CH616397A5 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur elektrophilen Fluorierung einer keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbin-dung aufweisenden organischen Verbindung, die ein an ein tertiäres Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthält. The invention relates to a process for the electrophilic fluorination of an organic compound which has no carbon-carbon double bond and which contains a hydrogen atom bonded to a tertiary carbon atom.

Mit Hilfe dieses Verfahrens sind 14a-Fluorsteroide, welche wertvolle androgene oder gestagene Eigenschaften aufweisen und ausserdem nützliche Zwischenprodukte für die Synthese solcher Wirkstoffe darstellen, zugänglich. With the aid of this process, 14a-fluorosteroids, which have valuable androgenic or gestagenic properties and are also useful intermediates for the synthesis of such active substances, are accessible.

Die Einführung von Fluor in organische Strukturen führt bekanntlich in vielen Gebieten zu wertvollen Ergebnissen. So hat sich beispielsweise auf dem Gebiet der Steroide gezeigt, dass die Einführung von Fluor, beispielsweise in der 9- oder der 6-Stellung, die physiologische Wirkung dieser Produkte steigert. Aufgrund der Tatsache, dass Fluor und Wasserstoff eine ähnliche Grösse besitzen, sich jedoch hinsichtlich ihrer Elektronegativitäten stark unterscheiden, ergibt sich ganz allgemein, dass der Ersatz des Wasserstoffs durch Fluor in einer biologisch wirksamen Verbindung die Wirkung der Verbindung verändert oder steigert. The introduction of fluorine into organic structures is known to lead to valuable results in many areas. In the field of steroids, for example, it has been shown that the introduction of fluorine, for example in the 9 or 6 position, increases the physiological effect of these products. Due to the fact that fluorine and hydrogen are of a similar size but differ greatly in their electronegativity, it generally emerges that the replacement of hydrogen with fluorine in a biologically active compound alters or increases the effect of the compound.

Bei den bislang vorgeschlagenen Verfahren zum Fluorieren gesättigter Kohlenstoffatome ist es als notwendig angesehen worden, freie Fluor-Radikale zu verwenden. Demzufolge wurde, selbst wenn einer elektrophilen Fluorierung zugängliche Reagenzien, beispielsweise molekulares Fluor oder Tri-fluormethylhypofluorit, verwendet wurden, das System mit ultraviolettem Licht oder sichtbarem Licht bestrahlt und erforderlichenfalls in Gegenwart eines Initiators, wie Benzoylper-oxyd, gearbeitet, um die Bildung von freien Radikalen sicherzustellen. Metall- und Metallsalz-Katalysatoren sind auch für solche Fluorierungsreaktionen verwendet worden, um die Bildung der freien Radikale zu initiieren. Ein diesen Fluorierungsreaktionen aufgrund des freiradikalischen Mechanismus, nach dem sie ablaufen, anhaftender Nachteil besteht darin, In the previously proposed methods for fluorinating saturated carbon atoms, it has been considered necessary to use free fluorine radicals. Accordingly, even when reagents accessible to electrophilic fluorination, such as molecular fluorine or tri-fluoromethyl hypofluorite, were used, the system was irradiated with ultraviolet light or visible light and, if necessary, worked in the presence of an initiator such as benzoyl peroxide to prevent the formation of free Ensure radicals. Metal and metal salt catalysts have also been used for such fluorination reactions to initiate free radical formation. A disadvantage inherent in these fluorination reactions due to the free radical mechanism by which they occur is that

dass die Spezifität und die Selektivität der Fluorierung im allgemeinen gering sind. So führt die Fluorierung eines empfindlichen Substrats, wie eines gesättigten Steroids, unter Anwendung von freie Radikale liefernden Bedingungen zur Bildung einer komplizierten Mischung von fluorierten Produkten, so dass die Isolierung eines bestimmten fluorierten Produktes komplizierte Abtrenntechniken erfordern kann und dass das gewünschte Produkt normalerweise nur in verhältnismässig geringen Ausbeuten erhalten werden kann. that the specificity and selectivity of fluorination are generally low. Thus, the fluorination of a sensitive substrate, such as a saturated steroid, using free radical delivery conditions results in the formation of a complex mixture of fluorinated products, so that the isolation of a particular fluorinated product can require complicated separation techniques and that the desired product is normally only relatively low yields can be obtained.

Es hat sich nunmehr gezeigt, dass organische Verbindungen in der Tat an gesättigten Kohlenstoffatomen über einen elektrophilen Mechanismus durch Behandeln mit einem elektrophilen Fluorierungsmittel fluoriert werden können, wenn Massnahmen dagegen unternommen werden, Reaktionen zu unterdrücken, die über freie Radikale verlaufen. Die elektrophile Fluorierungsreaktion ist von Haus aus stärker dirigierend als über freie Radikale ablaufende Fluorierungen, da sie stark durch die Elektronendichten einzelner Bindungen des zu fluorierenden Substrats beeinflusst wird, was beispielsweise aus der Tatsache ersichtlich ist, dass die Reaktion im wesentlichen vollständig auf die Fluorierung von tertiären gesättigten Kohlenstoffatomen beschränkt ist. Somit führt die Fluorierung von organischen Substraten, welche keine Kohlenstoff-Kohlen-stoff-Doppelbindung aufweisen, mit Hilfe dieses Verfahrens im allgemeinen zu einer klareren, spezifischeren und selektiveren Reaktion, als es mit Hilfe der herkömmlichen Fluorierungs-techniken möglich ist, die über freie Radikale ablaufen. It has now been found that, in fact, organic compounds on saturated carbon atoms can be fluorinated via an electrophilic mechanism by treatment with an electrophilic fluorinating agent if measures are taken to suppress free radical reactions. The electrophilic fluorination reaction is inherently more direct than free radical fluorination because it is strongly influenced by the electron densities of individual bonds of the substrate to be fluorinated, which can be seen, for example, from the fact that the reaction is essentially entirely to the fluorination of tertiary saturated carbon atoms is limited. Thus, the fluorination of organic substrates that do not have a carbon-carbon double bond generally results in a clearer, more specific, and more selective reaction using this method than is possible using the conventional fluorination techniques that involve free radicals expire.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur elektrophilen Fluorierung einer organischen Verbindung, die ein an ein tertiäres Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthält und bei der sämtliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen gesättigt sind oder vorhandene Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen gegen eine elektrophile Fluorierung unter den herrschenden Reaktionsbedingungen desaktiviert sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung und ein elektrophiles Fluorierungsmittel in Form einer im wesentlichen homogenen Dispersion in einem flüssigen Medium in Gegenwart eines Inhibitors für freie Radikale umsetzt, wodurch die Bildung von freien Fluorradikalen unterdrückt und das Wasserstoffatom elektrophil durch ein Fluoratom ersetzt wird, und das in dieser Weise gebildete tertiäre organische Fluorid gewinnt. The invention therefore relates to a process for the electrophilic fluorination of an organic compound which contains a hydrogen atom bonded to a tertiary carbon atom and in which all carbon-carbon bonds are saturated or existing carbon-carbon multiple bonds are deactivated against electrophilic fluorination under the prevailing reaction conditions are. The process is characterized in that the compound and an electrophilic fluorinating agent are reacted in the form of a substantially homogeneous dispersion in a liquid medium in the presence of a free radical inhibitor, thereby suppressing the formation of free fluorine radicals and electrophilically replacing the hydrogen atom with a fluorine atom , and the tertiary organic fluoride thus formed wins.

Die mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens zu fluorierenden, keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisenden, organischen Verbindungen, die im folgenden der Einfachheit halber als gesättigte organische Verbindungen bezeichnet werden, können jedoch Mehrfachbindungen zu von Kohlenstoff verschiedenen anderen Atomen, beispielsweise in Substituentengruppen, aufweisen, vorausgesetzt, dass diese Mehrfachbindungen nicht in merklichem Ausmass mit dem Fluorierungsmittel reagieren. However, the organic compounds which do not have a carbon-carbon double bond and which are to be fluorinated with the aid of the process according to the invention and which are referred to below as saturated organic compounds for simplicity, can however have multiple bonds to other atoms other than carbon, for example in substituent groups that these multiple bonds do not react to any appreciable extent with the fluorinating agent.

Gegebenenfalls ursprünglich vorhandene Kohlenstoff-Koh-lenstoff-Mehrfachbindungen müssen vor der Durchführung der Fluorierungsreaktion gegen eine elektrophile Fluorierung desaktiviert werden, z. B. durch Substitution mit einer oder mehreren stark elektronenanziehenden Gruppen. Any carbon-carbon multiple bonds originally present must be deactivated prior to carrying out the fluorination reaction against electrophilic fluorination, e.g. B. by substitution with one or more electron-withdrawing groups.

Als «tertiäres Kohlenstoffatom» wird ein an drei andere Kohlenstoffatome und Wasserstoff atom gebundenes Kohlenstoffatom bezeichnet. A “tertiary carbon atom” is a carbon atom attached to three other carbon atoms and hydrogen.

Die erfindungsgemässe Fluorierung ist hochselektiv und kann im Fall von komplizierten Substraten, wie gesättigten Steroiden, die eine Reihe von tertiären C-H-Bindungen aufweisen, im wesentlichen vollständig auf den Ersatz des Wasserstoffatoms beschränkt werden, das an dem tertiären Kohlenstoffatom gebunden ist, das die grösste Elektronendichte um die C—H-Bindung aufweist. Die Elektronendichte, und damit die Richtung der Fluorierung, kann durch geeignete Auswahl von Substituenten in dem Substratmolekül gesteuert werden. The fluorination according to the invention is highly selective and, in the case of complicated substrates, such as saturated steroids, which have a number of tertiary CH bonds, can be essentially completely restricted to the replacement of the hydrogen atom which is bonded to the tertiary carbon atom which has the greatest electron density around the C — H bond. The electron density, and thus the direction of the fluorination, can be controlled by suitable selection of substituents in the substrate molecule.

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Das bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendete elektrophile Fluorierungsmittel kann beispielsweise ein Hypo-fluorit sein, dessen Fluoroxygruppe an eine inerte elektronenanziehende Gruppe gebunden ist, die entweder anorganischer oder organischer Natur sein kann. Geeignete anorganische Hypofluorite umfassen Fluorschwefelhypofluorite, wie Penta-fluorschwefelhypofluorit. Erfindungsgemäss zu verwendende organische Hypofluorite umfassen niedrigmolekulare (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) Fluoralkylhypofluorite, deren Fluoral-kylgruppen vorzugsweise mindestens 2 Fluoratome pro Kohlenstoffatom enthalten. Beispiele für derartige organische Hypofluorite sind Trifluormethylhypofluorit, Perfluorpropyl-hypofluorit, Perfluorisopropylhypofluorit, Perfluor-tert.-butyl-hypofluorit, Monochlorhexafluorpropylhypofluorit und Per-fluortert.-pentylhypofluorit sowie Difluoroxyverbindungen, wie 1,2-Difluoroxytetrafluoräthan und Difluoroxydifluorme-than. Die Anwendung von Trifluormethylhypofluorit ist wegen der guten Selektivität und der vergleichsweise einfachen Handhabung dieses Materials besonders bevorzugt. The electrophilic fluorinating agent used in the method according to the invention can be, for example, a hypofluorite, the fluoroxy group of which is bonded to an inert electron-attracting group, which can be either inorganic or organic in nature. Suitable inorganic hypofluorites include fluorosulfur hypofluorites, such as penta-fluorosulfur hypofluorite. Organic hypofluorites to be used according to the invention include low molecular weight (with 1 to 6 carbon atoms) fluoroalkyl hypofluorites, the fluoroalkyl groups of which preferably contain at least 2 fluorine atoms per carbon atom. Examples of such organic hypofluorites are trifluoromethyl hypofluorite, perfluoropropyl hypofluorite, perfluoroisopropyl hypofluorite, perfluoro-tert-butyl-hypofluorite and per-fluortert.-pentylhypofluorifluoroxy compounds, The use of trifluoromethyl hypofluorite is particularly preferred because of the good selectivity and the comparatively simple handling of this material.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren kann man als elektrophiles Fluorierungsmittel auch molekulares Fluor verwenden. Wenn Fluor in dieser Weise eingesetzt wird, verdünnt man es entweder mit einem Inertgas, wie Stickstoff oder Argon, wobei die Konzentration des Fluors in der erhaltenen Gasmischung geeigneterweise in einem Bereich von 1 bis 20% (Volumen/Volumen) liegt und beispielsweise 3 bis 6% (Volumen/Volumen) beträgt, oder führt es in unverdünnter Form, jedoch bei vermindertem Druck, beispielsweise bei einem Druck von weniger als 100 mmHg, in das Reaktionssystem ein, um die Reaktion zu mässigen und ihr Steuern zu erleichtern. In the process according to the invention, molecular fluorine can also be used as the electrophilic fluorinating agent. When fluorine is used in this manner, it is diluted with either an inert gas such as nitrogen or argon, the concentration of fluorine in the resulting gas mixture suitably being in the range of 1 to 20% (volume / volume), for example 3 to 6 % (Volume / volume), or introduces it into the reaction system in undiluted form but under reduced pressure, for example at a pressure of less than 100 mmHg, in order to moderate the reaction and to facilitate its control.

Die Fluorierung erfolgt normalerweise in einem flüssigen Medium, das ein Lösungsmittelmedium für die zu fluorierende gesättigte organische Verbindung darstellt. Das Lösungsmittel muss gegenüber den Reaktionsbedingungen nicht vollständig inert sein und wirkt in vielen Fällen als ein Inhibitor für freie Radikale, wie es im folgenden näher erläutert werden wird. Geeignete Lösungsmittel schliessen ein: niedrigmolekulare Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure; fluorierte niedrigmolekulare Alkancarbonsäuren, wie Trifluoressigsäure; fluorierte oder fluorierte und chlorierte niedrigmolekulare Alkane, wie Fluortrichlormethan, Chlortrifluormethan, Dichlordifluorme-than oder 1,1,2-Trichlortrifluoräthan; fluorierte niedrigmolekulare Alkanole, wie 2,2,2-Trifluoräthanol; Hydrate von Hexafluoraceton, beispielsweise das Sesquihydrat; Nitrile, wie Acetonitril; Sulfone, beispielsweise Di-(niedrigalkyl)-sulfone, wie Dimethylsulfon, oder cyclische Sulfone, wie Sulfolan; und niedrigmolekulare Nitroalkane, wie Nitromethan. (Der hierin verwendete Ausdruck «niedrigmolekular» oder «niedrig» steht für Moleküle oder Gruppen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten.) Als Lösungsmittel können auch teilweise chlorierte niedrigmolekulare Alkane, wie Chloroform oder Methylenchlorid, verwendet werden, obwohl diese Chloralkane die Neigung haben, mit dem Fluorierungsmittel zu reagieren, das in diesem Fall im Uberschuss eingesetzt werden muss, um das gewünschte fluorierte Produkt mit optimalen Ausbeuten zu bilden. Gewünschtenfalls können auch Mischungen von Lösungsmitteln, beispielsweise Mischungen aus Fluortrichlormethan und Chloroform, verwendet werden. Man kann auch Co-Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, niedrigmolekulare Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, und cyclische Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, benützen. Wenn Lösungsmittel, wie Alkanole und Carbonsäuren, die nucleophile Zentren enthalten, verwendet werden, kann eine gewisse Verdrängung der frisch eingeführten Fluoratome durch die Lösungsmittelmoleküle erfolgen, obwohl dieser Vorgang durch bestimmte Massnahmen unterdrückt werden kann, wie sie im folgenden beispielsweise näher zur Entfernung des Fluorwasserstoffs beschrieben werden, der normalerweise als Produkt der Fluorierungsreaktion gebildet wird. The fluorination is normally carried out in a liquid medium which is a solvent medium for the saturated organic compound to be fluorinated. The solvent does not have to be completely inert to the reaction conditions and in many cases acts as a free radical inhibitor, as will be explained in more detail below. Suitable solvents include: low molecular weight alkane carboxylic acids such as acetic acid; fluorinated low molecular weight alkane carboxylic acids such as trifluoroacetic acid; fluorinated or fluorinated and chlorinated low molecular weight alkanes, such as fluorotrichloromethane, chlorotrifluoromethane, dichlorodifluoromethane or 1,1,2-trichlorotrifluoroethane; fluorinated low molecular weight alkanols such as 2,2,2-trifluoroethanol; Hydrates of hexafluoroacetone, for example the sesquihydrate; Nitriles such as acetonitrile; Sulfones, for example di (lower alkyl) sulfones, such as dimethyl sulfone, or cyclic sulfones, such as sulfolane; and low molecular weight nitroalkanes such as nitromethane. (The term "low molecular" or "low" as used herein means molecules or groups containing up to 6 carbon atoms.) Partially chlorinated low molecular alkanes, such as chloroform or methylene chloride, can also be used as solvents, although these chloroalkanes tend to to react with the fluorinating agent, which in this case must be used in excess in order to form the desired fluorinated product with optimal yields. If desired, mixtures of solvents, for example mixtures of fluorotrichloromethane and chloroform, can also be used. It is also possible to use cosolvents, for example water, low molecular weight alkanols, such as methanol or ethanol, and cyclic ethers, such as dioxane or tetrahydrofuran. If solvents, such as alkanols and carboxylic acids, which contain nucleophilic centers are used, some displacement of the freshly introduced fluorine atoms by the solvent molecules can take place, although this process can be suppressed by certain measures, as described in the following, for example, for the removal of the hydrogen fluoride which is normally formed as a product of the fluorination reaction.

Es wurde gefunden, dass die Wirksamkeit der Fluorierungsreaktion stark beeinträchtigt wird, wenn keine Massnah-5 men ergriffen werden, die sicherstellen, dass die Reaktionsmischung während des gesamten Verlaufs im wesentlichen homogen bleibt. Es versteht sich, dass die Auswahl eines Flüssigkeitsmediums, dass ein Lösungsmittel für die gesättigte organische Verbindung darstellt, die gleichmässige Dispersion io der gesättigten organischen Verbindung in der Reaktionsmischung unterstützt. Fluorierungsmittel, wie gasförmige oder flüchtige flüssige Hypofluorite oder Mischungen aus Fluor und einem Inertgas, werden vorteilhafterweise in Gasform in die Reaktionsmischung derart eingeleitet, dass eine gute Disper-15 sion des Gases in der Lösung sichergestellt ist, was beispielsweise dadurch erreicht wird, dass man das gasförmige Material durch ein gesintertes Dispersionsrohr oder eine perforierte Scheibe oder Folie führt. Die Reaktionsmischung wird vorteilhafterweise auch gerührt oder in anderer Weise bewegt, um 20 die Dispersion des Fluorierungsmittels zu fördern. It has been found that the effectiveness of the fluorination reaction is severely impaired if no measures are taken to ensure that the reaction mixture remains essentially homogeneous throughout the course. It is understood that the selection of a liquid medium that is a solvent for the saturated organic compound aids in the uniform dispersion of the saturated organic compound in the reaction mixture. Fluorinating agents, such as gaseous or volatile liquid hypofluorites or mixtures of fluorine and an inert gas, are advantageously introduced into the reaction mixture in gaseous form in such a way that a good dispersion of the gas in the solution is ensured, which is achieved, for example, by gaseous material through a sintered dispersion tube or a perforated disc or film. The reaction mixture is also advantageously agitated or otherwise agitated to promote dispersion of the fluorinating agent.

Die als Reagenzien verwendeten Hypofluorite sind im allgemeinen in den üblicherweise verwendeten Reaktionsmedien leicht löslich, so dass ohne weiteres eine angemessene Dispersion dieser Reagenzien bewirkt werden kann. Elementares 25 Fluor zeigt jedoch eine wesentlich geringere Löslichkeit, so dass ein wirksames Dispergieren der Fluor/Inertgas-Mischung in der Reaktionsmischung und ein heftiges Rühren der Mischung erforderlich sind, um das gewünschte Ausmass der Homogenität zu erreichen. The hypofluorites used as reagents are generally readily soluble in the reaction media usually used, so that an adequate dispersion of these reagents can easily be achieved. However, elemental fluorine shows a much lower solubility, so that an effective dispersion of the fluorine / inert gas mixture in the reaction mixture and vigorous stirring of the mixture are necessary in order to achieve the desired degree of homogeneity.

30 Alternativ kann man das Fluorierungsmittel in Form einer Lösung, beispielsweise in einem der oben erwähnten Lösungsmittel, oder in flüssiger Form verwenden, wie es beispielsweise bei einem flüssigen Hypofluorit mit vergleichsweise niedriger Flüchtigkeit der Fall ist. Das Vermischen dieser 35 Lösung des Fluorierungsmittels mit der die gesättigte organische Verbindung enthaltenden Reaktionsmischung wird vorzugsweise durch heftiges Rühren oder anderweitiges Bewegen begleitet, um die Dispersion des Fluorierungsmittels zu unterstützen. Alternatively, the fluorinating agent can be used in the form of a solution, for example in one of the solvents mentioned above, or in liquid form, as is the case, for example, with a liquid hypofluorite with a comparatively low volatility. Mixing this solution of the fluorinating agent with the reaction mixture containing the saturated organic compound is preferably accompanied by vigorous stirring or other agitation to aid in the dispersion of the fluorinating agent.

40 Wenn die Fluorierung in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt wird, wird die Konzentration der Reaktionsteilnehmer in der Reaktionslösung vorteilhafterweise relativ niedrig gehalten, um im wesentlichen homogene Reaktionsbedingungen sicherzustellen. So ist es beispielsweise bevorzugt, 45 verhältnismässig verdünnte Lösungen der gesättigten organischen Verbindung, beispielsweise Lösungen zu verwenden, die 4—500 mMol der Verbindung pro Liter enthalten. In ähnlicher Weise kann es bei der Verwendung eines gasförmigen Hypo-fluorits von Vorteil sein, dieses Reagens mit einem inerten so gasförmigen Verdünnungsmittel, wie Stickstoff, zu vermischen, bevor man es in die Reaktionslösung einführt. Die Homogenität der Reaktionslösung wird weiter erhöht, wenn man das Fluorierungsmittel langsam im Verlaufe eines gewissen Zeitraums, beispielsweise im Verlaufe von 2 bis 24 Stunden, zu der 55 Lösung der gesättigten organischen Verbindung zusetzt. If the fluorination is carried out in a solvent medium, the concentration of the reactants in the reaction solution is advantageously kept relatively low in order to ensure essentially homogeneous reaction conditions. For example, it is preferred to use 45 relatively dilute solutions of the saturated organic compound, for example solutions containing 4-500 mmol of the compound per liter. Similarly, when using a gaseous hypofluorite, it may be advantageous to mix this reagent with an inert diluent such as nitrogen before introducing it into the reaction solution. The homogeneity of the reaction solution is further increased if the fluorinating agent is slowly added to the saturated organic compound solution over a period of time, for example from 2 to 24 hours.

Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise relativ niedrig gehalten, wobei die optimale Temperatur einer gegebenen Reaktion unter anderem von der Reaktivität des Fluorierungsmittels abhängt. Beispielsweise können Hypofluorite 60 geeigneterweise bei Temperaturen im Bereich von —78 bis +40° C eingesetzt werden, wobei man reaktivere Hypofluorite, wie Pentafluorschwefelhypofluorit, bei den niedrigeren Temperaturen dieses Bereiches einsetzen kann, während weniger aggressive Fluorierungsmittel, wie Trifluormethylhypofluo-65 rit, bei höheren Temperaturen, beispielsweise bei Temperaturen im Bereich von —25 bis +25° C, eingesetzt werden können. Reaktionen, bei denen molekulares Fluor verwendet wird, werden im allgemeinen bei etwas niedrigeren Temperaturen k The reaction temperature is preferably kept relatively low, with the optimal temperature of a given reaction depending, among other things, on the reactivity of the fluorinating agent. For example, hypofluorites 60 can suitably be used at temperatures in the range of -78 to + 40 ° C, whereby more reactive hypofluorites, such as pentafluorosulfur hypofluorite, can be used at the lower temperatures of this range, while less aggressive fluorinating agents, such as trifluoromethyl hypofluoro-65 rit, can be used at higher ones Temperatures, for example at temperatures in the range of -25 to + 25 ° C, can be used. Reactions using molecular fluorine are generally k at slightly lower temperatures

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durchgeführt, beispielsweise bei Temperaturen im Bereich von —100 bis 0° C, oder bevorzugter bei Temperaturen von —80 bis -75° C. carried out, for example at temperatures in the range from -100 to 0 ° C, or more preferably at temperatures from -80 to -75 ° C.

