CH618431A5 - - Google Patents

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CH618431A5
CH618431A5 CH1634376A CH1634376A CH618431A5 CH 618431 A5 CH618431 A5 CH 618431A5 CH 1634376 A CH1634376 A CH 1634376A CH 1634376 A CH1634376 A CH 1634376A CH 618431 A5 CH618431 A5 CH 618431A5
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CH
Switzerland
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group
compound
carbostyril
formula
hydroxy
Prior art date
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CH1634376A
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English (en)
Inventor
Kazuyuki Nakagawa
Eiyu Yo
Shiro Yoshizaki
Shigeharu Tamada
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

La présente invention se rapporte à des procédés pour la préparation de nouveaux dérivés du carbostyrile et à leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique.
Il est bien connu que certains dérivés du carbostyrile présentent des effets pharmaceutiques utiles. Des composés représentatifs de ce type ont été divulgués dans le «Journal of Médical Chemistry», vol. 15, N° 3, pp. 260-266 (1972), dans la publication du brevet japonais N° 38789/1971 et dans les «Chemical Ab-stracts», 62, 17212e (1965), etc. Toutefois, ces références à l'art antérieur n'indiquent pas que les composés ayant un groupe [1-acyloxy-2-(amino substitué)]alkyle en position 5 et/ou un groupe acyloxy en position 8 et/ou en position 2 du carbostyrile ou du noyau 3,4-dihydrocarbostyrile, possèdent une excellente activité de stimulation des p-adrénorécepteurs.
Les dérivés du carbostyrile et du 3,4-dihydrocarbostyrile ayant un groupe l-hydroxy-2-(amino substitué)alkyle en position 5 et ayant un substituant en position 1 et/ou en position 8 du noyau carbostyrile ou 3,4-dihydrocarbostyrile, ainsi que les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ceux-ci, sont divulgués dans la demande de brevet hollandais N° 74.16844 et dans le brevet suisse N° 601244, comme ayant une activité stimulante des P-adrénorécepteurs et étant utiles comme agents thérapeutiques tels qu'un bronchodilatateur, un vasodilata-teur périphérique, un agent antihypertensif et les similaires, particulièrement approprié pour le traitement de l'asthme bronchique.
Il a maintenant été trouvé que des dérivés du carbostyrile et du 3,4-dihydrocarbostyrile représentés par les formules décrites ci-après présentent également une excellente activité stimulante des P-adrénorécepteurs.
Le but de cette invention est de fournir des procédés pour la préparation de dérivés du carbostyrile représentés par la formule générale (I) oh R
Oh R
OU - CH - N
dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe cycloalkylcarbonyle, un groupe cycloalkylalkanoyle, un groupe benzoyle, un groupe alkanoyle ou groupe phénylalkylcarbonyle; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe cycloalkyle ou un groupe phénylalkyle, ou bien R5 et R6, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 ou 6 membres substitué ou non substitué contenant 1 ou 2 atomes d'azote ou d'oxygène comme hétéroatomes; et un cycle A présentant l'une des structures partielles suivantes :
OR
II
où R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe cycloalkylcarbonyle, un groupe cycloalkylalkanoyle, un groupe benzoyle, un groupe alkanoyle ou un groupe phénylalkylcarbonyle, au moins un des R1, R2 et R3 lorsque R3 est présent, ou au moins un des R1 et R2 lorsque R3 est absent, représentant un groupe acyle; ainsi que les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ceux-ci.
Le dessin annexé représente un graphique montrant la relation entre la durée de l'activité (P-stimulation) et le pourcentage d'inhibition des bronchospasmes induits par l'histamine après administration intraveineuse d'un composé de comparaison (composé 2) et les composés selon l'invention (composés 3,4 et 10) à des chiens anesthésiés avec un niveau de dosage de 1 ng/kg de corps.
Le terme alkyle tel qu'utilisé ici pour R4, R5 et R6 signifie une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone et comprenant, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, ou les similaires.
Le terme cycloalkylcarbonyle tel qu'utilisé ici signifie un groupe cycloalkylcarbonyle ayant de 4 à 8 atomes de carbone, par exemple un groupe cyclopropylcarbonyle, cyclobutylcarbonyle, cyclopentylcarbonyle, cyclobutylcarbonyle, cyclohexylcarbonyle, cycloheptylcarbonyle ou les similaires.
Le terme cycloalkylalkanoyle tel qu'utilisé ici signifie un groupe cycloalkylalkanoyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et de 2 à 4 atomes de carbone dans le groupe alkanoyle, par exemple, un groupe cyclopropylacétyle, 4-cyclopentylbutanoyl, 3-cyclohexylpropanoyle, 3-cycloheptylbuta-noyle, 3-cyclohexyl-2-méthylpropanoyle ou les similaires.
Le terme benzoyle tel qu'utilisé ici signifie un groupe benzoyle pouvant être substitué avec de 1 à 3 substituants choisis parmi le groupe comprenant les atomes d'halogène, un groupe hydroxyle, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkylènedioxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un groupe méthylènedioxy, un groupe éthylène-dioxy et les similaires, un groupe alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un groupe méthoxy, un groupe éthoxy, un groupe isopropoxy et les similaires. Des exemples typiques de groupes benzoyles sont un groupe benzoyle, o-méthylbenzoyle, m-éthyl-benzoyle, p-isopropylbenzoyle, p-chlorobenzoyle, p-fluoroben-zoyle, o-bromobenzoyle, 3,4-éthylènedioxybenzoyle, p-méthoxy-benzoyle, o-hydroxybenzoyle, p-isopropoxybenzoyle, 3,4-diétho-xybenzoyle, 3,4,5-triméthoxybenzoyle ou les similaires.
Le terme cycloalkyle tel qu'utilisé ici signifie un groupe cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou les similaires.
Le terme phénylalkyle tel qu'utilisé pour R5 et R6 signifie un groupe phénylalkyle pouvant être substitué avec de 1 à 3 substituants tels que ceux préalablement décrits en ce qui concerne le groupe benzoyle, contenant de 1 à 4 atomes de carbone dans le noyau alkyle sous forme de chaîne linéaire ou ramifiée. Des exemples typiques de groupes phénylalkyles sont un groupe benzyle, 2-phényléthyle, 3-phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 1,1-diméthyl-2-phényléthyle, 2-méthyl-3-phénylpropyle, l-méthyl-2-phényléthyle, 3,4-diméthoxyphénéthyle, 3,4,5-triméthoxyphé-néthyle, 3,4-éthylènedioxyphénéthyle, ou les similaires.
Le terme phénylalkylcarbonyle tel qu'utilisé ici signifie des groupes phénylalkylcarbonyles ayant le même noyau phénylalkyle
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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que celui décrit précédemment pour R5, par exemple un groupe phénylacétyle, 2-phényléthylcarbonyle, p-méthylphénylacétyle, 4-phénylbutylcarbonyle, 2-phényl-l-méthyléthylcarbonyle, 3,4-diméthoxyphénylcarbonyle, 3-(4-chlorophényl)butylcarbonyle ou les similaires.
Le terme alkanoyle tel qu'utilisé ici signifie un groupe alkanoyle en chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe acétyle, propionyle, butyryle, 2-méthylbutyryle, pentanoyle, 2,2-diméthylpropionyle, 3-méthylbu-tanoyle, hexanoyle, 3,3-diméthylbutyryle ou les similaires.
Le terme hétérocycle à 5 ou 6 membres substitué ou non substitué tel qu'utilisé ici représente des groupes hétérocycliques contenant 1 ou 2 atomes d'azote ou d'oxygène comme hétéro-atome tel qu'un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazino ou un similaire, qui peut être non substitué ou substitué avec un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle ou les similaires, par exemple un groupe 2-méthylpipéridino, 3-méthylpi-péridino, N-méthylpipérazino ou les similaires.
Le terme halogène tel qu'utilisé ici comprend le fluor, le chlore, le brome et l'iode, de préférence le chlore et le brome.
Le terme sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique tel qu'utilisé ici signifie ceux des sels formés avec des acides inorganiques et organiques non toxiques, et qui sont bien connus dans la pratique, tels que par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phospho-rique, acétique, lactique, oxalique, malonique, succinique, maléique, fumarique, malique, mandélique, méthanesulfonique, benzoïque et les similaires.
La structure chimique représentant les composés carbostyriles selon l'invention utilisée dans la description et les revendications, à savoir la structure partielle suivante :
comprend les deux composés respectivement carbostyrile et 3,4-dihydrocarbostyrile ayant les structures partielles suivantes :
et
Une telle définition s'applique également aux composés de formule (Id) ci-dessous.
Les composés carbostyrile et 3,4-dihydrocarbostyrile peuvent être présents sous forme cèto et énol en ce qui concerne la position 2, et peuvent être acylés en position 2, comme illustré ci-dessous.
OH H
I I /
CH - CH - N
R?
OR2 R^
(la)
(Ib)
(le)
(Id)
Les composés carbostyriles représentés par la formule (I) comprennent les composés représentés respectivement par les formules suivantes (la), (Ib), (le) et (Id).
dans lesquelles R1, R2, R4, R5 et R6 sont comme définis précédemment, R1 et R2 n'étant pas un atome d'hydrogène dans les formules (la), (Ib) et (le) et au moins un des R1, R2 et R3 représentant dans la formule (Id) un groupe acyle.
Les composés carbostyriles selon l'invention peuvent être préparés à partir du composé de formule (IV) ou (V) par acyla-tion selon les procédés présentés dans le schéma réactionnel suivant:
( Voir page suivante )
Selon ce schéma, le produit de départ du procédé selon l'invention représenté par la formule (IV) peut être préparé par:
1) réaction du 8-hydroxycarbostyrile ou 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile de formule (IX) :
(IX)
618 431
6
Schéma réactionnel
R !
X'COCHX (VIII)
HN
R"
kR
(VI) —>
(VII)
OH
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avec un halogénure d'acide a-haloalkanoïque de formule (VIII) :
R4
| (VIII)
X-CH-COX'
dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; et X et X', identiques ou différents, représentent chacun un atome d'halogène, pour obtenir un 5-(a-haloalkanoyl)-8-hydroxycarbostyrile ou un 5-(a-haloaIka-noyl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile de formule (VII):
OH
dans laquelle R4 est comme défini précédemment;
2) réaction du 5-(a-haloalkanoyl)-8-hydroxycarbostyrile ou 5-(a-haloalkanoyl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile de formule (VII) obtenu avec une amine de formule (VI) :
HNv (VI)
Nr6
dans laquelle R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe cycloalkyle ou un groupe phénylalkyle, ou bien R5 et R6, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 ou 6 membres, pour obtenir un 5-(aminoalkanoyl-cc-substitué)-8-hydroxycarbostyrile ou un 5-(aminoalkanoyl-a-substitué)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile de formule (V):
RÌ< 5
| (V)
COCHN
OH
dans laquelle R4, R5 et R6 sont comme définis précédemment, et éventuellement,
3) réduction du 5-(aminoalkanoyl-a-substitué)-8-hydroxycar-bostyrile ou du 5-(aminoalkanoyl-a-substitué)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile de formule (V) obtenu avec de l'hydrogène par une réduction catalytique ou une réduction utilisant un agent réducteur.
L'halogénure d'acide a-haloalkanoïque de formule (VIII) qui peut être utilisé dans le procédé selon l'invention comprend le chlorure d'a-cfiloropropionyle, le chlorure d'a-bromopropionyle, le chlorure d'a-chlorobutyryle, le chlorure d'a-bromobutyryle, le bromure d'a-bromobutyryle, le chlorure d'a-chlorovaléryle et les similaires.
