CH619719A5 - - Google Patents

Description

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war ein verbessertes

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren Verfahren zur Herstellung eines Celluloseäthers mit niederem zur Herstellung schwachsubstituierter Celluloseäther, welche als Substitutionsgrad in Form eines feinteiligen Pulvers, welches die Zerfalls-Hilfmittel in Tabletten Verwendung finden können, 50 oben angegebenen nachteiligen Eigenschaften nicht aufweist und in einer besonderen Ausführungsform auf die Herstellung uncj jm Gegensatz dazu als Zerfalls-Hilfsmittel in Tabletten von solchen Celluloseäthern, welche eine ausgezeichnete Binde- ausgezeichnete Gebrauchseigenschaften aufweist.

kraft aufweisen, wobei sie aber noch ausreichende Zerfalls-

Eigenschaften zeigen. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden nun Cel-

Man kennt bereits nach dem Stand der Technik verschie- 55 luloseäther mit niederem Substitutionsgrad d.h. mit einem dene Arten von Zerfalls-Hilfsmitteln. Beispiele für diese Stoffe, Durchschnitts-Substitutionsgrad von 0,05 bis 1,0, durch eine die das Zerfallen von Tabletten bei Zusatz wässriger Flüssigkei- neue Technik hergestellt, welche darin besteht, dass man ten bewirken, sind Carboxymethylcellulose und deren Calcium- zunächst eine Alkalicellulose mit einem Verätherungsmittel zu salze, rohe Stärke, mit Formaldehyd gehärtete Gelatine, Algin- einem rohen Celluloseäther veräthert, dieseni rohen Cellulose-säure und deren Calciumsalze. Diese bekannten Zerfalls-Hilfs- fi0 äther in einem wässrigen Medium dispergiert und teilweise löst, mittel haben nur eine schwache Bindekraft und besitzen weiter- welches eine Säure in einer Menge enthält, die 5 bis 80, vorzugs-hin die Neigung, Schwierigkeitn beim Vorgange des Tablettie- weise 7 bis 70 Äquivalentprozent der zur vollständigen Neutrarens zu verursachen. Die damit erhaltenen Tabletten sind unbe- lisation des gesamten Alkalis benötigten stöchiometrischen friedigend, weil sie relativ sehr brüchig sind und trotzdem nur Menge ausmacht, dass man dann eine zusätzliche Menge an ungenügende Zerfalls-Eigenschaften aufweisen. f,5 Säure zugibt, welche zur Neutralisierung des gesamten verblei-

Ausser den oben genannten Zerfalls-Hilfsmitteln kennt man benden Alkalis im gleichen wässrigen Medium ausreicht, dass andere Celluloseäther mit niederem Substitutionsgrad, bei- man den so erhaltenen, vollständig neutralisierten Cellulose-

spielsweise aus der japanischen Offenlegungsschrift No. 29473/ äther mit Wasser wäscht, dass man diesen gewaschenen Cellu-

3

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loseäther trocknet und dass man schliesslich den getrockneten Celluloseäther zu einem feinteiligen Pulver zerkleinert.

Die Arbeitsweise zur Verätherung, die im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens angewendet wird, ist an sich bekannt. Dabei wandelt man die Alkalicellulose, welche freies 5 Alkali enthält, mit abgemessenen Mengen eines Verätherungs-mittels in einen Celluloseäther um, der einen Durchschnitts-Substitutionsgrad von 0,05 bis 1,0 aufweist. Man geht typischerweise und gemäss einer Ausführungsform des Verfahrens fol-gendermassen vor: Man bringt zunächst ein Rohmaterial in m Form einer Pulpe, wie Holzpulpe oder Baumwoll-Linters, in eine wässrige Natronlauge mit einer Konzentration von 10 bis 50 Gew.-%. Danach wird die Masse abgequetscht, und man erhält eine Alkalicellulose mit einem Gewichtsverhältnis von NaOH: Cellulose von etwa 0,1 bis 1,2, und nun setzt man diese 15 Alkalicellulose mit einem Verätherungsmittel um, beispielsweise einem Alkylchlorid oder Alkylenoxyd, und zwar 2 bis 8 Stunden lang unter Rühren in einem Reaktionsgefäss, welches man bei einer Temperatur in Gebiet von 20 bis 90° C hält. Man stellt den Durchschnitts-Substitutionsgrad dabei auf 0,05 bis 1,0 2» ein; dieser Substitutionsgrad ist definiert durch die Anzahl substituierender Gruppen pro Anhydroglukoseeinheit. Wenn der Durchschnitts-Substitutionsgrad ausserhalb des genannten Bereiches liegt, so eignet sich der erhaltene Celluloseäther nicht als Zerfalls-Hilfsmittel, das man Tabletten zusetzt. 2^

