethyl und X ein Stickstoffatom oder die Gruppe C—Rb bedeuten, worin Rb Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydro-xymethyl bedeutet, R Halogen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet, R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R2 den Acylrest einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, wobei alle ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltenden derartigen Acylreste die L- oder D,L-Konfiguration aufweisen, und R3 Phenyl, Halophenyl oder 2-Pyridyl bedeutet, mean in which Ra represents hydrogen, lower alkyl or hydroxymethyl and X represents a nitrogen atom or the group C — Rb, in which Rb represents hydrogen, lower alkyl or hydroxymethyl, R represents halogen, nitro or trifluoromethyl, R1 represents hydrogen or lower alkyl R 2 denotes the acyl residue of a naturally occurring amino acid, all such acyl residues containing an asymmetric carbon atom having the L or D, L configuration, and R 3 denotes phenyl, halophenyl or 2-pyridyl, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel and their acid addition salts, characterized in that from a compound of the general formula 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 4, 5, 6, 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung, worin R Brom und R3 2-Pyridyl bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird. 11. The method according to any one of claims 1, 3, 4, 5, 6, 8 and 9, characterized in that a compound in which R is bromine and R3 is 2-pyridyl, or an acid addition salt thereof is prepared. 11 11 worin A, B, R, R1 und R3 obige Bedeutung besitzen und R20 den Acylrest einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, in welchem alle vorhandenen Aminogruppen in geschützter Form vorliegen und allfällige weitere funktionelle Gruppen, sofern nötig, ebenfalls in geschützter Form vorliegen, wobei alle ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltenden derartigen Acylreste die L- oder D,L-Konfiguration aufweisen, wherein A, B, R, R1 and R3 have the above meaning and R20 is the acyl residue of a naturally occurring amino acid, in which all amino groups present are in protected form and any other functional groups, if necessary, are also in protected form, all of which are such asymmetric carbon atom-containing acyl radicals which have the L or D, L configuration, die vorhandene(n) Schutzgruppe(n) entfernt und erwünschten falls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt. the protective group (s) present are removed and, if desired, if a free base obtained is converted into an acid addition salt or an obtained acid addition salt is converted into the free base or into another acid addition salt. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung, worin der Acylrest R2 von einer L-Aminosäure hergeleitet ist; oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird. 12. The method according to any one of claims 1 and 3 to 11, characterized in that a compound in which the acyl radical R2 is derived from an L-amino acid; or an acid addition salt thereof is prepared. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die L-Aminosäure L-Phenylalanin oder L-Lysin ist. 13. The method according to claim 12, characterized in that the L-amino acid is L-phenylalanine or L-lysine. 14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet. 14. The method according to claim 11, characterized. dass man L-Phenylalanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycin-amid herstellt. that one produces L-phenylalanyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycine amide. 15 15 15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Glycyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid herstellt. 15. The method according to claim 11, characterized in that one produces glycyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide. 16. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Leucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid herstellt. 16. The method according to claim 11, characterized in that producing L-leucyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide. 17. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Lysyl-N-(4-brom-2-picoIinoylphenyl)glycinamid herstellt. 17. The method according to claim 11, characterized in that producing L-lysyl-N- (4-bromo-2-picoIinoylphenyl) glycinamide. 18. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Isoleucyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycin-amid herstellt. 18. The method according to claim 11, characterized in that one produces L-isoleucyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycine amide. 19. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man L-y-Glutamyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycin-amid herstellt. 19. The method according to claim 11, characterized in that one produces L-y-glutamyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycine amide. 20 20th 20. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Alanyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid herstellt. 