La réaction entre le composé carbostyrile de formule (IX) et l'halogénure d'acide a-haloalkanoïque de formule (VIII) peut être effectuée en utilisant un acide de Lewis comme catalyseur, par exemple un chlorure d'aluminium, un bromure d'aluminium, un trifluorure de bore, en une quantité d'environ 2 à 10 moles, de préférence 3 à 6 moles, par mole du carbostyrile de départ de formule (IX). L'halogénure d'acide a-haloalkanoïque de formule (VIII) peut être utilisé en une quantité équimolaire jusqu'à un large excès relativement au carbostyrile de formule (IX), mais est généralement utilisé en une quantité comprise entre environ 2 et environ 20 moles, de préférence entre 2 et 10 moles, par mole du carbostyrile de départ de formule (IX). La réaction peut être effectuée en absence d'un solvant ou en présence d'un solvant approprié tel que disulfure de carbone, nitrobenzène, diéthyléther, dioxanne et les similaires, et en présence d'un des catalyseurs mentionnés précédemment, de façon avantageuse dans des conditions anhydres, à température ambiante (entre 0 et 30° C) jusqu'à environ 150°C, de préférence entre la température ambiante et environ 80° C, pendant une période d'environ 1 à environ 20 h, de préférence 4 à 10 h. Le solvant ci-dessus est généralement utilisé en un volume compris entre 0,5 et 20, de préférence entre 2 et 10 fois le volume des réactifs.
Les aminés de formule (VI) qui peuvent être utilisées dans la réaction avec le 5-(a-haloalkanoyl)-8-hydroxycarbostyrile ou 5-(a-haloalkanoyl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile de formule (VII) comprend l'ammoniaque, des alkylamines, par exemple méthyla-mine, éthylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, sec-butylamine, tert-butylamine, cyclopentylamine, cyclohexyla-mine; des phénylalkylamines, par exemple benzylamine, a-méthyl-benzylamine, a,a-diméthylbenzylamine, phénéthylamine, a,a-diméthylphénéthylamine et les similaires, et des aminés hétérocy-cliques substituées ou non substituées, par exemple Pyrrolidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, 2-méthylpipéridine, 3-méthyl-pipéridine, N-méthylpipérazine et les similaires.
Cette réaction entre l'amine de formule (VI) et le 5-(a-haloal-kanoyl)-8-hydroxycarbostyrile ou le 5-(a-haloalkanoyl)-8-hy-droxy-3,4-dihydrocarbostyrile de formule (VII) peut être effectuée en absence d'un solvant étant donné que le réactif aminé lui-même sert également de solvant, mais il est également avantageux d'effectuer la réaction dans un solvant approprié. Des exemples de solvants appropriés pouvant être utilisés comprennent des alcools inférieurs tels que méthanol, éthanol, isopropanol et les similaires, des éthers tels que dioxanne, diéthyléther et les similaires, des esters tels qu'acétate d'éthyle, des hydrocarbures aromatiques tels que benzène, toluène, xylène et les similaires, des solvants nitrilés tels qu'acétonitrile et les similaires. L'éthanol et l'isopropanol sont préférés comme solvant.
Cette réaction peut être effectuée en utilisant une quantité équimolaire et, spécialement en absence d'un solvant, jusqu'à un large excès de l'amine de formule (VI), de préférence entre environ 2 et environ 10 moles de l'amine par mole du 5-(a-haloalka-noyl)-8-hydroxycarbostyrile ou du 5-(a-haloalkanoyl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile de formule (VII), à la pression atmosphérique et jusqu'à environ 10 atmosphères, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du système réactionnel, de préférence entre 40 et 100' C, dans un solvant approprié ou en utilisant l'amine de formule (VI) comme solvant, afin d'obtenir un 5-(aminoalkanoyl-a-substitué)-8-hydroxycarbostyrile ou un 5-(aminoalkanoyl-a-substitué)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile de formule (V).
La réduction du 5-(aminoalkanoyl-a-substitué)-8-hydroxycar-bostyrile ou du 5-(aminoalkanoyl-a-substitué)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile de formule (V) pour obtenir les composés de départ du procédé selon l'invention représentés par la formule (IV) peut être effectuée par une réduction traditionnelle en utilisant un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium/aluminium, le borohydrure de sodium et les similaires, ou par une réduction catalytique traditionnelle en présence d'un catalyseur tel que le noir de palladium, le mélange palladium/carbone, le nickel de Raney, le noir de platine, un oxyde de platine et les similaires, et en présence d'hydrogène.
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L'agent réducteur ci-dessus peut être utilisé en une quantité comprise entre environ 2 et environ 10 moles, de préférence entre
2 et 5 moles, par mole du composé carbostyrile de formule (V) dans un solvant, en refroidissant, à la pression atmosphérique, et la température étant maintenue entre environ 0 et environ 100° C, de préférence entre 20 et 50° C. Lorsque le borohydrure de sodium est utilisé comme agent réducteur, le solvant est de préférence de l'eau ou un alcool tel que méthanol, éthanol et les similaires, et lorsque l'hydrure de lithium/aluminium est utilisé comme agent réducteur, le solvant est de préférence un solvant non aqueux tel que le diéthyléther anhydre, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne et les similaires.
La réduction catalytique peut être effectuée en utilisant le catalyseur ci-dessus en une quantité comprise entre environ 0,05 et environ 1 mole, de préférence 0,1 à 0,5 mole, par mole du composé carbostyrile de formule (V) dans un solvant, par exemple de l'eau ou un alcool tel que méthanol, éthanol, isopropanol, sous une atmosphère d'hydrogène et une pression comprise entre la pression atmosphérique et environ 100 atmosphères, de préférence entre la pression atmosphérique et 50 atmosphères, à une température comprise entre la température ambiante et environ 150°C, de préférence entre la température ambiante et 120°C, et avantageusement en agitant le système de réduction. Il est également avantageux d'effectuer la réduction catalytique ci-dessus à une température supérieure à environ 50° C à pression atmosphérique ou à une température supérieure à la température ambiante sous pression atmosphérique.
Les composés de formule (IV) obtenus ci-dessus peuvent être alors acylés en utilisant un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique comme agent acylant de façon à produire les composés de formule (la), (Ib), (le) et (Id). Alternativement, le composé de formule (la) peut être préparé par acylation du composé de formule (V) avec un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique comme agent acylant afin de produire le composé de formule (III) et par réduction de ce composé de formule (III) de la même manière que celle décrite pour la réduction du composé de formule (V) en un composé de formule (IV).
L'acylation des composés de formule (V) et (IV) obtenus ci-dessus peut être effectuée en utilisant différentes procédures bien connues pour l'acylation des groupes hydroxyles. Des procédés typiques qui se sont révélés particulièrement utiles pour la préparation des dérivés du carbostyrile selon l'invention sont décrits ci-après en détail.
Les composés carbostyriles de formule (IV) contiennent
3 groupes hydroxyles comprenant un groupe énol en position 2 et une acylation compétitive entre ces groupes hydroxyles est impliquée dans ses composés, à savoir groupe 8-hydroxyle > groupe 2-hydroxyle ou un groupe hydroxyle dans la chaîne latérale en position 5 du noyau carbostyrile; groupe 8-hydroxyle > un groupe hydroxyle dans la chaîne latérale en position 5 du noyau 3,4-dihydrocarbostyrile. De plus, les composés carbostyriles O-acylés de formule (la), (Ib), (le) et (Id) tendent à être réactifs par rapport à l'hydrolyse acide ou alcaline ou à la réduction catalytique, à savoir, 2-0-acyle > 8-0-acyle ou 5-O-acyle, de façon à régénérer les groupes hydroxyles par clivage des groupes acyles. Ainsi, une grande variété de dérivés du carbostyrile acylé peut être produite en choisissant de façon appropriée les conditions d'acy-lation ainsi que les conditions d'hydrolyse et/ou de réduction.
Les procédures d'acylation utilisées dans cette invention peuvent être classées en méthode d'acylation (A) à méthode d'acylation (D) selon les positions de l'acylation, comme décrit ci-après en détail.
Il convient de noter que les termes halogénure et anhydride d'acide carboxylique utilisés ici en ce qui concerne les agents acylants représentent ceux contenant un noyau acyle correspondant au groupe acyle R1, R2 ou R3 comme décrit précédemment.
Dans les conditions d'acylation employées dans la méthode d'acylation (A), au moins un groupe hydroxyle lié en position 2,
lié à la chaîne latérale en position 5 et lié à la position 8 des dérivés du carbostyrile ou du 3,4-dihydrocarbostyrile peut être acylé de façon à produire un composé 2-acylé, un composé 8-acylé, ou un composé ayant un groupe acyle dans la chaîne latérale lié en position 5 du carbostyrile ou du 3,4-dihydrocarbo-styrile, sous la forme d'un composé unique ou d'un mélange de ceux-ci. Le produit acylé obtenu peut être isolé par des techniques traditionnelles, par exemple par extraction avec un solvant, par recristallisation fractionnée, par Chromatographie sur colonne, par Chromatographie en couche mince ou par une combinaison de ces techniques d'isolation, de façon à obtenir le produit acylé simple selon l'invention.
Dans les conditions d'acylation employées dans les méthodes d'acylation (B) à (C), un groupe 8-hydroxyle, un groupe 5-hydro-xyle ou les deux groupes 5- et 8-hydroxyle des composés carbostyriles ou 3,4-dihydrocarstyrile peuvent être acylés de façon sélective en jouant sur la différence de réactivité entre ces groupes hydroxyles avec un agent acylant.
Méthode d'acylation (A)
Cette méthode d'acylation peut être effectuée de façon avantageuse d'une manière traditionnelle en utilisant un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique comme agent acylant en l'absence d'un solvant ou en présence d'un solvant inerte, par exemple des éthers tels que dioxanne, tétrahydrofuranne et les similaires, des hydrocarbures halogénés tels que chlorure de méthylène, 1,2-dichloroéthane et les similaires, des acides carbo-xyliques tels que les acides acétique, propionique, trichloroacé-tique, trifluoroacétique et les similaires, la pyridine, le sulfoxyde de diméthyle, le diméthylformamide, un triamide de l'acide hexaméthylphosphorique et les similaires.
La quantité d'agents acylants utilisés dans cette méthode d'acylation n'est pas critique, mais elle est de préférence comprise entre 0,5 mole et un excès molaire par mole du composé carbostyrile à acyler.
L'acylation peut être effectuée avantageusement à une température comprise entre —30 et 200° C, de préférence entre la température ambiante et 70° C, pendant une période comprise entre 1 et 24 h. Il est évident pour l'homme de l'art que plus la température d'acylation est élevée, plus courte est la durée de cette acylation.
Alternativement, un composé basique inorganique ou une amine tertiaire organique peuvent être utilisés dans la réaction d'acylation comme accepteurs d'halogénure hydrogène. Des exemples typiques de tels accepteurs d'halogénure d'hydrogène sont l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, la triéthylamine, la triméthylamine, la pyridine, la quinoline et les similaires.
Méthode d'acylation (B)
Cette méthode d'acylation peut être effectuée pour l'acylation du groupe hydroxyle en position 8 des composés carbostyriles ou 3,4-dihydrocarbostyrile.