Erfindungsgemäss wird nun die Neutralisation in zwei Stufen ausgeführt und nicht in einer einzigen Stufe wie der Stand der Technik angibt, und man verwendet zur Neutralisation eine anorganische oder organische Säure.

Bei der ersten Neutralisationsstufe gemäss Erfindung m dispergiert man den rohen Celluloseäther, welcher noch freies Alkali sowie das Alkali enthält, welches sich mit der Cellulose unter Bildung von Alkalicellulose vereinigt hat, in einem wässrigen Medium, welches eine Säure in einer Menge enthält, die 5 bis 80, vorzugsweise 7 bis 70 Äquivalent-% derjenigen Menge .15 ausmacht, die stöchiometrisch zur vollständigen Neutralisierung des gesamten Alkali notwendig ist. Dabei löst sich der rohe Celluloseäther teilweise auf. Das wässrige Medium, in welchem man den rohen Celluloseäther dispergiert hat, ist schliesslich nämlich alkalisch, so dass der Celluloseäther, welcher einen 40 Durchnitts-Substitutionsgrad von 0,05 bis 1,0 aufweist, teilweise darin löslich ist. Diese teilweise Auflösung des rohen Celluloseäthers spielt eine sehr wichtige Rolle zur Erzielung der erfindungsgemäss angestrebten Effekte. Wenn die Menge an Säure, welche man in der ersten Neutralisationsstufe auwendet, 45 ausserhalb des oben definierten Bereiches liegt, so ist der Anteil des Celluloseäthers, welcher sich auflöst, entweder zu klein oder zu gross, und das schliesslich erhaltene feinpulverige Produkt des Celluloseäthers ist entweder schlecht rieselfähig oder weist eine zu geringe Bindekraft auf. In der zweiten Neutralisations- 5» stufe gibt man nun die gleiche oder eine andere Säure zum teilweise neutralisierten Gemisch, um das nach der ersten Neutralisationsstufe noch verbleibende Alkali in situ zu neutralisieren. Nun ist das Gemisch nicht mehr alkalisch, so dass der Celluloseäther, welcher sich in der ersten Neutralisationsstufe 55 aufgelöst hat, auszufallen beginnt. Die teilweise Auflösung und Wiederausfällung des Celluloseäthers im Verlaufe der oben beschriebenen zweistufigen Neutralisation verleiht wahrscheinlich dem schliesslich in Form eines feinen Pulvers erhaltenen Celluloseäther seine ausgezeichneten Eigenschaften bezüglich «) Rieselfähigkeit, Bindekraft und Fähigkeit, einer Tablette die gewünschten Zerf allseigenschaften mitzuteilen, obwohl nur eine einzige Zerkleinerungsstufe unter Verwendung einer Schlagmühle angewendet wird. Die Bedingungen, unter welchen die zweistufige Neutralisation ausgeführt werden sollte, können « weiter optimiert werden, beispielsweise durch Einstellung der Menge an wässrigem Medium, die Temperatur bei der Disper-gierung des rohen Celluloseäthers usw. Diese Bedingungen lassen sich je nach der Art des herzustellenden Celluloseäthers durch Versuche ermitteln.

Die nachfolgenden Behandlungen bezüglich Wäsche, Entwässerung, Trocknung und Zerkleinerung, die anschliessend an die Neutralisation ausgeführt werden, können nach bekannten Arbeitstechniken vorgenommen werden.

Man nimmt an, dass die Art und Weise, wie man den Celluloseätherprodukten durch das erfindungsgemässe Verfahren die überlegenen Eigenschaften verleiht, auf der Tatsache beruhen, dass bei der zweistufigen Neutralisation der rohe Celluloseäther in zwei Anteile aufgeteilt wird, nämlich einen Anteil in faseriger Form, welcher als Dispersion im wässrigen Medium vorliegt, und einen anderen Anteil, welcher aufgelöst wird und schliesslich im gleichen Medium wieder ausgefällt wird, und dass die starke Bindekraft auf dem ersten Anteil beruht und die gute Zerkleinerungsfähigkeit und Rieselfähigkeit auf den letzteren Anteil zurückzuführen ist, wobei beide Anteile erfindungsgemäss zusammenwirken, um die Celluloseäther zu erzeugen, welche diese vorteilhaften physikalischen Eigenschaften aufweisen.

