CH616435A5

CH616435A5 -

Info

Publication number: CH616435A5
Application number: CH1314375A
Authority: CH
Inventors: Henry Dr Laurent; Rudolf Prof Dr Wiechert; Peter Klaus Dr Mengel; Karl-Heinz Dr Kolb
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1974-10-09
Filing date: 1975-10-09
Publication date: 1980-03-31
Also published as: SE407580B; FR2287232B1; IL48208A0; DK455275A; GB1527249A; DK138500B; DE2448662A1; DK138500C; CS182294B2; AU8556875A; IE42283B1; SU818488A3; BE834347A; DD123328A5; IL48208A; SE7511266L; DE2448662C2; NL7511831A; US4008313A; IE42283L

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmakologisch wirksamen Kortikoiden, die als Arzneimittel verwendet werden können.

Die neuen Kortikoide sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I

c=o

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SS

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worin X eine ß-Hydroxymethylengruppe oder eine Carbonyl-gruppe und R ein Wasserstoffatom oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest bedeuten.

Als physiologisch unbedenkliche Säurereste R kommen vorzugsweise Acylgruppen mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, Sulfatgruppen oder Phosphatgruppen in Betracht. Geeignete Acylgruppen sind beispielsweise solche, die sich von gradketti-gen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren ableiten, welche in üblicher Weise, beispielsweise durch Hydroxygruppen, Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein können. Ferner eignen sich als Acylgruppen auch Reste cycloaliphatischer, aromatischer, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclischer Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als geeignete Acylgruppen seien beispielsweise genannt:

die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pentanoyl-, Hexa-noyl-, Octanoyl-, Undecanoyl-, Dimethylacetyl-, Trimethyl-acetyl-, Diäthylacetyl-, tert.-Butylacetyl-, Benzoyl-, Phenace-tyl, Cyclopentylpropionyl-, Hydroxyacetyl-, Monochloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, ferner die Dimethylaminoace-tyl-, die Trimethylaminoacetyl-, die Diäthylaminoacetyl-, die Piperidinoacetyl-, die Nicotinoyl-, die œ-Carboxypropionyl-und die œ-Carboxy-pentanoylgruppe.

Zur Herstellung wasserlöslicher Wirkstoffe können die 21-Acylverbindungen mit einer basischen Stickstoffgruppe im Acylrest in die entsprechenden Säureadditionssalze, wie z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Tartrate oder Maleate überführt werden. Ferner lassen sich die 21-Carbonsäuremonoester sowie die Schwefelsäure-und Phosphorsäureester zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit in ihre Alkalisalze, wie z.B. die Natrium- oder Kaliumsalze oder in die Ammoniumsalze überführen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Kortikoide ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II

CH20R

c=o

(II),

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worin X und R die obengenannte Bedeutung besitzen, Bromwasserstoff abspaltet. Gewünschtenfalls kann eine vorhandene Estergruppe verseift, eine freie primäre Hydroxygruppe ver-estert und/oder eine 11-Hydroxygruppe oxydiert werden.

Die Bromwasserstoffabspaltung aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die man in der Steroidchemie üblicherweise zur Bromwasserstoffabspaltung aus Bromhydrinen oder a-Brom-ketonen anwendet.

So kann man die Bromwasserstoffabspaltung beispielsweise so durchführen, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem tertiären Amin, wie Pyridin, Lutidin oder insbesondere Kollidin unter Rückfluss erhitzt. Eine weitere geeignete Methode zur Bromwasserstoffabspaltung ist beispielsweise die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Lithiumsalzen und/oder Calziumkarbonat in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.

Die sich als Gewünschtenfallsmassnahme anschliessende Oxydation der llß-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel I zu den entsprechenden 11-Ketonen kann nach bekannten Arbeitsmethoden erfolgen, beispielsweise mittels Chromsäure, N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid.

Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester kann ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden erfolgen.

Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wässrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren, wie Kaliumhydrogencarbo-nat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.

Eine sich gegebenenfalls anschliessende Veresterung freier Hydroxylgruppen in der 21-Position erfolgt z.B. mit Hilfe der an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man beispielsweise die Hydroxysteroide mit Acylchloriden oder Acylanhy-driden in Gegenwart von Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder in Gegenwart von Basen, wie Kaliumcarbonat, Pyridin, Kollidin oder p-Dime-thylaminopyridin verestern. Andererseits ist es möglich, die Hydroxyverbindungen mit Carbonsäuren in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid zu verestern.

Aus den 21-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise die Alkalisulfate der 21-Monoschwefelsäureester hergestellt werden, beispielsweise in dem man die 21-Hydroxyverbindungen mit Schwefeltrioxyd in Pyridin umsetzt, und den erhaltenen Schwefelsäureester durch Behandeln mit Alkalibasen in das Alkalisalz überführt.

Ferner kann man aus den 21-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise die Alkalisalze der 21-Monophosphorsäureester herstellen, indem man beispielsweise die 21-Hydroxyverbindungen mit Sulfonsäure-chlorid in 21-Stellung verestert, die 21-Sulfonate mit Alkalijo-did in Aceton in die 21-Jodverbindungen überführt, die Jodverbindungen mit Phosphorsäure in Gegenwart einer organischen Base umsetzt und die erhaltenen Phosphorsäuremonoester mit Alkali in die Dialkalimetallsalze überführt.