L'acylation peut être effectuée en faisant premièrement réagir un composé carbostyrile ayant un groupe hydroxyle en position 8 avec un composé de métal alcalin dans un solvant inerte pour transformer le groupe hydroxyle en un sel de métal alcalin de celui-ci de la manière habituelle. Des solvants inertes appropriés qui peuvent être utilisés dans cette méthode comprennent des alcools tels que méthanol, éthanol et les similaires, des éthers, tels que dioxanne, tétrahydrofuranne et les similaires, et des hydrocarbures halogénés tels que chlorure de méthylène, 1,2-dichloroéthane et les similaires. Des exemples de composés de métaux alcalins qui peuvent être utilisés dans cette méthode d'acylation comprennent des alkoxydes de métaux alcalins tels que métho-xyde de sodium, éthoxyde de sodium, éthoxyde de potassium et les similaires, des métaux alcalins tels que le sodium, le potassium et les similaires, et des hydroxydes de métaux alcalins tels que hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium et les similaires.
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Après la fin de la transformation, le solvant est éliminé par évaporation, et le sel de métal alcalin obtenu est alors mis en réaction avec un halogénure d'un acide carboxylique comme agent acylant dans un solvant à une température comprise entre environ 0 jusqu'à environ 70° C, de préférence entre 0°C et la température ambiante, pendant une période d'environ 1 à 12 h, de façon à obtenir un composé carbostyrile 8-acylé. Des solvants appropriés qui peuvent être utilisés dans ce but comprennent des éthers tels que dioxanne, tétrahydrofuranne et les similaires, des hydrocarbures halogénés tels que chlorure de méthylène, 1,2-dichloroéthane et les similaires, la pyridine, le sulfoxyde de dimé-thyle, le diméthylformamide, un triamide de l'acide hexaméthyl-phosphorique et les similaires.
Ainsi, le groupe hydroxyle en position 8 peut être acylé de façon sélective premièrement en transformant le groupe hydroxyle en un sel de métal alcalin de celui-ci, puis en acylant ce sel de métal alcalin obtenu.
Alternativement, la méthode d'acylation ci-dessus peut être effectuée sans élimination du solvant utilisé pour la transformation du groupe 8-hydroxyle en un sel de métal alcalin de celui-ci, si le solvant est inerte par rapport à l'agent acylant utilisé dans l'étape d'acylation subséquente. Des exemples appropriés de tels solvants sont des solvants autres que les alcools décrits ci-dessus.
Dans cette méthode d'acylation, le composé de métal alcalin et l'agent acylant peuvent être utilisés en une quantité d'environ 0,5 à environ 2 moles, de préférence en une quantité équimoléculaire jusqu'à 1,3 mole par mole du composé carbostyrile ou 3,4-dihydrocarbostyrile à acyler.
De plus, l'acylation peut être effectuée sans transformation du groupe 8-hydroxyle en un sel de métal alcalin de celui-ci, si la pyridine est utilisée comme solvant pour l'acylation. Dans une telle procédure, l'acylation peut être effectuée en utilisant un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique comme agent acylant, en une quantité approximativement équimolaire jusqu'à une quantité de 1,5 mole par mole du composé carbostyrile ou 3,4-dihydrocarbostyrile à acyler, à une température d'environ 0 à 70° C, de préférence de 0°C à la température ambiante, pendant une période d'environ 30 mn à environ 12 h.
Méthode d'acylation (C)
Cette méthode d'acylation peut être utilisée pour l'acylation du groupe hydroxyle dans la chaîne latérale liée en position 5 des composés carbostyrile ou 3,4-dihydrocarbostyrile.
L'acylation peut être effectuée premièrement en protégeant le groupe 8-hydroxyle avec un groupe protecteur approprié, puis en acylant le groupe 5-hydroxyIe avec un agent d'acylation et ensuite en éliminant le groupe de protection par une réduction catalytique.
Des exemples appropriés de groupes protecteurs pouvant être utilisés sont un groupe benzyle, un groupe p-nitrobenzyle et les similaires.
L'acylation peut être effectuée de façon avantageuse en utilisant une technique traditionnelle employant un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique comme agent d'acylation, en une quantité d'environ 0,5 mole à un excès molaire, de préférence en une quantité équimolaire jusqu'à 1,3 mole, de l'agent acylant par mole du composé carbostyrile ou 3,4-dihydrocarbostyrile à acyler, à une température de — 30 jusqu'à 200° C, de préférence entre la température ambiante et 70° C, pendant une période de 1 jusqu'à 24 h, et en présence ou en l'absence d'un solvant.
Des solvants appropriés pouvant être utilisés dans cette acylation sont ceux décrits en ce qui concerne la méthode d'acylation (A).
Le composé basique inorganique ou les aminés tertiaires organiques tels que décrits pour la méthode d'acylation (A) peuvent également être utilisés dans cette méthode d'acylation comme accepteurs d'halogénure d'hydrogène.
La réduction catalytique pour l'élimination du groupe protecteur en position 8 peut être effectuée par une technique traditionnelle bien connue pour l'élimination d'un groupe benzyle à partir d'un groupe o-benzyle, et elle est réalisée de façon avantageuse en réduisant catalytiquement le composé carbostyrile ou 3,4-dihydro-carbostyrile protégé en position 8 en présence d'un catalyseur tel que le palladium, un mélange palladium/carbone, le noir de palladium, le nickel de Raney et les similaires, à une température comprise entre la température ambiante et environ 50° C, à une pression située entre la pression atmosphérique et environ 3 atmosphères, pendant une période d'environ 1 à 12 h, et en présence d'un solvant tel que méthanol, éthanol, benzène, toluène, diéthyléther, dioxanne et les similaires. Toutefois, il convient de noter que ces paramètres et le type de solvant ne sont pas critiques, et peuvent largement varier selon le type d'agent acylant utilisé.
Méthode d'acylation (D)
Cette méthode d'acylation peut être utilisée pour l'acylation à la fois du groupe hydroxyle en position 8 et du groupe hydroxyle dans la chaîne latérale attachée en position 5 du composé carbostyrile ou 3,4-dihydrocarbostyrile.
L'acylation peut être effectuée en utilisant un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique comme agent acylant en l'absence d'un solvant ou en présence d'un solvant aprotique inerte, par exemple des éthers tels que dioxanne, tétrahydrofuranne et les similaires, des hydrocarbures halogénés tels que chlorure de méthylène, 1,2-dichloroéthane et les similaires; un solvant fortement à faiblement acide, par exemple des acides carboxyli-ques tels que les acides acétique, propionique, trichloroacétique, trifluoroacétique et les similaires; ou la pyridine, le sulfoxyde de diméthyle, le diméthylformamide, un amide de l'acide hexamé-thylphosporique et les similaires, à une température comprise entre la température ambiante et environ 150°C, de préférence entre 50 et 90° C, et pendant une période d'environ 1 à environ 6 h. Des solvants particulièrement préférés sont des solvants fortement à faiblement acides tels que les acides trifluoroacétique, trichloroacétique, propionique, acétique et les similaires, ou un mélange d'un solvant aprotique tel que décrit ci-dessus et un solvant fortement à faiblement acide. Un composé basique inorganique et une amine tertiaire organique tels que mentionnés au sujet de la méthode d'acylation (A) peuvent également être utilisés dans cette réaction d'acylation, lorsqu'un solvant aprotique est utilisé pour l'acylation. Dans cette méthode d'acylation, l'agent acylant peut être utilisé en une quantité d'environ 1,5 mole à un excès molaire, de préférence entre 2,0 et 2,5 moles par mole du composé carbostyrile ou 3,4-dihydrocarbostyrile à acyler.
En outre, les composés carbostyrile ou 3,4-dihydrocarbostyrile dans lesquels R1, R2 et R3 représentent des groupes acylés différents, par exemple des composés de formule (Ib) dans laquelle R1 et R2 représentent différents groupes acylés et des composés de formule (Id) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent différents groupes acylés, peuvent être obtenus en utilisant différentes combinaisons des méthodes d'acylation (A) à (D). Il est évident pour l'homme de l'art que ces composés peuvent également dériver des composés de formule (la), (Ib), (le), (Id) et (III) en utilisant diverses combinaisons des techniques d'acylation, d'hydrolyse et/ou de réduction décrites précédemment.
Ainsi, les dérivés du carbostyrile représentés par la formule (I) peuvent être préparés par les procédés suivants :
1) Un dérivé du carbostyrile représenté par la formule (I)
OR
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30
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40
45
50
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10
dans laquelle R1, R2, R4, R5 et R6 sont comme définis précédemment, et le cycle A présente une des structures partielles suivantes :
O.
ou
N^O H
dans laquelle R3 est comme défini précédemment, au moins un des R1, R2 et R3 représente un groupe cycloalkylcarbonyle, un groupe cycloalkylalkanoyle, un groupe benzoyle, un groupe alkanoyle ou un groupe phénylalkylcarbonyle, ainsi que les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés, peuvent être préparés par acylation d'un dérivé du carbostyrile représenté par la formule (X) :
OR8 R^
I I
CH - CH - N'
■ R-
-R
(X)
dans laquelle R4, R5 et R6 sont comme définis précédemment, et le cycle A présente une des structures partielles suivantes :
(la)
OR
R I
CH - CH - N
R-
R
(Ib)
dans laquelle R1, R2, R4, R5 et R6 sont comme définis précédemment, et R1 et R2 ne sont pas des atomes d'hydrogène, ainsi que les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés, peuvent être préparés par réaction d'un composé du carbostyrile ou du 3,4-dihydrocarbostyrile de formule (IV) ou (le):
ou et R7, R8 et R9, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe cycloalkylcarbonyle, un groupe cycloalkylalkanoyle, un groupe benzoyle, un groupe alkanoyle ou un groupe phénylalkylcarbonyle, au moins un des R7, R8 et R9 représente un atome d'hydrogène, avec un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique correspondant à une température de —30 à 200° C, et pendant 1 à 24 h.
2) Un dérivé du carbostyrile représenté par la formule (la) ou
(Ih): ^
OH H
dans laquelle R2, R4, R5 et R6 sont comme définis précédemment, 20 et R2 n'est pas un atome d'hydrogène, avec un composé de métal alcalin, de façon à transformer le groupe 8-hydroxyle du composé carbostyrile ou 3,4-dihydrocarbostyrile de formule (le) ou (IV) en un sel de métal alcalin de celui-ci, et par acylation du composé obtenu avec un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique 25 correspondant, à une température d'environ 0 jusqu'à environ 70° C, et pendant environ 1 à 12 h, selon le procédé 1) ci-dessus.
3) Un dérivé du carbostyrile représenté par la formule (la) ou
30
- N
R
(Ib)
•R
■0 ^v^^N^O
H I H
OR (la) OR
dans laquelle R1, R2, R4, R5 et R6 sont comme définis précédemment, R1 et R2 ne sont pas des atomes d'hydrogène, ainsi que les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés, peuvent être préparés par acylation d'un composé du carbostyrile ou du 3,4-dihydrocarbostyrile représenté par la formule (le) ou (IV) :
OH R
dans laquelle R2, R4, R5 et R6 sont comme définis précédemment, et R2 n'est pas un atome d'hydrogène, avec un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique correspondant, en une quantité comprise entre une quantité équimolaire et environ 1,5 mole par mole du composé de formule (le) ou (IV) en présence de pyridine, à une température d'environ 0 à environ 70° C et pendant environ 30 mn à environ 12 h, selon le procédé 1) ci-dessus.