Die niedrig substituierten Celluloseäther, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren zur Verwendung als Zerfalls-Hilfsmittel für Tabletten hergestellt werden können, sind beispielsweise Methylcellulose, Äthylcellulose, Hydroxyäthylcellu-lose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxybutylcellulose, Hydroxy-äthylmethylcellulose, Hydroxyäthyläthylcellulose, Hydroxypro-pylmethylcellulose, Hydroxypropyläthylcellulose, Hydroxybu-tylmethylcellulose, Hydroxybutyläthylcellulose, Carboxyme-thylcellulose sowie deren Salze.

Im folgenden werden mehrere Beispiele gegeben, welche das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutern sollen. In den Beispielen sind Teile und Prozentangaben sämtlich auf das Gewicht bezogen. Die chemische Zusammensetzung und Eigenschaften der einzelnen niedrigsubstituierten Celluloseäther, welche hergestellt werden, d.h. die Werte des Durchschnitts-Substitutionsgrades, die Teilchengrössenverteilung, die Pulvereigenschaften einschliesslich Ruhe-Winkel, das Schüttgewicht in loser Form sowie in gestampfter Form, die Härte, die Anzahl von Tablettenbrüchen, die Zerfallseigenschaften und die Schwankungen im Gewicht der Tabletten, welche jeweils einen niedersubstituierten Celluloseäther enthalten, werden folgen-dermassen bestimmt.

Durchschnitts-Substitutionsgrad

Der Gehalt an Alkoxygruppen wurde jodometrisch bestimmt, indem man das Jod aus dem bei der Umsetzung der Alkoxygruppen mit Jodwasserstoffsäure freigesetzten Alkyl-jodid titrierte. Der Gehalt an Hydroxyalkoxygruppen wurde durch Bestimmung des Produktes der oxydativen Zersetzung der Hydroxylakoxygruppen mit heisser Chromsäure ermittelt. Zum Begriff des Durchschnitts-Substitutionsgrades siehe Ull-manns Enzyklopädie der techn. Chemie, 4. Aufl., Bd. 9, Stichwort «Celluloseäther».

Teilchengrössenverteilung

Man fraktionierte ein Muster von 100 g mit einem Siebsatz (Tyler Standard), den man 20 Minuten lang in einer Dreh- und Schüttelmaschine schüttelte. Die Verteilung wurde durch das Gewicht der einzelnen Fraktionen bestimmt.

Pulvereigenschaften

Der Ruhewinkel und das Schüttgewicht in loser und gestampfter Form wurde mittels eines Pulver-Untersuchungsapparats der Hosokawa Iron Works Co., Japan, bestimmt.

Tablettenhärte

Es wurde ein Härteprüfer nach Erweka für Tabletten verwendet.

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Anzahl von Tablettenbrüchen

Ein Zerfallsprüfer mit einer Drehtrommel, Innendurchmesser 27 cm, wurde mit 20 Tabletten 20 Minuten lang (500 Umdrehungen) betrieben, und die Anzahl von zerbrochenen oder anderweitig beschädigten Tabletten wurde als Anzahl an beschädigten Tabletten ausgenommen.

Zerfallszeit

Die Zerf allszeit in Sekunden wurde in Übereinstimmung mit der Untersuchungsmethode für den Tablettenzerfall gemäss der japanischen Pharmacopöe, achte revidierte Ausgabe, mit Wasser bei 37 ± 2° C bestimmt.

Sch wankungskoeffizient

Dieser Koeffizient wurde aus dem Gewichtsmittel von 20 Tabletten und der mittleren Abweichung des Gewichtes der einzelnen Tabletten berechnet und in Prozent ausgedrückt.