Wie oben angegeben, wird die Fluorierung in Gegenwart eines Inhibitors für freie Radikale durchgeführt, um gleichzeitig ablaufende freiradikalische Reaktionen zu unterdrücken, die der Selektivität und Spezifität der elektrophilen Fluorie-rungsreaktionen abträglich sind. Es hat sich gezeigt, dass Sauerstoff für diesen Zweck einen sehr wirksamen Inhibitor für freie Radikale darstellt. In gewissen Fällen ist Sauerstoff bereits in ausreichender Menge in dem Reaktionssystem vorhanden, beispielsweise als Verunreinigung des zur Verdünnung des gasförmigen Fluorierungsmittels verwendeten Stickstoffs, oder ist in Form einer Lösung im Reaktionslösungsmittel vorhanden und inhibiert in dieser Weise irgendwelche radikalischen Reaktionen. Alternativ kann eine ausreichende Inhibierung der Bildung von Radikalen dadurch erreicht werden, dass man die Reaktion in Gegenwart von Luft durchführt, indem man beispielsweise ein teilweise geöffnetes Reaktionsgefäss verwendet. In anderen Fällen kann es erwünscht sein, Sauerstoff oder Luft in das Reaktionssystem einzuführen, um eine zufriedenstellende Radikalinhibierung zu bewirken. As indicated above, fluorination is carried out in the presence of a free radical inhibitor to suppress concurrent free radical reactions that are detrimental to the selectivity and specificity of the electrophilic fluorination reactions. Oxygen has been shown to be a very effective free radical inhibitor for this purpose. In certain cases, oxygen is already present in the reaction system in sufficient quantity, for example as an impurity in the nitrogen used to dilute the gaseous fluorinating agent, or is present in the form of a solution in the reaction solvent and in this way inhibits any radical reactions. Alternatively, a sufficient inhibition of the formation of radicals can be achieved by carrying out the reaction in the presence of air, for example using a partially open reaction vessel. In other cases, it may be desirable to introduce oxygen or air into the reaction system to effect satisfactory radical inhibition.

Andere erfindungsgemäss zu verwendende Inhibitoren für freie Radikale umfassen nitrosubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Nitrobenzol oder m-Dinitro-benzol, und Chinone, beispielsweise Benzochinon. Other free radical inhibitors to be used in the present invention include nitro-substituted aromatic hydrocarbons such as nitrobenzene or m-dinitro-benzene, and quinones such as benzoquinone.

Die Menge und die Art des bei einer gegebenen Fluorierungsreaktion verwendeten Inhibitors für freie Radikale hängen in gewissem Ausmass von dem verwendeten besonderen elektrophilen Fluorierungsmittel ab. So sind beispielsweise Hypofluorite, wie Trifluormethylhypofluorit, der Bildung von freien Radikalen zugänglicher als molekulares Fluor und können grössere Inhibitormengen oder die Anwendung stärkerer Inhibitoren erforderlich machen, um jegliche radikalische Reaktionen vollständig zu unterdrücken. The amount and type of free radical inhibitor used in a given fluorination reaction will depend to some extent on the particular electrophilic fluorinating agent used. For example, hypofluorites such as trifluoromethyl hypofluorite are more amenable to the formation of free radicals than molecular fluorine and may require larger amounts of inhibitors or the use of stronger inhibitors to completely suppress any radical reactions.

Wie oben bereits angegeben, kann das Reaktionslösungsmittel in gewissen Fällen als Inhibitor für freie Radikale wirken, ebenso wie irgendein damit verwendetes Co-Lösungsmit-tel. So unterdrücken beispielsweise Lösungsmittel oder Co-Lö-sungsmittel, die ein oder mehrere, an Kohlenstoff gebundene reaktive Wasserstoffatome aufweisen, beispielsweise teilweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran, freiradikalische Reaktionen in Fällen, bei denen Hypofluorite als Fluorierungsmittel verwendet werden, obwohl der Grad der in solchen Lösungsmitteln erzielten Inhibierung etwas geringer sein kann, als man ihn durch die Anwendung der oben beschriebenen Inhibitoren für freie Radikale, wie Sauerstoff, Nitrobenzol und Benzochinon, erzielt. In den Fällen, da molekulares Fluor als Fluorierungsmittel verwendet wird, zeigen die meisten Lösungsmittel eine mindestens teilweise inhibierende Wirkung auf irgendwelche gleichzeitig ablaufende freiradikalische Reaktionen. Diese Wirkung wird im allgemeinen durch die inhibierende Wirkung von Sauerstoffspuren ergänzt, die normalerweise in dem Reaktionssystem vorhanden sind, wenn sie nicht in besonderer Weise ausgeschlossen worden sind, so dass in vielen Fällen die in Lösung durchgeführten Reaktionen, bei denen als Fluorierungsmittel beispielsweise eine Fluor/Stickstoffgas-Mischung verwendet wird, die Zugabe eines zusätzlichen Inhibitors für freie Radikale nicht benötigen. As indicated above, the reaction solvent can act as a free radical inhibitor in certain cases, as can any co-solvent used with it. For example, solvents or co-solvents which have one or more reactive hydrogen atoms bonded to carbon, for example partially chlorinated hydrocarbons, such as chloroform or methylene chloride, or cyclic ethers, such as tetrahydrofuran, suppress free radical reactions in cases where hypofluorites are used as fluorinating agents may be used, although the level of inhibition achieved in such solvents may be somewhat less than that achieved using the free radical inhibitors described above, such as oxygen, nitrobenzene and benzoquinone. In the case where molecular fluorine is used as the fluorinating agent, most solvents show an at least partially inhibitory effect on any simultaneous free radical reactions. This effect is generally supplemented by the inhibitory effect of traces of oxygen which are normally present in the reaction system, if they have not been excluded in a special way, so that in many cases the reactions carried out in solution, in which, for example, a fluorine / Nitrogen gas mixture is used, the addition of an additional free radical inhibitor does not require.

Eine Nebenreaktion, die bei dem erfindungsgemässen Fluorierungsverfahren ablaufen kann, ist die Eliminierung des frisch eingeführten Fluoratoms zusammen mit einem Wasserstoffatom von einem benachbarten Kohlenstoffatom unter entsprechender Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dop-pelbindung. Die Doppelbindung kann anschliessend mit dem Fluorierungsmittel reagieren und zu der Bildung von unerwünschten fluorierten Nebenprodukten führen. Die Eliminierung wird durch Fluorwasserstoff katalysiert, der in den meisten Fällen als Nebenprodukt des Fluorierungsverfahrens auftritt. Die Eliminierung ist auch autokatalytisch, da sie notwendigerweise von der Bildung von Fluorwasserstoff begleitet wird. A side reaction which can take place in the fluorination process according to the invention is the elimination of the newly introduced fluorine atom together with a hydrogen atom from an adjacent carbon atom with the corresponding formation of a carbon-carbon double bond. The double bond can then react with the fluorinating agent and lead to the formation of undesired fluorinated by-products. The elimination is catalyzed by hydrogen fluoride, which in most cases occurs as a by-product of the fluorination process. The elimination is also autocatalytic because it is necessarily accompanied by the formation of hydrogen fluoride.

Es hat sich gezeigt, dass diese Nebenreaktion in wesentlichem Umfang unterdrückt werden kann, wenn man das Fluorierungsverfahren in Gegenwart einer Substanz durchführt, die Fluorwasserstoff bindet oder adsorbiert; hierfür verwendet man beispielsweise eine schwache Base (z. B. ein Alkalimetall-salz einer organischen Säure, beispielsweise einer niedrigmolekularen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, oder einer haloge-nierten, vorzugsweise fluorierten, niedrigmolekularen Alkancarbonsäure, wie Trifluoressigsäure, oder ein wasserfreies Alka-limetallfluorid, wie Natrium- oder Kaliumfluorid), ein getrocknetes und aktiviertes Molekularsieb oder eine siliciumor-ganische Verbindung, die eine Bindung zu dem Siliciumatom aufweist, die ohne weiteres durch Fluorwasserstoff unter Bildung eines Silylfluorids gespalten werden kann und die mit dem Fluorierungsmittel nicht reagiert (beispielsweise ein Sil-oxan, wie Hexamethyldisiloxan, ein Silyläther, wie Methyltrime-thylsilyläther, ein Silylester, wie Trimethylsilylacetat, oder ein Silylamid, wie N,0-Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid). Vorzugsweise verwendet man bei dem Einsatz eines Hypofluo-rits als Fluorierungsmittel als basisches Bindemittel für Fluorwasserstoff schwache Basen, wie Natriumtrifluoracetat oder Natrium- oder Kaliumfluorid, da stärkere Basen, wie Na-trium- oder Kaliumacetat, die Zersetzung des Hypofluorits fördern, obwohl diese stärkeren Basen dann verträglich sind, wenn als Fluorierungsmittel beispielsweise elementares Fluor eingesetzt wird. It has been shown that this side reaction can be suppressed to a substantial extent if the fluorination process is carried out in the presence of a substance which binds or adsorbs hydrogen fluoride; a weak base is used for this (e.g. an alkali metal salt of an organic acid, for example a low molecular weight alkane carboxylic acid such as acetic acid, or a halogenated, preferably fluorinated, low molecular weight alkane carboxylic acid such as trifluoroacetic acid or an anhydrous alkali metal fluoride, such as sodium or potassium fluoride), a dried and activated molecular sieve or a silicon-organic compound which has a bond to the silicon atom which can easily be cleaved by hydrogen fluoride to form a silyl fluoride and which does not react with the fluorinating agent (for example a sil -oxane, such as hexamethyldisiloxane, a silyl ether, such as methyl trimethylsilyl ether, a silyl ester, such as trimethylsilyl acetate, or a silylamide, such as N, 0-bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide). When a hypofluorite is used as the fluorinating agent as a basic binder for hydrogen fluoride, weak bases, such as sodium trifluoroacetate or sodium or potassium fluoride, are preferably used, since stronger bases, such as sodium or potassium acetate, promote the decomposition of the hypofluorite, although these stronger bases promote are compatible if, for example, elemental fluorine is used as the fluorinating agent.

Die bei dem erfindungsgemässen Fluorierungs-Verfahren erhaltenen rohen Reaktionsprodukte können sich, ähnlich wie oben beschrieben, ebenso unter Eliminierung von Fluorwasserstoff zersetzen, insbesondere, wenn als Fluorierungsmittel ein Hypofluorit verwendet wurde, wobei die autokatalytische Zersetzung durch Fluorwasserstoff in Gang gesetzt wird, der beim Abbau von Verunreinigungen, wie Carbonyldifluorid, gebildet wird. Es kann daher von Vorteil sein, insbesondere, wenn zuvor keine Base zugesetzt worden ist, das rohe Reaktionsprodukt mit einer Base, beispielsweise einer tertiären organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, zu versetzen, um irgendwelchen freigesetzten Fluorwasserstoff zu binden und das gewünschte fluorierte Produkt zu stabilisieren. Diese Behandlung ist besonders erwünscht, wenn eine Verzögerung bei dem Isolieren und Reinigen des gewünschten Produktes auftritt. The crude reaction products obtained in the fluorination process according to the invention can likewise decompose, similarly as described above, with the elimination of hydrogen fluoride, in particular if a hypofluorite was used as the fluorinating agent, the autocatalytic decomposition being started by hydrogen fluoride, which decomposes when Contaminants such as carbonyl difluoride is formed. It may therefore be advantageous, particularly if no base has been added beforehand, to add a base, for example a tertiary organic base such as pyridine or triethylamine, to the crude reaction product in order to bind any hydrogen fluoride released and to give the desired fluorinated product stabilize. This treatment is particularly desirable when there is a delay in isolating and cleaning the desired product.

Gesättigte organische Verbindungen, die mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens fluoriert werden können, umfassen z. B. die Verbindungen der Formel (I) Saturated organic compounds which can be fluorinated using the process according to the invention include, for. B. the compounds of formula (I)

cO, cO,

in der entweder A) R\ R2 und R3 (die gleichartig oder verschieden sein können) Alkylgruppen mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Octyl-, Decyl-, Stearyl- und Eikosyl-Gruppen; gesättigte mono- und polycyclische (einschliesslich bicyclische) cycloaliphatische Gruppen mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 5 bis 25 Kohlenstoffato5 in which either A) R \ R2 and R3 (which may be the same or different) alkyl groups having up to 30 carbon atoms, preferably 1 to 20 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, butyl, octyl, decyl, Stearyl and eikosyl groups; saturated mono- and polycyclic (including bicyclic) cycloaliphatic groups with up to 30 carbon atoms, more preferably 5 to 25 carbon atoms5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

7 7

616 397 616 397

men, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoffatome, Stickstoffatome und/oder Schwefelatome, enthalten, beispielsweise monocyclische Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentylgruppen oder Cyclohexylgruppen, polycyclische (einschliesslich überbrückte) Cycloalkylgruppen, wie Adamantylgruppen oder Norbornylgruppen, kondensierte polycyclische Gruppen, wie gesättigte Steroidgruppen, Zuk-kergruppen, Tetrahydrofuranylgruppen und Tetrahydrothie-nylgruppen, bedeuten, wobei diese Gruppen durch ein oder mehrere Halogenatome (d. h. Fluor-, Chlor-, Brom- und Jod-Atome) und/oder Oxogruppen, Cyanogruppen, Nitro-gruppen, Hydroxygruppen, geschützte (z. B. veresterte) Hydroxygruppen (beispielsweise niedrig-Alkanoyloxygruppen, wie Acetoxygruppen, halogenierte niedrig-Alkanoyloxygrup-pen, wie Trichloracetoxygruppen oder Trifluoracetoxygruppen, Nitrooxygruppen oder nitrosubstituierte Benzoylgruppen, wie p-Nitrobenzoyloxygruppen oder 2,4-Dinitrobenzoyloxy-gruppen), niedrigmolekulare Alkoxygruppen (z. B. Methoxy-gruppen oder Äthoxygruppen), Mercaptogruppen, Sulfino-gruppen, niedrigmolekulare Alkylthiogruppen (beispielsweise Methylthiogruppen), niedrigmolekulare Alkylsulfinylgruppen (beispielsweise Methylsulfinylgruppen), niedrigmolekulare Alkylsulfonylgruppen (beispielsweise Methylsulfonylgruppen), Acylgruppen (beispielsweise niedrigmolekulare Alkanoylgrup-pen, wie Acetylgruppen), Acylaminogruppen (beispielsweise Trifluoracetamidogruppen), N,N-Diacylaminogruppen (beispielsweise Phthalimidogruppen, Succinimidogruppen oder N,N-Diacetylaminogruppen) oder Di-(niedrigalkyl)-amino-gruppen (beispielsweise Dimethylaminogruppen) substituiert sein können; men, which optionally contain one or more heteroatoms, such as oxygen atoms, nitrogen atoms and / or sulfur atoms, for example monocyclic cycloalkyl groups, such as cyclopentyl groups or cyclohexyl groups, polycyclic (including bridged) cycloalkyl groups, such as adamantyl groups or norbornyl groups, condensed polycyclic groups, such as saturated steroid groups -ker groups, tetrahydrofuranyl groups and tetrahydrothie-nyl groups, these groups being protected by (or e.g.) one or more halogen atoms (ie fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms) and / or oxo groups, cyano groups, nitro groups, hydroxyl groups B. esterified) hydroxyl groups (for example lower alkanoyloxy groups such as acetoxy groups, halogenated lower alkanoyloxy groups such as trichloroacetoxy groups or trifluoroacetoxy groups, nitrooxy groups or nitro-substituted benzoyl groups such as p-nitrobenzoyloxy groups or 2,4-dinitrobenzoyloxy gramole group) pen (e.g. B. methoxy groups or ethoxy groups), mercapto groups, sulfino groups, low molecular weight alkylthio groups (for example methylthio groups), low molecular weight alkylsulfinyl groups (for example methylsulfinyl groups), low molecular weight alkylsulfonyl groups (for example methylsulfonyl groups), acyl groups (for example low molecular weight alkanoyl groups), for example trifluoroacetamido groups), N, N-diacylamino groups (for example phthalimido groups, succinimido groups or N, N-diacetylamino groups) or di- (lower alkyl) -amino groups (for example dimethylamino groups);

oder B) R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R2 und R3 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte, gesättigte mono- oder polycyclische cycloaliphatische Gruppe der unter A) definierten Art bedeuten; or B) R1 has the meanings given above and R2 and R3 together with the carbon atom to which they are attached represent an unsubstituted or substituted, saturated mono- or polycyclic cycloaliphatic group of the type defined under A);

oder C) R1, R2 und R3 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte polycyclische cycloaliphatische Gruppe der unter A) beschriebenen Art bedeuten. or C) R1, R2 and R3 together with the carbon atom to which they are attached mean an unsubstituted or substituted polycyclic cycloaliphatic group of the type described under A).

Wie bereits angegeben, kann das organische Substrat Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen aufweisen, vorausgesetzt, dass diese Bindungen im wesentlichen vollständig gegen eine unter den angewandten Reaktionsbedingungen elektrophile Fluorierung desaktiviert sind, beispielsweise durch Substitution mit einer oder mehreren stark elektronenanziehenden Gruppen. Im allgemeinen sind in aromatischen Gruppen vorhandene Mehrfachbindungen einer solchen Desaktivie-rung zugänglicher als aliphatische Mehrfachbindungen. Somit können die Verbindungen der Formeln (III), (V) und (VII) aromatische Gruppen (beispielsweise Phenylgruppen) enthalten, die durch eine oder mehrere stark elektronenanziehende Gruppen substituiert sind, wie Nitrogruppen, Sulfonylgruppen (beispielsweise niedrig-Alkylsulfonylgruppen, wie Methylsulfonylgruppen), veresterte Sulfonylgruppen (beispielsweise niedrig-Alkoxysulfonylgruppen, wie Methoxysulfonylgruppen) oder Amidogruppen, oder die durch eine zweiwertige elektronenanziehende Gruppe substituiert sind, wie eine Amidodicar-bonylgruppe (so dass die substituierte aromatische Gruppe eine Phthalimidogruppe bildet). Es kann sein, dass diese aromatischen Gruppen nicht vollständig inert sind gegenüber der Fluorierungsreaktion; sie reagieren jedoch im allgemeinen wesentlich langsamer als die gesättigten tertiären Kohlenstoff-atome. Die aromatischen Gruppen können beispielsweise als oder in Schutzgruppen vorhanden sein, die dazu dienen, reaktive Gruppen, wie Aminogruppen oder Hydroxygruppen, die in den Substituenten R1, R2 und R3 vorhanden sein können, zu substituieren und zu desaktivieren, wie es im folgenden genauer erläutert werden wird. Da diese Schutzgruppen normalerweise bei einer späteren Stufe der Reaktionsfolge abgetrennt werden, beeinträchtigt eine teilweise Fluorierung der aromatischen Gruppe in diesen Fällen die Art des Endprodukts nicht. As already stated, the organic substrate can have multiple carbon-carbon bonds, provided that these bonds are substantially completely deactivated against electrophilic fluorination under the reaction conditions used, for example by substitution with one or more strongly electron-withdrawing groups. In general, multiple bonds present in aromatic groups are more amenable to such deactivation than aliphatic multiple bonds. Thus, the compounds of the formulas (III), (V) and (VII) may contain aromatic groups (for example phenyl groups) which are substituted by one or more strongly electron-withdrawing groups, such as nitro groups, sulfonyl groups (for example lower alkylsulfonyl groups such as methylsulfonyl groups), esterified sulfonyl groups (e.g. lower alkoxysulfonyl groups such as methoxysulfonyl groups) or amido groups, or which are substituted by a divalent electron-attracting group such as an amidodicar bonyl group (so that the substituted aromatic group forms a phthalimido group). These aromatic groups may not be completely inert to the fluorination reaction; however, they generally react much more slowly than the saturated tertiary carbon atoms. The aromatic groups can be present, for example, as or in protective groups, which serve to substitute and deactivate reactive groups, such as amino groups or hydroxyl groups, which may be present in the substituents R1, R2 and R3, as will be explained in more detail below becomes. Since these protecting groups are normally separated off at a later stage in the reaction sequence, partial fluorination of the aromatic group in these cases does not affect the nature of the end product.

Reaktive Gruppen, wie primäre oder sekundäre Aminogruppen, die als Substituenten oder in stickstoffhaltigen hete-rocyclischen Systemen in den zu fluorierenden Substraten vorhanden sein können, sollten vor dem Fluorieren geschützt werden, beispielsweise durch Acylierung unter Bildung eines Amidderivats oder durch Reaktion mit einer starken Säure, wie Fluorborsäure, Schwefelsäure oder Hexafluorphosphorsäu-re, unter Bildung eines Salzes. Einfache Carbonsâureamidç oder Sulfonamide neigen dazu, unter den für die elektrophile Fluorierung angewandten Bedingungen am Stickstoffatom fluoriert zu werden, so dass ein Schutz der Amidgruppen mit Hilfe stark desaktivierender (d. h. elektronenanziehender) Acylgruppen, wie Trifluoracetylgruppen, bewirkt werden sollte, während die Aminogruppe (falls sie primär ist) in Form einer N,N-Diacylaminogruppe (beispielsweise in Form der N,N-Phthaloylgruppe, der N,N-Succinoylgruppe oder der N,N-Diacetylaminogruppe) geschützt werden sollte, wenn eine derartige Fluorierung am Stickstoffatom nicht erwünscht ist. Reactive groups, such as primary or secondary amino groups, which may be present as substituents or in nitrogen-containing heterocyclic systems in the substrates to be fluorinated, should be protected from fluorination, for example by acylation to form an amide derivative or by reaction with a strong acid, such as fluoroboric acid, sulfuric acid or hexafluorophosphoric acid to form a salt. Simple carboxamides or sulfonamides tend to be fluorinated at the nitrogen atom under the conditions used for electrophilic fluorination, so protection of the amide groups should be accomplished using strongly deactivating (i.e. electron-withdrawing) acyl groups, such as trifluoroacetyl groups, while the amino group (if they is primary) in the form of an N, N-diacylamino group (for example, in the form of the N, N-phthaloyl group, the N, N-succinoyl group or the N, N-diacetylamino group) should be protected if such fluorination on the nitrogen atom is not desired.

In den zu fluorierenden Substraten vorhandene Mercaptogruppen und Sulfidgruppen unterliegen einem Angriff durch das Fluorierungsmittel und führen schliesslich zu der Bildung eines Sulfids oder einer Sulfoxydgruppe. Wenn solche Nebenreaktionen verhindert werden sollen, können irgendwelche in dem Substrat vorhandene Mercaptogruppen oder Sulfidgruppen in wirksamer Weise dadurch geschützt werden, dass man sie vor dem Fluorieren zu Sulfoxydgruppen oder bevorzugter zu Sulfongruppen oxydiert. Mercapto groups and sulfide groups present in the substrates to be fluorinated are subject to attack by the fluorinating agent and ultimately lead to the formation of a sulfide or a sulfoxide group. If such side reactions are to be prevented, any mercapto groups or sulfide groups present in the substrate can be effectively protected by oxidizing them to sulfoxide groups, or more preferably to sulfone groups, before fluorination.

Es kann auch vorteilhaft sein, irgendwelche Hydroxy-Sub-stituenten vor der Fluorierung zu schützen, beispielsweise durch Verestern. In dieser Hinsicht kann die Anwendung von Estern, die von niedrigmolekularen Perfluoralkancarbonsäu-ren, wie Trifluoressigsäure, abgeleitet sind, von Vorteil sein, da in dieser Weise die polare Wirkung der Hydroxylgruppe gesteigert wird, so dass die Richtung der Fluorierungsreaktion beeinflusst werden kann, wie es im folgenden erläutert werden wird. Von perfluorierten Säuren, wie Trifluoressigsäure, abgeleitete Estergruppen können nach dem Fluorieren leicht durch hydrolytische oder hydrierende Spaltung abgetrennt werden. Andere nützliche schützende Estergruppen umfassen anorganische Gruppen, wie Nitrogruppen und Estergruppen, die von niedrigmolekularen aliphatischen Säuren (z. B. niedrigmolekularen Alkancarbonsäuren und halogenierten niedrigmolekularen Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure oder Trichloressigsäu-re) und aromatischen Säuren, bei denen der aromatische Ring einen oder mehrere stark elektronenanziehende Substituenten aufweist (beispielsweise p-Nitrobenzoesäure oder 2,4-Dinitro-benzoesäure), abgeleitet sind. It may also be advantageous to protect any hydroxy substituents from fluorination, for example by esterification. In this regard, the use of esters derived from low molecular weight perfluoroalkane carboxylic acids, such as trifluoroacetic acid, can be advantageous because in this way the polar action of the hydroxyl group is increased so that the direction of the fluorination reaction can be influenced as it is will be explained below. Ester groups derived from perfluorinated acids, such as trifluoroacetic acid, can easily be separated off after fluorination by hydrolytic or hydrogenative cleavage. Other useful protective ester groups include inorganic groups such as nitro groups and ester groups derived from low molecular weight aliphatic acids (e.g. low molecular weight alkane carboxylic acids and halogenated low molecular weight alkane carboxylic acids such as acetic acid or trichloroacetic acid) and aromatic acids in which the aromatic ring has one or more strong has electron-withdrawing substituents (for example p-nitrobenzoic acid or 2,4-dinitro-benzoic acid).

Wenn es erwünscht ist, ein gesättigtes Kohlenstoffatom in einem Substrat zu fluorieren, das eine Kohlenstoff-Kohlen-stoff-Doppelbindung aufweist, kann die Doppelbindung in wirksamer Weise dadurch «geschützt» werden, dass man das Substrat unter Bildung eines a ,/3-Dihalogenderivats haloge-niert, was man beispielsweise dadurch erreicht, dass man es mit Brom in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, mit Di-oxandibromid in einem Lösungsmittel, wie Äther oder einer Tetrachlorkohlenstoff/Chloroform-Mischung, oder mit molekularem Chlor in einem Lösungsmittel, wie Benzol, behandelt. Eine bevorzugte Bromierungstechnik umfasst die Reaktion mit überschüssigem Dioxandibromid in einer Tetrachlorkohlenstoff/Chloroform-Mischung (etwa 2/1) im Dunkeln und in Gegenwart von Kaliumcarbonat. Die Doppelbindung kann anschliessend durch Dehalogenieren der Verbindung regeneriert werden, beispielsweise durch Behandeln mit Zink und Essigsäure oder Ammoniumacetat. If it is desired to fluorinate a saturated carbon atom in a substrate that has a carbon-carbon double bond, the double bond can be effectively "protected" by forming the substrate to form an α, / 3-dihalogen derivative halogenated, which is achieved, for example, by bromine in a solvent such as acetic acid, di-oxanedibromide in a solvent such as ether or a carbon tetrachloride / chloroform mixture, or molecular chlorine in a solvent such as benzene , treated. A preferred bromination technique involves reaction with excess dioxane dibromide in a carbon tetrachloride / chloroform mixture (about 2/1) in the dark and in the presence of potassium carbonate. The double bond can then be regenerated by dehalogenating the compound, for example by treating with zinc and acetic acid or ammonium acetate.