4) Un dérivé du carbostyrile représenté par la formule (Ib) ou (le):
11
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2 4 OR R /R
CH - CH - N
*R
OR R
Cll - CH - N.
dans laquelle R1, R2, R4, R5 et R6 sont comme définis précédemment, R1 et R2 ne sont pas des atomes d'hydrogène, ainsi que les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (Ib) ou (le), peuvent être préparés par protection d'un groupe 8-hydroxyle du composé de formule (la) ou (IV):
h ' „4
/K5
R
i
- CH
dans laquelle R1, R4, R5 et R6 sont comme définis précédemment, et R1 n'est pas un atome d'hydrogène, au moyen d'un groupe protecteur, en soumettant le composé carbostyrile ou 3,4-dihydrocarbostyrile 8-acylé (protégé en position 8) à une acylation avec un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique correspondant, en une quantité d'au moins environ 0,5 mole par mole dudit composé protégé en position 8, à une température d'environ —30 jusqu'à environ 200° C et pendant environ 1 à environ 24 h, puis par réduction catalytique du composé obtenu à une température comprise entre la température ambiante et environ 50° C, sous une pression comprise entre la pression atmosphérique et environ 3 atmosphères, pendant environ 1 à environ 12 h, et en présence d'un solvant, de façon à éliminer le groupe protecteur de la position 8, selon le procédé 1) ci-dessus.
5) Un dérivé du carbostyrile représenté par la formule (Ib) :
r-
°R R /Fl5 6H - ch - N , (Ib)
R
dans laquelle R1, R2, R4, R5 et R6 sont comme définis précédemment, et R1 et R2 ne sont pas des atomes d'hydrogène, ainsi que les sels d'addition d'acide de ce composé de formule (Ib), peuvent être préparés par acylation d'un composé du carbostyrile ou du 3,4-dihydrocarbostyrile de formule (IV):
il
OH R
(IV)
dans laquelle R4, R5 et R6 sont comme définis précédemment, au moyen d'un halogénure ou d'un anhydride d'acide carboxylique correspondant, en une quantité d'au moins environ 1,5 mole par mole dudit composé de formule (Ile), à une température comprise entre la température ambiante et environ 150°C, et pendant environ 1 à environ 6 h, selon le procédé 1) ci-dessus.
Des composés représentatifs de cette invention ayant les formules (la), (Ib), (le) et (Id) sont les suivants :
8-Cyclohexylcarbonyloxy-5-(l-hydroxy-2-isopropylamino-butyl)carbostyrile,
8-Cycloheptylcarbonyloxy-5-( 1 -hydroxy-2-tert-butylamino-éthyl)-3,4-dihydrocarbostyrile,
8-Cyclopropylcarbonyloxy-5-( 1 -hydroxy-2-isopropylamino-butyl)carbostyrile,
8-Cyclopentylcarbonyloxy-5-( 1 -hydroxy-2-isopropylamino-butyl)carbostyrile,
8-Cyclobutylacétoxy-5-( 1 -hydroxy-2-éthylaminobutyl)-carbostyrile,
8-(3-Cyclohexylpropanoyloxy)-5-( 1 -hydroxy-2-isopropyl-aminopentyl)-3,4-dihydrocarbostyrile,
8-(3-Cyclohexyl-2-méthylpropanoyloxy)-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)carbostyrile,
8-Cyclohexylacétoxy-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyrile,
8-Benzoyloxy-5-( 1 -hydroxy-2-isopropylaminobutyl)carbo-styrile,
8-(4-Chlorobenzoyloxy)-5-( 1 -hydroxy-2-tert-butylamino-butyl)carbostyrile,
8-(4-Fluorobenzoyloxy)-5-( 1 -hydroxy-2-isopropylamino-butyl)carbostyrile,
8-(2-Bromobenzoyloxy)-5-(l-hydroxy-2-butylaminopropyl)-3,4-dihydrocarbostyrile,
8-(3,4-Ethylènedioxybenzoyloxy)-5-(l-hydroxy-2-isopropyl-aminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyrile,
8-(3-Méthoxybenzoyloxy)-5-( 1 -hydroxy-2-isopropylamino-butyl)-3,4-dihydrocarbostyrile,
8-(4-Isopropoxybenzoyloxy)-5-(l-hydroxy-2-isopropylamino-butyl)carbostyrile,
8-(4-Méthylbenzoyloxy)-5-(l-hydroxy-2-isopropylamino-butyl)carbostyrile,
8-(3-Ethylbenzoyloxy)-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyrile,
8-(2-Propylbenzoyloxy)-5-( 1 -hydroxy-tert-butylaminoéthyl)-carbostyrile,
8-(4-Isopropylbenzoyloxy)-5-( 1 -hydroxy-2-isopropylamino-butyl)carbostyrile,
8-Cyclohexylcarbonyloxy-5-( 1 -cyclohexylcarbonyloxy-2-isopropylaminobutyl)carbostyrile,
8-Cyclobutylcarbonyloxy-5-(l-cycloheptylcarbonyloxy-2-1 tert-butylaminobutyl)carbostyrile,
8-(4-Méthylbenzoyloxy)-5-(l-cyclobutylcarbonyloxy-2-iso-propylaminoéthyl)carbostyrile,
8-(3,4-Méthylènedioxybenzoyloxy)-5-(l-p-méthylbenzoyloxy-2-isopropylaminobutyl)carbostyrile,
8-Cyclohexylacétyloxy-5-( 1 -p-chlorobenzoyloxy-2-isopropyl-aminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyrile,
8-Cyclohexylcarbonyloxy-5-( 1 -benzoyloxy-2-isopropyl-aminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyrile,
8-Cyclohexylcarbonyloxy-5-( 1 -cyclohexylacétoxy-2-iso-propylaminobutyl)carbostyrile,
8-Cyclohexylcarbonyloxy-5-( 1 -hydroxy-2-a,a-diméthyl-phénéthylaminobutyl)carbostyrile,
8-(p-Méthylbenzoyloxy)-5-( 1 -hydroxy-3',4'-diméthoxy-phénéthylaminobutyl)carbostyrile,
8-(p-Chlorobenzoyloxy)-5-( 1 -hydroxy-2-3'-phényl-1 '-méthyl-propylaminobutyl)carbostyrile,
8-Cyclohexylcarbonyloxy-5-(l-hydroxy-2-phénéthylamino-butyl)carbostyrile,
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12
8-Cyclohexylacétoxy-5-(l-cyclohexylcarbonyloxy-2-benzyl-aminobutyl)carbostyrile,
8-Cyclohexylcarbonyloxy-5-(l-p-méthylbenzoyloxy-2-phénéthylaminobutyl)carbostyrile,
8-p-Chlorobenzoyloxy-5-(l-p-chlorobenzoyloxy-2-benzyl-aminobutyl)carbostyrile,
8-Cyclopentylcarbonyloxy-5-(l-cyclopentylcarbonyloxy-2-3',4'-diméthoxyphénéthylaminobutyl)carbostyrile,
8-(3-Cyclohexylpropanoyloxy-5-(l-hydroxy-2-éthylamino-butyl)carbostyrile,
8-{3,4-Méthylènedioxybenzoyloxy)-5-(l-3',4'-méthylène-dioxybenzoyloxy-2-isopropylaminopropyl)carbostyrile,
8-(3,4-Diméthoxybenzoyloxy)-5-(l-hydroxy-2-isopropyl-aminobutyl)carbostyrile,
8-Cyclohexylcarbonyloxy-5-( 1 -benzoyloxy-2-isopropyl-aminobutyl)carbostyrile,
8-Phénylacétoxy-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)carbo-styrile,
8-(3,4-Diméthoxyphénéthylcarbonyloxy)-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)carbostyrile,
8-(2-Phényl-l-méthyléthylcarbonyloxy)-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyrile,
8-(p-Méthylphénylacétoxy-5-(l-hydroxy-2-tert-butylamino-butyl)carbostyrile,
8-(3-p-Chlorophénylbutylcarbonyloxy)-5-(l-hydroxy-2-tert-butylaminopropyl)-3,4-dihydrocarbostyrile,
8-Acétoxy-5-( 1 -hydroxy-2-isopropylaminobutyl)carbostyrile, 8-Butyryloxy-5-(l-butyryloxy-2-tert-butylaminobutyl)carbo-styrile,
8-Hexanoyloxy-5-(l-hydroxy-2-phénéthylaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyrile,
8-(2,2-Diméthylpropionyl)-5-(l-hydroxy-2-phénéthylamino-butyl)carbostyrile,
8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminoéthyl)-2-(2-méthyl-butyryl)quinoline,
8-(3,3-Diméthylbutyryloxy)-5-(l-hydroxy-2-isopropylamino-butyl)carbostyrile,
8-Acétoxy-5-( 1 -propionyloxy-2-isopropylaminobutyl)carbo-styrile,
8-(2,2-Diméthylpropionyloxy)-5-(l-cyclohexylcarbonyloxy-2-éthylaminobutyl)carbostyrile,
8-(3-Méthylbutanoyloxy)-5-(l-benzoyloxy-2-tert-butyl-aminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyrile,
2,8-Diacétoxy-5-(l-acétoxy-2-isopropylaminobutyl)quinoline, 8-(3,3-Diméthylbutyryloxy)-5-[l-phénylacétyloxy-2-(3,4-diméthoxyphénéthylamino)butyl]-2-cyclohexylcarbonyloxy-quinoline,
2,8-(4-Méthylbenzoyloxy)-5-[l-(4-méthylbenzoyloxy)-2-(3,4-méthylènedioxyphénéthylamino)butyl]quinoline,
8-(2,2-Diméthylpropionyloxy)-5-[l-hydroxy-2-(3,4-méthylène-dioxyphénéthylamino)butyl]carbostyrile,
8-Acétoxy-5-(l-hydroxy-2-N,N-diéthylaminobutyl)carbostyrile, 8-(3,3-Diméthylbutyryloxy)-5-(l-hydroxy-2-N,N-méthyl-éthylaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyrile,
8-(p-Méthylbenzoyloxy)-5-(l-p-méthylbenzoyloxy-2-N,N-dipropylaminobutyl)carbostyrile,
8-(2,2-Diméthylpropionyloxy)-5-( 1 -hydroxy-2-morpholino-butyl)carbostyrile,
8-(p-Méthylbenzoyloxy)-5-(l-hydroxy-2-pipéradinobutyl)-3,4-dihydrocarbostyrile,
8-Cyclohexylcarbonyloxy-5-( 1 -cyclohexylcarbonyloxy-2-pipéridinobutyl)carbostyrile,
8-Propionyloxy-5-(l-hydroxy-2-pyrrolidinobutyl)-3,4-dihydro-carbostyrile,
8-Acétoxy-5-( 1 -hydroxy-2-N-méthylpipérazinobutyl)carbo-styrile,
2,8-Diacétoxy-5-( 1 -acétoxy-2-imidazolidinoéthyl)-3,4-dihydro-carbostyrile, et
8-(p-Méthylbenzoyloxy)-5-[l-hydroxy-2-(2,5-diméthyl-pipérazino)butyl]carbostyrile.
La présente invention sera maintenant illustrée en détail au moyen des exemples de référence et des exemples suivants, dans lesquels, sauf indications contraires, toutes les parties, pourcentages, rapports et les similaires sont en poids.
Exemple de référence 1 :
A) 2,7 g de 8-hydroxycarbostyrile et 37 ml de chlorure de chloroacétyle ont été dissous dans 250 ml de nitrobenzène, et 85 g de chlorure d'aluminium ont été ajoutés lentement à la solution. Le mélange obtenu a alors été agité à une température de 70° C pendant 20 h. 500 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhy-drique 10% ont été ajoutés au mélange et le nitrobenzène a été éliminé par entraînement à la vapeur. Après refroidissement du mélange, les cristaux précipités ont été séparés par filtration, lavés avec 300 ml d'eau chaude et recristallisés dans le méthanol, afin d'obtenir 14,0 g de 5-chloroacétyl-8-hydroxycarbostyrile sous la forme de cristaux jaune clair ayant un point de fusion de 285-287° C (avec décomposition).