Beispiel 1

Holzpulpe wurde in eine 49%ige Natronlauge eingetaucht und danach abgequetscht, und man erhielt eineAlkalicellulose aus 24,1 % NaOH, 1,7% Na2C03,42,9% Cellulose und 31,8% H20. In ein Reaktionsgefäss brachte man 100 Teile dieser Alkalicellulose, spülte das Gefäss mit Stickstoff und gab dann 10,5 Teile Propylenoxyd zu. Die Verätherung wurde unter Rühren mit stufenweiser Temperaturerhöhung ausgeführt, beginnend mit 40° C eine Stunde, dann bei 50° C eine weitere Stunde und schliesslich eine Stunde bei 70° C, und man erhielt 110 Teile roher Hydroxypropylcellulose. Dieses Produkt wurde auf drei verschiedene Arten neutralisiert, wie im folgenden beschrieben ist.

Neutralisation I

Ein Teil der rohen Hydroxypropylcellulose wurde bei 65° C mittels eines Kneters in 2,5 Teilen heissem Wasser dispergiert und bei 30° C bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Danach wurde die stöchiometrische Menge, nämlich 0,33 Teile Eisessig zur Lösung zugegeben, um den Celluloseäther auszufällen, welcher kein faseriges Material enthielt. Dieser so erhaltene Celluloseäther wird in den folgenden Tabellen I und II als «Hydroxypropylcellulose No. 1» bezeichnet.

Neutralisation II

Die Neutralisation wurde erfindungsgemäss in zwei Stufen mittels einer Säure ausgeführt. Die in der ersten und zweiten Stufe verwendete Säure wird nachfolgend als primäre Säure und sekundäre Säure bezeichnet. Zur Ausführung der ersten Neutralisationsstufe wurden 0,13 Teile Eisessig als primäre Säure verwendet, welche Menge ungefähr 40% der stöchiometrischen Menge entspricht, und 2,5 Teile Wasser, welches auf 65° C erwärmt worden war, wurden damit in einem Kneter unter Bildung einer Lösung vermischt. In der so hergestellten verdünnten Essigsäure wurde ein Teil des rohen Äthers dispergiert. Dann wurde die Dispersion bei 30° C gehalten, bis sich ein Anteil des rohen Celluloseäthers aufgelöst hatte. Danach wurden 0,20 Teile Eisessig als sekundäre Säure zugefügt, welche Menge etwa 60% der stöchiometrischen Menge entspricht, und man erhielt ein faseriges Produkt, welches den Anteil des wiederausgefällten Celluloseäthers enthielt. Der so erhaltene Celluloseäther wird als «Hydroxypropylcellulose No. 2» in Tabellen I und II bezeichnet.

Neutralisation III

Man ging auf die gleiche Weise vor, wie im Abschnitt «Neutralisation II» beschrieben ist, wobei jedoch die Menge an Primärsäure 0,20 Teile, entsprechned etwa 60% der stöchiometrischen Menge, und die Menge an Sekundärsäure 0,13 Teile betrug. Der so erhaltene Celluloseäther ist als «Hydroxypropylcellulose No. 3» in Tabellen I und II bezeichnet.

Die nach den obigen Arbeitsweisen erhaltenen Hydroxy-propylcellulose-Produkte wurden jeweils mit 80° C warmem Wasser gewaschen, das Waschwasser abfiltriert, das Produkt getrocknet und in einer Hochgeschwindigkeits-Schlagmühle zu einem feinen Pulver zerkleinert. Jede Hydroxypropylcellulose besass einen Wert des Durchschnitts-Substitutionsgrades an Hydroxypropoxygruppen von etwa 0,28. Die Teilchengrössenverteilung und die anderen Eigenschaften des Pulvers sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

Hydroxypropylcellulose :

No. 1*)