Wie oben angegeben, kann aufgrund der elektrophilen As stated above, due to the electrophilic

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

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40 40

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8 8th

Natur des erfindungsgemässen Fluorierungsverfahrens die Richtung und in ähnlicher Weise die Geschwindigkeit der Fluorierung in starkem Ausmass durch die Elektronendichte der einzelnen Bindungen in dem bei der Reaktion eingesetzten Substrat beeinflusst werden. Eine Folge davon ist, dass die erfindungsgemässe Fluorierung in wirksamer Weise nur an tertiären Kohlenstoffatomen abläuft. Dieses Verhalten steht im Gegensatz zu freiradikalischen Fluorierungsreaktionen, bei denen beispielsweise sekundäre Kohlenstoffatome im Vergleich zu tertiären Kohlenstoffatomen nicht in stark unterschiedlichen Geschwindigkeiten fluoriert werden (wobei tertiäre Kohlenstoffatome typischerweise zwei- bis viermal so schnell reagieren wie die sekundären Kohlenstoffatome). Das erfindungsgemässe Verfahren ist daher von besonderem Wert für die selektive Fluorierung von in gesättigten organischen Substraten vorhandenen tertiären Kohlenstoffatomen. The nature of the fluorination process according to the invention and the direction and similarly the speed of the fluorination can be influenced to a large extent by the electron density of the individual bonds in the substrate used in the reaction. One consequence of this is that the fluorination according to the invention takes place effectively only on tertiary carbon atoms. This behavior is in contrast to free radical fluorination reactions, in which, for example, secondary carbon atoms are not fluorinated at very different rates compared to tertiary carbon atoms (whereby tertiary carbon atoms typically react two to four times as fast as the secondary carbon atoms). The process according to the invention is therefore of particular value for the selective fluorination of tertiary carbon atoms present in saturated organic substrates.

Es versteht sich, dass einige der gemäss der obigen Aufzählung der Substituenten R1, R2 und R3 möglichen Gruppen eine CH-Gruppe aufweisen können, die in der Lage ist, über den elektrophilen Mechanismus des erfindungsgemässen Verfahrens fluoriert zu werden. Es ist jedoch ein Vorteil des Verfahrens, dass das Fluorierungsmittel überwiegend den Ort der höchsten Elektronendichte angreift, wobei diese Orte normalerweise aufgrund theoretischer Überlegungen in dem Substrat identifiziert werden können. Ein Substrat, das mehr als eine CH-Gruppe aufweist, kann natürlich in bezug auf die Formel R1R2R3CH in unterschiedlicher Weise wiedergegeben werden, wobei die bevorzugte Darstellung derart sein sollte, dass die gezeigte CH—Gruppe eine grössere Elektronendichte besitzt als sämtliche anderen vorhandenen CH-Gruppen. It is understood that some of the groups possible according to the above list of the substituents R1, R2 and R3 may have a CH group which is capable of being fluorinated via the electrophilic mechanism of the process according to the invention. It is an advantage of the method, however, that the fluorinating agent predominantly attacks the location of the highest electron density, which locations can normally be identified in the substrate based on theoretical considerations. A substrate which has more than one CH group can of course be reproduced in different ways with respect to the formula R1R2R3CH, the preferred representation should be such that the CH group shown has a greater electron density than any other CH Groups.

In ähnlicher Weise versteht es sich, dass die Fluorierung eines Substrats, das 2 tertiäre Kohlenstoffatome mit ähnlicher Elektronendichte um die betreffende C-H-Bindungen enthält, an diesen beiden tertiären Kohlenstoffatomen erfolgen kann, so dass eine Mischung aus zwei monofluorierten Produkten erhalten wird. Im allgemeinen ist das Auftreten von difluorier-ten Produkten unter solchen Umständen zu vernachlässigen, da die Einführung eines Fluoratoms an einem tertiären Kohlenstoffatom in vielen Fällen das andere tertiäre Kohlenstoffatom oder die anderen tertiären Kohlenstoffatome in bezug auf eine weitere elektrophile Fluorierung desaktiviert. Similarly, it goes without saying that the fluorination of a substrate containing 2 tertiary carbon atoms with a similar electron density around the C-H bond in question can take place on these two tertiary carbon atoms, so that a mixture of two monofluorinated products is obtained. In general, the occurrence of difluorinated products is negligible under such circumstances, since the introduction of a fluorine atom on one tertiary carbon atom in many cases deactivates the other tertiary carbon atom or the other tertiary carbon atoms with respect to further electrophilic fluorination.

Ein Beispiel für die selektive Fluorierung eines tertiären Kohlenstoffatoms gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren ist die Fluorierung von Adamantan durch Behandeln mit beispielsweise Trifluormethylhypofluorit in Gegenwart von Luft. Adamantan wird sauber und ausschliesslich an dem tertiären Kohlenstoffatom in der 1-Stellung fluoriert, wobei unter den Bedingungen, die für die Reaktion in der 1-Stellung erforderlich sind, keine merkliche Fluorierung des sekundären Kohlenstoffatoms in der 2-Stellung erfolgt. Die Einführung des elek-tronegativen Fluor-Substituenten in der 1-Stellung desaktiviert in wirksamer Weise die restlichen tertiären Kohlenstoffatome in dem Molekül, so dass keine elektrophile Reaktion dieser Kohlenstoffatome beobachtet wird, es sei denn, man wendet schärfere Bedingungen an. An example of the selective fluorination of a tertiary carbon atom according to the inventive method is the fluorination of adamantane by treatment with, for example, trifluoromethyl hypofluorite in the presence of air. Adamantane is fluorinated cleanly and exclusively on the tertiary carbon atom in the 1-position, with no appreciable fluorination of the secondary carbon atom in the 2-position taking place under the conditions which are required for the reaction in the 1-position. The introduction of the eletronegative fluorine substituent at the 1-position effectively deactivates the remaining tertiary carbon atoms in the molecule so that no electrophilic reaction of these carbon atoms is observed unless stricter conditions are used.

Aus dem Obigen ist ersichtlich, dass die Anwesenheit von polaren Substituenten in dem gesättigten organischen Substrat. den Verlauf der elektrophilen Fluorierung in erheblichem Umfang aufgrund des Einflusses dieser Substituenten auf die Elektronendichte in dem Substratmolekül beeinflusst. Beispielsweise wird die Geschwindigkeit der Fluorierungsreaktion im allgemeinen durch die Anwesenheit einer elektronenanziehenden Gruppe in der Nähe des das Reaktionszentrum darstellenden tertiären Kohlenstoffatoms vermindert. Dies kann anhand der Fluorierung von 1-Trifluoracetamidoadmantan mit Trifluormethylhypofluorit in Gegenwart von Luft erläutert werden. Diese Verbindung reagiert mit der halben Geschwindigkeit von Adamantan und ergibt das tertiäre 3-Fluorderivat. From the above it can be seen that the presence of polar substituents in the saturated organic substrate. influences the course of the electrophilic fluorination to a considerable extent due to the influence of these substituents on the electron density in the substrate molecule. For example, the rate of the fluorination reaction is generally slowed down by the presence of an electron attractive group in the vicinity of the tertiary carbon atom which is the reaction center. This can be illustrated by the fluorination of 1-trifluoroacetamidoadmantane with trifluoromethyl hypofluorite in the presence of air. This compound reacts at half the speed of adamantane and gives the tertiary 3-fluorine derivative.

1-Trifluoracetoxyadamantan wird unter solchen Bedingungen noch langsamer fluoriert, so dass eine Mischung aus Adamantan und 1-Trifluoracetoxydadamantan mit beispielsweise einer Fluor/Stickstoffgas-Mischung behandelt werden 5 kann, die eine geringe Menge Sauerstoff enthält, um die selektive Fluorierung lediglich des unsubstituierten Adamantans zu fördern. Under such conditions, 1-trifluoroacetoxyadamantane is fluorinated even more slowly, so that a mixture of adamantane and 1-trifluoroacetoxydadamantane can be treated 5 with, for example, a fluorine / nitrogen gas mixture which contains a small amount of oxygen in order to selectively fluorinate only the unsubstituted adamantane promote.

Diese desaktivierende Wirkung von elektronenanziehenden Substituenten kann mit Vorteil dazu ausgenützt werden, die io Fluorierung in Fällen zu steuern, bei denen komplexe Substrate, die mehrere nichtäquivalente tertiäre Kohlenstoffatome enthalten, an einem einzigen Kohlenstoffatom fluoriert werden sollen, was beispielsweise bei der Herstellung von monofluorierten Steroidderivaten der Fall ist. This deactivating effect of electron-withdrawing substituents can advantageously be used to control the fluorination in cases in which complex substrates which contain several non-equivalent tertiary carbon atoms are to be fluorinated on a single carbon atom, which is the case, for example, in the production of monofluorinated steroid derivatives Case is.

H H

entspricht, corresponds to

im Prinzip 4 tertiäre Kohlenstoffatome in der 5-, 8-, 9- bzw. 14-Stellung, von denen angenommen werden kann, dass sie erfindungsgemäss elektrophil fluoriert werden können, obwohl das Kohlenstoffatom in der 8-Stellung in gewisser Weise für diese Fluorierung weniger reaktiv ist, da das gebundene Wasserstoffatom auf der ß-Seite des Moleküls steht und durch die 18- und 19-Methylgruppen abgeschirmt wird. Es ist jedoch möglich, durch die Verwendung von geeignet substituierten Steroid-Ausgangsmaterialien die Fluorierung im wesentlichen ausschliesslich derart zu steuern, dass irgendeines der anderen tertiären Kohlenstoffatome fluoriert wird. in principle 4 tertiary carbon atoms in the 5-, 8-, 9- or 14-position, which can be assumed to be electrophilically fluorinated according to the invention, although the carbon atom in the 8-position is somewhat less for this fluorination is reactive because the bound hydrogen atom is on the ß-side of the molecule and is shielded by the 18- and 19-methyl groups. However, it is possible, by using appropriately substituted steroid starting materials, to control the fluorination essentially only in such a way that any of the other tertiary carbon atoms are fluorinated.

40 40

Beispielsweise führt die elektrophile Fluorierung eines gesättigten Steroids, das in den Ringen A und D elektronenan- For example, the electrophilic fluorination of a saturated steroid, which in the rings A and D leads to electron

60 oder silylierte) («- oder /i-)-Hydroxygruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder R4 und Rs gemeinsam eine Ketogruppe oder eine geschützte Ketogruppe (beispielsweise eine Ketalgruppe) und R6 und R7 Wasserstoffatome oder R4 und R6 gemeinsam eine cyclische 3,5-Verbindung, R5 ein Wasserstoffatom und R7 65 eine geschützte (a- oder ß-) Hydroxygruppe; R8 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe (a- oder/?-); R9 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe und R10 eine 60 or silylated) («- or / i -) - hydroxy group and R5 is a hydrogen atom or R4 and Rs together are a keto group or a protected keto group (for example a ketal group) and R6 and R7 are hydrogen atoms or R4 and R6 are together a cyclic 3,5- Compound, R5 is a hydrogen atom and R7 65 is a protected (a or β) hydroxy group; R8 represents a hydrogen atom, a methyl group or a protected hydroxy group (a- or /? -); R9 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group and R10 is a

20 20th

9 9

616 397 616 397

Acetylgruppe oder eine substituierte Acetylgruppe (beispielsweise eine Hydroxyacetylgruppe oder bevorzugter eine geschützte Hydroxyacetylgruppe, beispielsweise eine veresterte Hydroxyacetylgruppe, wie eine Acetoxyacetylgruppe), oder R9 ein Wasserstoffatom und R10 eine geschützte (z. B. veresterte) Hydroxygruppe oder R9 und R10 gemeinsam eine Ketogruppe bedeuten, wie 3 ß, 17|3-Di-(trifluoracetoxy)-5a-androstan, überwiegend zur Bildung des entsprechenden 9a-Fluorderi-vats, d. h. einer Verbindung der Formel (IV) Acetyl group or a substituted acetyl group (e.g. a hydroxyacetyl group or more preferably a protected hydroxyacetyl group, e.g. an esterified hydroxyacetyl group such as an acetoxyacetyl group), or R9 is a hydrogen atom and R10 is a protected (e.g. esterified) hydroxy group or R9 and R10 together are a keto group, such as 3β, 17 | 3-di- (trifluoroacetoxy) -5a-androstane, predominantly for the formation of the corresponding 9a-fluoro derivative, i.e. H. a compound of formula (IV)

da die 5- und 14-Stellungen durch die Nähe der elektronenanziehenden Substituenten an den Ringen A und D, d. h. in den 3- und 17-Stellungen, gegen den elektrophilen Angriff desaktiviert sind und die 8-Stellung sterisch gehindert ist. since the 5- and 14-positions are due to the proximity of the electron-withdrawing substituents on rings A and D, i.e. H. in the 3- and 17-positions, are deactivated against the electrophilic attack and the 8-position is sterically hindered.

Es kann auch möglich sein, in dem Reaktionsprodukt einen Anteil eines analogen 14a-Fluorderivats einer Verbindung der Formel (IV) zu erhalten, insbesondere, wenn ein Ausgangsmaterial der Formel (III) eingesetzt wird, in der R9 und R10 verhältnismässig schwache elektronenanziehende Eigenschaften besitzen (z. B. wenn man eine Verbindung einsetzt, in der R9 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und R10 eine Acetylgruppe oder eine substituierte Acetylgruppe, wie eine Acetoxyacetylgruppe, bedeuten oder R9 und R10 gemeinsam eine Ketogruppe darstellen). It may also be possible to obtain a proportion of an analogous 14a-fluoro derivative of a compound of the formula (IV) in the reaction product, especially if a starting material of the formula (III) is used in which R9 and R10 have relatively weak electron-withdrawing properties ( e.g. when using a compound in which R9 represents a hydrogen atom or a hydroxy group and R10 represents an acetyl group or a substituted acetyl group such as an acetoxyacetyl group or R9 and R10 together represent a keto group).

Wenn ein Ausgangsmaterial der Formel (III), in der R7 eine geschützte Hydroxygruppe darstellt, verwendet wird und ein 9a -Fluorprodukt hergestellt werden soll, verwendet man als Gruppe R7 vorzugsweise eine Gruppe, die verhältnismässig schwache elektronenanziehende Eigenschaften aufweist (beispielsweise eine niedrigmolekulare Alkanoyloxygruppe, wie eine Acetoxygruppe), so dass die 9a-Stellung in bezug auf die elektrophile Reaktion nicht zu stark desaktiviert wird. If a starting material of the formula (III) in which R7 is a protected hydroxyl group is used and a 9a fluorine product is to be prepared, the group R7 used is preferably a group which has relatively weak electron-withdrawing properties (for example a low molecular weight alkanoyloxy group such as an acetoxy group) so that the 9a position is not deactivated too much in relation to the electrophilic reaction.

Die elektrophile Fluorierung eines gesättigten Steroids kann in ähnlicher Weise im wesentlichen ausschliesslich in die 14a-Stellung dirigiert werden, indem man ein Ausgangsmaterial einsetzt, bei dem die Ringe A und B durch elektronenanziehende Atome oder Gruppen substituiert sind. Beispielsweise führt die elektrophile Fluorierung einer Verbindung der Formel (V) Similarly, the electrophilic fluorination of a saturated steroid can be directed essentially exclusively to the 14a position using a starting material in which rings A and B are substituted by electron-withdrawing atoms or groups. For example, the electrophilic fluorination of a compound of formula (V)

R16 R16

in derR11 eine geschützte (a- oder/3-) Hydroxygruppe und R12 ein Wasserstoff atom oder R11 und R12 gemeinsam eine Ketogruppe oder eine geschützte Ketogruppe, R13 ein Wasserstoffatom und R14 und R1S jeweils Halogenatome (beispielsweise Chlor- oder Bromatome) oder R14 gemeinsam mit R13 oder R15 eine Epoxygruppe und die verbleibende Gruppe R13 oder R15 ein Wasserstoff atom oder R11 und R14 gemeinsam eine cyclische 3,5-Verbindung, R12 und R13 Wasserstoffatome und Rls eine geschützte Hydroxygruppe (beispielsweise eine veresterte Hydroxygruppe, wie eine Acetoxygruppe); und R16 eine Oxogruppe, eine Acetylgruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe (beispielsweise eine veresterte Hydroxygruppe, wie eine Acetoxygruppe) bedeuten, wie 5a, 6/3-Dibrom-3/3-trifluoracetoxyandrostan-17-on oder 5a,6/3-Dibrom-3/3-trifluoracetoxypregnan-20-on, im wesentlichen zu dem entsprechenden 14a-Fluorderivat der Formel (VI) in which R11 is a protected (a- or / 3-) hydroxy group and R12 is a hydrogen atom or R11 and R12 together are a keto group or a protected keto group, R13 is a hydrogen atom and R14 and R1S are each halogen atoms (for example chlorine or bromine atoms) or R14 together R13 or R15 an epoxy group and the remaining group R13 or R15 a hydrogen atom or R11 and R14 together a cyclic 3,5-compound, R12 and R13 hydrogen atoms and Rls a protected hydroxyl group (for example an esterified hydroxyl group such as an acetoxy group); and R16 represents an oxo group, an acetyl group or a protected hydroxyl group (for example an esterified hydroxyl group, such as an acetoxy group), such as 5a, 6/3 dibromo-3/3-trifluoroacetoxyandrostan-17-one or 5a, 6/3 dibromo- 3/3-trifluoroacetoxypregnan-20-one, essentially to the corresponding 14a-fluorine derivative of the formula (VI)

da die 9-Stellung durch die Chlor- oder Bromatome in den 5-und/oder 6-Stellungen desaktiviert ist. since the 9 position is deactivated by the chlorine or bromine atoms in the 5 and / or 6 positions.

Es kann auch möglich sein, in dem Reaktionsprodukt einen Anteil des analogen 9a-Fluorderivats einer Verbindung der Formel (VI) zu erhalten, insbesondere, wenn ein Ausgangsmaterial der Formel (V) eingesetzt wird, in der R14 und Rls vergleichsweise schwache elektronenanziehende Eigenschaften besitzen (beispielsweise, wenn man eine Verbindung einsetzt, in der R11 und R14 eine cyclische 3,5-Verbindung, R12 und R13 Wasserstoffatome und Rls eine Acetoxygruppe bedeuten). It may also be possible to obtain a proportion of the analog 9a-fluorine derivative of a compound of the formula (VI) in the reaction product, in particular if a starting material of the formula (V) is used in which R14 and Rls have comparatively weak electron-withdrawing properties ( for example, if a compound is used in which R11 and R14 represent a cyclic 3,5-compound, R12 and R13 represent hydrogen atoms and Rls represent an acetoxy group).

Steroide, die in der 17/3-Stellung eine Kohlenwasserstoffgruppe aufweisen, besitzen in der 17a-Stellung ein an ein tertiäres Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom, wobei diese Stellung der Fluorierung weniger zugänglich ist als die Kohlenstoffatome in den 9- oder 14-Stellungen. Wenn in dem Ring B, und vorzugsweise auch in dem Ring A, elektronenanziehende Substituenten vorhanden sind, werden die Stellungen 9 und 14 desaktiviert, so dass das Steroid in der 17a-Stellung fluoriert wird (wenn in der Nähe nicht eine elektronenanziehende Gruppe vorhanden ist, beispielsweise eine 20-Keto-gruppe). Somit führt die erfindungsgemässe elektrophile Fluorierung einer Verbindung der Formel (VII) Steroids which have a hydrocarbon group in the 17/3 position have a hydrogen atom bonded to a tertiary carbon atom in the 17a position, this position being less amenable to fluorination than the carbon atoms in the 9- or 14-position. If electron-withdrawing substituents are present in ring B, and preferably also in ring A, positions 9 and 14 are deactivated so that the steroid in the 17a position is fluorinated (if there is no electron-withdrawing group nearby, for example a 20 keto group). The electrophilic fluorination of a compound of the formula (VII)

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

616 397 616 397

10 10th

worin R17 eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit beispielsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, beispielsweise die -CH(CH3) • (CH2)a • CH(CH3)2-Seitenkette, die für Cholesterin charakteristisch ist, wie 5a ,6/3-Dichlor-3/3-trifluor-acetoxycholestan, zu der Bildung des entsprechenden 17a-Fluorderivats der Formel (VIII) wherein R17 represents a saturated hydrocarbon group having, for example, 2 to 12 carbon atoms, for example the -CH (CH3) • (CH2) a • CH (CH3) 2 side chain, which is characteristic of cholesterol, such as 5a, 6/3-dichloro-3 / 3-trifluoro-acetoxycholestan, for the formation of the corresponding 17a-fluoro derivative of the formula (VIII)

da das Steroid in den Stellungen 9 und 14 desaktiviert ist. Die tertiären Wasserstoffatome der Seitenkette sind, wie üblich, weniger aktiv als irgendwelche tertiären Wasserstoffatome in der Ringstruktur. because the steroid is deactivated in positions 9 and 14. The side chain tertiary hydrogen atoms are, as usual, less active than any tertiary hydrogen atoms in the ring structure.

Wenn irgendeine der Gruppen R4, R7, R8, R9, R10, R11, Rls und R16 in den obigen Formeln (II) bis (VIII) eine geschützte Hydroxygruppe darstellt oder eine solche Gruppe enthält, können diese Gruppen beispielsweise veresterte Hydroxygruppen der oben beschriebenen Art (beispielsweise niedrigmolekulare Alkanoyloxygruppen, wie Acetoxygruppen, halogenierte niedrigmolekulare Alkanoyloxygruppen, wie Trichloracetoxygruppen oder Trifhioracetoxygruppen, Nitro-aroyloxygruppen, wie p-Nitrobenzoyloxygruppen oder 2,4-Di-nitrobenzoyloxygruppen, und anorganische Estergruppen, wie Nitrooxygruppen); verätherte Hydroxygruppen, wie niedrigmolekulare Alkoxygruppen (beispielsweise Methoxygruppen, Äthoxygruppen, n-Propoxygruppen, Isopropoxygruppen oder tert.-Butoxygruppen), Aralkoxygruppen (beispielsweise Phe-nyl-niedrig-alkoxygruppen, wie Benzoyloxygruppen, Diphe-nylmethoxygruppen oder Triphenylmethoxygruppen) oder Aryloxygruppen (beispielsweise Phenoxygruppen); oder Silyl-oxygruppen sein, beispielsweise mit niedrigmolekularen Al-kylgruppen, Aralkylgruppen (z. B. Phenyl-niedrig-alkylgrup-pen) oder Arylgruppen (z. B. Phenylgruppen) substituierte Silyloxygruppen [beispielsweise Tri-(niedrig-alkyl)-silyloxy-gruppen, wie Trimethylsilyloxygruppen]. Diese Schutzgruppen können beispielsweise in üblicher Weise eingeführt werden; so können die Hydroxygruppen durch Umsetzen der Hydroxy-verbindung mit einem geeigneten Halogensilan oder Silazan, beispielsweise einem Tri-(niedrig-alkyl)-silylhalogenid oder Hexa-(niedrig-alkyl)-disilazan, silyliert werden. If any of the groups R4, R7, R8, R9, R10, R11, Rls and R16 in formulas (II) to (VIII) above represent or contain such a protected hydroxyl group, these groups can, for example, esterified hydroxyl groups of the type described above (for example, low molecular weight alkanoyloxy groups such as acetoxy groups, halogenated low molecular weight alkanoyloxy groups such as trichloroacetoxy groups or trifhioracetoxy groups, nitro-aroyloxy groups such as p-nitrobenzoyloxy groups or 2,4-di-nitrobenzoyloxy groups, and inorganic ester groups such as nitrooxy groups); etherified hydroxyl groups, such as low molecular weight alkoxy groups (for example methoxy groups, ethoxy groups, n-propoxy groups, isopropoxy groups or tert-butoxy groups), aralkoxy groups (for example phenyl-lower alkoxy groups such as benzoyloxy groups, diphenyl methoxy groups or triphenylmethoxy groups) or aryloxy groups (for example phenoxy groups) ; or silyloxy groups, for example silyloxy groups [for example tri (lower alkyl) silyloxy] substituted with low molecular weight alkyl groups, aralkyl groups (e.g. phenyl-lower alkyl groups) or aryl groups (e.g. phenyl groups) groups such as trimethylsilyloxy groups]. These protective groups can, for example, be introduced in the usual way; the hydroxyl groups can be silylated by reacting the hydroxyl compound with a suitable halosilane or silazane, for example a tri- (lower alkyl) silyl halide or hexa- (lower alkyl) disilazane.