12,6 g du composé obtenu ci-dessus ont été suspendus dans 130 ml d'isopropanol, et 25,5 g d'isopropylamine ont été ajoutés goutte à goutte à la suspension en agitant, cette agitation étant maintenue pendant 3 h à une température de 55 à 60° C. Après refroidissement du mélange, celui-ci a été ajusté à un pH de 2-3 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. Les cristaux précipités ont été séparés par filtration, lavés avec de l'acétone et recristallisés dans un mélange de méthanol et de diméthylformamide, afin d'obtenir 6,5 g de chlorhydrate de 5-isopropylaminoacétyl-8-hydroxycarbostyrile représenté par la formule (V) sous la forme de cristaux jaune clair ayant un point de fusion de 286-288° C (avec décomposition).
B) 1,0 g du chlorhydrate obtenu ci-dessus au point A) a été dissous dans 40 ml d'eau et, en présence de 0,5 g d'un catalyseur palladium/carbone, on a fait barboter de l'hydrogène dans la solution en maintenant celle-ci à une température de 35-40° C avec agitation, afin de réduire le matériau de départ. Après achèvement de la réduction, le catalyseur a été éliminé par filtration, et le filtrat a été concentré à sec sous pression réduite. L'addition d'éthanol au résidu suivie par une concentration à sec a été répétée, de façon à éliminer complètement toute trace d'eau, et de l'acétone a été ajoutée au résidu pour cristalliser le produit. Le produit cristallin ainsi obtenu a été recristallisé dans un mélange étha-nol/acétone pour obtenir 0,4 g de chlorhydrate de 5-(2-isopropyla-mino-l-hydroxyéthyl)-8-hydroxycarbostyrile de formule (IV), ayant un point de fusion de 210-212°C (avec décomposition) et se présentant sous la forme d'un composé amorphe jaune clair.
Exemple de référence 2:
50 ml de pyridine ont été ajoutés à 2,5 g de 8-hydroxy-5-(a-isopropylaminobutyryl)carbostyrile, et 5 ml de chlorure d'isobuty-ryle ont été ajoutés goutte à goutte au mélange en refroidissant celui-ci avec un mélange glace/eau et en l'agitant, cette agitation étant maintenue pendant 2 h. Après addition d'environ 500 ml de diéthyléther, le précipité formé a été lavé avec du diéthyléther et agité dans une faible quantité d'eau froide. Le précipité a été séparé par filtration, lavé successivement avec une petite quantité d'eau, de l'acétone et du diéthyléther, de façon à obtenir un produit cristallin qui a été ensuite recristallisé dans l'acétone, de façon à obtenir 2,1 g de chlorhydrate de 8-isobutyryl-oxy-(a-isopropylaminobutyryl)carbostyrile ayant un point de fusion de 231-233° C (avec décomposition).
Exemple de référence 3:
20 ml de pyridine ont été ajoutés à 1 g de 8-hydroxy-5-(a-isopropylaminobutyryl)carbostyrile, et 2 ml de chlorure d'isobuty-ryle ont été ajoutés goutte à goutte au mélange en refroidissant celui-ci avec un mélange glace/eau et en l'agitant, l'agitation étant
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maintenue pendant 3 h, et pendant 2 h à une température de 35-40° C. Après addition d'environ 200 ml de diéthyléther, le précipité formé a été agité dans une faible quantité d'eaü froide, puis lavé successivement avec de l'acétone et du diéthyléther. Le produit cristallin obtenu a été ensuite recristallisé dans l'acétone afin d'obtenir 0,6 g de chlorhydrate de 2,8-bis(isobutyryloxy)-5-(a-isopropylaminobutyryl)quinoline ayant un point de fusion de 214-215°C (avec coloration et décomposition).
Exemple 1 :
12 ml de pyridine ont été ajoutés à 0,4 g de 5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyrile, et 0,6 ml de chlorure d'isobutyryle ont été ajoutés goutte à goutte au mélange en refroidissant celui-ci avec un mélange glace/eau et en l'agitant, l'agitation étant ensuite maintenue pendant 3 h. Après addition d'environ 200 ml de diéthyléther, le précipité formé a été lavé complètement avec du diéthyléther et dissous dans 50 ml d'eau. La solution a été lavée avec du dichloroéthane et la phase aqueuse a été concentrée à sec. De l'acétone a été ajoutée au résidu afin de cristalliser le produit, qui a ensuite été recristallisé dans l'acétone, afin d'obtenir 0,33 g de chlorhydrate de 5-(l-hydroxy-2-isopropy-laminobutyl)-8-isobutyryloxycarbostyrile ayant un point de fusion de 228-229° C (avec coloration et décomposition).
Exemple 2:
25 ml de pyridine ont été ajoutés à 1 g de chlorhydrate de 5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbosty-rile, et 3 ml de chlorure d'isobutyryle ont été ajoutés goutte à goutte au mélange en refroidissant celui-ci avec un mélange glace/eau et en l'agitant, l'agitation étant poursuivie pendant 3 h. Après addition d'environ 200 ml de diéthyléther, de l'acétone a été ajoutée au précipité formé pour obtenir un produit cristallin. Ce produit a été recristallisé dans l'acétone afin d'obtenir 0,8 g du chlorhydrate de 5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-isobuty-ryloxy-3,4-dihydrocarbostyrile ayant un point de fusion de 239- 35 240° C (avec coloration et décomposition).
Exemple 3:
1 g de chlorhydrate de 5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyrile a été dissous dans 10 ml d'anhydride 40
isobutyrique et plusieurs gouttes d'acide sulfurique concentré ont été ajoutées à la solution. Après agitation du mélange pendant 2 h à une température de 60° C, 100 ml de diéthyléther ont été ajoutés au mélange et le précipité formé a été séparé par filtration. Le précipité a ensuite été dissous dans 20 ml d'eau et la solution a été 45 ajustée à un pH de 7-7,5 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium en refroidissant avec de la glace. Le mélange obtenu a été extrait trois fois avec des portions de 20 ml de diéthyléther. Les extraits combinés ont été séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite en refroidissant. Le résidu ainsi obtenu a été recristallisé dans un mélange de diéthyléther et d'éther de pétrole afin d'obtenir 0,75 g de 5-(l-isobutyryloxy-2-isopropylaminobutyl)-8-isobutyryloxycarbostyrile ayant un point de fusion de 124-125° C.
Exemple 4:
3 ml d'anhydride isobutyrique ont été ajoutés à 1 g de 5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyrile, et le mélange a été agité pendant 30 mn à une température de 60° C. De l'éther de pétrole a été ajouté au mélange réactionnel, et le mélange a été ajusté à un pH de 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité formé a été séparé par filtration et, après séchage de ce précipité, a été recristallisé dans un mélange de méthanol et de diéthyléther pour obtenir 1,1 g de chlorhydrate-monohydrate de 5-(l-isobutyryloxy-2-isopropylaminobutyl)-8-isobutyryloxycarbostyrile ayant un point de fusion de 198-199° C.
Exemple 5:
3 ml d'anhydride isobutyrique ont été ajoutés à 0,7 g de 5-(l-hydroxy-2-éthylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyrile, et le mélange a été agité pendant 30 mn à une température de 60° C. De l'éther de pétrole a été ajouté au mélange réactionnel, et le mélange a été ajusté à un pH de 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité formé a été séparé par filtration et, après séchage du précipité, a été recristallisé dans un mélange de méthanol et de diéthyléther afin d'obtenir 0,8 g de chlorhydrate de 5-(l-isobutyry-loxy-2-éthylaminobutyl)-8-isobutyryloxycarbostyrile ayant un point de fusion de 197-198° C.
Exemple 6:
20 ml de pyridine ont été ajoutés à 1 g de 5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyrile et 3 ml de chlorure d'isobutyrile ont été ajoutés goutte à goutte au mélange en refroidissant avec un mélange glace/eau et sous agitation, l'agitation étant maintenue ensuite pendant 2 h. Le précipité formé a été séparé par filtration, et environ 500 ml de diéthyléther ont été ajoutés au filtrat. Le précipité formé a été lavé complètement avec du diéthyléther et de l'eau a été ajoutée au précipité. La substance insoluble dans l'eau a été séparée par filtration, lavée avec de l'eau et, après séchage, recristallisée dans un mélange d'acétone et de diéthyléther pour obtenir 1,2 g de chlorhydrate de 2,8-diisobuty-ryloxy-5-(l-isobutyryloxy-2-isopropylaminobutyl)quinoline ayant un point de fusion de 187-188° C.
Exemples 7-10:
I
b-ch-nhr"
Exemples R4
R5
R'
R3
Point de fusion (°c)
C2H5
C2H5
-coch ch3
\
h3
/
-coch ch,
\
h3
^ch3 ococh
N:h3
ch-
183-185 (chlorhydrate)
618 431
14
Exemples R4
R5
Ri
R*
B
Point de fusion
CQ
10
c2h5
h
C2H5
C2H5
-ch
N
/
-c<
ch3 ch3
ch3 ch3
/
-coch
,ch3
■H3
ych3 -coch
\:h3
-coch3
-H
-h
-h oh
-ch-
-Il ococh3
-ch-
214-216 (avec coloration et décomposition) (chlorhydrate)
217-219 (avec coloration et décomposition) (chlorhydrate)
201-203 (chlorhydrate)
Exemple 11:
5,8 g de 5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxycar-bostyrile ont été dissous dans 100 ml de méthanol, et une solution méthanolique de méthylate de sodium 10% a été ajoutée à la solution obtenue en une quantité équimolaire par rapport au composé carbostyrile de départ. Le mélange a été concentré à sec et le résidu obtenu a été dissous dans 100 ml de diméthylformamide. 2,9 g de chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique ont alors été ajoutés en refroidissant avec un mélange glace/eau, et le mélange réactionnel a été agité pendant 1 h à une température de 0°C. Le précipité formé a été séparé par filtration et lavé successivement avec du diméthylformamide et du diéthyléther pour obtenir 4,0 g de 8-cyclohexylcarbonyloxy-5-(l-hydroxy-2-isopro-pylaminobutyl)carbostyrile ayant un point de fusion de 186,5-187,5°C (après recristallisation dans un mélange chloro-forme/diéthyléther).
Exemple 12:
5,8 g de 5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxycar-bostyrile ont été dissous dans 150 ml de méthanol, et une solution méthanolique 15% de méthylate de sodium a été ajoutée à la solution en une quantité équimolaire par rapport au composé carbostyrile de départ. Le mélange a été concentré à sec et le résidu obtenu a été dissous dans 100 ml de diméthylformamide. 3,0 g de chlorure d'acide p-toluylique ont été ajoutés à la solution en refroidissant avec un mélange glace/eau, et le mélange réactionnel obtenu a été agité pendant 1,5 h à température ambiante. Le précipité formé a été séparé par filtration, et lavé successivement avec du diméthylformamide et du diéthyléther afin d'obtenir 4,2 g de 5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-p-méthylbenzoy-loxycarbostyrile ayant un point de fusion de 197-198°C (après recristallisation dans un mélange chloroforme/diéthyléther).
Exemple 13:
3,28 g de chlorhydrate de 5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobu-tyl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile ont été dissous dans 50 ml de méthanol, et une solution méthanolique 10% de méthylate de sodium a été ajoutée à la solution en une quantité de 2 moles par mole du composé carbostyrile de départ. Le mélange obtenu a été concentré à sec, et le résidu a été dissous dans du diméthylformamide. 1,6 g de chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique ont été ajoutés à la solution et le mélange a été agité pendant 2 h à une température de 10°C. Le mélange réactionnel a été versé dans un mélange glace/eau et le mélange réactionnel a été extrait avec du chloroforme. Un mélange de diéthyléther et de benzène de pétrole a été ajouté à l'extrait afin d'obtenir 1,2 g de 8-cyclohexylcarbony-loxy-5-( 1 -hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-3,4-
dihydrocarbostyrile cristallin ayant un point de fusion de 148-149° C (après recristallisation dans un mélange chloroforme/n-hexane).