20. The method according to claim 11, characterized in that one produces L-alanyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide. 20 20th N—C<^ N — C <^ CH-NH-R CH-NH-R 21. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Arginyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycinamid herstellt. 21. The method according to claim 11, characterized in that L-arginyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycinamide is prepared. 21 21st C=0 C = 0 III III worin R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, R4 Wasserstoff, Methyl, Cyclopropylmethyl, Di-(C1-C4)-alkylaminoäthyl, Methoxymethyl oder Hydroxyäthyl bedeutet und R21 den Acylrest einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, welche durch Nitrierungsmittel nicht beeinträchtigt wird, in welchem alle vorhandenen Aminogruppen in geschützter Form vorliegen und allfällige weitere funktionelle Gruppen, sofern nötig, ebenfalls in geschützter Form vorliegen, wobei alle ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltenden derartigen Acylreste die L- oder D,L-Konfiguration aufweisen, wherein R1 and R3 have the meaning given in claim 1, R4 is hydrogen, methyl, cyclopropylmethyl, di- (C1-C4) -alkylaminoethyl, methoxymethyl or hydroxyethyl and R21 is the acyl radical of a naturally occurring amino acid which is not impaired by nitrating agents, in which all the amino groups present are in protected form and any further functional groups, if necessary, are also in protected form, all of such acyl radicals containing an asymmetric carbon atom having the L or D, L configuration, die vorhandene(n) Schutzgruppe(n) entfernt, die erhaltene Verbindung nitriert und erwünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt. the protective group (s) present are removed, the compound obtained is nitrided and, if desired, a free base obtained is converted into an acid addition salt or an acid addition salt obtained into the free base or into another acid addition salt. 22. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man L-cc-Glutamyl-N-(4-brom-2-picolinoylphenyl)glycin-amid herstellt. 22. The method according to claim 11, characterized in that one produces L-cc-glutamyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphenyl) glycine amide. 23. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)glycinamid herstellt. 23. The method according to claim 5, characterized in that one produces glycyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) glycinamide. 24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid herstellt. 24. The method according to claim 1, characterized in that one produces glycyl-N- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) glycinamide. 25 25th 25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Prolyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid herstellt. 25. The method according to claim 1, characterized in that one produces L-prolyl-N- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) glycinamide. 26. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylglycin-amid herstellt. 26. The method according to claim 5, characterized in that one produces glycyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycine amide. 27. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Alanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methyl-glycinamid herstellt. 27. The method according to claim 5, characterized in that L-alanyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methyl-glycinamide is prepared. 28. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-me-thylglycinamid herstellt. ' 28. The method according to claim 5, characterized in that L-phenylalanyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylglycinamide is prepared. ' 29. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-methylgIy-cinamid herstellt. 29. The method according to claim 5, characterized in that one produces L-lysyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methylgly-cinamid. 30 30th 30. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Leucyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyI)-N-methyl-glycinamid herstellt. 30. The method according to claim 5, characterized in that L-leucyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methyl-glycinamide is prepared. 31. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycin-amid herstellt. 31. The method according to claim 5, characterized in that L-phenylalanyl-N- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) glycine amide is prepared. 32. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man L-ArginyI-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyI)glycinamid herstellt. 32. The method according to claim 5, characterized in that one produces L-ArginyI-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyI) glycinamide. 33. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Alanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)-N-methyIgly-cinamid herstellt. 33. The method according to claim 1, characterized in that L-alanyl-N- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) -N-methyIgly-cinamide is prepared. 34. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man L-AlanyI-N-[2-(2'-fIuorbenzoyl)-4-nitrophenyl]-N-methylglycinamid herstellt. 34. The method according to claim 1, characterized in that L-AlanyI-N- [2- (2'-fluorobenzoyl) -4-nitrophenyl] -N-methylglycinamide is prepared. 35 35 35. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Phenylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N-me-thyl-L-alaninamid herstellt. 35. The method according to claim 5, characterized in that L-phenylalanyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -N-methyl-L-alaninamide is prepared. 35 35 36. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[3-(L-phenylalanylaminomethyl)-5-me-thyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl-]benzophenon herstellt. 36. The method according to claim 7, characterized in that 5-chloro-2- [3- (L-phenylalanylaminomethyl) -5-methyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl-] benzophenone is prepared . 37. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-[3-(L-lysyiaminomethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon herstellt. 37. The method according to claim 7, characterized in that 5-chloro-2- [3- (L-lysyiaminomethyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone is prepared. 38. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 2',5-Dichlor-2-[3-(L-phenylalanylaminomethyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon herstellt. 38. The method according to claim 7, characterized in that 2 ', 5-dichloro-2- [3- (L-phenylalanylaminomethyl) -5-methyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone is prepared . 39. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 2',5-Dichlor-2-[3-(L-lysylaminomethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon herstellt. 39. The method according to claim 7, characterized in that 2 ', 5-dichloro-2- [3- (L-lysylaminomethyl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone is prepared . 40. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass 2',5-Dichlor-2-(3-glycylaminomethyl)-5-methyI-4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzophenon herstellt. 40. The method according to claim 7, characterized in that 2 ', 5-dichloro-2- (3-glycylaminomethyl) -5-methyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl) produces benzophenone. 40 40 40 40 Rl Rl I I. A-B-CH-NH-R20 A-B-CH-NH-R20 41. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2'-fluor-2-[5-(L-leucylaminomethyl)-2-me-thyl-l-imidazolyl]benzophenon herstellt. 41. The method according to claim 10, characterized in that 5-chloro-2'-fluoro-2- [5- (L-leucylaminomethyl) -2-methyl-l-imidazolyl] benzophenone is prepared. 42. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2'-fluor-2-[5-(L-alanylaminomethyl)-2-me-thyl-l-imidazolyl]benzophenon herstellt. 42. The method according to claim 10, characterized in that 5-chloro-2'-fluoro-2- [5- (L-alanylaminomethyl) -2-methyl-l-imidazolyl] benzophenone is prepared. 43. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes racemisches Produkt in seine optischen Isomeren auftrennt und das L-Isomere isoliert. 43. The method according to claim 2, characterized in that a racemic product obtained is separated into its optical isomers and the L-isomer is isolated. 44. Verfahren nach Anspruch 2 oder 43, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung, worin der Acylrest R2 von einer L-Aminosäure hergeleitet ist oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt wird. 44. The method according to claim 2 or 43, characterized in that a compound in which the acyl radical R2 is derived from an L-amino acid or an acid addition salt thereof is prepared. 45. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid herstellt. 45. The method according to claim 2, characterized in that one produces glycyl-N- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) glycinamide. 45 45 50 50 55 55 60 60 65 65 620 900 620 900 45 45 C=0 C = 0 46. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Prolyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyl)glycinamid herstellt. 46. The method according to claim 2, characterized in that one produces L-prolyl-N- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) glycinamide. 47. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Alanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophenyI)-N-methylgly-cinamid herstellt. 47. The method according to claim 2, characterized in that L-alanyl-N- (2-benzoyl-4-nitrophenyI) -N-methylgly-cinamide is prepared. 48. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Alanyl-N-[2-(2'-fluorbenzoyl)-4-nitrophenyl]-N-methylglycinamid herstellt. 48. The method according to claim 2, characterized in that L-alanyl-N- [2- (2'-fluorobenzoyl) -4-nitrophenyl] -N-methylglycinamide is prepared.
CH1053375A 1974-08-20 1975-08-13 Process for the preparation of substituted phenylketones CH620900A5 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB36567/74A GB1517164A (en) 1974-08-20 1974-08-20 Substituted-phenyl ketones and a process for the manufacture thereof
GB2182175 1975-05-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH620900A5 true CH620900A5 (en) 1980-12-31