Wenn die Gruppen R4 und R5 in den Formeln (III) und (IV) oder die Gruppen R11 und R12 in den Formeln (V) bis (VIII) gemeinsam eine Ketalgruppe darstellen, kann jede dieser Gruppen eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, wie eine Methoxygruppe oder eine Äthoxygruppe, darstellen, oder sie können gemeinsam eine niedrigmolekulare Alkylendioxygrup-pe, wie eine Äthylendioxygruppe, bilden. When the groups R4 and R5 in the formulas (III) and (IV) or the groups R11 and R12 in the formulas (V) to (VIII) together represent a ketal group, each of these groups may be a low molecular weight alkoxy group such as a methoxy group or a Represent ethoxy group, or together they can form a low molecular weight alkylenedioxy group, such as an ethylenedioxy group.

Das oben beschriebene Verhalten der Steroidsubstrate bei dem erfindungsgemässen Verfahren, das ohne weiteres aufgrund von theoretischen Erkenntnissen vorausgesagt werden kann, steht in vollständigem Gegensatz zu den Feststellungen, die man bei der freiradikalischen Fluorierung solcher Steroide macht, bei der sämtliche tertiären Zentren in gleicher Weise und ohne besondere Bevorzugung angegriffen werden. The behavior of the steroid substrates described above in the process according to the invention, which can be readily predicted on the basis of theoretical knowledge, stands in complete contrast to the findings made in the free-radical fluorination of such steroids, in which all tertiary centers in the same way and without special preference may be attacked.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens zur Fluorierung von komplexen Substraten, wie Steroiden, besteht darin, dass die Reaktion unter Beibehaltung der Konfiguration abläuft. Obwohl durch theoretische Überlegungen 5 keine Beschränkung verursacht werden soll, scheint es so, dass die Fluorierung nach einem SE2-Mechanismus abläuft, bei dem durch das Einfügen von «F+» in die tertiäre C-H-Bindung fünffach koordinierte Carbonium-Ionen gebildet werden, da von anderen Reaktionen dieser Art bekannt ist, dass sie eine io Beibehaltung der Konfiguration ergeben. Another advantage of the method according to the invention for fluorinating complex substrates, such as steroids, is that the reaction proceeds while maintaining the configuration. Although no limitation is to be caused by theoretical considerations 5, it appears that the fluorination takes place according to an SE2 mechanism in which five-coordinate carbonium ions are formed by inserting «F +» into the tertiary CH bond, since by other reactions of this type are known to result in configuration retention.

Die obigen Ausführungen lassen erkennen, dass das erfindungsgemässe Verfahren in vielfältiger Weise zu Fluorieren von gesättigten organischen Verbindungen eingesetzt werden kann, die tertiäre Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise 15 kann das Verfahren dazu verwendet werden, fluorierte Ada-mantanderivate herzustellen, die wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von Verbindungen mit antiviraler und/oder spasmolytischer Wirkung darstellen und die somit beispielsweise zur Bekämpfung von Influenza-Viren und zur Behand-20 lung der Parkinsonschen Krankheit verwendet werden können. Fluorierte Adamantanderivate und andere am tertiären Kohlenstoffatom fluorierte, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe, die erfindungsgemäss hergestellt werden können, stellen, wie sich gezeigt hat, wirksame Friedel-Crafts-Alkylie-25 rungsmittel dar, die in Gegenwart von Katalysatoren, wie Antimonpentafluorid oder Phosphorpentafluorid, eingesetzt werden können. The above statements show that the process according to the invention can be used in a variety of ways to fluorinate saturated organic compounds which contain tertiary carbon atoms. For example, the method can be used to produce fluorinated adamantane derivatives, which are valuable intermediates for the synthesis of compounds with antiviral and / or spasmolytic activity, and thus, for example, for combating influenza viruses and for treating Parkinson's disease can be used. Fluorinated adamantane derivatives and other saturated aliphatic hydrocarbons fluorinated at the tertiary carbon atom, which can be produced according to the invention, have been shown to be effective Friedel-Crafts alkylating agents which are used in the presence of catalysts, such as antimony pentafluoride or phosphorus pentafluoride can.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist von besonderem Wert für die Fluorierung von Steroiden, insbesondere, da die 30 Konfiguration des Steroids durch die elektrophile Fluorierungsreaktion nicht beeinflusst wird. The method according to the invention is of particular value for the fluorination of steroids, in particular since the configuration of the steroid is not influenced by the electrophilic fluorination reaction.

Es ist gut bekannt, dass die Einführung eines Fluoratoms in die 9-Stellung eines biologisch aktiven Steroids in vielen Fällen die Wirkung der Verbindung in beträchtlichem Aus-35 mass steigert. Somit stellt das erfindungsgemässe elektrophile Fluorierungsverfahren einen bequemen Weg zu einer Reihe von aktiven Fluorsteroiden dieser Art zur Verfügung. Beispielsweise kann 3ß, 17/3-Di-(trifluoracetoxy)-5a-androstan ohne weiteres in das analoge 9ß-Fluorderivat überführt wer-40 den, das anschliessend mit Hilfe bekannter Methoden in beispielsweise androgen wirksame 9a-Fluorsteroide, wie 9a-Fluor-11 ß, llß-dihy droxy- lia -methylandrost-4-en-3 -on (Halotestin), umgewandelt werden kann. It is well known that the introduction of a fluorine atom into the 9-position of a biologically active steroid in many cases significantly increases the activity of the compound. Thus the electrophilic fluorination method according to the invention provides a convenient route to a number of active fluorsteroids of this type. For example, 3ß, 17/3-di- (trifluoroacetoxy) -5a-androstane can be readily converted into the analog 9ß-fluoro derivative, which can then be converted into androgenically active 9a-fluorosteroids, such as 9a-fluoro- 11β, llß-dihy droxy-lia -methylandrost-4-en-3 -one (halotestin) can be converted.

Die Einführung eines Fluoratoms in die 9a-Stellung eines 45 entsprechend substituierten Corticosteroids, gefolgt von einer Dehydrofluorierung unter Bildung einer A 9,1 ^Doppelbindung, stellt einen bequemen Weg zur Herstellung von in den 9-und/oder 11-Stellungen substituierten Corticosteroiden dar und vermeidet beispielsweise die Notwendigkeit, am Ring C so oxydierte Vorläufer-Ausgangsmaterialien, wie Hecogenin, einzusetzen oder eine mikrobiologische Oxydierungsreaktion durchzuführen, um die 11-Stellung mit einer funktionellen Gruppe zu versehen. In ähnlicher Weise können 9,11-Dehy-drosteroide hergestellt werden, die für die Synthese von 9-55 und/oder 11-substituierten, anabolisch wirkenden Steroiden geeignet sind. The introduction of a fluorine atom into the 9a position of a 45 appropriately substituted corticosteroid, followed by dehydrofluorination to form an A 9.1 ^ double bond, is a convenient way to prepare corticosteroids substituted in the 9 and / or 11 positions and avoids, for example, the need to use precursor starting materials such as hecogenin so oxidized on ring C or to carry out a microbiological oxidation reaction in order to provide the 11-position with a functional group. 9,11-Dehy-drosteroids, which are suitable for the synthesis of 9-55 and / or 11-substituted, anabolically active steroids, can be prepared in a similar manner.

Alternativ können Steroide, die am Ring A oder B elektronenanziehende Substituenten tragen, beispielsweise die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen For-60 mei (V), erfindungsgemäss zu entsprechenden 14-Fluorsteroi-den fluoriert werden, die eine ähnliche physiologische Wirkung wie das nichtfluorierte Ausgangs-Steroid entfalten, jedoch üblicherweise eine modifizierte Aktivität besitzen. Solche Fluorsteroide, beispielsweise die Verbindungen der allgemei-65 nen Formel (VI), können ohne weiteres in die 14-Fluorderi-vate bekannter, biologisch aktiver Steroide, insbesondere mit androgener Wirkung und Wirkung auf die Schwangerschaft, umgewandelt werden. Alternatively, according to the invention, steroids which carry electron-attracting substituents on ring A or B, for example the compounds of the general form 60-mei (V) described above, can be fluorinated to corresponding 14-fluorosteroids which have a physiological effect similar to that of the non-fluorinated starting material. Develop steroid, but usually have a modified activity. Fluorsteroids of this type, for example the compounds of the general formula (VI), can be readily converted into the 14-fluoro derivatives of known, biologically active steroids, in particular with androgenic effects and effects on pregnancy.

J J

11 11

616 397 616 397

So kann man beispielsweise 5a,6/5-Dibrom-14a-fluor-3/3-trifluoracetoxyandrostan-17-on mit Hilfe eines Verfahrens in 14a-Fluortestosteron überführen, das darin besteht, dass man eine Debromierung zu der entsprechenden A 5'Ö-Verbindung und eine Reduktion unter Bildung von 3/3,17/3-Dihydroxy- 5 14a-fluorandrost-5(6)-en und eine selektive Oxydation in der 3-Stellung (beispielsweise eine Oppenauer-Oxydation, gefolgt von einer Benzoylierung der 17-Hydroxygruppe) unter Erhalt des 3-Oxo-zl4-Steroids durchführt. In ähnlicher Weise ergibt die Abspaltung der 3-Trifluoracetoxy-Schutzgruppe derzl5,6- io Verbindung und die Oxydation der gebildeten Hydroxygruppe (wozu man beispielsweise das Jones-Reagens verwendet) 14a-Fluorandrost-4-en-3,17-dion. Diese letztere Verbindung besitzt eine wertvolle anabolische Wirkung und zeigt im Vergleich zum analogen 14a-Wasserstoffderivat bei oraler Verab- is reichung eine stärkere Wirkung. For example, 5a, 6/5-dibromo-14a-fluoro-3/3-trifluoroacetoxyandrostan-17-one can be converted into 14a-fluorotestosterone by means of a process which consists in debromination to the corresponding A 5'Ö Compound and reduction to form 3 / 3.17 / 3-dihydroxy-5 14a-fluorandrost-5 (6) s and selective oxidation in the 3-position (e.g. Oppenauer oxidation followed by benzoylation of the 17-hydroxy group) to obtain the 3-oxo-zl4 steroid. Similarly, cleavage of the 3-trifluoroacetoxy protecting group of the zl5,6- io compound and oxidation of the hydroxy group formed (using, for example, the Jones reagent) gives 14a-fluoroandrost-4-en-3,17-dione. This latter compound has a valuable anabolic effect and shows a stronger effect when compared to the analogous 14a hydrogen derivative when administered orally.

5a,6 ß-Dibrom-14a -fluor-3 ß-trifluoracetoxypregnan-2 0-on kann in 14a-Fluorprogesteron überführt werden, indem man das Material durch Debromieren und Reduktion oder Hydrolyse zu dem entsprechenden 3-Hydroxy-zl 5,6-Steroid umwan- 20 delt und zu dem gewünschten 3-Oxo-z14-Steroid oxydiert. 14a-Fluorprogesteron besitzt bei oraler Verabreichung eine stärkere Wirkung auf die Schwangerschaft als die analoge 14a-Wasserstoffverbindung. Mit Hilfe ähnlicher Verfahren kann eine Reihe von 14a-Fluorcorticosteroiden hergestellt 25 werden. 5a, 6β-dibromo-14a -fluoro-3ß-trifluoroacetoxypregnan-2 0-one can be converted to 14a-fluoroprogesterone by debromination and reduction or hydrolysis to give the corresponding 3-hydroxy-zl 5,6- The steroid is converted and oxidized to the desired 3-oxo-z14 steroid. When administered orally, 14a-fluoroprogesterone has a stronger effect on pregnancy than the analogous 14a-hydrogen compound. A series of 14a-fluorocorticosteroids can be prepared using similar procedures.

In ähnlicher Weise können geeignet substituierte Steroide, die in der 17/3-Stellung eine Kohlenwasserstoffgruppe tragen, in die analogen 17a-Fluorderivate überführt werden. So kann beispielsweise 5a,6/3-Dichlor-3/3-trifluoracetoxycholestan in 30 der 17a-Stellung fluoriert werden, wonach man das erhaltene 17a-Fluorsteroid durch Dechlorierung und hydrolytische oder, hydrierende Spaltung der Trifluoracetylgruppe in der 3-Stel-lung in 17a-Fluorcholesterin überführen kann. Similarly, appropriately substituted steroids bearing a hydrocarbon group in the 17/3 position can be converted to the analog 17a-fluorine derivatives. For example, 5a, 6/3-dichloro-3/3-trifluoroacetoxycholestane can be fluorinated at 30 in the 17a position, after which the 17a-fluoro steroid obtained by dechlorination and hydrolytic or, hydrogenative cleavage of the trifluoroacetyl group in the 3-position in Can transfer 17a-fluorocholesterol.

14-Fluorsteroide, beispielsweise die oben beschriebenen 35 14-Fluorderivate, sind neue Verbindungen, die, wie oben beschrieben, nützliche biologische Wirkungen entfalten oder Zwischenprodukte zur Herstellung von aktiven Verbindungen darstellen. 14-fluorosteroids, for example the 35 14-fluorine derivatives described above, are new compounds which, as described above, have useful biological effects or are intermediates for the production of active compounds.

Mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens erhältliche 40 14a-Fluorsteroide entsprechen der folgenden Formel (IX) 40 14a-fluorosteroids obtainable with the aid of the process according to the invention correspond to the following formula (IX)

in der in the

R18 eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxy- 60 gruppe (beispielsweise eine veresterte Hydroxygruppe, wie eine Acetoxygruppe, eine Trifluoracetoxygruppe oder eine Nitrooxygruppe) und R18 represents a hydroxyl group or a protected hydroxyl group (for example an esterified hydroxyl group such as an acetoxy group, a trifluoroacetoxy group or a nitrooxy group) and

R19 ein Wasserstoffatom (in der a- oder in der /3-Stellung) oder 65 R19 is a hydrogen atom (in the a or the / 3 position) or 65

R18 und R19 gemeinsam eine Ketogruppe oder eine geschützte Ketogruppe (beispielsweise eine Ketalgruppe) bedeuten, R18 and R19 together represent a keto group or a protected keto group (for example a ketal group),

R20 ein Wasserstoffatom, R20 is a hydrogen atom,

R21 und R22 Wasserstoffatome, Halogenatome (beispielsweise Chloratome oder Bromatome) oder gemeinsam eine Doppelbindung darstellen und wenn R21 and R22 represent hydrogen atoms, halogen atoms (for example chlorine atoms or bromine atoms) or together form a double bond and if

R18 und R19 gemeinsam eine Ketogruppe bedeuten, R20 und R21 gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbin-dung oder eine Epoxygruppe darstellen können und R22 ein Wasserstoff atom bedeutet, oder R18 and R19 together represent a keto group, R20 and R21 together represent a carbon-carbon double bond or an epoxy group and R22 represents a hydrogen atom, or

R18 und R21 gemeinsam eine cyclische 3,5-Verbindung bilden, wobei in diesem Fall R19 und R20 Wasserstoffatome darstellen und R22 eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe (beispielsweise eine veresterte Hydroxygruppe, wie eine Acetoxygruppe) bedeutet, R18 and R21 together form a cyclic 3,5-compound, in which case R19 and R20 represent hydrogen atoms and R22 denotes a hydroxyl group or a protected hydroxyl group (for example an esterified hydroxyl group, such as an acetoxy group),

R23 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe (in dera- oder der /3-Stellung), R23 represents a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group (in the or the / 3 position),

R24 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe (beispielsweise eine veresterte Hydroxygruppe, wie eine Acetoxygruppe) und R24 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group (for example an esterified hydroxyl group such as an acetoxy group) and

R25 eine Acetylgruppe oder substituierte Acetylgruppe (beispielsweise eine Hydroxyacetylgruppe oder eine geschützte Hydroxyacetylgruppe, beispielsweise eine Acyloxyacetylgrup-pe, wie die Acetoxyacetylgruppe) bedeuten oder R25 represents an acetyl group or substituted acetyl group (e.g. a hydroxyacetyl group or a protected hydroxyacetyl group, e.g. an acyloxyacetyl group such as the acetoxyacetyl group) or

R24 ein Wasserstoffatom und R2S eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe (beispielsweise eine veresterte Hydroxygruppe, wie eine Acetoxygruppe) bedeuten oder R24 represents a hydrogen atom and R2S represents a hydroxyl group or a protected hydroxyl group (for example an esterified hydroxyl group, such as an acetoxy group) or

R24 und R2S gemeinsam eine Ketogruppe darstellen. Die erfindungsgemäss erhaltenen fluorierten Steroide können auch für die Synthese verschiedener ungesättigter Steroide von Wert sein, da es möglich ist, die Eliminierung des Fluoratoms zusammen mit einem Wasserstoffatom eines benachbarten Kohlenstoffatoms zu fördern, so dass eine Kohlen-stoff-Kohlenstoff-Doppelbindung gebildet wird. Die Eliminierung kann durch saure Katalyse gefördert werden, wozu man als geeignete Katalysatoren Fluorwasserstoff und Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid, einsetzt, das geeigneterweise in Form eines Ätherats verwendet wird. Die Dehydrofluorierung von beispielsweise erfindungsgemäss erhaltenen 14-Fluorsteroiden stellt einen bequemen Syntheseweg für eine Reihe von A "-Steroiden dar, die als Zwischenprodukte für die Synthese von medizinisch wichtigen Cardenoliden dienen. R24 and R2S together form a keto group. The fluorinated steroids obtained according to the invention can also be of value for the synthesis of various unsaturated steroids, since it is possible to promote the elimination of the fluorine atom together with a hydrogen atom of an adjacent carbon atom, so that a carbon-carbon double bond is formed. Elimination can be promoted by acidic catalysis using hydrogen fluoride and Lewis acids such as boron trifluoride, which are suitably used in the form of an etherate, as suitable catalysts. The dehydrofluorination of, for example, 14-fluorosteroids obtained according to the invention represents a convenient synthetic route for a series of A "steroids which serve as intermediates for the synthesis of medically important cardenolides.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Wenn auf Fluor-Flaschen bezug genommen ist, weisen diese im allgemeinen einen Gesamtgasdruck von etwa 3 Atmosphären auf. The following examples serve to illustrate the invention. When referring to fluorine bottles, they generally have a total gas pressure of about 3 atmospheres.

Beispiel 1 example 1

Fluorierung von Adamantan unter Verwendung von Trifluormethylhypofluorit A) Man behandelt eine Lösung von 250 mg (1,84 mMol) Adamantan in 30 ml Fluortrichlormethan bei -25° C mit 2 mMol gasförmigem Trifluormethylhypofluorit, wobei man während der Zugabe des Gases einen Zugang von Luft in das Reaktionsgefäss ermöglicht. Fluorination of adamantane using trifluoromethyl hypofluorite A) A solution of 250 mg (1.84 mmol) of adamantane in 30 ml of fluorotrichloromethane at -25 ° C. is treated with 2 mmol of gaseous trifluoromethyl hypofluorite, with access of air into the mixture during the addition of the gas the reaction vessel enables.

Nach 30 Minuten isoliert man das Reaktionsprodukt durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum. Die Gas-Flüssig-keits-Chromatographie des Produkts zeigt, dass es 69% 1-Fluoradamantan, 4% polyfluorierte Adamantan-Derivate und 27 % nichtumgesetztes Adamantan enthält. Das FMR-Spek-trum des Produkts zeigt einen einzigen Peak bei 0* = + 128 (s) ppm. After 30 minutes, the reaction product is isolated by evaporating the solvent in vacuo. Gas-liquid chromatography of the product shows that it contains 69% 1-fluoro adamantane, 4% polyfluorinated adamantane derivatives and 27% unreacted adamantane. The FMR spectrum of the product shows a single peak at 0 * = + 128 (s) ppm.

Bei der Wiederholung des obigen Verfahrens, bei der entgastes Fluortrichlormethan als Lösungsmittel verwendet wird und das Reaktionssystem unter Luftabschluss gehalten wird, erhält man ein Produkt, das (Gas-Flüssigkeits-chromatogra-phisch bestimmt) 46% 1-Difluoradamantan, 24% polyfluorierte Adamantan-Derivate und 30% nichtumgesetztes Adamantan enthält. Das FMR-Spektrum dieses Produkts zeigt Repeating the above procedure, using degassed fluorotrichloromethane as the solvent and keeping the reaction system air-free, gives a product which (determined by gas-liquid chromatography) 46% 1-difluoroadamantane, 24% polyfluorinated adamantane Contains derivatives and 30% unreacted adamantane. The FMR spectrum of this product shows

616 397 616 397

12 12

Peaks bei 0* = +49 (s), 128 (s), 130 (s), 132 (s), 174 (m) und 182 (m) ppm, was die Tatsache bestätigt, dass die Abwesenheit eines Inhibitors für freie Radikale, wie Sauerstoff, zur Bildung einer Reihe von fluorierten Nebenprodukten führt. Peaks at 0 * = +49 (s), 128 (s), 130 (s), 132 (s), 174 (m) and 182 (m) ppm, confirming the fact that the absence of a free radical inhibitor , such as oxygen, leads to the formation of a number of fluorinated by-products.

B) Man behandelt eine Lösung von 250 mg (1,84 mMol) Adamantan in 30 ml entgastem Fluortrichlormethan, das man mit 195 mg (1,84 mMol) Benzochinon versetzt hat, bei -25° C mit 2 mMol Trifluormethylhypofluorit. B) A solution of 250 mg (1.84 mmol) of adamantane in 30 ml of degassed fluorotrichloromethane, to which 195 mg (1.84 mmol) of benzoquinone has been added, is treated at -25 ° C. with 2 mmol of trifluoromethyl hypofluorite.

Nach 30 Minuten verdampft man das Fluortrichlormethan im Vakuum, gibt den Rückstand zu Hexan und filtriert die erhaltene Lösung zur Entfernung von Benzochinon und Derivaten davon. Die Gas-Flüssigkeits-Chromatographie des Reaktionsprodukts zeigt, dass es 71% 1-Fluoradamantan, 6,5 % polyfluorierte Adamantane und 22,5% nichtumgesetztes Adamantan enthält. After 30 minutes, the fluorotrichloromethane is evaporated in vacuo, the residue is added to hexane and the solution obtained is filtered to remove benzoquinone and derivatives thereof. Gas-liquid chromatography of the reaction product shows that it contains 71% 1-fluoroadamantane, 6.5% polyfluorinated adamantane and 22.5% unreacted adamantane.

Beispiel 2 Example 2

Fluorierung von Adamantan unter Verwendung von molekularem Fluor Man behandelt eine Lösung von 272 mg (2 mMol) Adamantan in einer Mischung aus 200 ml Fluortrichlormethan und 20 ml äthanolfreiem Chloroform bei —75° C während 4 Stunden mit einem langsam strömenden Fluorstrom (6% Volumen/Volumen in Stickstoff, gesamte Fluormenge = etwa 5 mMol), wobei man die Fluor/Stickstoff-Gasmischung unter heftigem Rühren über eine Sinterglasscheibe in die Reaktionslösung einführt. Die Lösung wird anschliessend gut mit Stickstoff gespült, nacheinander mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Fluorination of adamantane using molecular fluorine A solution of 272 mg (2 mmol) of adamantane in a mixture of 200 ml of fluorotrichloromethane and 20 ml of ethanol-free chloroform is treated at -75 ° C. for 4 hours with a slowly flowing fluorine stream (6% volume / Volume in nitrogen, total amount of fluorine = about 5 mmol), the fluorine / nitrogen gas mixture being introduced into the reaction solution with vigorous stirring through a sintered glass pane. The solution is then flushed well with nitrogen, washed successively with aqueous sodium bicarbonate and water and then dried.

Die Gas-Flüssigkeits-Chromatographie (3 % Hi-efficiency 1,80-m-Säule (6 foot), Temperatur 135° C, Stickstoffströmungsgeschwindigkeit = 15 ml/Minute) des durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltenen Reaktionsprodukts zeigt, dass es aus 75% 1-Fluoradamantan, 9% eines polaren Materials (überwiegend polyfluorierte Derivate) und 16% nichtumgesetztem Adamantan besteht. Gas-liquid chromatography (3% Hi-efficiency 1.80 m column (6 feet), temperature 135 ° C, nitrogen flow rate = 15 ml / minute) of the reaction product obtained by evaporating the solvent in vacuo shows that it is from 75% 1-fluoradamantane, 9% of a polar material (mainly polyfluorinated derivatives) and 16% unreacted adamantane.

Das Produkt wird über 75 g Kieselgel chromatographiert. Durch Eluieren mit Hexan erhält man 40 mg Adamantan, das mit einer authentischen Probe identisch ist (IR-Spektroskopie und Verweilzeit bei der Gas-Flüssigkeits-Chromatographie), während die Elution mit einer Chloroform/Hexan-Mischung (1/9) 232 mg 1-Fluoradamantan ergibt, das aus Hexan umkristallisiert wird. Dieses umkristallisierte Produkt (219 mg, 83,5 %, bezogen auf das Ausgangsmaterial) besitzt einen Schmelzpunkt (verschlossenes Röhrchen) von 261 bis 263° C, einen einzigen FMR-Peak bei 0* = + 128,5 (s) ppm und ein IR-Spektrum, das mit dem einer authentischen Probe identisch ist. The product is chromatographed over 75 g of silica gel. Elution with hexane gives 40 mg of adamantane, which is identical to an authentic sample (IR spectroscopy and residence time in gas-liquid chromatography), while elution with a chloroform / hexane mixture (1/9) 232 mg 1 -Fluoradamantan results, which is recrystallized from hexane. This recrystallized product (219 mg, 83.5%, based on the starting material) has a melting point (sealed tube) of 261 to 263 ° C, a single FMR peak at 0 * = + 128.5 (s) ppm and a IR spectrum that is identical to that of an authentic sample.