Die neuen Kortikoide der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere dadurch auszeichnen, dass sie bei topischer Anwendung eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, während sie bei systemischer Anwendung eine wesentlich geringere Kortikoidwirksamkeit besitzen als die strukturanalogen Kortikoide, die in der 8-Position gesättigt sind.

Darüberhinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine günstige Resorbierbarkeit und in galenischen Zubereitungen eine relativ gute Stabilität.

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie z.B.: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis 1 % verwendet.

Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet. Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfin-dungsgemässen Verfahrens.

Beispiel 1

15,0 g 6cc-Fluor-9a-brom-llß-hydroxy-21-hexanoyloxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 25 ml Kollidin gelöst und 15 Minuten lang bei 170°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Kollidinhydrobromid abfiltriert und das Filtrat mit Äther versetzt, bis sich kein Niederschlag mehr bildet. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat mit Salzsäure und Natriumhydrogencarbonat extrahiert, dann neutralgewaschen, getrocknet und eingeengt. Das zähflüssige Rohprodukt von 17,7 g wird über einer Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt, aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält das 6a-Fluor-llß-hydroxy-21-hexanoyloxy-16a-methyl-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 155°C.

Beispiel 2

3,85 g 6a-Fluor-llß-hydroxy-21-hexanoyloxy-16<x-methyl-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion werden in 38,5 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit 58 ml methanolischer Kalilauge versetzt und unter Stickstoff 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.

Anschliessend wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt, bis sich zwei klare Schichten bilden. Das Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen werden vereinigt, neutralgewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt von 3,09 g wird chromatographisch gereinigt, aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält das 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 173°C.

Beispiel 3

1,6 g 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion werden in 8 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird mit 4 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird die Reaktionslösung in Wasser eingetragen und 30 Minuten lang gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird neutralgewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt von 1,5 g wird chromatographisch gereinigt, aus Aceton-Hexan umkristallisiert, und man erhält das 6a-Fluor-llß-hydroxy-21-acetoxy-16a-methyl-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 176°C.

Beispiel 4

2,15 g 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion werden in 4,3 ml Pyridin gelöst. Die

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Lösung versetzt man mit 2,15 ml Buttersäureanhydrid und rührt bei Raumtemperatur. Nach 1 Stunde wird die Reaktionslösung in Eiswasser eingetragen, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Das Methylenchlorid wird neutralgewaschen, getrocknet und eingeengt. Das s Rohprodukt von 2,6 g wird chromatographisch gereinigt, aus Methylenchlorid-Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält das 6a-FIuor-llß-hydroxy-21-butyryloxy-16a-methyl-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 112°C.

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Beispiel 5

2,15 g 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion werden in 4,3 ml Pyridin gelöst. Die Lösung versetzt man mit 2,15 ml Valeriansäureanhydrid und rührt bei Raumtemperatur. Nach 1 Stunde wird die Reaktions- is lösung in Eiswasser eingetragen, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird neutralgewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt, aus Methylenchlorid-Diiso-propyläther umkristallisiert und man erhält das 6a-Fluor-llß- 20 hy droxy-21-valeryloxy-l 6 a-methyl-1,4,8-pregnatrien-3,20-di-on vom Schmelzpunkt 151°C.

Beispiel 6

300 mg 6a-Fluor-llß-hydroxy-21-hexanoyIoxy-16a-methyl-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion werden in 7,5 ml Aceton gelöst, mit 0,36 ml Chrom(VI)-oxyd-Lösung versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und in Methylenchlorid gelöst. Das Methylenchlorid wird neutralgewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt, aus Hexan-Aceton umkristallisiert und man erhält das 6a-Fluor-21-hexanoyloxy-16a-methyl-l,4,8-pregnatrien-3,ll,20-trion vom Schmelzpunkt 159°C.

Beispiel 7

Unter den im Beispiel 6 beschriebenen Bedingungen werden 500 mg 6 a-Fluor-11 ß-hydroxy-21-valeryloxy- 16 a-methyl-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion mit Chrom(VI)-oxyd-Lösung oxydiert. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält so das 6a-Fluor-21-valeryloxy-16a-methyl-l,4,8-pregnatrien-3,11,20-trion vom Schmelzpunkt 161°C.

Claims

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2. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Estern die Estergruppe verseift.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Kortikoiden der allgemeinen Formel

CH20K

ch2or c=o

.CH-

(I),

worin X eine ß-Hydroxymethylengruppe oder eine Carbonyl-gruppe und R ein Wasserstoffatom oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, 25 dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH20R

c=o

..GH;

(II),

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worin X und R die obengenannte Bedeutung besitzen, Bromwasserstoff abspaltet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen eine vorhandene primäre Hydroxylgruppe verestert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen eine vorhandene 11-Hydroxygruppe zur 11-Ketogruppe oxydiert.