Exemple 14:
3,28 g de chlorhydrate de 5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobu-tyl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile ont été dissous dans 50 ml de méthanol et une solution méthanolique à 20% de méthylate de sodium a été ajoutée à la solution en une quantité de 2 moles par mole du composé carbostyrile de départ. Le mélange a ensuite été concentré à sec et le résidu a été dissous dans du diméthylformamide. 1,7 g de chlorure d'acide p-toluylique a été ajouté à la solution en refroidissant avec du mélange glace/eau, et le mélange réactionnel a été agité pendant 4 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été versé dans un mélange glace/eau, et extrait avec du chloroforme. Un mélange de diéthyléther et de benzène de pétrole a été ajouté à l'extrait chloroformique pour obtenir 1,94 g de 5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-méthyl-benzoyloxy-3,4-dihydrocarbostyrile cristallin ayant un point de fusion de 151,1-152,5°C (après recristallisation dans un mélange chloroforme/n-hexane).
Exemple 15:
1 g de chlorhydrate de 5-(l-hydroxy-2-a,a-diméthylphénéthy-laminoéthyl)-8-hydroxycarbostyrile a été suspendu dans 30 ml de méthanol, et une solution méthanolique à 15% de méthylate de sodium a été ajoutée en une quantité de 2 moles par mole du 50 composé carbostyrile de départ. Le mélange a été ensuite concentré à sec, et le résidu a été dissous dans 30 ml de diméthylformamide. 0,44 g de chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique a été alors ajouté à la solution en refroidissant avec un mélange glace/eau, et le mélange réactionnel a été agité pendant 4 h à 55 température ambiante. Le mélange réactionnel a été versé dans un mélange glace/eau et extrait avec du chloroforme. Puis, du diéthyléther a été ajouté à l'extrait afin d'obtenir 0,17 g de 8-cyclohexylcarbonyloxy-5-( 1 -hydroxy-2-a,a-diméthylamino-éthyl)carbostyrile cristallin ayant un point de fusion de 158-159°C 60 (après recristallisation dans un mélange chloroforme/n-hexane).
Exemple 16:
De la même manière que décrit dans l'exemple 15, mais en utilisant le 3,4-dihydrocarbostyrile correspondant comme produit 65 de départ à la place du composé carbostyrile, le 8-cyclohexyl-carbony!oxy-5-( 1 -hydroxy-2-a,a-diméthylphénéthylaminoéthyl)-3,4-dihydrocarbostyrile ayant un point de fusion de 146,5-148QC a été obtenu.
30
35
40
Exemple 17 :
3,36 g de chlorhydrate de 5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobu-tyl)-8-hydroxycarbostyrile ont été dissous dans 20 ml d'acide trifluoroacétique, et 8,8 g de chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique ont été ajoutés à la solution. Le mélange a été ensuite chauffé à une température de 85° C au reflux. Le mélange réactionnel a été concentré, et du diéthyléther a été ajouté au résidu afin de cristalliser le produit. Les cristaux ainsi obtenus ont été séparés par filtration et lavés avec du diéthyléther. Les cristaux obtenus ont été extraits successivement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec du chloroforme, et la phase organique a été lavée avec de l'eau, séchée et concentrée à sec. Le résidu obtenu a été recristallisé dans un mélange de diéthyléther et de benzène de pétrole afin d'obtenir 3,59 g de 5-(l-cyclohexylcarbonyloxy-2-isopropylaminobutyl)-8-cyclohexylcar-bonyloxycarbostyrile ayant un point de fusion de 162-163°C (après recristallisation dans un mélange chloroforme/n-hexane).
Exemple 18:
3,36 g de chlorhydrate de 5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobu-tyl)-8-hydroxycarbostyrile ont été dissous dans 20 ml d'acide trifluoroacétique, et 7,75 g de chlorure d'acide p-toluylique ont été ajoutés à la solution. Le mélange a alors été chauffé à une température de 85° C au reflux. Le mélange réactionnel a été ensuite concentré et du diéthyléther a été ajouté à ce concentrât afin de cristalliser le produit. Les cristaux ainsi obtenus ont été séparés par filtration et lavés avec du diéthyléther. Les cristaux ont été extraits successivement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec du chloroforme, et la phase organique a été lavée avec de l'eau, séchée et concentrée à sec. Le résidu obtenu a été cristallisé dans un mélange de diéthyléther et de benzène de pétrole afin d'obtenir 1,14 g de 5-(l-p-méthyl-benzoyloxy-2-isopropylaminobutyl)-8-p-méthylbenzoyloxy-carbostyrile ayant un point de fusion de 154-155,5°C (après recristallisation dans un mélange chloroforme/n-hexane).
Exemple 19:
De la même manière que décrit dans l'exemple 18, mais en utilisant le 3,4-dihydrocarbostyrile correspondant comme produit de départ à la place du composé carbostyrile, le 5-(l-p-méthyl-benzoyloxy-2-isopropylaminobutyl)-8-p-méthylbenzoyloxy-3,4-dihydrocarbostyrile ayant un point de fusion de 141-143°C a été obtenu.
Exemple 20:
3 ml d'anhydride isobutyrique ont été ajoutés à 500 mg de 8-cyclohexylcarbonyloxy-5-( 1 -hydroxy-2-isopropylaminobutyl)car-bostyrile, et le mélange a été mis en réaction pendant 1 h à une température de 60° C. Après achèvement de la réaction, 2 à
3 gouttes d'acide chlorhydrique concentré et 5 ml de méthanol ont été ajoutés au mélange réactionnel en refroidissant avec un mélange glace/eau, puis du diéthyléther a été ajouté afin de cristalliser le produit. Les cristaux ainsi obtenus ont été séparés par filtration, lavés avec du diéthyléther et recristallisés dans un mélange de méthanol et de diéthyléther afin d'obtenir 480 g de chlorhydrate de 8-cyclohexylcarbonyloxy-5-(l-isobutyriloxy-2-isopropylaminobutyl)carbostyrile ayant un point de fusion de 214 à 215° C (avec décomposition).
Exemple 21 :
4 g de chlorhydrate de 5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyrile ont été suspendus dans 20 ml de méthanol, et du méthylate de sodium préparé à partir de 575 mg de sodium métallique et 12 ml de méthanol absolu ont été ajoutés à la suspension. Le mélange a alors été concentré à sec et le résidu obtenu a été dissous dans 20 ml de diméthylformamide. 2,5 g de chlorure d'acide vératrique dissous dans 10 ml de diméthylformamide ont
618 431
été ensuite ajoutés goutte à goutte au mélange en refroidissant avec un mélange glace/eau. Le mélange réactionnel a alors été agité pendant 1 h, et le précipité formé est séparé par filtration, lavé avec du diéthyléther et recristallisé dans un mélange de chloroforme et de diéthyléther afin d'obtenir 4,3 g de 8-(3,4-diméthoxyphénylcarbonyloxy)-5-( 1 -hydroxy-2-isopropylaminobu-tyl)carbostyrile ayant un point de fusion de 197-198° C.
Exemple 22:
2 ml d'acide cyclohexanecarboxylique et 2 ml de chlorure de cyclohexanecarbonyle ont été ajoutés à 1 g de 8-toluyloxy-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)carbostyrile et le mélange a été mis en réaction pendant 1 h à une température de 80° C. Après achèvement de la réaction, 2 à 3 gouttes d'acide chlorhydrique concentré et 10 ml de méthanol ont été ajoutés au mélange réactionnel en refroidissant avec un mélange glace/eau, puis du diéthyléther a été ajouté afin de cristalliser le produit. Les cristaux ainsi obtenus ont été séparés par filtration, lavés avec du diéthyléther et recristallisés dans un mélange de méthanol et de diéthyléther afin d'obtenir 1,3 g de chlorhydrate de 8-toluyloxy-5-(l-cyclohexylcarbonyloxy-2-isopropylaminobutyl)carbostyrile ayant un point de fusion de 231 -232,5° C.
Exemple 23:
2 ml d'acide cyclopropanecarboxylique et 1 ml de chlorure d'acide cyclopropanecarboxylique ont été ajoutés à 500 mg de chlorhydrate de 5-[l-hydroxy-2-(3,4-diméthoxyphénéthylami-no)éthyl-8-hydroxycarbostyrile et le mélange a été mis en réaction pendant 1 h à une température de 80° C. Après achèvement de la réaction, 10 ml de méthanol ont été ajoutés au mélange réactionnel en refroidissant avec un mélange glace/eau, puis du diéthyléther a été ajouté afin de cristalliser le produit. Les cristaux ainsi obtenus ont été séparés par filtration, lavés avec du diéthyléther et recristallisés dans un mélange d'éthanol et d'acétone afin d'obtenir 210 mg de chlorhydrate de 5-[l-cyclopropylcarbonyloxy-2-(3,4-diméthoxyphénéthylamino)éthyl]-8-cyclopropylcarbonyloxy-carbostyrile ayant un point de fusion de 167-168° C (avec décomposition).
Exemple 24:
5 g de 5-(I-hydroxy-2-éthylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyrile ont été suspendus dans 20 ml de méthanol, et du méthylate de sodium préparé à partir de 458 mg de sodium métallique et 9,6 ml de méthanol absolu a été ajouté à la suspension. Le mélange a été ensuite concentré à sec, et le résidu obtenu a été dissous dans 30 ml de diméthylformamide. 3,3 g de chlorure de ß-cyclohexyl-propionyle ont alors été ajoutés goutte à goutte au mélange réactionnel en refroidissant avec un mélange glace/eau. Puis le mélange réactionnel a été agité pendant 1 h à température ambiante et du diéthyléther a été ajouté à ce mélange. Le précipité formé a été séparé par filtration, lavé avec du diéthyléther et recristallisé dans un mélange de méthanol et de diéthyléther afin d'obtenir 3,86 g de 8-(ß-cyclohexylpropionyloxy)-5-(l-hydroxy-2-éthylaminobutyl)carbostyrile ayant un point de fusion de 233-234° C (avec décomposition).
Exemple 25:
5 g de 5-(l-hydroxy-2-éthylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyrile ont été suspendus dans 20 ml de méthanol, et du méthylate de sodium préparé à partir de 460 mg de sodium métallique et 9,6 ml de méthanol absolu ont été ajoutés à la suspension. Le mélange a été ensuite concentré à sec, et le résidu obtenu a été dissous dans 20 ml de diméthylformamide. 2,9 g de chlorure de phénylacétyle ont alors été ajoutés goutte à goutte au mélange réactionnel en refroidissant avec un mélange glace/eau. Puis, le mélange a été agité pendant 1 h à température ambiante, et du diéthyléther a été ajouté à ce mélange. La phase supérieure a été éliminée par décantation, et du diéthyléther a été ajouté à la phase inférieure
15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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16
afin de cristalliser le produit. Les cristaux ainsi obtenus ont été séparés par filtration, lavés avec du diéthyléther et recristallisés dans un mélange de chloroforme et de diéthyléther afin d'obtenir 4,43 g de 5-(l-hydroxy-2-éthylaminobutyl)-8-phénylacétoxycarbo-styrile ayant un point de fusion de 122,5-123,5° C.