Beispiel 3 Example 3

Fluorierung von 1-Trifluoracetamidoadamantan unter Verwendung von Trifluormethylhypofluorit Man behandelt eine Lösung von 3 g (12,1 mMol) 1-Trifluoracetamidoadamantan in 40 ml Fluortrichlormethan, das 1,5 g (12,2 mMol) Nitrobenzol enthält, mit 13 mMol Trifluormethylhypofluorit während 17 Stunden bei —25° C, wobei man den Zutritt von Luft in das Reaktionssystem ermöglicht. Dann wird die Lösung mit Stickstoff gespült, um überschüssiges Trifluormethylhypofluorit zu entfernen, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wird. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit einer wässrigen Natriumbicarbonat-lösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschliessend über Kieselgel (100 g) chromatographiert. Durch Eluieren mit Chloroform erhält man zunächst 70 mg nichtumgesetztes Ausgangsmaterial und dann 2,1 g 3-Fluor-l-trifluoracet-amidoadamantan, das Gas-Flüssigkeits-chromatographisch homogen ist. Nach der Umkristallisation aus einer Äther/He-xan-Mischung zeigt das Produkt einen Schmelzpunkt von 66,5 bis 68,5° C. Fluorination of 1-trifluoroacetamidoadamantane using trifluoromethyl hypofluorite A solution of 3 g (12.1 mmol) of 1-trifluoroacetamidoadamantane in 40 ml of fluorotrichloromethane containing 1.5 g (12.2 mmol) of nitrobenzene is treated with 13 mmol of trifluoromethylhypofluorite Hours at -25 ° C, allowing air to enter the reaction system. The solution is then purged with nitrogen to remove excess trifluoromethyl hypofluorite, after which the solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved in chloroform, washed with an aqueous sodium bicarbonate solution and with water, dried and then chromatographed on silica gel (100 g). Elution with chloroform initially gives 70 mg of unreacted starting material and then 2.1 g of 3-fluoro-1-trifluoroacet amidoadamantane, which is homogeneous by gas-liquid chromatography. After recrystallization from an ether / He-xan mixture, the product has a melting point of 66.5 to 68.5 ° C.

Beispiel 4 Example 4

Fluorieren von 1-Trifluoracetoxyadamantan unter Verwendung von Trifluormethylhypofluorit Man behandelt eine Lösung von 1,0 g (4,0 mMol) 1-Tri-fluoracetoxyadamantan (das man durch Umsetzen von Adamantan- l-ol mit Trifluoressigsäureanhydrid in trockenem Pyridin hergestellt hat) in 10 ml Fluortrichlormethan, das 80 mg (0,48 mMol) m-Dinitrobenzol enthält, mit 4,5 mMol Trifluormethylhypofluorit während 24 Stunden bei —25° C, wobei man den Zutritt von Luft in das Reaktionsgefäss ermöglicht. Das Produkt wird in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 3 beschrieben, gewonnen und über 100 g Siliciumdioxyd chromatographiert. Durch Eluieren mit einer Chloroform/Hexan-Mischung (1/5) erhält man 152 mg des Ausgangsmaterials, während die Elution mit einer Chloroform/Hexan-Mischung (1/4) 489 mg flüssiges 3-Fluor-l-trifluoracetoxyadamantan ergibt, das aufgrund des Gas-Flüssigkeits-Spektrums homogen zu sein scheint. Dieses Produkt sublimiert bei 70° C (Bad)/1 mmHg und ergibt einen kristallinen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 28 bis 32° C; IR-Spektrum: vmax (Film) 1780 cm-1; NMR-Spektrum: 1,5 bis 2,6 (m, Adaman-tyl-Protonen); FMR-Spektrum: 0* = +76,2 (s, CF3COO-) und +133,5 (breit, s) ppm. Fluorinating 1-trifluoroacetoxyadamantane using trifluoromethyl hypofluorite Treat a solution of 1.0 g (4.0 mmol) of 1-tri-fluoroacetoxyadamantane (which was prepared by reacting adamantan-ol with trifluoroacetic anhydride in dry pyridine) in 10 ml of fluorotrichloromethane containing 80 mg (0.48 mmol) of m-dinitrobenzene with 4.5 mmol of trifluoromethyl hypofluorite for 24 hours at -25 ° C, allowing air to enter the reaction vessel. The product is obtained in a manner similar to that described in Example 3 and chromatographed over 100 g of silicon dioxide. Elution with a chloroform / hexane mixture (1/5) gives 152 mg of the starting material, while elution with a chloroform / hexane mixture (1/4) gives 489 mg of liquid 3-fluoro-l-trifluoroacetoxyadamantane due to of the gas-liquid spectrum appears to be homogeneous. This product sublimes at 70 ° C (bath) / 1 mmHg and results in a crystalline solid with a melting point of 28 to 32 ° C; IR spectrum: vmax (film) 1780 cm-1; NMR spectrum: 1.5 to 2.6 (m, adamantyl protons); FMR spectrum: 0 * = +76.2 (s, CF3COO-) and +133.5 (broad, s) ppm.

Fluoriert man 1-Trifluoracetoxyadamantan in Chloroform bei Raumtemperatur unter Verwendung von Trifluormethylhypofluorit in Abwesenheit von Luft und eines Inhibitors für freie Radikale, wie m-Nitrobenzol, so erhält man eine komplizierte Mischung von Produkten, die bei der Gas-Flüssigkeitschromatographischen Analyse eine grosse Anzahl von Peaks zeigt. Das FMR-Spektrum dieses Produkts weist auf die Anwesenheit von mehreren Monofluorderivaten und eine Mischung von polyfluorierten Derivaten hin, was verdeutlicht, dass die Fluorierung überwiegend nach einem freiradikalischen Mechanismus abgelaufen ist. Fluorinating 1-trifluoroacetoxyadamantane in chloroform at room temperature using trifluoromethyl hypofluorite in the absence of air and an inhibitor of free radicals such as m-nitrobenzene gives a complex mixture of products which have a large number of peaks in gas-liquid chromatographic analysis shows. The FMR spectrum of this product indicates the presence of several monofluor derivatives and a mixture of polyfluorinated derivatives, which shows that the fluorination mainly took place according to a free radical mechanism.

Beispiel 5 Example 5

Fluorierung von Adamantan-l-ol unter Verwendung von Trifluormethylhypofluorit Man behandelt eine Lösung von 0,75 g (5 mMol) Adaman-tan-l-ol in 10 ml 2,2,2-Trifluoräthanol, das 70 mg (0,57 mMol) Nitrobenzol enthält, mit 5,5 mMol Trifluormethylhypofluorit während 8 Stunden bei —25° C, wonach man die Reaktionslösung mit Stickstoff spült und das Produkt ähnlich, wie in Beispiel 3 beschrieben, gewinnt. Die Umkristallisation aus einer Äther/Hexan-Mischung ergibt 0,52 g (etwa 60%) einer Mischung aus 3-Fluoradamantan-l-ol und 3,5-Di-fluoradamantan-l-ol [etwa 6:1 aufgrund der Gas-Flüssig-keits-chromatographischen Analyse und der Integration der FMR-Peaks 0* = +133 (s) und +139 (s) ppm]. Der 3-Fluor-adamantan-l-ol-Bestandteil wird durch preparative Schichtchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel = Chloroform/Hexan-Mischung) isoliert und durch Mikroanalyse und durch Vergleich (IR-Spektrum, NMR-Spektrum, FMR-Spek-trum) mit 3-Fluoradamantan-l-ol, das man durch Hydrolyse des gemäss Beispiel 4 hergestellten 3-Fluor-l-trifluoracet-oxyadamantans (unter Verwendung von methanolischem Natriumhydroxyd bei Raumtemperatur) erhalten hat, identifiziert. Fluorination of adamantan-l-ol using trifluoromethyl hypofluorite A solution of 0.75 g (5 mmol) of adaman-tan-l-ol in 10 ml of 2,2,2-trifluoroethanol containing 70 mg (0.57 mmol ) Contains nitrobenzene with 5.5 mmol of trifluoromethyl hypofluorite for 8 hours at -25 ° C., after which the reaction solution is flushed with nitrogen and the product is obtained in a similar manner to that described in Example 3. Recrystallization from an ether / hexane mixture gives 0.52 g (approximately 60%) of a mixture of 3-fluoroadamantan-l-ol and 3,5-di-fluoroadamantan-l-ol [approximately 6: 1 due to the gas Liquid chromatographic analysis and the integration of the FMR peaks 0 * = +133 (s) and +139 (s) ppm]. The 3-fluoro-adamantan-l-ol component is isolated by preparative layer chromatography (silica gel, eluent = chloroform / hexane mixture) and by microanalysis and by comparison (IR spectrum, NMR spectrum, FMR spectrum) with 3-Fluoradamantan-l-ol, which was obtained by hydrolysis of the 3-fluoro-l-trifluoroacet-oxyadamantane prepared according to Example 4 (using methanolic sodium hydroxide at room temperature).

Beispiel 6 Example 6

A) Fluorierung von 3/J, 17/3-D i-(trifluoracetoxy) - A) Fluorination of 3 / J, 17/3-D i- (trifluoroacetoxy) -

5a-androstan unter Verwendung von Trifluormethylhypofluorit Man behandelt eine gut gerührte Lösung von 2,5 g (5,15 mMol) 3/3,17/3-Di-(trifluoracetoxy)-5«-androstan (das man durch Behandeln von 5a-Androstan-3/3,17/3-diol mit Trifluoressigsäureanhydrid in Pyridin erhalten hat), 800 mg (6,5 mMol) Nitrobenzol und 10 g (73,5 mMol) Natriumtri- 5a-androstane using trifluoromethyl hypofluorite Treat a well-stirred solution of 2.5 g (5.15 mmol) of 3 / 3.17 / 3-di- (trifluoroacetoxy) -5 "-androstane (which was obtained by treating 5a Androstan-3 / 3,17 / 3-diol with trifluoroacetic anhydride in pyridine), 800 mg (6.5 mmol) nitrobenzene and 10 g (73.5 mmol) sodium tri-

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

13 13

616 397 616 397

fluoracetat in 45 ml Fluortrichlormethan während 2,5 Stunden bei -20° C mit 8,5 mMol Trifluormethylhypofluorit, fluoroacetate in 45 ml of fluorotrichloromethane for 2.5 hours at -20 ° C. with 8.5 mmol of trifluoromethyl hypofluorite,

wobei man den Zugang von Luft in das Reaktionsgefäss ermöglicht. Anschliessend spült man die Lösung mit Stickstoff und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, wonach man die erhaltene Lösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser wäscht, trocknet und anschliessend das Produkt über Kieselgel (125 g) chromatographiert. Durch Eluieren mit einer Chloroform/Hexan-Mischung (3/7) erhält man 308 mg nichtumgesetztes Ausgangsmaterial, während man durch Elution mit einer Chloroform/Hexan-Mischung (7/13) 1,02 g 3/3,17/3-Di-(trifluoracetoxy)-9a-fluor-5a-androstan erhält, das aus Hexan in Form von Prismen (917 mg) auskristallisiert, die bei 140 bis 142° C schmelzen. [alD24 = -22° (c = 1,47, CHC13). allowing air to enter the reaction vessel. The solution is then flushed with nitrogen and the solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved in chloroform, after which the solution obtained is washed with aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried and the product is then chromatographed on silica gel (125 g). Elution with a chloroform / hexane mixture (3/7) gives 308 mg of unreacted starting material, while elution with a chloroform / hexane mixture (7/13) gives 1.02 g of 3 / 3.17 / 3-Di - (Trifluoroacetoxy) -9a-fluoro-5a-androstane, which crystallizes from hexane in the form of prisms (917 mg), which melt at 140 to 142 ° C. [alD24 = -22 ° (c = 1.47, CHC13).

Analyse: C33H29O4F7 Analysis: C33H29O4F7

Ber.: C 54,97 H 5,82 F 26,47%; M+502 Gef.: C 55,10 H 5,78 F 26,35%;m/e 502 Calculated: C 54.97 H 5.82 F 26.47%; M + 502 Found: C 55.10 H 5.78 F 26.35%; m / e 502

B ) 9a -Fluor-5a -androstan-3,17-dion Man rührt 260 mg des unter A) erhaltenen Produktes während 1 Stunde bei Raumtemperatur in einer Mischung aus 25 ml Methanol, 12 ml Tetrahydrofuran und 10 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, wonach man durch Filtrieren 210 mg 3/5,17/3-D ihydroxy-9a -fluor- 5a-androstan-hydrat erhält. Das Produkt kristallisiert aus einer Chloroform/Hexan-Mischung in Form von Prismen (179 mg) aus, die bei 195 bis 196° C schmelzen. [a]D24 = -10° (c = 0,49, CHCL3); IR-Spektrum: vmax = 3550, 3400 und 3250 cm-1; das NMR-Spektrum weist Signale bei ò = 0,75 (3H, s, I8-CH3), 0,94 (3H, s, I9-CH3) und 3,65 (2H, m, CH.OH) auf; FMR-Spektrum: 0* = +179,5 ppm (Multiplett mit einer Breite von etwa 80 Hz). B) 9a-Fluoro-5a-androstane-3,17-dione 260 mg of the product obtained under A) are stirred for 1 hour at room temperature in a mixture of 25 ml of methanol, 12 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution. The majority of the solvent is removed in vacuo and the residue is diluted with water, after which 210 mg of 3 / 5,17 / 3-D ihydroxy-9a -fluoro-5a-androstane hydrate are obtained by filtration. The product crystallizes from a chloroform / hexane mixture in the form of prisms (179 mg), which melt at 195 to 196 ° C. [a] D24 = -10 ° (c = 0.49, CHCL3); IR spectrum: vmax = 3550, 3400 and 3250 cm-1; the NMR spectrum shows signals at ò = 0.75 (3H, s, I8-CH3), 0.94 (3H, s, I9-CH3) and 3.65 (2H, m, CH.OH); FMR spectrum: 0 * = +179.5 ppm (multiplet with a width of approximately 80 Hz).

Eine Probe von 280 mg des in der obigen Weise hergestellten 3,17-Diols in 120 ml Aceton behandelt man während 15 Minuten bei 0° C nach der Methode von Djerassi et al. [J. Org. Chem., 21,1547 (1956)1 mit einem Überschuss Jones-Rea-gens (0,4 ml). Das überschüssige Jones-Reagens wird durch Zugabe von 0,5 ml Isopropanol zerstört, wonach man 15 ml Wasser zusetzt. Dann verdampft man die organischen Lösungsmittel im Vakuum und behandelt den wässrigen Rückstand mit Äther, wobei man 268 mg der Titelverbindung erhält, die aus einer Aceton/Hexan-Mischung in Form von Prismen (265 mg) auskristallisiert, die bei 188 bis 189° C schmelzen. [a]D24 = +82° (c = 1,71, CHCI3); IR-Spektrum: A sample of 280 mg of the 3,17-diol prepared in the above manner in 120 ml of acetone is treated for 15 minutes at 0 ° C. according to the method of Djerassi et al. [J. Org. Chem., 21, 1547 (1956) 1 with an excess of Jones reagent (0.4 ml). The excess Jones reagent is destroyed by adding 0.5 ml of isopropanol, after which 15 ml of water are added. The organic solvents are then evaporated in vacuo and the aqueous residue is treated with ether to give 268 mg of the title compound which crystallizes from an acetone / hexane mixture in the form of prisms (265 mg) which melt at 188 to 189 ° C . [a] D24 = + 82 ° (c = 1.71, CHCI3); IR spectrum:

Vmax = 1740 und 1725 cm-1; das NMR-Spektrum weist Signale auf bei: Ò = 0,89 (3H, s, 18-CH3) und 1,15 (3H, s, 19-CH3); FMR-Spektrum 0* = 4- 179,25 ppm (Multiplett mit einer Breite von etwa 80 Hz). Vmax = 1740 and 1725 cm-1; the NMR spectrum shows signals at: Ò = 0.89 (3H, s, 18-CH3) and 1.15 (3H, s, 19-CH3); FMR spectrum 0 * = 4- 179.25 ppm (multiplet with a width of about 80 Hz).

Analyse: C19H2702F Analysis: C19H2702F

Ber.: C 74,47 H 8,83 F 6,20% Calc .: C 74.47 H 8.83 F 6.20%

Gef.: C 74,37 H 8,83 F 6,24% Found: C 74.37 H 8.83 F 6.24%

Beispiel 7 Example 7

Fluorierung von 3/3,17/?-Di-(trifluoracetoxy)-5a-androstan unter Verwendung von molekularem Fluor Man behandelt eine Lösung von 968 mg (2 mMol) 3/3,17/3-Di-(trifluoracetoxy)-5a-androstan in 300 ml Fluortrichlormethan und 15 ml Chloroform bei —75° C während 3 Stunden mit einem langsamen Fluorstrom (6%-VoIumen/Vo-lumen in Stickstoff, gesamte Fluormenge = etwa 6,5 mMol), wobei man die Fluor/Stickstoff-Gasmischung unter heftigem Rühren durch eine Sinterglasscheibe einführt. Anschliessend spült man die Lösung mit Stickstoff und arbeitet sie nach der in Beispiel 6 A) beschriebenen Weise auf, worauf man das gewonnene Produkt über Kieselgel (125 g) chromatographiert. Durch Eluieren mit einer Chloroform/Hexan-Mischung (1/2) erhält man 248 mg eines halbkristallinen Feststoffs, der neben nichtumgesetztem Ausgangsmaterial 3/5,17/3-Di-(trifluoracet-5 oxy)-5a-androst-9(ll) en enthält. Die weitere Elution mit einer Chloroform/Hexan-Mischung (2/3) ergibt 3/3,17/3-Di-(trifluoracetoxy)-9a-fluor-5a-androstan, das entsprechend dem Gas-Flüssigkeits-Chromatogramm eine Reinheit von 95 % besitzt. Das Produkt kristallisiert aus Hexan in Form von 10 Prismen (347 mg) aus, die bei 140 bis 142° C schmelzen und mit dem Produkt des Beispiels 6 A) identisch sind (IR-Spek-trum, NMR-Spektrum und Gas-Flüssigkeits-chromatographi-sche Retentionszeit). Fluorination of 3 / 3.17 /? - di- (trifluoroacetoxy) -5a-androstane using molecular fluorine. A solution of 968 mg (2 mmol) of 3 / 3.17 / 3-di- (trifluoroacetoxy) -5a is treated -androstane in 300 ml of fluorotrichloromethane and 15 ml of chloroform at -75 ° C for 3 hours with a slow flow of fluorine (6% volume / volume in nitrogen, total amount of fluorine = about 6.5 mmol), taking the fluorine / nitrogen - Introduce gas mixture with vigorous stirring through a sintered glass pane. The solution is then flushed with nitrogen and worked up in the manner described in Example 6 A), whereupon the product obtained is chromatographed on silica gel (125 g). Elution with a chloroform / hexane mixture (1/2) gives 248 mg of a semicrystalline solid which, in addition to unreacted starting material, 3 / 5,17 / 3-di- (trifluoroacet-5 oxy) -5a-androst-9 (11 ) s contains. Further elution with a chloroform / hexane mixture (2/3) gives 3 / 3.17 / 3-di- (trifluoroacetoxy) -9a-fluoro-5a-androstane, which according to the gas-liquid chromatogram has a purity of 95 % owns. The product crystallizes from hexane in the form of 10 prisms (347 mg), which melt at 140 to 142 ° C. and are identical to the product of Example 6 A) (IR spectrum, NMR spectrum and gas-liquid spectrum chromatographic retention time).

15 Beispiel 8 15 Example 8

A) Fluorierung von 5a,6/3-Dibrom-3/3-trifluor-acetoxyandrostan-17-on unter Verwendung von Trifluormethylhypofluorit Man behandelt eine Lösung von 550 mg (1 mMol) 20 5a,6/?-Dibrom-3/3-trifluoracetoxyandrostan-17-on (das man durch Trifluoracetylierung unter Verwendung von Trifluoressigsäureanhydrid in Pyridin und Bromieren unter Verwendung von Dioxandibromid in einer Chloroform/Tetrachlorkohlenstoff-Mischung aus A s,6-Dehydroisoandrosteron hergestellt 25 hat), 360 mg (2,9 mMol) Nitrobenzol und 3,5 g (25,7 mMol) Natriumfluoracetat in 45 ml Fluortrichlormethan mit 3 mMol Trifluormethylhypofluorit während 6 Stunden bei 0° C und während weiterer 9 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird dann mit Stickstoff gespült und in ähnlicher Weise, wie in 30 Beispiel 6 A) beschrieben, aufgearbeitet, wobei man ein Harz erhält, das 545 mg rohes 5a,6/5-Dibrom-14a-fluor-3/3-trifluor-acetoxyandrostan-17-on enthält, dessen NMR-Spektrum Signale bei ó = 1,05 (3H, s, I8-CH3) und 1,58 (3H, s, 19-CH3) aufweist. A) Fluorination of 5a, 6/3-dibromo-3/3-trifluoro-acetoxyandrostan-17-one using trifluoromethyl hypofluorite. A solution of 550 mg (1 mmol) 20 5a, 6 /? - dibromo-3/3 is treated -trifluoroacetoxyandrostan-17-one (which has been prepared by trifluoroacetylation using trifluoroacetic anhydride in pyridine and bromination using dioxane dibromide in a chloroform / carbon tetrachloride mixture from A s, 6-dehydroisoandrosterone 25), 360 mg (2.9 mmol) Nitrobenzene and 3.5 g (25.7 mmol) of sodium fluoroacetate in 45 ml of fluorotrichloromethane with 3 mmol of trifluoromethyl hypofluorite for 6 hours at 0 ° C. and for a further 9 hours at room temperature. The solution is then purged with nitrogen and worked up in a manner similar to that described in Example 6 A) to give a resin containing 545 mg of crude 5a, 6/5-dibromo-14a-fluoro-3/3-trifluoro contains -acetoxyandrostan-17-one, whose NMR spectrum shows signals at ó = 1.05 (3H, s, I8-CH3) and 1.58 (3H, s, 19-CH3).

35 Das rohe Produkt wird in 40 ml Äther und 40 ml Äthanol mit 400 mg Zinkstaub und Ammoniumacetat während 17 Stunden bei Raumtemperatur behandelt, wonach man die Lösung abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum abzieht. Das Produkt wird in Äther gelöst und präparativ schichtchro-40 matographiert (Kieselgel). Die Elution mit einer Äthylace-tat/Hexan-Mischung (1/1) (x2) und die Gewinnung der Hauptbande ergibt 165 mg 14a-Fluor-3/3-hydroxyandrost-5(6)-en-17-on, das aus einer Aceton/Hexan-Mischung in Form von Prismen (144 mg) auskristallisiert, die bei 160 bis 45 161 °C schmelzen. [a]D24 = +2,5° (c = 0,75, CHC13); IR-Spektrum: vmax = 3540 und 1745 cm-1; das NMR-Spektrum zeigt Signale bei Ó = 1,02 (6H, s, I8-CH3 und 19-CH3), 3,5 (1H, m, 3-CHOH) und 5,42 (1H, m, 6-CH); FMR-Spektrum 0* = +163,5 ppm (Multiplett etwa 80 Hz breit). 35 The crude product is treated in 40 ml of ether and 40 ml of ethanol with 400 mg of zinc dust and ammonium acetate for 17 hours at room temperature, after which the solution is filtered off and the solvents are removed in vacuo. The product is dissolved in ether and preparatively layer-chromatographed (40 silica gel). Elution with an ethyl acetate / hexane mixture (1/1) (x2) and the recovery of the main band gives 165 mg of 14a-fluoro-3/3-hydroxyandrost-5 (6) -en-17-one an acetone / hexane mixture in the form of prisms (144 mg) crystallized, which melt at 160 to 45 161 ° C. [a] D24 = + 2.5 ° (c = 0.75, CHC13); IR spectrum: vmax = 3540 and 1745 cm-1; the NMR spectrum shows signals at Ó = 1.02 (6H, s, I8-CH3 and 19-CH3), 3.5 (1H, m, 3-CHOH) and 5.42 (1H, m, 6-CH ); FMR spectrum 0 * = +163.5 ppm (multiplet about 80 Hz wide).