No. 2

No. 3

Teilchengrössenverteilung,

Gewichtsprozent

gröber als 0,149 mm

0

0

0,1

0,149 mm-0,105 mm

0

1,8

7,3

0,105 mm-0,074 mm

0,5

8,7

18,7

0,074 mm-0,062 mm

21,1

25,8

25,4

0,062 mm-0,042 mm

21,7

34,1

33,5

feiner als 0,042 mm

57,1

29,4

15,0

Pulvereigenschaften

Ruhewinkel, Grad

44

46

49

Schüttgewicht, lose

g/ml

0,503

0,275

0,231

Schüttgewicht, gestampft

g/ml

0,833

0,571

0,465

*)Vergleichsprodukt

Als nächstes wurden Versuche zum Tablettieren mit den oben beschriebenen Hydroxypropylcellulosen No. 1,2 und 3 als Zerfalls-Hilfsmittel ausgeführt, und eine Blindprobe wurde gemacht, bei der kein Zerfalls-Hilfsmittel anwesend war. Diese Versuche wurden durch unmittelbare Kompression in einer Tablettiermaschine Modell HT-P-18 der Hata Iron Works, Japan, ausgeführt, und die Maschine war mit Stempeln von einem Durchmesser von 9 mm und einer Krümmung von 10 mm ausgerüstet. Es handelte sich um eine Rotationsmaschine, die mit einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 45 U/min und mit einem Druck von einer Tonne betrieben wurde. Die Formulierungen der Untersuchungstabletten und die Eigenschaften der erhaltenen Tabletten sind in Tabelle II zusammengestellt.

4

S

1U

15

20

25

30

35

40

45

50

55

5

619 719

Tabelle II Versuch No.;

Zerfalls-Hilfsmittel r-/

ohne

T-2

Hydroxypropylcellulose No. 1*

T—3

Hydroxypropylcellulose No. 2

T—4

Hydroxypropylcellulose No. 3

Formulierung einer zu untersuchenden Tablette in Teilen:

CaHP04

100

80

80

80

Zerfalls-

0

20

20

20

Hilfsmittel

Magnesiumstearat

0,5

0,5

0,5

0,5

Eigenschaften einer

erhaltenen Tablette:

Härte, kg

2,2

2,3

6,4

9,0

Anzahl von

20

20

0

0

Beschädigungen

mittleres Gewicht

355

352

54

349

mg

Variations

koeffizient, %

0,65

0,64

0,72

0,71

Zerfallszeit,

Sekunden

1800

8,7

14,9

16,6

*Vergleichsprodukt

Beispiel 2

Holzpulpe wurde in eine 40%ige wässrige Natronlauge getaucht und danach abgepresst, wobei man eine Alkalicellulose erhielt, welche aus 19,9% NaOH, 1,0% Na2Co3,46,9% Cellu-lose und 32,2% Wasser bestand. In ein Reaktionsgefäss brachte man 100 Teile dieser Alkalicellulose, spülte mit Stickstoff und trug dann 15 Teile Methylchlorid ein. Die Verätherung wurde unter Rühren und schrittweiser Temperaturerhöhung ausgeführt, indem man zunächst zwei Stunden bei 40° C, dann eine m Stunde bei 50° C und schliesslich eine Stunde bei 80° C hielt. Man erhielt auf diese Weise 113 Teile eines rohen verätherten Produktes. Dieses Produkt wurde auf zwei verschiedene Arten neutralisiert, wie jetzt beschrieben wird.

45

Neutralisation IV

Drei Teile des rohen Celluloseäthers wurden in einem Mischlösungsmittel dispergiert, welches aus 80 Teilen Methanol und 20 Teilen Wasser bestand und die stöchiometrische Menge an Säure enthielt, nämlich 0,20 Teile 35 %-iger Salzsäure. Die s<i Neutralisation war vollständig und wurde in einem Mischgefäss ausgeführt. Es trat keine Auflösung des Celluloseäthers ein. Das neutralisierte Produkt behielt dabei seine Faserform. Der so erhaltene Celluloseäther ist in Tabelle III und IV als «Methyl-cellulose No. 1 » bezeichnet. ss

Neutralisation V

Ein Teil des rohen Celluloseäthers wurde in vier Teilen Wasser von 65° C dispergiert, welches 0,02 Teile 35 %iger Salzsäure enthielt, was etwa 10% der stöchiometrischen Menge „» ausmacht. Die Salzsäure ist die Primärsäure. Diese erste Reaktion wurde in einem Kneter ausgeführt. Dann wurde die Dispersion bei 30° C gehalten, und es löste sich ein Teil des rohen Celluloseäthers auf. Daraufgab man 0,18 Teile 35%ige Salzsäure als Sekundärsäure zu, und man erhielt ein faseriges Pro- (,s dukt, welches den wiederausgefällten Anteil des Celluloseäthers enthielt. Der so erhaltene Celluloseäther ist in Tabelle III und IV als «Methylcellulose No. 2» bezeichnet.