Exemple 26:
1 g de chlorhydrate de 5-(l-hydroxy-2-benzylaminobutyl)-8-hydroxycarbostyrile a été suspendu dans 20 ml de méthanol, et du méthylate de sodium préparé à partir de 135 mg de sodium métallique et de 2,8 ml de méthanol absolu a été ajouté à la suspension. Le mélange a ensuite été concentré à sec, et le résidu obtenu a été dissous dans 10 ml de diméthylformamide. 490 mg de chlorure p-chlorobenzoyle ont alors été ajoutés goutte à goutte au mélange réactionnel en refroidissant celui-ci avec un mélange glace/eau. Puis le"mélange réactionnel a été agité pendant 1 h, et de l'eau a été ajoutée à celui-ci. Le mélange ainsi obtenu a été extrait avec du chloroforme, et le chloroforme a été éliminé par distillation. Du diéthyléther a ensuite été ajouté au résidu afin de cristalliser le produit, et les cristaux ont été séparés par filtration, lavés avec du diéthyléther et recristallisés dans un mélange de chloroforme et de diéthyléther pour obtenir 110 mg de 8-(p-chlorobenzoyloxy)-5-(l-hydroxy-2-benzylaminobutyl)carbostyrile ayant un point de fusion de 125-126° C.
Exemple 27:
1 g de chlorhydrate de 5-(l-hydroxy-2-tert-butylaminopropyl)-8-hydroxycarbostyrile a été suspendu dans 15 ml de méthanol, et du méthylate de sodium préparé à partir de 155 mg de sodium métallique et 3,3 ml de méthanol absolu a été ajouté à la suspension. Le mélange a ensuite été concentré à sec, et le résidu obtenu a été dissous dans 10 ml de diméthylformamide. 593 mg de chlorure de pipéronylyle dissous dans 5 ml de diméthylformamide ont alors été ajoutés goutte à goutte au mélange réactionnel en refroidissant celui-ci avec un mélange glace/eau. Le mélange réactionnel a ensuite été agité pendant 1 h, et de l'eau a été ajoutée au mélange, et celui-ci a été extrait avec du chloroforme. Le chloroforme a été ensuite éliminé par distillation, et du diéthyléther a été ajouté au résidu afin de cristalliser le produit. Les cristaux ainsi obtenus ont été séparés par filtration, lavés avec du diéthyléther et recristallisés dans un mélange de chloroforme et de diéthyléther afin d'obtenir 520 mg de 8-(3,4-méthylènedioxyphénylcarbony-loxy)-5-( 1 -hydroxy-2-tert-butylaminopropyl)carbostyrile ayant un point de fusion de 156-157° C.
Exemples 28-31 :
De la même manière que décrit dans l'exemple 1, chacun des composés suivants a été préparé à partir du produit de départ approprié:
Chlorhydrate de 8-(3,3-diméthylbutyryloxy)-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)carbostyrile ayant un point de fusion de 234-235° C (avec décomposition),
Chlorhydrate de 8-isobutyryloxy-5-(l-hydroxy-2-tert-butyla-minopropyl)carbostyrile ayant un point de fusion de 222-224° C (avec décomposition),
Chlorhydrate de 8-(2,2-diméthylpropionyloxy)-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)carbostyrile ayant un point de fusion de 257-259° C (avec décomposition),
Chlorhydrate de 8-acétoxy-5-(l-hydroxy-2-éthylamino-butyl)carbostyrile ayant un point de fusion de 212,5-214°C (avec décomposition).
Exemple 32:
3 g de 5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxycarbo-styrile ont été ajoutés à 200 ml de chloroforme anhydre et 3 ml d'anhydride isobutyrique ont été ajoutés goutte à goutte au mélange. Le mélange obtenu a été agité pendant 5 h à tampéra-ture ambiante, et le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Puis de l'éther de pétrole a été ajouté au résidu, et les cristaux formés ont été séparés par filtration. Les cristaux ont ensuite été rendus neutres avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée à froid de bicarbonate de sodium, et les matériaux insolubles ont été séparés par filtration et lavés avec de l'eau. Les produits obtenus qui consistaient en un mélange d'environ 7 composants décelés par Chromatographie en couche mince ont été alors soumis à une Chromatographie sur colonne de Silicagel en utilisant un Silicagel Grade C-200 (marque déposée de Wako Junyaku, Japon) et un mélange de chloroforme et de méthanol (20:1 en volume) comme éluant afin d'obtenir un éluat contenant les quatre principaux composants. Le solvant a alors été éliminé par distillation de l'éluat et 5 ml d'une solution éthanolique saturée de chlorure d'hydrogène ont été ajoutés au résidu. De l'éther de pétrole a été ajouté au mélange, et les cristaux précipités ont été séparés par filtration et recristallisés dans l'acétone pour obtenir, comme composants principaux, 1,5 g de chlorhydrate monohydraté de 5-(l-isobutyryloxy-2-isopropylaminobutyl)-8-isobutyryloxycarbostyrile ayant un point de fusion de 198-199° C, 0,1 g de chlorhydrate de 2,8-diisobutyryloxy-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)quinoline ayant un point de fusion de 201-203° C (avec décomposition), 0,4 g de chlorhydrate de 5-(l-hy-droxy-2-isopropylaminobutyl)-8-isobutyryloxycarbostyrile ayant un point de fusion de 228-229° C (avec coloration et décomposition), et 0,1 g de chlorhydrate de 2-isobutyiyloxy-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-8-hydroxyquinoline ayant un point de fusion de 225-226,5° C (avec coloration et décomposition).
Comme mentionné précédemment, les dérivés carbostyrile selon l'invention possèdent une excellente activité stimulante des P-adrénorécepteurs. En particulier, ces composés présentent une activité de longue durée et sélective sur les Pî-récepteurs et, par conséquent, ils sont particulièrement utiles comme bronchodila-teurs, comme illustré par l'activité pharmacologique présentée dans l'exemple 4 ci-dessous. Dans la détermination de l'activité, on a utilisé le Salbutomol comme composé de référence 1), le chlorhydrate de 8-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-éthylaminobutyl)-carbostyrile de formule (IV) comme composé de référence 2),
ainsi que les composés test suivants 3) à 14) selon l'invention :
3) chlorhydrate de 8-acétoxy-5-(l-acétoxy-2-isopropylamino-butyl)carbostyrile (Ib),
4) chlorhydrate de 8-acétoxy-5-(l-hydroxy-2-éthylaminobutyl)-carbostyrile (la),
5) chlorhydrate de 8-(3-cyclohéxylbutyryloxy)-5-(l-hydroxy-2-éthylaminobutyl)carbostyrile (la),
6) 8-(3,3-diméthylbutanoyloxy)-5-(l-hydroxy-2-isopropylamino-butyl)carbostyrile (la),
7) chlorhydrate de 8-phénylacétoxy-5-(l-hydroxy-2-isopropyl-aminobutyl)carbostyrile (la),
8) chlorhydrate de 8-cyclopropylcarbonyloxy)-5-[l-cycIopropyl-carbonyloxy-2-(3,4-diméthoxyphénéthylamino)éthyl]carbo-styrile (Ib),
9) chlorhydrate de 8-(4-méthylbenzoyloxy)-5-(l-hydroxy-2-éthylaminobutyl)carbostyrile (la),
10) chlorhydrate de 2,8-diisobutyriloxy-5-(l-hydroxy-2-iso-propylaminobutyl)quinoline (III),
11) chlorhydrate de 8-(4-chlorobenzoyloxy)-5-(l-hydroxy-2-benzylaminobutyl)carbostyrile (la),
12) chlorhydrate de 8-(4-méthylbenzoyloxy)-5-[(l-(4-méthyl-benzoyloxy)-2-isopropylaminobutyl]-3,4-dihydrocarbo-styrile (Ib),
13) chlorhydrate de 8-(4-méthylbenzoyloxy)-5-(l-cyclohexyl-carbonyloxy-2-isopropylaminobutyl)carbostyrile (Ib),
14) 8-isobutyryloxy-(l-hydroxy-2-tert-butylaminopropyl)carbo-styrile (la).
Exemple de référence 4:
L'activité stimulante des composés selon l'invention sur les ß-adrénorécepteurs a été déterminée comme suit: des chiens hybri5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
17
618 431
des mâles pesant de 10 à 15 kg ont été anesthésiés avec du pento-barbital de sodium administré de façon intraveineuse à un niveau de dosage de 30 ml/kg de corps. Chacun des chiens anesthésiés a été maintenu sur son arrière-train, et une canule a été insérée dans leur trachée. La respiration artificielle a été effectuée en utilisant 5 un dispositif selon la méthode de Konzett-Rössler [H. Konzett et R. Rössler, « Versuchsanordnug zu Untersuchungen an der Bronchial Moskolatur», «Arch. Exp. Path.», «Pharmack», 195, 71, 74, 27-40 (1940)]. Le volume de l'air qui a été exhalé au moment de l'inhalation a été mesuré au moyen d'un pneumota- io chomètre afin de déterminer la résistance bronchique, et les valeurs obtenues ont été enregistrées sous forme de graphique.
Dans la procédure ci-dessus, de l'histamine a été employée comme bronchoconstricteur à un niveau de dosage de 10 (xg/kg de corps, et une solution aqueuse contenant chacun des composés is tests et des composés de contrôle mentionnés dans le tableau 1 a été alors administrée à chacun des chiens anesthésiés par la veine fémorale à différents niveaux de dosages tels que mentionnés dans le tableau 1, 1 mn avant l'administration de l'histamine. Du pentobarbital de sodium a été infusé durant la procédure à un niveau de dosage par 4 mg/kg de corps par heure en utilisant un injecteur automatique, afin d'inhiber la respiration spontanée et de maintenir les conditions d'anesthésie de façon constante durant toute la période du test.
Les valeurs ED50 ont été calculées en utilisant une courbe de réponse à la dose. En même temps le pouls a été mesuré au moyen d'un transducteur, et les valeurs ont été enregistrées sous forme de graphique. A partir de ce graphique, les ED25 ont été calculées et les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 1.
Le taux de séparation (S.R.) a été calculé en divisant les valeurs ED25 montrant l'augmentation du pouls par les valeurs ED50 montrant la diminution des bronchospasmes.
La durée de persistance a été déterminée en administrant au sujet un composé test en une dose telle que des bronchospasmes provoqués par l'histamine soient complètement inhibés (100%), de la même manière que décrit précédemment, et en observant la persistance de l'activité du composé test en fonction du temps. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 1
Puissance relative de différents ß-stimulants sur l'augmentation de la résistance bronchique, après induction par histamine, en termes de ED50, et sur les battements du cœur en termes de ED25 battements/mn, en comparaison avec l'Isoprotérénol pris comme composé standard.
Composé Résistance bronchique (BR) Puissance Vitesse du cœur (HR) Puissance Taux de séparation
N° ED50 (ng/kg) relative ED25 battements/mn (|xg/kg) relative HR
Composé
Isoprotérénol
Composé
Isoprotérénol
(puissance relative) BR
(puissance relative)
Salbutamol 1)
0,52
0,09
6,1
2,8
0,061
45,9
7,52
2)
0,66
0,19
3,47
3,6
0,09
40,0
11,5
3)
0,82
0,14
5,85
4,5
0,07
64,4
11,0
4)
0,61
0,16
3,81
3,6
0,08
45,0
11,8
5)
0,67
0,13
5,15
6,5
0,10
65,4
12,7
6)
0,42
0,12
3,52
3,2
0,07
46,1
13,1
7)
0,17
0,15
1,13
1,39
0,11
12,6
11,2
8)
0,51
0,11
4,64
4,81
0,07
68,7
14,8
9)
0,16
0,15
1,06
1,7
0,11
15,5
14,5
10)
0,95
0,16
5,94
5,6
0,10
56,4
9,5
H)
0,91
0,14
6,50
4,2
0,09
46,7
7,2
12)
0,73
0,10
7,30
8,3
0,11
75,5
10,3
13)
0,71
0,12
5,92
6,02
0,09
66,9
11,3
14)
0,47
0,12
3,92
3,86
0,08
48,3
12,3
Ainsi qu'il ressort des résultats ci-dessus, chacun des composés test présente une activité qui est plus sélective vis-à-vis des ß2-récepteurs que celle des composés de comparaison 1) et 2).