50 Analyse: C19H2702F 50 Analysis: C19H2702F

Ber.: C 74,47 H 8,88 F 6,20%; M+306 Gef.: C 74,27 H 9,01 F 6,04%; m/e 306 Calc .: C 74.47 H 8.88 F 6.20%; M + 306 Found: C 74.27 H 9.01 F 6.04%; m / e 306

B) 14a-FIuor-5ct-androstan-3,17-dion 55 Man hydriert 400 mg 14a -Fluor-3/3-hydroxyandrost-5 (6)-en-17-on in 70 ml Äthanol über 250 mg Palladium-auf-Aktiv-kohle (5 %), bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist (72 Stunden). Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, und das rohe Produkt wird aus einer Aceton/Hexan-Mischung 60 umkristallisiert und ergibt 158 mg 14a-Fluor-3/3-hydroxy-5a-androstan-17-on in Form von Prismen, die bei 201 bis 202° C schmelzen. [a]D23 = + 83° (c = 0,84, CHC13); IR-Spektrum: vmax = 3500 und 1730 cm-1; das NMR-Spektrum umfasst Signale bei Ò = 0,83 (3H, s, 19-CH3), 1,00 (3H, s, I8-CH3) 65 und 3,6 (1H, m, 3-CHOH); FMR-Spektrum: 0* = + 164 ppm (breites Multiplett etwa 80 Hz breit). B) 14a-fluor-5ct-androstan-3,17-dione 55 400 mg of 14a-fluoro-3/3-hydroxyandrost-5 (6) -en-17-one are hydrogenated in 70 ml of ethanol over 250 mg of palladium -Active carbon (5%) until the hydrogen uptake has ended (72 hours). The solvent is removed in vacuo, and the crude product is recrystallized from an acetone / hexane mixture 60 and gives 158 mg of 14a-fluoro-3/3-hydroxy-5a-androstan-17-one in the form of prisms, which at 201 melt up to 202 ° C. [a] D23 = + 83 ° (c = 0.84, CHC13); IR spectrum: vmax = 3500 and 1730 cm-1; the NMR spectrum includes signals at Ò = 0.83 (3H, s, 19-CH3), 1.00 (3H, s, I8-CH3) 65 and 3.6 (1H, m, 3-CHOH); FMR spectrum: 0 * = + 164 ppm (wide multiplet about 80 Hz wide).

Man behandelt 122 mg des hydrierten Produktes in 30 ml Aceton bei 0° C während 15 Minuten mit überschüssigem 122 mg of the hydrogenated product in 30 ml of acetone are treated with excess at 0 ° C. for 15 minutes

616 397 616 397

14 14

Jones-Reagens (0,15 ml), wonach man Isopropanol zusetzt und das Produkt in ähnlicher Weise gewinnt, wie es in Beispiel 6 B) beschrieben ist. Die Umkristallisation aus einer Ace-ton/Hexan-Mischung ergibt 106 mg der Titelverbindung in Form von Nadeln, die bei 181 bis 182° C schmelzen. Jones reagent (0.15 ml), after which isopropanol is added and the product is obtained in a manner similar to that described in Example 6 B). Recrystallization from an ace-ton / hexane mixture gives 106 mg of the title compound in the form of needles, which melt at 181 to 182 ° C.

[d]D23 = + 105,5° (c = 0,63, CHC13); IR-Spektrum: [d] D23 = + 105.5 ° (c = 0.63, CHC13); IR spectrum:

i'max = 1725 und 1755 cm-1; das NMR-Spektrum umfasst ein Signal bei Ò = 1,03 (6H, s, I8-CH3 und 19-CH3); FMR-Spektrum: 0* = + 163,8 ppm (breites Multiplett etwa 80 Hz breit). i'max = 1725 and 1755 cm-1; the NMR spectrum includes a signal at Ò = 1.03 (6H, s, I8-CH3 and 19-CH3); FMR spectrum: 0 * = + 163.8 ppm (broad multiplet about 80 Hz wide).

C) 3/3-Hydroxyandrost-5(6), 14-dien-l7-on C) 3/3-Hydroxyandrost-5 (6), 14-dien-l7-one

Man behandelt eine Lösung von 200 mg von gemäss A) hergestelltem 14« -Fluor-3 ß -hydroxyandrost-5 (6)-en-17-on in 20 ml Pyridin während 10 Minuten bei 0° C mit 140 mg Trifluoressigsäureanhydrid und erhält 14a -Fluor-3/3-trifluoracet-oxyandrost-5(6)-en-17-on, das isoliert und aus einer Aceton/Hexan-Mischung in Form von Prismen umkristallisiert wird (209 mg), die bei 175 bis 176° C schmelzen. [a]D2S = -12,5° (c = 4,1, CHCI3). A solution of 200 mg of 14 "-fluoro-3β-hydroxyandrost-5 (6) -en-17-one prepared in A) is treated in 20 ml of pyridine for 10 minutes at 0 ° C with 140 mg of trifluoroacetic anhydride and 14a is obtained -Fluoro-3/3-trifluoroacet-oxyandrost-5 (6) -en-17-one, which is isolated and recrystallized from an acetone / hexane mixture in the form of prisms (209 mg) at 175 to 176 ° C melt. [a] D2S = -12.5 ° (c = 4.1, CHCI3).

Man behandelt 200 mg dieses Trifluoracetats in 50 ml trockenem Benzol mit 150 mg Bortrifluorid-ätherat während 10 Minuten bei Raumtemperatur. Dann setzt man 25 ml Wasser zu, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser und trocknet sie dann. Durch Abtrennen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein Harz, das man über 150 g Kieselgel (GF 254) chromatographiert, wozu man mit einer Äthylacetat/Hexan-Mi-schung (1/9) eluiert. Die frühen Fraktionen, die aufgrund des Dünnschichtchromatogramms [Äthylacetat/Hexan-Mischung (1/9)] aus einem einzigen Material bestehen (RrWert = 0,65), werden vereinigt und ergeben 38 mg 3-Trifluoracetoxy-and-rost-5(6),14-dien-17-on, das aus einer Aceton/Hexan-Mi-schung in Form von Prismen (32 mg) auskristallisiert, die bei 160 bis 162° C schmelzen. [a"|D23 = +46° (c = 0,75, OHCI3). Das weitere Eluieren der Säule ergibt Fraktionen, die aufgrund des Dünnschichtchromatogramms eine einzige Substanz enthalten (Rf-Wert = 0,5) und die vereinigt werden und 52 mg 3-Trifluoracetoxyandrost-5(6),8(9)-dien-17-on, das thermo-dynamische Eliminierungsprodukt, ergeben. Dieses Produkt kristallisiert (bei —20° C) aus Methanol in Form von Plättchen (15 mg) aus, die bei 109 bis 115° C schmelzen. 200 mg of this trifluoroacetate in 50 ml of dry benzene are treated with 150 mg of boron trifluoride etherate for 10 minutes at room temperature. 25 ml of water are then added, the organic layer is separated off, washed with sodium bicarbonate solution and with water and then dried. By removing the solvent in vacuo, a resin is obtained which is chromatographed over 150 g of silica gel (GF 254), for which purpose it is eluted with an ethyl acetate / hexane mixture (1/9). The early fractions, which consist of a single material on the basis of the thin layer chromatogram [ethyl acetate / hexane mixture (1/9)] (Rr value = 0.65), are combined and give 38 mg of 3-trifluoroacetoxy-and-rust-5 (6 ), 14-dien-17-one, which crystallizes from an acetone / hexane mixture in the form of prisms (32 mg), which melt at 160 to 162 ° C. [a "| D23 = + 46 ° (c = 0.75, OHCI3). The further elution of the column results in fractions which contain a single substance on the basis of the thin layer chromatogram (Rf value = 0.5) and which are combined and 52 mg of 3-trifluoroacetoxyandrost-5 (6), 8 (9) -dien-17-one, the thermodynamic elimination product, which crystallizes (at -20 ° C) from methanol in the form of platelets (15 mg) that melt at 109 to 115 ° C.

Man behandelt 15 mg 3-Trifluoracetoxyandrost-5(6),14-dien-17-on in 3 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol während 3 Minuten bei 0° C mit 1 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung. Die Lösung wird dann mit 15 ml Wasser verdünnt, wonach die organischen Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert werden und der Rückstand mit Äther extrahiert wird, wobei man 11 mg der Titelverbindung erhält, die nach der Umkristallisation aus einer Aceton/Hexan-Mischung 8 mg Prismen mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 164° C ergibt. Die Verbindung ist [aufgrund des IR-Spektrums und des Dünnschichtchromatogramms (Äthylacetat/Hexan-Mischung 1/3)1 m't einer authentischen Probe identisch. Durch zweimaliges Umkristallisieren lässt sich der Schmelzpunkt auf 165 bis 168° C erhöhen. 15 mg of 3-trifluoroacetoxyandrost-5 (6), 14-dien-17-one in 3 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of methanol are treated for 3 minutes at 0 ° C. with 1 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution. The solution is then diluted with 15 ml of water, after which the organic solvents are distilled off in vacuo and the residue is extracted with ether to give 11 mg of the title compound which, after recrystallization from an acetone / hexane mixture, contains 8 mg of prisms with a Melting point of 161 to 164 ° C results. The compound is identical [due to the IR spectrum and the thin layer chromatogram (ethyl acetate / hexane mixture 1/3) 1 m't an authentic sample. The melting point can be increased to 165 to 168 ° C. by recrystallization twice.

D ) 14a -Fluorandrost-4-en-3,17-dion D) 14a-fluoroandrost-4-en-3,17-dione

Man behandelt eine Lösung von 93 mg 14a-Fluor-3/3 -hy-droxy-androst-5(6)-en-17-on, das man nach der unter A) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt hat, in 20 ml Aceton während 5 Minuten bei 0 bis 5° C mit 0,10 ml Jones-Rea-gens. Das überschüssige Jones-Reagens wird durch Zugabe von 0,2 ml Isopropanol zerstört, wonach man 5 ml Wasser zusetzt. Dann verdampft man die organischen Lösungsmittel im Vakuum und extrahiert den wässrigen Rückstand mit Chloroform. Das Chloroform wird im Vakuum verdampft, und der in dieser Weise erhaltene Rückstand wird in 10 ml warmem Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 1 Tropfen einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung behandelt und auf einem Dampfbad während 5 Minuten erwärmt. Die in dieser Weise erhaltene orangefarbene Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert und mit Wasser versetzt, wonach man die organischen Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, worauf man die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser wäscht und anschliessend trocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms im Vakuum erhält man 92 mg eines Feststoffs, der chromatographiert wird [präparative Schichtchromatographie auf Kieselgel, Elutionsmittel = Äthylacetat/Hexan-Mischung (1/1)1- Die Gewinnung der Hauptbande ergibt 68 mg der Titelverbindung, die aus Aceton in Form von Prismen (58 mg) auskristallisiert, die bei 216 bis 217° C schmelzen. [a]D24 = +181° (c = 0,69, CHCI3); UV-Spektrum: Âmax (Äthanol) = 239 nm (e = 12 900); IR-Spektrum: vmax = 1740, 1660 und 1615 cm-1; das NMR-Spektrum umfasst Signale bei <5 = 1,05 (3H, s, I8-CH3), 1,22 (3H, s, 19-CH3) und 5,8 (1H, s, 4-H); FMR-Spektrum: 0* = +164,5 ppm (breites Multiplett etwa 90 Hz breit). A solution of 93 mg of 14a-fluoro-3/3-hydroxy-androst-5 (6) -en-17-one, which has been prepared by the procedure described under A), is treated in 20 ml of acetone for 5 Minutes at 0 to 5 ° C with 0.10 ml Jones reagent. The excess Jones reagent is destroyed by adding 0.2 ml of isopropanol, after which 5 ml of water are added. Then the organic solvents are evaporated in vacuo and the aqueous residue is extracted with chloroform. The chloroform is evaporated in vacuo and the residue thus obtained is dissolved in 10 ml of warm methanol. The solution obtained is treated with 1 drop of a 2N aqueous sodium hydroxide solution and heated on a steam bath for 5 minutes. The orange solution obtained in this way is neutralized with acetic acid and water is added, after which the organic solvents are evaporated in vacuo. The residue is extracted with chloroform, whereupon the solution is washed with sodium bicarbonate solution and water and then dried. Evaporation of the chloroform in vacuo gives 92 mg of a solid which is chromatographed [preparative layer chromatography on silica gel, eluent = ethyl acetate / hexane mixture (1/1) 1-. The main band yields 68 mg of the title compound, which consists of acetone in Formed prisms (58 mg) crystallized, which melt at 216 to 217 ° C. [a] D24 = + 181 ° (c = 0.69, CHCI3); UV spectrum: Âmax (ethanol) = 239 nm (e = 12,900); IR spectrum: vmax = 1740, 1660 and 1615 cm-1; the NMR spectrum includes signals at <5 = 1.05 (3H, s, I8-CH3), 1.22 (3H, s, 19-CH3) and 5.8 (1H, s, 4-H); FMR spectrum: 0 * = +164.5 ppm (broad multiplet about 90 Hz wide).

Analyse: C19H2S02F Analysis: C19H2S02F

Ber.: C 74,97 H 8,28 F 6,24% Calc .: C 74.97 H 8.28 F 6.24%

Gef.: C 74,82 H 8,23 F 6,30% Found: C 74.82 H 8.23 F 6.30%

Beispiel 9 Example 9

A) Fluorierung von 5a,6/3-Dibrom-3/j-trifluor-acetoxy-pregnan-20-on unter Verwendung von Trifluormethylhypofluorit a) Herstellung des Ausgangsmaterials A) Fluorination of 5a, 6/3-dibromo-3 / j-trifluoro-acetoxy-pregnan-20-one using trifluoromethyl hypofluorite a) Preparation of the starting material

Man behandelt 10 g (31,5 mMol) Pregnenolon in 100 ml Pyridin bei Raumtemperatur während 15 Minuten mit 7,5 g Trifluoressigsäureanhydrid und erhält 3ß-Trifluoracetoxy-pregn-5(6)-en-20-on, das in Form einer Lösung in Äthylacetat isoliert und aus Aceton in Form von Prismen umkristallisiert wird (10,36 g). Schmelzpunkt = 155 bis 156° C; [alD25 = +4,5° (c = 1,63, CHC13). 10 g (31.5 mmol) of pregnenolone in 100 ml of pyridine are treated at room temperature for 15 minutes with 7.5 g of trifluoroacetic anhydride, and 3β-trifluoroacetoxy-pregn-5 (6) -en-20-one is obtained, which is in the form of a solution isolated in ethyl acetate and recrystallized from acetone in the form of prisms (10.36 g). Melting point = 155 to 156 ° C; [alD25 = + 4.5 ° (c = 1.63, CHC13).

Das in dieser Weise erhaltene Trifluoracetat (4,125 g, 10 mMol) behandelt man in 20 ml Chloroform und 40 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 5 g (20 mMol) Dioxandibromid und verrührt die Lösung während 16 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur mit 10 g Kaliumcarbonat. Das überschüssige Brom wird im Vakuum entfernt, und die Lösung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 5a,6/3-Dibrom-3/3-trifluor-acetoxypregnan-20-on, das aus einer Äther/Hexan-Mischung umkristallisiert wird (Ausbeute = 4,02 g). Schmelzpunkt = 142 bis 145° C; [alD23 = -15,5° (c = 0,98, CHCI3). The trifluoroacetate (4.125 g, 10 mmol) obtained in this way is treated in 20 ml of chloroform and 40 ml of carbon tetrachloride with 5 g (20 mmol) of dioxane dibromide and the solution is stirred for 16 hours in the dark at room temperature with 10 g of potassium carbonate. The excess bromine is removed in vacuo and the solution is filtered off, washed with water and dried. Evaporation of the solvent gives 5a, 6/3-dibromo-3/3-trifluoro-acetoxypregnan-20-one, which is recrystallized from an ether / hexane mixture (yield = 4.02 g). Melting point = 142 to 145 ° C; [alD23 = -15.5 ° (c = 0.98, CHCI3).

b) Fluorierung b) fluorination

Man löst 1,145 g (2 mMol) der in der obigen Weise hergestellten 5a,6/?-Dibromverbindung, 375 mg (3 mMol) Nitrobenzol und 4 g (29,5 mMol) Natriumfluoracetat in 125 ml Fluortrichlormethan und behandelt die Lösung bei —15 bis —20° C während 7 Stunden mit 3 mMol Trifluormethylhypofluorit, wobei man während der Behandlung den Zutritt von Luft in das Reaktionsgefäss ermöglicht. Die Lösung wird dann mit Stickstoff gespült und ähnlich der in Beispiel 6 A) beschriebenen Weise aufgearbeitet, wobei man ein Harz erhält, das rohes 5a,6/3-Dibrom-14a-fluor-3/3-trifluoracetoxypre-gnan-20-on enthält, das sofort mit 800 mg Zinkstaub und 1,6 g Ammoniumacetat in 80 ml Äther und 80 ml Äthanol während 24 Stunden bei Raumtemperatur behandelt wird, wonach man die Lösung abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum abzieht. Das Produkt wird in Äther gelöst und sofort über eine mit 150 g Kieselgel (GF 254) gefüllte Säule chromatographiert, wobei man mit einer Äthylacetat/Hexan-Mischung (2/3) eluiert. Die ersten Fraktionen ergeben 166 mg Pregnenolon, während die späteren Fraktionen 291 mg 14a-Fluor- 1.145 g (2 mmol) of the 5a, 6 /? - dibromo compound, 375 mg (3 mmol) of nitrobenzene and 4 g (29.5 mmol) of sodium fluoroacetate prepared in the above manner are dissolved in 125 ml of fluorotrichloromethane and the solution is treated at -15 to -20 ° C for 7 hours with 3 mmol trifluoromethyl hypofluorite, allowing air to enter the reaction vessel during treatment. The solution is then flushed with nitrogen and worked up in a manner similar to that described in Example 6 A), giving a resin which is crude 5a, 6/3-dibromo-14a-fluoro-3/3-trifluoroacetoxypre-gnan-20-one contains, which is immediately treated with 800 mg of zinc dust and 1.6 g of ammonium acetate in 80 ml of ether and 80 ml of ethanol for 24 hours at room temperature, after which the solution is filtered off and the solvents are removed in vacuo. The product is dissolved in ether and immediately chromatographed on a column filled with 150 g of silica gel (GF 254), eluting with an ethyl acetate / hexane mixture (2/3). The first fractions give 166 mg pregnenolone, while the later fractions 291 mg 14a-fluoro-

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

15 15

616 397 616 397

pregnenolon gewinnen lassen, das aus einer Aceton/Hexan-Mischung in Form von Prismen auskristallisiert (256 mg). Schmelzpunkt = 198 bis 202° C (Zers.). [ccId23 = +32,5° (c = 0,65, CHC13); IR-Spektrum: vmax = 3600 und 1695 cm-1; das NMR-Spektrum umfasst Signale bei <5 = 0,77 (3H, s, 18-CH3), 1,00 (3H, s, I9-CH3), 2,12 (3H, s, 21-CH3), 3,0 (m, 17-H), 3,5 (m, 3-H) und 5,4 (1H, m, 6-H); FMR-Spektrum: 0* = +164 ppm (breites Multiplett etwa 90 bis 100 Hz breit). Allow pregnenolone to be obtained, which crystallizes from an acetone / hexane mixture in the form of prisms (256 mg). Melting point = 198 to 202 ° C (dec.). [ccId23 = + 32.5 ° (c = 0.65, CHC13); IR spectrum: vmax = 3600 and 1695 cm-1; the NMR spectrum includes signals at <5 = 0.77 (3H, s, 18-CH3), 1.00 (3H, s, I9-CH3), 2.12 (3H, s, 21-CH3), 3 , 0 (m, 17-H), 3.5 (m, 3-H) and 5.4 (1H, m, 6-H); FMR spectrum: 0 * = +164 ppm (broad multiplet approximately 90 to 100 Hz wide).

Analyse: C21H3i02F Analysis: C21H3i02F

Ber.: C 75,41 H 9,34 F 5,68% M+334 Gef.: C 75,52 H 9,25%; m/e 334 Calc .: C 75.41 H 9.34 F 5.68% M + 334 Found: C 75.52 H 9.25%; m / e 334

B) 14a-Fluorpregn-4-en-3,20-dion (14a -Fluorprogesteron) B) 14a-fluoropregn-4-en-3,20-dione (14a-fluoro progesterone)

Man behandelt 80 mg des unter A) b) erhaltenen Produkts in 75 ml Aceton bei 0° C während 5 Minuten mit 0,10 ml Jones-Reagens. Man arbeitet die Lösung nach der in Beispiel 8 D) beschriebenen Weise auf und chromatographiert das in dieser Weise erhaltene kristalline Produkt durch präparative Schichtchromatographie über Kieselgel, wozu man mit einer Äthylacetat/Hexan-Mischung (2/3) eluiert. Durch Auffangen der Hauptbande erhält man 61 mg der Titelverbindung, die aus einer Aceton/Hexan-Mischung in Form von Prismen (57 mg) auskristallisiert, die bei 175 bis 175,5° C schmelzen. [alo23 = + 240° (c = 1,0, CHCI3); IR-Spektrum: vmax = 1695, 1665 und 1620 cm-1; UV-Spektrum: Amax (Äthanol) = 239 nm (? = 12 000); das NMR-Spektrum umfasst Signale bei ó = 0,73 (3H, s, I8-CH3), 1,17 (3H, s, 19-CH3), 2,11 (3H, s, 2I-CH3) und 5,8 (s, 4-H); FMR-Spektrum: 0* = 164 ppm. 80 mg of the product obtained under A) b) in 75 ml of acetone are treated at 0 ° C. for 5 minutes with 0.10 ml of Jones reagent. The solution is worked up in the manner described in Example 8 D) and the crystalline product obtained in this way is chromatographed by preparative layer chromatography on silica gel, for which purpose it is eluted with an ethyl acetate / hexane mixture (2/3). By collecting the main band, 61 mg of the title compound are obtained, which crystallize from an acetone / hexane mixture in the form of prisms (57 mg), which melt at 175 to 175.5 ° C. [alo23 = + 240 ° (c = 1.0, CHCI3); IR spectrum: vmax = 1695, 1665 and 1620 cm-1; UV spectrum: Amax (ethanol) = 239 nm (? = 12,000); the NMR spectrum includes signals at ó = 0.73 (3H, s, I8-CH3), 1.17 (3H, s, 19-CH3), 2.11 (3H, s, 2I-CH3) and 5, 8 (s, 4-H); FMR spectrum: 0 * = 164 ppm.

Beispiel 10 Example 10

Fluorierung von 5a ,6/3-Dichlor-3ß-trifluor— acetoxycholestan unter Verwendung von T rifluormethylhypofluorit Man setzt in Fluortrichlormethan gelöstes 5a,6/3-Dichlor-3/3-trifluoracetoxycholestan in Gegenwart von Nitrobenzol und Natriumtrifluoracetat in analoger Weise zu der in Beispiel 9 A) b) beschriebenen Weise mit Trifluormethylhypofluorit um. Das Produkt wird mit Zinkstaub und Ammonium-acetat in Äther und Äthanol behandelt und nach der in Beispiel 9 A) b) beschriebenen Weise aufgearbeitet und ergibt nach der Chromatographie 17a-Fluorcholesterin, Schmelzpunkt = 149° C. Fluorination of 5a, 6/3-dichloro-3ß-trifluoroacetoxycholestane using trifluoromethyl hypofluorite. 5a, 6/3-dichloro-3/3-trifluoroacetoxycholestane dissolved in fluorotrichloromethane is used in analogous manner in the presence of nitrobenzene and sodium trifluoroacetate Example 9 A) b) described manner with trifluoromethyl hypofluorite. The product is treated with zinc dust and ammonium acetate in ether and ethanol and worked up in the manner described in Example 9 A) b) and, after chromatography, gives 17a-fluorocholesterol, melting point = 149 ° C.

Analyse: C26H45OF Analysis: C26H45OF

Ber.: C 80,20 H 11,14 F 4,70% Calc .: C 80.20 H 11.14 F 4.70%

Gef.: C 80,23 H 11,51 F 4,15% Found: C 80.23 H 11.51 F 4.15%

Beispiel 11 Fluorierung von 3ß -Acetoxy-1 la -hydroxy-16/3-methyl-5a-pregnan-20-on unter Verwendung von molekularem Fluor Man löst 1 g 3ß-Acetoxy-1 la. -hydroxy-16/3-methyl-5a -pregnan-20-on (das man durch Behandeln des entsprechenden 3/3-Ols mit Essigsäureanhydrid in Pyridin hergestellt hat) in 250 ml Fluortrichlormethan und 200 ml Chloroform, das etwa 2 g Natriumtrifluoracetat und etwa 2 g Natriumfluorid enthält. Die erhaltene Lösung wird auf —78° C abgekühlt und heftig gerührt, worauf man im Verlauf von 9 bis 10 Stunden Fluor aus vier 750-cm3-Flaschen [8 bis 10% (Volumen/Volumen) Fluor in Stickstoff] einleitet. Die Reaktionslösung wird dann in eine wässrige Natriumthiosulfatlösung gegossen, wonach die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird durch Flüssigkeitschromatographie gereinigt, wozu man mit Cyclohexan eluiert, das 30 Volu-men/Volumen-% Äthylacetat und 0,1 Volumen/Volumen-% Pyridin enthält, wobei man 3 ß - Ace toxy-9a -fluor-17«-hydro - Example 11 Fluorination of 3β-acetoxy-1 la -hydroxy-16/3-methyl-5a-pregnan-20-one using molecular fluorine 1 g of 3ß-acetoxy-1 la is dissolved. -hydroxy-16/3-methyl-5a -pregnan-20-one (which has been prepared by treating the corresponding 3/3-oil with acetic anhydride in pyridine) in 250 ml of fluorotrichloromethane and 200 ml of chloroform, which is about 2 g of sodium trifluoroacetate and contains about 2 g of sodium fluoride. The resulting solution is cooled to -78 ° C and stirred vigorously, after which fluorine is introduced from four 750 cm3 bottles [8 to 10% (volume / volume) fluorine in nitrogen] over a period of 9 to 10 hours. The reaction solution is then poured into an aqueous sodium thiosulfate solution, after which the organic layer is separated off, washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated to dryness. The residue is purified by liquid chromatography, eluting with cyclohexane containing 30 volumes / volume% of ethyl acetate and 0.1 volume / volume% of pyridine, whereby 3 [beta] - ace toxy-9a -fluoro-17 "- hydro -

xy-16ß-methyl-5a-pregnan-20-on (50%) erhält, das nach der Umkristallisation aus Aceton bei 150° C schmilzt. Das NMR-Spektrum umfasst Signale bei ó = 2,20 (21-CH3), 2,00 (3-OCO.ÇH3), 0,91 (19-CH3) und 0,87 (I8-CH3); FMR-Spektrum: 0* = +179,5 ppm. xy-16ß-methyl-5a-pregnan-20-one (50%) is obtained, which melts after recrystallization from acetone at 150 ° C. The NMR spectrum includes signals at ó = 2.20 (21-CH3), 2.00 (3-OCO.ÇH3), 0.91 (19-CH3) and 0.87 (I8-CH3); FMR spectrum: 0 * = +179.5 ppm.