Die erhaltenen Methylcellulose-Produkte wurden jeweils mit etwa 80° C warmem Wasser gewaschen, das Wasser abfiltriert, das Produkt getrocknet und in einer Hochgeschwindig-keits-Schlagmühle zu einem feinen Pulver zerkleinert. Die Teil-chengrössen-Verteilung und die anderen Eigenschaften des Pulvers sind in Tabelle III angegeben. In dieser Tabelle ist die Methylcellulose No. la ein Produkt, welches durch weitere Zerkleinerung der Methylcellulose No. 1 in einer Vibrationsmühle während einer Stunde erhalten wurde, um deren Rieseleigenschaften zu verbessern. Der Wert des Durchschnitts-Sub-stitutionsgrades an Methoxygruppen in jeder Methylcellulose betrug 0,48.

Tabelle III Methylcellulose No. 1 *

Teilchengrössen-Verteilung,

Gewichtsprozent :

gröber als 0,149 mm 1,5

0,149 mm-0,105 mm 44,1

0,105 mm-0,074 mm 35,3

0,074 mm-0,062 mm 10,2

0,062 mm-0,042 mm 6,7

feiner als 0,042 mm 2,2

Pulvereigenschaften:

Ruhewinkel, Grad 55 Schüttgewicht, lose g/ml 0,176 Schüttgewicht, gestampft g/ml 0,379 ♦Vergleichsprodukt

Anschliessend wurde mit jeder der oben angegebenen Methylcellulosen No. 1,1a und 2 als Zerfalls-Hilfsmittel ein Tablettierungsversuch vorgenommen. Bei jedem Versuch (T-5, T-6 und T-7) wurde die gleiche Formulierung von Tabletten verwendet, nämlich 100 Teile Lactose, 10 Teile des Zerfalls-

No. la* No. 2

0 0,2

0,1 9,7

9,8 21,0

22,1 37,4

27,6 18,1

40,6 13,6

48 50 0,313 0,212 0,552 0,444

619 719

6

Hilfsmittels, 0,5 Teile Magnesiumstearat und 0,5 Teile Talk. Die Art und die Bedingungen der Tablettierung waren die gleichen, die in Beispiel 1 beschrieben sind. In der folgenden Tabelle IV sind die Eigenschaften der hergestellten Tabletten gezeigt.

Tabelle IV

äther enthielt. Die so erhaltene Hydroxyäthylcellulose wurde mit 80° C warmem Wasser gewaschen, das Wasser abfiltriert, das Produkt getrocknet und in einer Hochgeschwindigkeits-Schlagmühle zu einem feinen Pulver vermählen. Diese Hydroxyäthylcellulose hatte einen Durchschnitts-Substitutionsgrad an Hydroxyäthoxygruppen von 0,35 und eine Teilchengrössenverteilung und übrige Pulvereigenschaften gemäss Tabelle V.

Tabelle V

Teilchengrössen-Verteilung,

Gewichtsprozent :

gröber als 0,149 mm 0,7

0,149 mm-0,105 mm 3,7

0,105 mm-0,074 mm 24,6

0,074 mm-0,062 mm 13,1

0,062 mm-0,042 mm 41,1

feiner als 0,042 mm 16,8 Pulvereigenschaften:

Ruhewinkel, Grad 49 Schüttgewicht, lose g/ml 0,264

Schüttgewicht, gestampft g/ml 0,544

Versuch No: T-5 T-6 T-7

verwendetes Zerfalls- Methyl- Methyl- Methyl-

Hilfsmittel cellulose cellulose cellulose 111

No. 1*) No. la*) No. 2

Eigenschaften der hergestellten Tabletten:

Härte, kg 5,2 2,8 4,9

Anzahl von 0 5 0

Beschädigungen mittleres Gewicht, 310 298 303

mg

Variations- 4,01 1,61 1,55

koeffizient, % -»