En référence maintenant au dessin annexé, les composés tests [composés 3), 4) et 10)] présentent une activité de ß-stimulation de longue durée sur des bronchospasmes provoqués par l'histamine en comparaison avec celle du composé de comparaison [composé 2)], lorsque ces composés sont testés sur des chiens anesthésiés.
En outre, la toxicité aiguë par administration intraveineuse a été déterminée en ce qui concerne les composés tests mentionnés dans le tableau 2 en utilisant 5 à 6 groupes contenant chacun 10 rats mâles (race dd; poids: 18 à 22 g) qui étaient à jeun depuis 12 h avant le début du test. Les valeurs LD50 obtenues (50% de la dose létale) étaient les suivantes : —»
Les composés selon l'invention peuvent être administrés à un niveau de dosage de 0,1 à 50 ng/kg/j par voie orale, intraveineuse, intramusculaire, intrarectale ou par inhalation.
Les composés selon l'invention sont administrés de façon
—> Tableau 2
50
Composé LD50
(mg/kg, i.v.)
3)
112
4)
105
6)
107
8)
123
9)
132
12)
153
13)
147
avantageuse sous la forme d'une formulation pour vaporisation par inhalation.
Des exemples typiques de formulations appropriées sont «s donnés ci-dessous, mais il convient de noter que d'autres formes de dosages peuvent également être préparées en utilisant d'autres composés selon l'invention, et selon des techniques pharmacologi-ques bien connues.
618 431
Formulation l :
Des tablettes ont été préparées, qui contenaient chacune les constituants suivants :
Constituants Quantités 5 8-Acétoxy-5-( 1 -hydroxy-2-isopropylamino-
butyl)carbostyrile 1,2 mg
Amidon de blé 69,8 mg
Stéarate de magnésium 9 mg
Lactose 20 mg l0
Total 100 mg
Formulation 2:
Un spray aérosol pour inhalation contenant les constituants suivants par dose a été préparé et introduit dans un vaporisateur:
Constituants Quantités 8-Acétoxy-5-( 1 -hydroxy-2-isopropylamino-
butyI)carbostyrile 60 mcg
Acide oléique 10 mcg
Dichlorodifluorométhane 57 mg
Trichlorofluorométhane 25 mg
8
R
1 feuille dessins

Claims (16)

618 431
1. Procédé pour la préparation d'un dérivé du carbostyrile représenté par la formule (I),
.H
(I)
- N'
OR
2 moles par mole dudit composé de formule (le) ou (IV).
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'acylation est effectuée en présence d'un solvant inerte.
2
REVENDICATIONS
3
618 431
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'halogénure d'acide carboxylique ou l'anhydride d'acide carboxylique est utilisé en une quantité d'au moins 0,5 mole par mole du composé de formule (X).
4
dans laquelle R4, R5 et R6 sont comme définis précédemment et R1 et R2 sont identiques et représentent un groupe cycloalkylcarbonyle, un groupe cycloalkylalkanoyle, un groupe benzoyle, un groupe alkanoyle ou un groupe phénylalkylcarbonyle, ainsi que les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique dudit composé de formule (Ib).
4. Procédé selon la revendication I, caractérisé par le fait que l'acylation est effectuée en présence d'un composé basique inorganique ou d'une amine tertiaire organique.
5
CH - CH - N
40
N<ò
(IV)
45 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ; R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe cycloalkyle ou un groupe phénylalkyle, ou bien R5 et R6, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocyle de 5 ou so 6 membres substitué ou non substitué, contenant 1 ou 2 atomes d'azote ou d'oxygène comme hétéroatomes, avec un halogénure ou un anhydride d'acide cycloalkylcarboxylique, cycloalkylalkanoïque, benzoïque, alkanoïque ou phénylalkanoïque, en une quantité d'au moins 1,5 mole par mole dudit composé de for-55 mule (IV), à une température comprise entre la température ambiante et 150°C, et pendant 1 à 6 h, afin de produire un dérivé du carbostyrile ou du 3,4-dihydrocarbostyrile représenté par la formule (Ib) : p il
OR R
60
65
- N.
/
R"
R
(Ib)
618 431
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé du carbostyrile ou du 3,4-dihydro-carbostyrile représenté par la formule (IV) ou (le):
dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe cycloalkylcarbonyle, un groupe cycloalkylalkanoyle, un groupe benzoyle, un groupe alkanoyle ou groupe phénylalkylcarbonyle; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe cycloalkyle ou un groupe phénylalkyle, ou bien R5 et R6, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 ou 6 membres substitué ou non substitué contenant 1 ou 2 atomes d'azote ou d'oxygène comme hétéroatomes; le cycle A présentant l'une des structures partielles suivantes :
ou où RJ représente un atome d'hydrogène, un groupe cycloalkylcarbonyle, un groupe cycloalkylalkanoyle, un groupe benzoyle, un groupe alkanoyle ou un groupe phénylalkylcarbonyle, au moins un des R1, R2 et R3 représentant un groupe cycloalkylcarbonyle, un groupe cycloalkylalkanoyle, un groupe benzoyle, un groupe alkanoyle ou un groupe phénylalkylcarbonyle; ainsi que les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ces dérivés du carbostyrile de formule (I), caractérisé par le fait qu'on acyle un composé carbostyrile ou 3,4-dihydrocarbostyrile de formule (X) :
Oli R
CH-Cll-N
.R"
dans laquelle R2 représente un groupe cycloalkylcarbonyle, un groupe cycloalkylalkanoyle, un groupe benzoyle, un groupe alkanoyle ou un groupe phénylalkylcarbonyle; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; R5 et R6, identiques ou 3s différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe cycloalkyle, ou un groupe phénylalkyle, ou bien R5 et R6, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 ou 6 membres substitué ou non substitué contenant 1 ou 2 atomes d'azote ou d'oxygène comme 40 hétéroatomes, avec un composé de métal alcalin, afin de transformer le groupe 8-hydroxyle dudit composé de formule (le) ou (IV) en un sel de métal alcalin de celui-ci, et par le fait qu'on acyle le composé de carbostyrile ou 3,4-dihydrocarbostyrile avec un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique correspondant, 45 à une température comprise entre 0 et 70° C et pendant 1 à 12 h, afin de produire un dérivé du carbostyrile représenté par la formule (Ta) ou (Ib) :
50
O il <->
Oit R ^RP
CH - CH - N
Oli R
dans laquelle R2, R4, R5 et R6 sont comme définis précédemment, et R1 représente un groupe cycloalkylcarbonyle, un groupe cyclo-65 alkylalkanoyle, un groupe benzoyle, un groupe alkanoyle ou un groupe phénylalkylcarbonyle, ainsi que les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique dudit composé de formule (la) ou (Ib).
6 membres substitué ou non substitué contenant 1 ou 2 atomes d'azote ou d'oxygène comme hétératomes, avec un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique correspondant en une quantité comprise entre une quantité équimolaire et 1,5 mole par mole dudit composé de formule (le) ou (IV) en présence de pyridine à une température comprise entre 0 et 70° C et pendant 30 mn à 12 h, afin de produire un dérivé carbostyrile représenté par la formule (la) ou (Ib), dans laquelle R2, R4, R5 et R6 sont comme définis précédemment, et R1 représente un groupe cycloalkylcarbonyle, un groupe cycloalkylalkanoyle, un groupe benzoyle, un groupe alkanoyle ou un groupe phénylalkylcarbonyle, ainsi que les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ce dérivé carbostyrile de formule (la) ou (Ib).
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le composé de métal alcalin est un alkoxyde de métal alcalin, un métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalin.
7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le composé de métal alcalin est utilisé en une quantité de 0,5 à
8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que la réaction et l'acylation sont effectuées en présence d'un solvant inerte.
8
R
R
CH - G H - N'
(X)
R
dans laquelle R4, R5 et R6 sont comme définis précédemment, et le cycle A présente l'une des structures partielles suivantes :
ou et R7, R8 et R9, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe cycloalkylcarbonyle, un groupe cycloalkylalkanoyle, un groupe benzoyle, un groupe alkanoyle ou un groupe phénylalkylcarbonyle, au moins un des R7, R8 et R9 représentant un atome d'hydrogène, avec un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique correspondant à une température comprise entre —30 et 200° C et pendant 1 h à 24 h.
9. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'halogénure ou l'anhydride d'acide carboxylique est utilisé en une quantité de 0,5 à 2 moles par mole dudit composé de formule (le) ou (IV).
10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on acyle un composé carbostyrile ou 3,4-dihydrocarbostyrile de formule (le) ou (IV), dans laquelle R2 représente un groupe cycloalkylcarbonyle, un groupe cycloalkylalkanoyle, un groupe benzoyle, un groupe alkanoyle ou un groupe phénylalkylcarbonyle; R4 représente un atome d'hydrogène ou groupe alkyle; R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe cycloalkyle ou un groupe phénylalkyle, ou bien R5 et R6, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 ou
11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on protège au moyen d'un groupe protecteur le groupe 8-hydroxyle d'un composé carbostyrile ou 3,4-dihydrocarbostyrile représenté par la formule (IV),
?H F R5
I I /R
CH-CH-N v ,
\r6
(IV)
dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe cycloalkyle ou un groupe phénylalkyle, ou bien R5 et R6, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 ou 6 membres substitué ou non substitué contenant 1 ou 2 atomes d'azote ou d'oxygène, par le fait qu'on soumet le composé ainsi obtenu protégé en position 8 à une acylation au moyen d'un halogénure ou-d'un anhydride d'acide cycloalkylcarboxylique, cycloalkylalkanoïque, benzoïque, alkanoïque ou phénylalka-noïque, en une quantité d'au moins 0,5 mole par mole dudit composé protégé en position 8, à une température comprise entre — 30 et 200° C et pendant 1 à 24 h, et qu'on réduit catalytique-ment le composé obtenu à une température comprise entre la température ambiante et 50° C, sous une pression comprise entre la pression atmosphérique et 3 atmosphères, pendant 1 à 12 h et en présence d'un solvant pour éliminer le groupe protecteur, afin de produire un dérivé du carbostyrile ou du 3,4-dihydrocarbostyrile représenté par la formule (le) :
- N
R
(le)
H H
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que la réduction catalytique est effectuée en présence de palladium, d'un mélange palladium/carbone, de noir de palladium ou de nickel de Raney.
25
13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que l'acylation est effectuée en présence d'un composé basique inorganique ou d'une amine tertiaire organique.
14. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que ledit groupe protecteur est un groupe benzyle ou un groupe p-
30 nitrobenzyle.
15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on acyle un composé du carbostyrile ou du 3,4-dihydrocarbostyrile représenté par la formule (IV):
uH
R
15 dans laquelle R4, R5 et R6 sont comme définis précédemment, et R2 représente un groupe cycloalkylcarbonyle, un groupe cycloalkylalkanoyle, un groupe benzoyle, un groupe alkanoyle ou un groupe phénylalkylcarbonyle, ainsi que les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique dudit composé de
20 formule (le).
16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que l'acylation est effectuée en présence d'un solvant inerte ou d'un solvant fortement à faiblement acide.
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