Family

ID=26255542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1053375A CH620900A5 (en) 1974-08-20 1975-08-13 Process for the preparation of substituted phenylketones

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS6018656B2 (en)
AR (1) AR217041A1 (en)
AT (1) AT348985B (en)
AU (1) AU502104B2 (en)
CA (1) CA1177069A (en)
CH (1) CH620900A5 (en)
DD (1) DD123086A5 (en)
DE (1) DE2537069A1 (en)
DK (1) DK149284C (en)
ES (1) ES440315A1 (en)
FI (1) FI66592C (en)
FR (1) FR2282261A1 (en)
GB (1) GB1517164A (en)
IL (1) IL47936A (en)
LU (1) LU73219A1 (en)
NL (1) NL7509884A (en)
NO (1) NO150199C (en)
PH (1) PH16616A (en)
SE (1) SE426319B (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2754112A1 (en) * 1977-12-05 1979-06-13 Kali Chemie Pharma Gmbh 1,4-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES, THEIR SALTS AND MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS
IN184976B (en) * 1996-06-13 2000-10-14 Ranbaxy Lab Ltd

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3709898A (en) * 1971-02-09 1973-01-09 Upjohn Co Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates
JPS526861B2 (en) * 1972-05-27 1977-02-25
ZA735932B (en) * 1972-09-21 1974-07-31 Hoffmann La Roche Benzodiazepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE426319B (en) 1982-12-27
CA1177069A (en) 1984-10-30
FI66592C (en) 1984-11-12
DD123086A5 (en) 1976-11-20
IL47936A (en) 1980-01-31
DK149284B (en) 1986-04-21
SE7509268L (en) 1976-02-23
FI752350A (en) 1976-02-21
DE2537069A1 (en) 1976-03-04
JPS51125048A (en) 1976-11-01
AU502104B2 (en) 1979-07-12
PH16616A (en) 1983-11-28
NL7509884A (en) 1976-02-24
LU73219A1 (en) 1977-04-15
DK149284C (en) 1986-10-13
ATA642175A (en) 1978-08-15
AR217041A1 (en) 1980-02-29
GB1517164A (en) 1978-07-12
FI66592B (en) 1984-07-31
NO150199C (en) 1984-09-05
NO752876L (en) 1976-02-23
FR2282261A1 (en) 1976-03-19
IL47936A0 (en) 1975-11-25
AU8407475A (en) 1977-02-24
DE2537069C2 (en) 1988-09-08
AT348985B (en) 1979-03-12
NO150199B (en) 1984-05-28
JPS6018656B2 (en) 1985-05-11
FR2282261B1 (en) 1978-11-10
DK373975A (en) 1976-02-21
ES440315A1 (en) 1977-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0801651B1 (en) Hydroxymethylimidazodiazepines and their esters
DE69100128T2 (en) TRH derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions.
EP0059386B1 (en) Imidazodiazepines, intermediate products and process for their preparation, and medicines containing them
US3121076A (en) Benzodiazepinones and processes
CH661931A5 (en) N-SUBSTITUTED AMIDOAMINOSAURS, THEIR ESTERS AND AMIDES.
DE2609486C2 (en)
DE3177306T2 (en) Processes and compounds for the production of H-ARG-X-Z-Y-TYR-R.
DD151745A5 (en) PROCESS FOR PREPARING TRIPEPTIDES
DE60132891T2 (en) CYCLIC UREA COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US4007219A (en) Benzophenone glycinamide derivatives
DE3024313C2 (en)
DE1935402A1 (en) New sulfonated peptides
CH620900A5 (en) Process for the preparation of substituted phenylketones
US3757008A (en) Sses for preparing same 1 - (carboxyl-heteroalkyl) - 1,4-benzodiazepine derivatives and proce
EP0135770A2 (en) Imidazobenzodiazepine derivatives, process for their preparation and medicaments containing them
US4587245A (en) Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor
DE3200662C2 (en) Nitrosourea derivatives, processes for their production and pharmaceuticals containing them
AT345282B (en) PROCESS FOR PRODUCING NEW DIAZOL OR TRIAZOLE-SUBSTITUTED PHENYLKETONE
US4069229A (en) Substituted phenyl ketones
CH644380A5 (en) BENZODIAZEPINE DERIVATIVES.
US4046751A (en) Substituted phenyl ketones
US4044017A (en) Substituted phenyl ketones
DE2535171C3 (en) Benzophenone derivatives and drugs containing these compounds
DE1543299A1 (en) Process for the preparation of amino acids or their derivatives, the free amino or imino groups of which are protected by tert-amyloxycarbonyl groups
KR810000229B1 (en) Process for preparing phenyl ketones

Legal Events

Date Code Title Description
PUE Assignment

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

PL Patent ceased