Verfallszeit, 35,7 18,5 20,7

Sekunden

*) Vergleichsprodukt

Beispiel 3

Holzpulpe wurde in eine 35 %ige wässrige Natronlauge getaucht und danach abgequetscht. Man erhielt eine Alkalicellulose aus 18,5% NaOH, 0,7% Na2C03,43,6%.Cellulose und 37,2% Wasser. In ein Reaktionsgefäss brachte man 100 Teile dieser Alkalicellulose und spülte das Gefäss mit Stickstoff. Danach brachte man in den Reaktor 10 Teile Äthylenoxyd ein und führte die Verätherungsreaktion unter Rühren und stufenweiser Temperaturerhöhung folgendermassen aus: eine Stunde bei 30° C, danach eine weitere Stunde bei 35° C und schliesslich eine Stunde bei 70° C. Man erhielt schliesslich 108 Teile eines rohen Verätherungsproduktes. Dieses Produkt dispergierte man in 1600 Teilen an warmem Wasser von 80° C, welches 5,5 Teile Eisessig als Primärsäure enthielt, was etwa 20% der stöchiometrischen Menge ausmacht. Das Vermischen wurde in einem Mischgefäss ausgeführt, und nach teilweiser Auflösung des Celluloseäthers wurden 22 Teile Eisessig als Sekundärsäure zugegeben, welches der Menge entspricht, die zur vollständigen Neutralisation ausreicht. Man erhielt dabei ein faseriges Produkt, welches einen Anteil an wiederausgefallenem Cellulose-

Tabelle VI

Versuch No.: T-8*)

verwendetes Zerfalls- Mais-

Hilfsmittel stärke

Eigenschaften der hergestellten Tabletten:

Härte, kg 3,2

Anzahl von Beschädigungen 20 mittleres Gewicht, mg 304

Variationskoeffizient, % 0,60 Zerfallszeit,

Sekunden >1800

Mit dieser beschriebenen Hydroxyäthylcellulose als Zerfalls-Hilfsmittel wurden Tablettierungsversuche unternommen, und als Vergleichssubstanzen wurden übliche Zerfalls-Hilfsmittel anstelle der Hydroxyäthylcellulose verwendet. Die Versuche 111 wurden folgendermassen ausgeführt, wobei die Arbeitsweise einer Feuchtablettierung angewendet wurde: 50 Teile Lactose, 45 Teile Phenacetin und 5 Teile Zerfalls-Hilfsmittel wurden in einem Super-Mixer mit einer wässrigen Lösung vermischt, die 1,7 Teile Polyvinylpyrrolidon enthielt. Anschliessend wurde ^ granuliert, indem man die Menge an Wasser so einstellte, dass man Körnchen mit einer Korngrössen-Verteilung erhielt, wobei etwa 50% der Körnchen durch ein Sieb mit einer Maschenöffnung von 0,35 mm hindurchgingen, von einem Sieb mit einer Maschenweite von 0,177 mm jedoch vollständig zurückgehalten wurden. Nach dem Trocknen wurden 100 Teile der Körnchen mit 0,5 Teilen Magnesiumstearat und 0,5 Teilen Talk vermischt und die Mischung gemäss der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise tablettiert, wobei jedoch der Pressdruck 1,5 Tonnen anstelle von einer Tonne betrug. Die Eigenschaften der so lind in Tabelle VI gezeigt.

er

T-10*) Mikrokristalline

Cellulose

T-ll

Hydroxyäthylcellulose

5,2 17

305

0,43

>1800

6,0 0

302 0,64 90

T-9*)

Calcium-

salz der

Carboxy-

methyl-

cellulose

3,6 16

306

0,59

338

4(1

*)Vergleichsprodukt

Claims (11)

1. 619 719

   2

   PATENTANSPRÜCHE 74, dem USA-Patent No. 3 852 421 und der britischen Patent -

   1. Verfahren zur Herstellung eines Celluloseäthers mit schritt No. 1 362 700. Die darin beschriebenen Celluloseäther einem Durchschnitts-Substitutionsgrad von 0,05 bis 1,0, zeigen jedoch die gleichen Nachteile wie die oben angegebenen dadurch gekennzeichnet, dass man eine Alkalicellulose mit Hilfsmittel und sind als Zerfalls-Hilfsmittel in Tabletten nicht einem Verätherungsmittel unter Bildung eines rohen Cellulose- 5 besonders gut geeignet.