Analyse: C24H37FO4 Analysis: C24H37FO4

Ber.: C 70,55 H 9,13 F 4,65% Calc .: C 70.55 H 9.13 F 4.65%

Gef.: C 70,51 H 9,20 F 4,48% Found: C 70.51 H 9.20 F 4.48%

Beispiel 12 Fluorierung von 21 -Acetoxy- 17a-hydroxy-16ß-methy 1- 5a -pregnan-3,20-dionunter Verwendung von molekularem Fluor Man löst 1,3 g 21 -Acetoxy-1 la -hydroxy-16/3-methyl-5a -pregnan-3,20-dion (das man durch Oxydation des entsprechenden 3/3-Ols mit einer wässrigen Natriumdichro-mat/Schwefelsäure/Essigsäure-Lösung hergestellt hat) in 250 ml Fluortrichlormethan und 200 ml Chloroform, das etwa 2 g Natriumtrifluoracetat und etwa 2 g Natriumfluorid enthält. Die erhaltene Lösung wird auf—78° C abgekühlt und heftig gerührt, worauf man langsam Fluor aus vier 570-cm3-Flaschen (9 bis 10 Volumen/Volumen-% Fluor in Stickstoff) in die Lösung einleitet. Die Reaktionslösung wird dann in eine wässrige Natriumthiosulfatlösung gegossen, wonach man die organische Schicht abtrennt, mit Wasser wäscht, über Kaliumcarbonat trocknet und zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird flüssigkeitschromatographisch gereinigt, wozu man mit Methylenchlorid eluiert, das 15 Volumen/Volumen-% Äthylacetat und 0,1 Volumen/Volumen-% Pyridin enthält, wobei man zwei Fraktionen gewinnt. Die weniger polare Fraktion besteht aus 21-Acetoxy-l4a-fluor- 17a-hydroxy-16/3-methy 1-5a-pregnan-3,20-dion (20%), das nach der Umkristallisation aus Aceton einen Schmelzpunkt von 125° C besitzt. Das NMR-Spektrum umfasst Signale bei ô = 4,91 (2H, Example 12 Fluorination of 21-acetoxy-17a-hydroxy-16β-methyl 1- 5a-pregnan-3,20-dione using molecular fluorine 1.3 g of 21-acetoxy-1 la -hydroxy-16/3-methyl are dissolved -5a -pregnan-3,20-dione (which has been prepared by oxidation of the corresponding 3/3 oil with an aqueous sodium dichromate / sulfuric acid / acetic acid solution) in 250 ml of fluorotrichloromethane and 200 ml of chloroform, which contains about 2 g Contains sodium trifluoroacetate and about 2 g sodium fluoride. The resulting solution is cooled to -78 ° C and stirred vigorously, and fluorine is slowly bubbled into the solution from four 570 cc bottles (9-10 volume / volume% fluorine in nitrogen). The reaction solution is then poured into an aqueous sodium thiosulfate solution, after which the organic layer is separated off, washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated to dryness. The residue is purified by liquid chromatography, eluting with methylene chloride containing 15 volume / volume% ethyl acetate and 0.1 volume / volume% pyridine, whereby two fractions are obtained. The less polar fraction consists of 21-acetoxy-14a-fluoro-17a-hydroxy-16/3-methy 1-5a-pregnan-3,20-dione (20%), which after recrystallization from acetone has a melting point of 125 ° C owns. The NMR spectrum includes signals at ô = 4.91 (2H,

-CH2OAc), 2,17 (21-O'CO-CHA 1,03 (19-CH3) und 0,90 (I8-CH3); FMR-Spektrum: 0* = +160 ppm (Jw/2 = 80 Hz). Analyse: C24H35F05 -CH2OAc), 2.17 (21-O'CO-CHA 1.03 (19-CH3) and 0.90 (I8-CH3); FMR spectrum: 0 * = +160 ppm (Jw / 2 = 80 Hz Analysis: C24H35F05

Ber.: C 65,43 H 8,47 F 4,31% Calc .: C 65.43 H 8.47 F 4.31%

Gef.: C 65,56 H 8,71 F 3,93% Found: C 65.56 H 8.71 F 3.93%

Die polarere Fraktion umfasst 21-Acetoxy-9a-fluor-17a-hydroxy-16/3-methyl-5a-pregnan-3,20-dion (31%), das nach der Umkristallisation aus Aceton bei 163 ° C schmilzt. Das NMR-Spektrum umfasst Signale bei ô = 4,97 (2H, The more polar fraction comprises 21-acetoxy-9a-fluoro-17a-hydroxy-16/3-methyl-5a-pregnan-3,20-dione (31%), which melts at 163 ° C after recrystallization from acetone. The NMR spectrum includes signals at ô = 4.97 (2H,

—ÇH2OAc), 2,18 (21-OCOÇH3), 1,12 (19-CH,) und 0,83 (I8-CH3); FMR-Spektrum: 0* = + 179 ppm (Jw/2 = etwa 80 Hz). —H2OAc), 2.18 (21-OCOH3), 1.12 (19-CH,) and 0.83 (I8-CH3); FMR spectrum: 0 * = + 179 ppm (Jw / 2 = about 80 Hz).

Analyse: C24H3SFO5 • 1/2H20 Analysis: C24H3SFO5 • 1 / 2H20

Ber.: C 66,80 G 8,47 F 4,40% Calc .: C 66.80 G 8.47 F 4.40%

Gef.: C 66,88 G 8,79 F 4,21% Found: C 66.88 G 8.79 F 4.21%

Beispiel 13 Example 13

A) Fluorierung von 3/3-Acetoxy-5a,6/3-dichlor-pregnan-20-on unter Verwendung von molekularem Fluor a) Herstellung des Ausgangsmaterials A) Fluorination of 3/3-acetoxy-5a, 6/3-dichloro-pregnan-20-one using molecular fluorine a) Preparation of the starting material

Portionsweise setzt man eine Lösung von 10 g Pregnenolon-acetat in trockenem Benzol zu einer gerührten Lösung von Chlor in 60 ml Benzol und 0,5 ml Pyridin zu, bis die gelbe Färbung der Chlorlösung verschwindet. Dann setzt man weiteres Chlor zu, wonach man wiederum Teile der Steroidlösung zugibt, bis die gelbe Färbung erneut verschwindet. Diese Verfahrensweise wird so lange fortgesetzt, bis die gesamte Steroidlösung zugegeben ist und eine dauerhafte gelbe Färbung bestehenbleibt. Die Lösung wird dann während weiterer 5 Minuten gerührt und dann in eine wässrige Natriumthiosulfatlösung gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert A portion of a solution of 10 g of pregnenolone acetate in dry benzene is added to a stirred solution of chlorine in 60 ml of benzene and 0.5 ml of pyridine until the yellow color of the chlorine solution disappears. Then further chlorine is added, after which parts of the steroid solution are again added until the yellow color disappears again. This procedure is continued until all of the steroid solution has been added and a permanent yellow color remains. The solution is then stirred for a further 5 minutes and then poured into an aqueous sodium thiosulfate solution. The organic layer is separated, washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from acetone

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

616 397 616 397

16 16

und ergibt 3/3-Acetoxy-5a,6/3-dichlorpregnan-20-on (85%) mit einem Schmelzpunkt von 187° C. and gives 3/3-acetoxy-5a, 6/3-dichlorpregnan-20-one (85%) with a melting point of 187 ° C.

b) Fluorierung b) fluorination

Man löst 1,4 g 3/3 - Acetoxy-5« ,6/3-dichlorpregnan-20-on in 250 ml Fluortrichlormethan und 200 ml Chloroform, das etwa 2 g Natriumtrifluoracetat und etwa 2 g Natriumfluorid enthält. Die erhaltene Lösung wird auf —78° C abgekühlt und heftig gerührt, wonach man im Verlauf von 8 Stunden Fluor aus vier 750-cm3-Flaschen (10 Volumen/Volumen-% Fluor in Stickstoff) in die Lösung einleitet. Die Reaktionslösung wird dann in eine wässrige Natriumthiosulfatlösung gegossen, wonach man die organische Schicht abtrennt, mit Wasser wäscht, über Kaliumcarbonat trocknet und zur Trockne eindampft, wobei man rohes 3/3-Acetoxy-5a,6/3-dichlor-14a-fhiorpregnan-20-on erhält. 1.4 g of 3/3-acetoxy-5 ", 6/3-dichloropregnan-20-one are dissolved in 250 ml of fluorotrichloromethane and 200 ml of chloroform which contains about 2 g of sodium trifluoroacetate and about 2 g of sodium fluoride. The resulting solution is cooled to -78 ° C and stirred vigorously, after which fluorine is introduced into the solution from four 750 cc bottles (10 volume / volume% fluorine in nitrogen) over a period of 8 hours. The reaction solution is then poured into an aqueous sodium thiosulfate solution, after which the organic layer is separated off, washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated to dryness, crude 3/3-acetoxy-5a, 6/3-dichloro-14a-fiorpregnan 20-one receives.

Das rohe Produkt wird in Zink und Ammoniumacetat enthaltendem Äthanol gelöst und während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Mischung wird filtriert, worauf man das Filtrat im Vakuum zur Trockne eindampft. Dann gibt man Wasser und Chloroform zu dem festen Rückstand, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Ein Teil des in dieser Weise erhaltenen festen Rückstands wird flüssigkeitschroma-tographisch gereinigt, wozu man mit Cyclohexan eluiert, das 17 Volumen/Volumen-% Äthylacetat und 0,1 Volumen/Vo-lumen-% Pyridin enthält, und erhält 400 mg (65%) 3/3-Acetoxy-14o.-fluorpregn-5(6)-en-20-on mit einem Schmelzpunkt nach der Umkristallisation aus Methanol von 128° C. Das NMR-Spektrum umfasst Signale bei <3 = 5,30 (1H, m, 6-H), 4,50 (1H, m, 3a-H), 2,10 (21-CH3), 2,00 (3-0 • CO • CH3), 1,00 (19-CH3) und 0,75 (I8-CH3); FMR-Spektrum: 0* = 162 ppm (Jw/2 = etwa 80 Hz). The crude product is dissolved in ethanol containing zinc and ammonium acetate and refluxed for 3 hours. The resulting mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. Then water and chloroform are added to the solid residue, the organic layer is separated off, washed with water, dried and evaporated. Part of the solid residue obtained in this way is purified by liquid chromatography, eluting with cyclohexane containing 17% by volume of ethyl acetate and 0.1% by volume of pyridine, and obtained 400 mg (65% ) 3/3-acetoxy-14o.-fluoropregn-5 (6) -en-20-one with a melting point after recrystallization from methanol of 128 ° C. The NMR spectrum includes signals at <3 = 5.30 (1H , m, 6-H), 4.50 (1H, m, 3a-H), 2.10 (21-CH3), 2.00 (3-0 • CO • CH3), 1.00 (19-CH3 ) and 0.75 (I8-CH3); FMR spectrum: 0 * = 162 ppm (Jw / 2 = about 80 Hz).

Analyse: C23H33FO3 Analysis: C23H33FO3

Ber.: C 73,37 H 8,83 F 5,04% Calc .: C 73.37 H 8.83 F 5.04%

Gef.: C 73,59 H 8,96 F 4,89% Found: C 73.59 H 8.96 F 4.89%

B) 3/3-Acetoxypregna-5(6), 14-dien-20-on Man löst den Rest des unter A) b) erhaltenen Produkts in 30 ml Äthylenglykol, das 0,5 g pulverisiertes Natriumhydroxyd enthält, und rührt die Lösung über Nacht unter Stickstoff bei 70 bis 80° C. Die Reaktionslösung wird dann in Wasser gegossen, worauf man die Mischung mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht mit Wasser wäscht und eintrocknet. Der ölige Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert und mit Hexan, das 30 Volumen/Volumen-% Äthylacetat enthält, eluiert und ergibt 220 mg (Gesamtausbeute = 45 %) der Titelverbindung, die aus Methanol umkristallisiert wird und einen Schmelzpunkt von 205 bis 208° C besitzt. Das NMR-Spektrum umfasst Signale bei ò = 5,33 (IH, m, 6-H), 5,10 (IH, m, 15-H), 3,53 (IH, m, 3a-H), 2,13 (21-CH3), 1,00 (19-CH3) und 0,87 (I8-CH3). B) 3/3-Acetoxypregna-5 (6), 14-dien-20-one. The remainder of the product obtained under A) b) is dissolved in 30 ml of ethylene glycol, which contains 0.5 g of powdered sodium hydroxide, and the solution is stirred overnight under nitrogen at 70 to 80 ° C. The reaction solution is then poured into water, whereupon the mixture is extracted with chloroform, the chloroform layer is washed with water and dried. The oily residue is chromatographed on silica gel and eluted with hexane which contains 30% by volume / ethyl acetate and gives 220 mg (total yield = 45%) of the title compound, which is recrystallized from methanol and has a melting point of 205 to 208 ° C. . The NMR spectrum includes signals at ò = 5.33 (IH, m, 6-H), 5.10 (IH, m, 15-H), 3.53 (IH, m, 3a-H), 2, 13 (21-CH3), 1.00 (19-CH3) and 0.87 (I8-CH3).

Beispiel 14 Example 14

Fluorierung von 6/3-Acetoxy-3a ,5« -cyclopregnan-20-on unter Verwendung von molekularem Fluor a) Herstellung des Ausgangsmaterials Fluorination of 6/3-acetoxy-3a, 5 «-cyclopregnan-20-one using molecular fluorine a) preparation of the starting material

Man erhitzt 8 g Pregnenolon-p-toluolsulfonat (das man durch Umsetzen von Pregnolon mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin erhalten hat) und 10 g Kaliumacetat während 36 Stunden in 300 ml einer Aceton/Wasser-Mischung (1/1) zum Sieden am Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird dann in 1 1 Wasser gegossen, worauf man die erhaltene Mischung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wonach man den Rückstand aus Aceton umkristallisiert und 6/3-Hvdroxy-3a,5a-cyclopregnan-20-on erhält. Schmelzpunkt = 176° C. Man erhitzt eine Lösung dieses Produkts in 80 ml Pyridin und 70 ml Essigsäureanhydrid während 1 Stunde auf 80° C und rührt sie dann über Nacht. Die erhaltene Lösung wird in Wasser gegossen, und die in dieser Weise erhaltene Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergibt 6/3-Acetoxy-3«,5a-cyclopregnan-20-on (etwa 30%, bezogen auf Pregnenolon). Das NMR-Spektrum umfasst Signale bei Ó = 4,47 (IH, t, J = 3 Hz), 2,1 (21-CH3), 2,03 (6/3-OCO-ÇH3), 1,0 (19-CHs) und 0,7 (I8-CH3). 8 g of pregnenolone p-toluenesulfonate (obtained by reacting pregnolone with p-toluenesulfonyl chloride in pyridine) and 10 g of potassium acetate in 300 ml of an acetone / water mixture (1/1) are boiled under reflux for 36 hours . The reaction mixture is then poured into 1 liter of water and the resulting mixture is extracted with chloroform. The chloroform layer is then washed with water, dried and evaporated, after which the residue is recrystallized from acetone and 6/3-Hvdroxy-3a, 5a-cyclopregnan-20-one is obtained. Melting point = 176 ° C. A solution of this product in 80 ml of pyridine and 70 ml of acetic anhydride is heated at 80 ° C. for 1 hour and then stirred overnight. The solution obtained is poured into water and the mixture thus obtained is extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water, dried and evaporated and gives 6/3-acetoxy-3 ", 5a-cyclopregnan-20-one (about 30%, based on pregnenolone). The NMR spectrum includes signals at Ó = 4.47 (IH, t, J = 3 Hz), 2.1 (21-CH3), 2.03 (6/3-OCO-ÇH3), 1.0 (19 -CHs) and 0.7 (I8-CH3).

b) Fluorierung b) fluorination

Man löst 1,5 g 6/3-Acetoxy-3a,5a-cyclopregnan-20-on in 250 ml Fluortrichlormethan und 200 ml Chloroform, das etwa 2 g Natriumtrifluoracetat und etwa 2 g Natriumfluorid enthält. Die erhaltene Lösung wird auf -78° C abgekühlt und heftig gerührt, wonach man Fluor aus vier Flaschen (die jeweils 12 mMol Fluor bei 0,5 kg/cm2 enthalten, das mit Stickstoff auf 3,5 kg/cm2 verdünnt ist) einleitet. Die Reaktionslösung wird dann in eine wässrige Natriumthiosulfatlösung gegossen, wonach man die organische Schicht abtrennt, mit Wasser wäscht, über Kaliumcarbonat trocknet und zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird durch Flüssigkeitschromatographie gereinigt, wozu man mit Cyclohexan eluiert, das 17 Volumen/Volumen-% Äthylacetat und 0,1 Volumen/Volu-men-% Pyridin enthält, und wobei man 6/3-Acetoxy-14a-fluor-3a,5a-cyclopregnan-20-on erhält, das mit einer 37%igen Ausbeute aus Methanol umkristallisiert wird und bei 104° C schmilzt. Das NMR-Spektrum umfasst Signale bei ó = 4,56 (t, J = 3 Hz, 6a-H), 2,1 (21-CH3), 2,03 (6/3-0 • CO ÇH3), 1,0 (19-CHs) und 0,82 (I8-CH3); FMR-Spektrum: 0* = +162 ppm (Jw/2 = 80 bis 90 Hz). 1.5 g of 6/3-acetoxy-3a, 5a-cyclopregnan-20-one are dissolved in 250 ml of fluorotrichloromethane and 200 ml of chloroform which contains about 2 g of sodium trifluoroacetate and about 2 g of sodium fluoride. The solution obtained is cooled to -78 ° C. and stirred vigorously, after which fluorine is introduced from four bottles (each containing 12 mmol of fluorine at 0.5 kg / cm 2, which is diluted to 3.5 kg / cm 2 with nitrogen). The reaction solution is then poured into an aqueous sodium thiosulfate solution, after which the organic layer is separated off, washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated to dryness. The residue is purified by liquid chromatography, eluting with cyclohexane containing 17 volume / volume% ethyl acetate and 0.1 volume / volume% pyridine, and whereby 6/3-acetoxy-14a-fluoro-3a, 5a-cyclopregnan-20-one obtained, which is recrystallized in a 37% yield from methanol and melts at 104 ° C. The NMR spectrum includes signals at ó = 4.56 (t, J = 3 Hz, 6a-H), 2.1 (21-CH3), 2.03 (6 / 3-0 • CO ÇH3), 1, 0 (19-CHs) and 0.82 (I8-CH3); FMR spectrum: 0 * = +162 ppm (Jw / 2 = 80 to 90 Hz).

Analyse: C23H33FO2 Analysis: C23H33FO2

Ber.: C 73,37 H 8,83 F 5,04% Calc .: C 73.37 H 8.83 F 5.04%

Gef.: C 73,12 H 8,88 F 5,48% Found: C 73.12 H 8.88 F 5.48%

Beispiel 15 Example 15

Fluorierung von 6/3-Acetoxy-3a,5a-cycloandro-stan-17-on unter Verwendung von molekularem Fluor Man löst 1,5 g 6/3-Acetoxy-3«,5a-cycloandrostan-17-on (das man nach der Verfahrensweise des Beispiels 14 a) aus 3/3-Hydroxyandrost-5-en-17-on hergestellt hat) in 250 ml Fluortrichlormethan und 200 ml Chloroform, das etwa 2 g Natriumtrifluoracetat und etwa 2 g Natriumfluorid enthält. Die erhaltene Lösung wird auf —78° C abgekühlt und heftig gerührt, worauf man Fluor aus vier Flaschen (die jeweils 14 mMol Fluor enthalten, etwa 10 Volumen/Volumen-% in Stickstoff) einleitet. Die Reaktionslösung wird dann in eine wässrige Natriumthiosulfatlösung gegossen, worauf die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird durch Flüssigkeitschromatographie gereinigt, wozu man mit Cyclohexan eluiert, das 25 % Äthylacetat und 0,1 Volumen/Volumen-% Pyridin enthält, und wobei man drei Fraktionen gewinnt. Der am wenigsten polare Bestandteil umfasst 400 mg nichtumgesetztes Ausgangsmaterial. Die nächste Fraktion enthält 6/3-Äcetoxy-9a-fluor-3a,5a-cycloandro-stan-17-on (27 %, in bezug auf das zurückgewonnene Ausgangsmaterial korrigiert), das nach der Umkristallisation aus Methanol bei 110° C schmilzt. Das NMR-Spektrum umfasst Signale bei ò = 4,57 (t, J = 3 Hz, 6a-H), 2,06 (6/3-O CO CH3), 1,12 (19-CHs) und 0,93 (I8-CH3); FMR-Spek-trum: 0* = +179 ppm (breites Signal, Jw/2 = 80 Hz). Fluorination of 6/3-acetoxy-3a, 5a-cycloandro-stan-17-one using molecular fluorine. 1.5 g of 6/3-acetoxy-3 ", 5a-cycloandrostan-17-one (the one according to the procedure of Example 14 a) from 3/3-hydroxyandrost-5-en-17-one) in 250 ml of fluorotrichloromethane and 200 ml of chloroform which contains about 2 g of sodium trifluoroacetate and about 2 g of sodium fluoride. The resulting solution is cooled to -78 ° C and stirred vigorously, whereupon fluorine is introduced from four bottles (each containing 14 mmoles of fluorine, about 10% by volume in nitrogen). The reaction solution is then poured into an aqueous sodium thiosulfate solution, whereupon the organic layer is separated off, washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated to dryness. The residue is purified by liquid chromatography, eluting with cyclohexane containing 25% ethyl acetate and 0.1 volume / volume% pyridine, and obtaining three fractions. The least polar component comprises 400 mg of unreacted starting material. The next fraction contains 6/3-acetoxy-9a-fluoro-3a, 5a-cycloandro-stan-17-one (27%, corrected for the recovered starting material), which melts at 110 ° C after recrystallization from methanol. The NMR spectrum includes signals at ò = 4.57 (t, J = 3 Hz, 6a-H), 2.06 (6/3-O CO CH3), 1.12 (19-CHs) and 0.93 (I8-CH3); FMR spectrum: 0 * = +179 ppm (broad signal, Jw / 2 = 80 Hz).

Analyse: C2iH29F03 Analysis: C2iH29F03

Ber.: C 72,38 H 8,39 F 5,45% Calc .: C 72.38 H 8.39 F 5.45%

Gef.: C 72,34 H 8,53 F 6,02% Found: C 72.34 H 8.53 F 6.02%

Die am stärksten polare Fraktion besteht aus 6/3-Acetoxy-14a-fluor-3a,5a-cycloandrostan-l 7-on (20%, korrigiert in bezug auf das zurückgewonnene Ausgangsmaterial), das nach The most polar fraction consists of 6/3-acetoxy-14a-fluoro-3a, 5a-cycloandrostan-l 7-one (20%, corrected for the recovered starting material), which after

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

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65 65

17 17th

616 397 616 397

der Umkristallisation aus Methanol bei 118° C schmilzt. Das NMR-Spektrum umfasst Signale bei ò = 4,63 (t, J = 3 Hz, 6a-H), 2,06 (6/S-O • CO • CH3), 1,07 (19-CH3) und 1,06 (18-CH3); FMR-Spektrum: 0* = + 163 ppm (breites Signal, r/2 = 80 Hz). the recrystallization from methanol melts at 118 ° C. The NMR spectrum includes signals at ò = 4.63 (t, J = 3 Hz, 6a-H), 2.06 (6 / SO • CO • CH3), 1.07 (19-CH3) and 1.06 (18-CH3); FMR spectrum: 0 * = + 163 ppm (broad signal, r / 2 = 80 Hz).

Analyse: C21H29F03 Analysis: C21H29F03

Ber.: C 72,38 H 8,39 F 5,45% Calc .: C 72.38 H 8.39 F 5.45%

Gef.: C 72,53 H 8,61 F 5,60% Found: C 72.53 H 8.61 F 5.60%

Beispiel 16 Example 16

Fluorierung von 3/3,21-Diacetoxy-16/3-methyl-17a-nitrooxy-5a-pregnan-20-on unter Verwendung von molekularem Fluor Man löst 1,5 g 3/3,21 -Diacetoxy-16/3-methyl-17a-nitro-oxy-5a-pregnan-20-on (das man durch Behandeln des entsprechenden 17a-01s mit rauchender Salpetersäure in einer Essig-säure/Essigsäureanhydrid-Mischung hergestellt hat) in einer Mischung aus 200 ml Chloroform und 250 ml Fluortrichlormethan, die etwa 2 g Natriumfluorid und etwa 2 g Natriumtrifluoracetat enthält. Die erhaltene Lösung wird dann auf -75° C abgekühlt, heftig gerührt und mit Fluor behandelt (aus vier 750-cm3-Flaschen, die jeweils 0,5 kg/cm2 Fluor enthalten, das mit Stickstoff auf 3,5 kg/cm2 verdünnt ist). Die erhaltene s Reaktionsmischung wird in eine wässrige Natriumthiosulfatlösung gegossen, wonach man die organische Phase abtrennt, zweimal mit Wasser wäscht, mit 2 bis 3 Tropfen Pyridin behandelt und über Magnesiumsulfat trocknet. Die organischen Lösungsmittel werden dann verdampft und ergeben das rohe io 3/3,21 -Diacetoxy-9a-fluor-16ß-methyl-17a -nitrooxy-5a -pre-gnan-20-on in Form eines weissen Feststoffs. Eine aus Methanol umkristallisierte Probe zeigt folgende spektrographische Untersuchungsergebnisse: IR-Spektrum: vmax = 1750 (breite Bande, 3 Carbonyl-Absorptionen) und 1650 cm-1 (17a-Ni-15 trat); das NMR-Spektrum umfasst Signale bei <3 = 4,66 (Zentrum eines ABq-Multipletts, J = 16 Hz, 21-CH2OAc, zusammen mit einer 3a-Resonanz), 2,17 (s, C-21-Acetoxy), 2,00 (s, 3-Acetoxy), 0,9 und 0,77 (C-18- und C-19-Methyl); FMR-Spektrum: 0* = 179 (breit, J ~ 80 Hz). Fluorination of 3 / 3,21-diacetoxy-16/3-methyl-17a-nitrooxy-5a-pregnan-20-one using molecular fluorine. 1.5 g of 3 / 3.21-diacetoxy-16 / 3- are dissolved. methyl-17a-nitro-oxy-5a-pregnan-20-one (which was prepared by treating the corresponding 17a-01s with fuming nitric acid in a mixture of acetic acid / acetic anhydride) in a mixture of 200 ml of chloroform and 250 ml Fluorotrichloromethane containing about 2 g sodium fluoride and about 2 g sodium trifluoroacetate. The solution obtained is then cooled to -75 ° C., stirred vigorously and treated with fluorine (from four 750 cm 3 bottles, each containing 0.5 kg / cm 2 fluorine, which is diluted to 3.5 kg / cm 2 with nitrogen ). The reaction mixture obtained is poured into an aqueous sodium thiosulfate solution, after which the organic phase is separated off, washed twice with water, treated with 2 to 3 drops of pyridine and dried over magnesium sulfate. The organic solvents are then evaporated to give the crude io 3 / 3.21 -diacetoxy-9a-fluoro-16β-methyl-17a-nitrooxy-5a-pre-gnan-20-one in the form of a white solid. A sample recrystallized from methanol shows the following spectrographic test results: IR spectrum: vmax = 1750 (broad band, 3 carbonyl absorptions) and 1650 cm-1 (17a-Ni-15 joined); the NMR spectrum includes signals at <3 = 4.66 (center of an ABq multiplet, J = 16 Hz, 21-CH2OAc, together with a 3a resonance), 2.17 (s, C-21-acetoxy), 2.00 (s, 3-acetoxy), 0.9 and 0.77 (C-18 and C-19 methyl); FMR spectrum: 0 * = 179 (broad, J ~ 80 Hz).

s s

Claims (37)

616 397616 397 1. Verfahren zur elektrophilen Fluorierung einer organischen Verbindung, die ein an ein tertiäres Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthält und bei der sämtliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen gesättigt sind oder vorhandene Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen gegen eine elektrophile Fluorierung unter den herrschenden Reaktionsbedingungen desaktiviert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung und ein elektrophiles Fluorierungs-mittel in Form einer im wesentlichen homogenen Dispersion in einem flüssigen Medium in Gegenwart eines Inhibitors für freie Radikale umsetzt, wodurch die Bildung von freien Fluorradikalen unterdrückt und das Wasserstoffatom elektrophil durch ein Fluoratom ersetzt wird, und das in dieser Weise gebildete tertiäre organische Fluorid gewinnt. 1. A process for the electrophilic fluorination of an organic compound which contains a hydrogen atom bonded to a tertiary carbon atom and in which all carbon-carbon bonds are saturated or existing carbon-carbon multiple bonds are deactivated against electrophilic fluorination under the prevailing reaction conditions that the compound and an electrophilic fluorinating agent are reacted in the form of a substantially homogeneous dispersion in a liquid medium in the presence of a free radical inhibitor, thereby suppressing the formation of free fluorine radicals and electrophilically replacing the hydrogen atom with a fluorine atom, and that tertiary organic fluoride formed in this way wins. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als elektrophiles Fluorierungsmittel molekulares Fluor verwendet. 2. The method according to claim 1, characterized in that molecular fluorine is used as the electrophilic fluorinating agent. 2 2nd PATENTANSPRÜCHE PATENT CLAIMS 3 3rd 616 397 616 397 A) R1, R2 und R3 Alkylgruppen mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen oder gesättigte monocyclische oder polycyclische cycloaliphatische Gruppen mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauer-stoffatome, Stickstoffatome und/oder Schwefelatome enthalten, bedeuten, wobei diese Gruppen durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder Oxogruppen, Cyanogruppen, Nitro-gruppen, Hydroxygruppen, geschützte Hydroxygruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen, Mercaptogruppen, Sulfino-gruppen, niedrigmolekulare Alkylthiogruppen, niedrigmolekulare Alkylsulfinylgruppen, niedrigmolekulare Alkylsulfonyl-gruppen, Acylgruppen, Acylaminogruppen, N,N-Diacylamino-gruppen oder Di-(niedrig-alkyl)-aminogruppen substituiert sein können; oder A) R1, R2 and R3 are alkyl groups with up to 30 carbon atoms or saturated monocyclic or polycyclic cycloaliphatic groups with up to 30 carbon atoms, which optionally contain one or more heteroatoms, such as oxygen atoms, nitrogen atoms and / or sulfur atoms, these groups by one or more halogen atoms and / or oxo groups, cyano groups, nitro groups, hydroxyl groups, protected hydroxyl groups, low molecular weight alkoxy groups, mercapto groups, sulfino groups, low molecular weight alkylthio groups, low molecular weight alkylsulfinyl groups, low molecular weight alkylsulfonyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, acyl groups, -groups or di- (lower alkyl) amino groups may be substituted; or B) R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R2 und R3 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte, gesättigte monocyclische oder polycyclische cycloaliphatische Gruppe der unter A) definierten Art bedeuten; oder B) R1 has the meanings given above and R2 and R3 together with the carbon atom to which they are attached mean an unsubstituted or substituted, saturated monocyclic or polycyclic cycloaliphatic group of the type defined under A); or C) R\ R2 und R3 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine unsubstituierte oder substituierte, polycyclische cycloaliphatische Gruppe der unter A) definierten Art bedeuten. C) R \ R2 and R3 together with the carbon atom to which they are attached mean an unsubstituted or substituted, polycyclic cycloaliphatic group of the type defined under A). 3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als elektrophiles Fluorierungsmittel mit einem Inertgas verdünntes molekulares Fluor einsetzt. 3. The method according to claim 2, characterized in that molecular fluorine diluted with an inert gas is used as the electrophilic fluorinating agent. 4. Verfahren nach Patentanspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von —100 bis 0° C, vorzugsweise von —80 bis —75° C, arbeitet. 4. The method according to claim 2 or 3, characterized in that one works at a temperature of -100 to 0 ° C, preferably from -80 to -75 ° C. 5 5 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als elektrophiles Fluorierungsmittel Penta-fluorschwefelhypofluorit oder ein niedrigmolekulares Fluoral-kylhypofluorit verwendet, dessen Fluoralkylrest mindestens 2 Fluoratome pro Kohlenstoffatom aufweist. 5. The method according to claim 1, characterized in that the electrophilic fluorinating agent used is penta-fluorosulfur hypofluorite or a low-molecular fluoro-alkyl hypofluorite, the fluoroalkyl radical of which has at least 2 fluorine atoms per carbon atom. 6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als elektrophiles Fluorierungsmittel Tri-fluormethylhypofhiorit verwendet. 6. The method according to claim 5, characterized in that tri-fluoromethyl hypofhiorite is used as the electrophilic fluorinating agent. 7. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von —78 bis +40° C arbeitet. 7. The method according to claim 5, characterized in that one works at a temperature of -78 to + 40 ° C. 8. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von —25 bis +25° C arbeitet. 8. The method according to claim 6, characterized in that one works at a temperature of -25 to + 25 ° C. 9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als elektrophiles Fluorierungsmittel ein Gas oder eine flüchtige Flüssigkeit verwendet und das Fluorierungsmittel in Gasform in das die zu fluorierende organische Verbindung enthaltende Reaktionssystem über ein gesintertes Dispersionsrohr oder eine perforierte Scheibe oder Folie einführt, um die Dispersion des Fluorierungsmittels zu verbessern. 9. The method according to claim 1, characterized in that a gas or a volatile liquid is used as the electrophilic fluorinating agent and the fluorinating agent is introduced in gaseous form into the reaction system containing the fluorinated organic compound via a sintered dispersion tube or a perforated disc or film in order to To improve the dispersion of the fluorinating agent. 10 10th 10. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionssystem rührt oder in anderer Weise bewegt, um das Dispergieren des Fluorierungsmittels zu fördern. 10. The method according to claim 1 or 9, characterized in that the reaction system is stirred or moved in another way to promote the dispersion of the fluorinating agent. 11 11 worin R", R12, R13, R14 und R15 die in Patentanspruch 34 angegebenen Bedeutungen besitzen und R17 eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, in der 17a-Stellung elektrophil fluoriert. wherein R ", R12, R13, R14 and R15 have the meanings given in claim 34 and R17 represents a saturated hydrocarbon group having 2 to 12 carbon atoms, fluorinated electrophilically in the 17a position. 11. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das elektrophile Fluorierungsmittel in Form einer Lösung in flüssiger Form verwendet und das die zu fluorierende organische Verbindung enthaltende Reaktionssystem während der Zugabe des Fluorierungsmittels heftig rührt oder in anderer Weise bewegt, um das Dispergieren des Fluorierungsmittels zu fördern. 11. The method according to claim 1, characterized in that the electrophilic fluorinating agent is used in the form of a solution in liquid form and the reaction system containing the organic compound to be fluorinated is vigorously stirred or otherwise agitated during the addition of the fluorinating agent in order to disperse the fluorinating agent to promote. 12. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das elektrophile Fluorierungsmittel im Verlaufe von 2 bis 24 Stunden zu dem die gesättigte organische Verbindung enthaltenden Reaktionssystem zusetzt. 12. The method according to claim 1, characterized in that the electrophilic fluorinating agent is added over the course of 2 to 24 hours to the reaction system containing the saturated organic compound. 13. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als flüssiges Medium, in dem die Fluorierung durchgeführt wird, ein Lösungsmittel für die gesättigte organische Verbindung verwendet, das aus der fluorierte niedrigmolekulare Alkanole, niedrigmolekulare Alkancarbonsäu-ren, fluorierte niedrigmolekulare Alkancarbonsäuren, fluorierte niedrigmolekulare Alkane, fluorierte und chlorierte niedrigmolekulare Alkane, Hydrate von Hexafluoraceton, Nitrile, Sulfone und niedrigmolekulare Nitroalkane umfassenden Gruppe ausgewählt ist. 13. The method according to claim 1, characterized in that a solvent for the saturated organic compound is used as the liquid medium in which the fluorination is carried out, consisting of the fluorinated low molecular weight alkanols, low molecular weight alkane carboxylic acids, fluorinated low molecular weight alkane carboxylic acids, fluorinated low molecular weight Alkanes, fluorinated and chlorinated low molecular alkanes, hydrates of hexafluoroacetone, nitriles, sulfones and low molecular nitroalkanes group is selected. 14. Verfahren nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Co-Lösungsmittel Wasser, ein niedrigmolekulares Alkanol, ein teilweise chloriertes niedrigmolekulares Alkan oder einen cyclischen Äther einsetzt. 14. The method according to claim 13, characterized in that water, a low molecular weight alkanol, a partially chlorinated low molecular weight alkane or a cyclic ether is used as co-solvent. 15 15 15. Verfahren nach Patentanspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Fluorierung in Fluortrichlorme-than oder einer Mischung aus Chloroform und Fluortrichlor-methan durchführt. 15. The method according to claim 13 or 14, characterized in that one carries out the fluorination in fluorotrichloromethane or a mixture of chloroform and fluorotrichloromethane. 16. Verfahren nach den Patentansprüchen 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Konzentration der gesättigten organischen Verbindung in dem Lösungsmittelmedium von 4 bis 500 mMol pro Liter arbeitet. 16. The method according to claims 13 to 15, characterized in that one works at a concentration of the saturated organic compound in the solvent medium of 4 to 500 mmol per liter. 17. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Inhibitor für freie Radikale Sauerstoff verwendet. 17. The method according to claim 1, characterized in that oxygen is used as a free radical inhibitor. 18. Verfahren nach Patentanspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Teil des Sauerstoffs als Verunreinigung in dem flüssigen Reaktionssystem und/oder als Verunreinigung eines gasförmigen Verdünnungsmittels vorhanden ist, das zusammen mit dem elektrophilen Fluorie-'rungsmittel eingesetzt wird. 18. The method according to claim 17, characterized in that at least part of the oxygen is present as an impurity in the liquid reaction system and / or as an impurity of a gaseous diluent which is used together with the electrophilic fluorine agent. 19. Verfahren nach Patentanspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart von Luft durchgeführt wird, um die Anwesenheit von Sauerstoff während der Fluorierung sicherzustellen. 19. The method according to claim 17 or 18, characterized in that the reaction is carried out in the presence of air to ensure the presence of oxygen during the fluorination. 20 20th 20. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Inhibitor für freie Radikale eine nitro-substituierte aromatische Verbindung oder ein Chinon einsetzt. 20. The method according to claim 1, characterized in that a nitro-substituted aromatic compound or a quinone is used as a free radical inhibitor. 21. Verfahren nach Patentanspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Inhibitor für freie Radikale Nitrobenzol, m-Dinitrobenzol oder Benzochinon verwendet. 21. The method according to claim 20, characterized in that nitrobenzene, m-dinitrobenzene or benzoquinone is used as a free radical inhibitor. 22. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Inhibitor für freie Radikale einen teilweise chlorierten Kohlenwasserstoff oder einen cyclischen Äther verwendet. 22. The method according to claim 1, characterized in that a partially chlorinated hydrocarbon or a cyclic ether is used as a free radical inhibitor. 23. Verfahren nach Patentanspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man als Inhibitor für freie Radikale Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran verwendet. 23. The method according to claim 22, characterized in that chloroform, methylene chloride or tetrahydrofuran is used as an inhibitor of free radicals. 24. Verfahren nach Patentanspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass man als elektrophiles Fluorierungsmittel mit Stickstoff verdünntes molekulares Fluor verwendet. 24. The method according to claim 22 or 23, characterized in that molecular fluorine diluted with nitrogen is used as the electrophilic fluorinating agent. 25 25th 25. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Fluorierung in Gegenwart einer Substanz durchgeführt wird, die Fluorwasserstoff bindet oder adsorbiert. 25. The method according to claim 1, characterized in that the fluorination is carried out in the presence of a substance which binds or adsorbs hydrogen fluoride. 26. Verfahren nach Patentanspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man als Fluorwasserstoff bindende oder adsorbierende Substanz Natriumtrifluoracetat, Natriumfluorid oder Kaliumfluorid verwendet. 26. The method according to claim 25, characterized in that sodium trifluoroacetate, sodium fluoride or potassium fluoride is used as the hydrogen fluoride binding or adsorbing substance. 27. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Fluorieren zu dem rohen tertiären organischen Fluorid-Produkt eine Base, vorzugsweise Pyridin oder Triäthylamin, zusetzt, um das Produkt zu stabilisieren. 27. The method according to claim 1, characterized in that after the fluorination to the crude tertiary organic fluoride product, a base, preferably pyridine or triethylamine, is added to stabilize the product. 28. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als zu fluorierende organische Verbindung eine Verbindung der Formel (I) 28. The method according to claim 1, characterized in that a compound of formula (I) as the organic compound to be fluorinated R^—"C-H (I) R ^ - "C-H (I) einsetzt, in der entweder inserts in either 29. Verfahren nach Patentanspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I), die als cycloaliphatische Gruppen, die durch die Substituenten R\ R2 und R3 entweder einzeln oder in Kombination mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet werden, Brük-ken aufweisende Cycloalkylgruppen und/oder gesättigte Stero-idgruppen enthält, fluoriert. 29. The method according to claim 28, characterized in that a compound of formula (I), which is formed as cycloaliphatic groups by the substituents R \ R2 and R3 either individually or in combination with the carbon atom to which they are attached are, contains bridging cycloalkyl groups and / or saturated steroid groups, fluorinated. 30. Verfahren nach Patentanspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I), die als Heteroatom enthaltende cycloaliphatische Gruppen, die durch die Substituenten R1, R2 und R3 entweder einzeln oder in Kombination mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet werden, Zuckergruppen enthält, fluoriert. 30. The method according to claim 28, characterized in that a compound of formula (I), the heteroatom-containing cycloaliphatic groups through the substituents R1, R2 and R3 either individually or in combination with the carbon atom to which they are attached , are formed, contains sugar groups, fluorinated. 30 30th 31. Verfahren nach einem der Patentansprüche 28 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I), die als Substituenten R1, R2 und R3 Halogenatome, Oxogruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Hydroxygruppen, Silyloxygruppen, Acetoxygruppen, Trichloracetoxygruppen, Trifluoracetoxygruppen, Nitrooxygruppen, p-Nitrobenzoyl-oxygruppen, 2,4-Dinitrobenzoyloxygruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Mercaptogruppen, Sulfinogruppen, Methyl-thiogruppen, Methylsulfinylgruppen, Methylsulfonylgruppen, Acetylgruppen, Trifluoracetamidogruppen, Phthalimidogrup-pen, Succinimidogruppen, N,N-Diacetylaminogruppen und/oder Dimethylaminogruppen aufweist, fluoriert. 31. The method according to any one of claims 28 to 30, characterized in that a compound of formula (I), the substituents R1, R2 and R3 halogen atoms, oxo groups, cyano groups, nitro groups, hydroxy groups, silyloxy groups, acetoxy groups, trichloroacetoxy groups, trifluoroacetoxy groups, Nitrooxy groups, p-nitrobenzoyloxy groups, 2,4-dinitrobenzoyloxy groups, methoxy groups, ethoxy groups, mercapto groups, sulfino groups, methylthio groups, methylsulfinyl groups, methylsulfonyl groups, acetyl groups, trifluoroacetamido groups, phthalimidinogimino groups, nodogrupro groups, naphtho group, naphtho group, naphtho group, naphtho group, naphtho group, naphtho group, phthalimidin group, dimethyl / nogrimognogrimognogr, , fluorinated. 32. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (III) 32. The method according to claim 1, characterized in that a compound of formula (III) worin R4 eine geschützte Hydroxygruppe und Rs ein Wasserstoffatom oder R4 und Rs gemeinsam eine Ketogruppe oder eine geschützte Ketogruppe und R6 und R7 jeweils Wasserstoffatome oder R4 und R6 gemeinsam eine cyclische 3,5-Ver-5 bindung, Rs ein Wasserstoffatom und R7 eine geschützte Hydroxygruppe; R8 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe, R9 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe und R10 eine Acetylgruppe oder eine substituierte Acetylgruppe io oder R9 ein Wasserstoffatom und R10 eine geschützte Hydroxygruppe oder R9 und R10 gemeinsam eine Ketogruppe bedeuten, in der 9a -Stellung elektrophil fluoriert. wherein R4 is a protected hydroxyl group and Rs is a hydrogen atom or R4 and Rs together are a keto group or a protected keto group and R6 and R7 are each hydrogen atoms or R4 and R6 are together a cyclic 3,5-ver-5 bond, Rs is a hydrogen atom and R7 is a protected hydroxyl group ; R8 is a hydrogen atom, a methyl group or a protected hydroxyl group, R9 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group and R10 is an acetyl group or a substituted acetyl group io or R9 is a hydrogen atom and R10 is a protected hydroxyl group or R9 and R10 together are a keto group in which 9a position electrophilically fluorinated. 33. Verfahren nach Patentanspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (III) einsetzt, 15 in der R4 eine Acetoxygruppe, eine Trifluoracetoxygruppe oder eine Nitrooxygruppe und Rs ein Wasserstoffatom oder R4 und Rs gemeinsam eine Ketogruppe und R6 und R7 jeweils Wasserstoffatome oder R4 und R6 gemeinsam eine cyclische 3,5-Verbindung, R5 ein Wasserstoffatom und R7 eine Acet-20 oxygruppe, R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R9 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Nitrooxygruppe und R10 eine Acetylgruppe oder eine Acetoxyacetyl-gruppe oder R9 ein Wasserstoffatom und R10 eine Acetoxygruppe oder eine Trifluoracetoxygruppe bedeuten. 2533. The method according to claim 32, characterized in that a compound of formula (III) is used, 15 in which R4 is an acetoxy group, a trifluoroacetoxy group or a nitrooxy group and Rs is a hydrogen atom or R4 and Rs together are a keto group and R6 and R7 are each hydrogen atoms or R4 and R6 together represent a cyclic 3,5-compound, R5 a hydrogen atom and R7 an acet-20 oxy group, R8 a hydrogen atom or a methyl group, R9 a hydrogen atom, a hydroxy group or a nitrooxy group and R10 an acetyl group or an acetoxyacetyl group or R9 represents a hydrogen atom and R10 represents an acetoxy group or a trifluoroacetoxy group. 25th 34. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (V) 34. The method according to claim 1, characterized in that a compound of formula (V) R16 R16 45 45 worin R11 eine geschützte Hydroxygruppe und R12 ein Wasserstoffatom oder R11 und R12 gemeinsam eine Ketogruppe oder eine geschützte Ketogruppe, R13 ein Wasserstoffatom und R14 und R1S jeweils Halogenatome oder R14 gemeinsam mit R13 so oder R15 eine Epoxygruppe und die verbleibenden Gruppen R13 oder Rls jeweils Wasserstoffatome oder R11 und R14 gemeinsam eine cyclische 3,5-Verbindung, R12 und R13 jeweils Wasserstoffatome und R1S eine geschützte Hydroxygruppe, und R16 eine Oxogruppe, eine Acetylgruppe oder eine ge-55 schützte Hydroxygruppe bedeuten, in der 14a-Stellung elektrophil fluoriert. wherein R11 is a protected hydroxy group and R12 is a hydrogen atom or R11 and R12 together are a keto group or a protected keto group, R13 is a hydrogen atom and R14 and R1S are each halogen atoms or R14 together with R13 so or R15 is an epoxy group and the remaining groups R13 or Rls are each hydrogen atoms or R11 and R14 together represent a cyclic 3,5-compound, R12 and R13 each represent hydrogen atoms and R1S represents a protected hydroxyl group, and R16 represents an oxo group, an acetyl group or a protected-55 protected hydroxyl group, fluorinated electrophilically in the 14a position. 35. Verfahren nach Patentanspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (V) einsetzt, in der R11 eine Acetoxygruppe, eine Trifluoracetoxygruppe 35. The method according to claim 34, characterized in that one uses a compound of formula (V) in which R11 is an acetoxy group, a trifluoroacetoxy group 60 oder eine Nitrooxygruppe und R12 ein Wasserstoff a tom oder R11 und R12 gemeinsam eine Ketogruppe, R13 ein Wasser- _ stoffatom und R14 und R15 jeweils Chloratome oder Bromatome oder R11 und R14 gemeinsam eine cyclische 3,5-Verbindung, R12 und R13 jeweils Wasserstoffatome und Rls eine 65 Acetoxygruppe, und R16 eine Oxogruppe, eine Acetylgruppe oder eine Acetoxygruppe bedeuten. 60 or a nitrooxy group and R12 a hydrogen atom or R11 and R12 together a keto group, R13 a hydrogen atom and R14 and R15 each chlorine atoms or bromine atoms or R11 and R14 together a cyclic 3,5-compound, R12 and R13 each hydrogen atoms and Rls represents a 65 acetoxy group, and R16 represents an oxo group, an acetyl group or an acetoxy group. 35 35 40 40 45 45 50 50 55 55 60 60 65 65 36. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (VII) 36. The method according to claim 1, characterized in that a compound of formula (VII) 616 397 616 397 (VII) (VII) 37. Verfahren nach Patentanspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (VII) einsetzt, in der Rn eine Nitrooxygruppe oder eine Trifluoracetoxygruppe, R12 und R13 jeweils Wasserstoffatome, R14 und R15 Chloratome oder Bromatome oder gemeinsam eine Epoxy-gruppe, und R17 eine Gruppe der folgenden Formel 37. The method according to claim 36, characterized in that one uses a compound of formula (VII) in which Rn is a nitrooxy group or a trifluoroacetoxy group, R12 and R13 are each hydrogen atoms, R14 and R15 are chlorine atoms or bromine atoms or together an epoxy group, and R17 is a group of the following formula -CH(CH3) • (CH2)3 • CH(CH3)2 -CH (CH3) • (CH2) 3 • CH (CH3) 2 bedeuten. mean.