   äthers veräthert, diesen rohen Celluloseäther in einem wässri- Es wurden nun ausgedehnte Forschungen an Cellulose-

   gen Medium dispergiert und teilweise auflöst, welches eine äthern mit niederem Substitutionsgrad ausgeführt, und es wurde

   Säure in einer Menge enthält, welche 5 bis 80% der zur voll- überraschenderweise gefunden, dass die Qualitäten von Cellu-ständigen Neutralisation des gesamten Alkalis erforderlichen loseäthern bei ihrer Verwendung als Zerfalls-Hilfsmittel in stöchiometrischen Menge entspricht, dass man danach eine m hohem Masse von den Bedingungen abhängen, bei denen man weitere Menge an Säuren zugibt, die zur Neutralisation des diese Celluloseäther herstellt.

   verbleibenden Alkalis im gleichen wässrigen Medium ausreicht, Üblicherweise stellt man Celluloseäther mit niederem Sub-dass man den so vollständig neutralisierten Celluloseäther mit stitutionsgrad her, indem man Cellulose zunächst in Alkalicellu-Wasser wäscht, den gewaschenen Celluloseäther trocknet und lose überführt, diese Alkalicellulose dann veräthert, die Masse den getrockneten Celluloseäther zu einem feinteiligen Pulver 15 neutralisiert, wäscht, entwässert, trocknet und pulverisiert, zerkleinert. Wenn man die Neutralisation so ausführt, dass man beispiels-
2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich- weise zunächst das verätherte Produkt, welches freies Alkali net, dass die Menge an zuerst verwendeter Säure 7 bis 70 % enthält, in heissem oder kaltem Wasser dispergiert oder auflöst derjenigen Menge entspricht, die stöchiometrisch zur vollständi- und dann auf einmal eine Säure in solcher Menge zugibt, die gen Neutralisation des gesamten Alkali erforderlich ist. 2« ausreicht, um das gesamte Alkali zu neutralisieren, so haben die
3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich- derart erhaltenen Celluloseäther nur eine sehr geringe Bindenet, dass man als Verätherungsmittel ein Alkylhalogenid oder kraft, so dass beim Tablettieren die Tabletten zerbrechen, sich Alkylenoxyd verwendet. Stücke davon abspalten oder die Oberschicht sich ablöst, und
4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich- diese Erscheinungen treten auch bei der nachfolgenden Weiternet, dass man Methylcellulose herstellt. 25 Verarbeitung der Tabletten auf. Schliesslich sind die erhaltenen
5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich- Produkte zuwenig hart.

   net, dass man Hydroxyäthylcellulose herstellt. Wenn beispielsweise die Neutralisierung anders ausgeführt
6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich- wird, nämlich indem man zunächst das verätherte Produkt net, dass man Hydroxypropylcellulose herstellt. welches noch freies Alkali enthält, in einem organischen
7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich- 30 Lösungsmittel dispergiert und dann die Säure so zugibt, wie net, dass man Äthylcellulose, Hydroxybutylcellulose, Hydroxy- oben beschrieben ist, verbleibt das verätherte Produkt in f aseri-äthylmethylcellulose, Hydroxyäthyläthylcellulose, Hydroxypro- ger Form, weil es in organischen Lösungsmitteln unlöslich ist, pylmethylcellulose, Hydroxybutyläthylcellulose, Carboxyme- und diese faserige Form bleibt beim nachfolgenden Trocknen thylcellulose oder Salz von letzterer herstellt. und Pulverisieren erhalten. In diesem Falle ist es sehr schwierig,
8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich- 35 selbst wenn man zum Pulverisieren eine Schlagmühle verwen-net, dass man zur Neutralisation Essigsäure verwendet. det, das faserartige trockene Material in ein feines Pulver zu
9. 9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich- überführen ; das erhaltene Produkt ist ein faseriges, voluminöses net, dass man zur Neutralisation Salzsäure verwendet. Pulver mit sehr schlechten Rieseleigenschaften. Wenn ein sol-
10. 10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn- ches faseriges, voluminöses Pulver als Zerfalls-Hilfsmittel bei zeichnet, dass man den getrockneten Celluloseäther in einer 40 der Herstellung eines Tablettierungsgemischs verwendet wird, Schlagmühle zerkleinert. so treten bedeutende Schwierigkeiten auf, wenn man konstante
11. 11. Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentan- Anteile abwiegen will. Die schlechte Rieseleigenschaft des fase-spruch 1 erhaltenen Celluloseäthern als Zerfalls-Hilfsmittel in rigen, voluminösen Celluloseätherpulvers kann durch längeres festen Dosierungseinheiten. Vermählen in einer Kugelmühle verbessert werden, wobei aber

    45 in nachteiliger Weise gleichzeitig die Bindekraft stark zurück- geht.